invecchiamento fisiologico invecchiamento patologico - Unisi.it

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INVECCHIAMENTO

FISIOLOGICO

INVECCHIAMENTO

PATOLOGICO


Ipotesi patogenetiche dell’

invecchiamento

IPOTESI IMMUNOLOGICA

MUTAZIONI SPONTANEE

TEORIA DEI RADICALI LIBERI

DEGENERAZIONE PROGRESSIVA CELLULARE

TEORIA DELL’ERRORE CATASTROFICO

MORTE CELLULARE


Ipotesi immunologica

• Immunocompetenza

• Suscettibilità alle infezioni

- Il meccanismo di immunocompetenza, se

alterato, può generare processi di

autoimmunità.

- L’organismo non riconoscerebbe i propri

tessuti invecchiati.

• La mortalità aumenta nella vecchiaia per

cause infettive.

• E’difficile sperimentalmente immunizzare

animali vecchi.


Ipotesi immunologica

• Aumento della malignità, con l’età in relazione

a cellule antigenica-mente aberranti.

- Anticorpi specifici contro proteine del sistema

nervoso sono stati trovati nel siero di

animali o uomini invecchiati.

- Alterazioni della barriera ematoencefalica

metterebbero in contatto l’anticorpo con

l’antigene determinando un danno cerebrale:

degenerazione amiloidea.


Teoria dei radicali liberi

• Sono prodotti nel corso della

ossigenazione di molte sostanze

organiche attraverso scambi elettronici.

• Sono sfavorevolmente implicati nella

degradazione delle membrane biologiche,

dei mucopolisaccaridi, del collagene, ecc.


Teoria dei radicali liberi

• Hanno effetti sul DNA cellulare, formando

sostanze intermedie instabili che alterano la

struttura primaria del DNA. In tal modo

vengono trasmesse informazioni errate al RNA,

con conseguente sintesi di proteine mutate e

alterazioni del metabolismo cellulare.

• Alterano la struttura della parete arteriosa,

interagendo con gli acidi grassi polinsaturi.

• La vitamina E antagonizza gli effetti ossidativi

dei radicali liberi


Alterazioni endocrine

• GH =

• Gonadotropine ↓

• TSH =

• PTH ↓

• Androgeni ↓

• Aldosterone ↓

nell’invecchiamento

• Insulina ↓

• Testosterone ↓

• Estrogeni ↓

• Prolattina ↑

• Endorfine ↓


Basi biochimiche dell’invecchiamento

cerebrale

• Riduzione delle concentrazioni di:

- DOPAMINA

- NORADRENALINA

- SEROTONINA

- GABA

- ACETILCOLINA

• Riduzione dell’attività di colina-acetiltransferasi

• Aumento dell’attività di acetilcolinesterasi


↓ DNA, RNA, sintesi proteica

↑ Proteine con alterazioni qualitative

• Variazioni molecolari a carico delle membrane

cellulari:

- gangliosidi

- glicoproteine

- fosfolipidi (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina)

↓ Enzimi preposti alla sintesi di tale molecole

↑ Enzimi catabolici

• Accumulo di lipofuscina

Basi biochimiche

dell’invecchiamento cerebrale


Invecchiamento

e

Memoria


Sindrome amnesica

• Disturbo delle funzioni cognitive,

in cui la memoria è colpita in

modo particolare rispetto a tutte

le altre componenti della vita

mentale e del comportamento


Sindrome amnesica

• Amnesia retrograda (difficoltà nel ricordare

gli avvenimenti ben fissati in precedenza)

• Amnesia anterograda (difficoltà

nell’acquisizione di nuove informazioni)

• Confabulazione (falsi ricordi che riempiono

lacune mnesiche e possono essere anche

immaginari come nella s.Korsakoff)

• In relazione alla sede delle lesioni del SNC si

distinguono amnesie assiali, corticali e globali


Amnesie assiali

• Disturbi mnesici legati a danni delle

aree indispensabili alla registrazione

delle informazioni che coinvolgono le

strutture del sistema reticolare

ascendente, del sistema limbico e dei

gangli della base

• Sono caratterizzate da disturbi della

registrazione e del consolidamento della

traccia


Amnesie corticali

• Sono legate a lesioni della corteccia cerebrale, in

particolare delle aree temporali e frontali.

• SAT (Sindrome Amnesica Temporale) con disturbi

della memoria più lievi rispetti alle Amnesie assiali. I

deficit riguardano la memoria verbale (aree

temporali dell’emisfero sin), la memoria visuo

spaziale (aree temporali dell’emisfero dx), la

memoria a lungo termine e memoria anteriograda,

memoria a breve termine e memoria retrograda, la

capacità di apprendimento.


Amnesie corticali

• Amnesia frontale:

deficit nell’organizzazione sequenziale

delle informazioni da memorizzare, da

alta distraibilità, da una bassa capacità di

apprendimento, da disfunzioni verbali e

motorie, da incapacità di correggere i

propri errori, da una difficoltà ad una

strategia appropriata e da maggiore

sensibilità alle interferenze


Amnesia Globale Transitoria

• Deficit transitorio della memoria di

fissazione, disorientamento temporospaziale,

confusione, amnesia

retrograda, deficit della memoria a

lungo termine, della durata da alcuni

minuti a qualche ora

• Patogenesi: attacchi ischemici

transitori o epilessia del lobo

temporale


Cause di amnesie

• Vascolari

• Iatrogene (soprattutto da psicofarmaci)

• Epilettiche

• Post-traumatiche

• Metaboliche (diabete, alcoolismo, etc)

• Infettivo (encefalite herpetica, da HIV, etc)

• Depressione pseudodemenziale


Mild Cognitive Impairment

• Il concetto di Mild Cognitive Impairment è stato

introdotto proprio per definire la fase di transizione tra

l’invecchiamento normale e la demenza.

• Si riferisce ad una popolazione di soggetti anziani che

non sono compromessi nel loro funzionamento

quotidiano ma che hanno un subclinico ed isolato deficit

cognitivo e sono potenzialmente a rischio di sviluppare

la Malattia di Alzheimer (Petersen et al., 1999; Petersen

et al., 2001).

• È importante sottolineare però che non tutti i soggetti

con compromissione cognitiva lieve svilupperanno

necessariamente demenza


Mild cognitive impairment

• L'ipotesi generale alla base di tale concetto è che i soggetti che stanno evolvendo

verso una demenza attraversano una fase di lieve deficit cognitivo caratterizzata

da disfunzione di una singola area cognitiva che nella maggior parte dei casi è la

memoria, sintomo cardine della AD (Petersen et al. 1995).

• La diagnosi di MCI viene stabilita, secondo Petersen e collaboratori (1995) in

presenza di a) disturbi soggettivi di memoria, b) rendimento patologico per età e

scolarità in prove di memoria, c) non interferenza del disturbo sulle attività della

vita lavorativa, sociale e quotidiana del soggetto, d) normalità delle altre funzioni

cognitive e) assenza di demenza e f) assenza di altre condizioni morbose che

possano spiegare il disturbo di memoria (ad es. depressione, malattie endocrine

ecc.).

• Tali criteri selezionano una categoria di persone le cui funzioni cognitive generali

sono simili a quelle di soggetti normali di controllo, mentre le funzioni mnesiche

sono simili a quelle di pazienti affetti da AD lieve (Petersen et al. 1999; 2000).

• Altri studi hanno mostrato che questi pazienti presentano alterazioni del

metabolismo della proteina precursore dell'amiloide simili a quelle di soggetti

affetti da AD (Padovani et al. 2001) e atrofia delle strutture mediali dei lobi

temporali sovrapponibile a quella di pazienti affetti da AD lieve (Visser et al.

1999).


MCI: criteri diagnostici

(Petersen et al, 1999)

• disturbo cognitivo (memoria) soggettivo

(possibilmente confermato da famigliari)

• prestazione deficitaria in test cognitivi (in

rapporto a eta’ e scolarita’)

• normale funzionamento intellettivo generale

• conservata funzionalita’ nella vita quotidiana

• assenza di demenza e di patologie organiche

potenzialmente dementigene


Mild cognitive impairment

• Prevalenza stimata nella popolazione

ultrasessantenne: 1-15%

• Progressione verso la demenza

- 10-15% per anno

- 20-50% in due anni

- 60-100% (stima) in 10 anni (?)


Mild cognitive impairment

• Fattori predittivi di una più rapida

progressione da MCI a AD sarebbero

alcune caratteristiche del disturbo di

memoria, lo stato di portatore

dell'apolipoproteina E4 e la presenza di

atrofia dell'ippocampo (vedi per una recente

revisione Geda e Petersen 2001).


Mild cognitive impairment

• Le neuroimmagini possono essere particolarmente

utili nella diagnosi di MCI e per predire la

seguente evoluzione del disturbo in AD. Le

misurazioni volumetriche dell'ippocampo di

soggetti affetti da MCI infatti si pongono a metà

strada fra quelle di soggetti normali e pazienti con

AD molto lieve. Questi dati implicano che il

processo degenerativo è iniziato in questi soggetti

e che l'ippocampo è uno dei siti di più precoce

coinvolgimento (Jack et al. 1997).


Markers di progressione MCI-

demenza

neuroimaging

• – ridotta attivazione temporo-mesiale in compiti di

memoria alla fMRI

• – uptake F-18FDDNP (lega beta-amiloide) alla

PET

neurobiologici

• – genotipo apolipoproteina E-epsilon4 in soggetti

giovani

• – aumento proteina tau liquor


Fattori di rischio nella progressione

MCI-demenze

neuropsicologici

• – interessamento di piu’ domini cognitivi

• – depressione, apatia, irritabilita’

neurologici

• – fattori di rischio cerebrovascolare

• – segni extrapiramidali


Protocollo neuropsicologico

Gruppo di Studio

“Diagnosi Precoce della Malattia di Alzheimer” –

IT.I.N.A.D.

• • MMSE

• • Rievocazione immediata e differita delle 15 parole di

Rey

• e Breve racconto

• • Digit span e Test di Corsi

• • Fluenza fonemica e semantica

• • Token test e Test di denominazione di stimoli visivi

• • Matrici Progressive Colorate di Raven

• • Matrici attentive

• • Copie di disegni

• • IADL

• • Beck Depression Inventory e Scala Hamilton-Ansia


La demenza senile è ormai una nuova

forma di epidemia


6,342

7,74

Malati di Alzheimer in Italia

Popolazione 1991 Popolazione 2038

3,667

6,88

1,877

3,67

60-69 anni 70-79 anni + 80 anni

1991-2038

19,02 23,22

Casi Prevalenti 1991 Casi Prevalenti 2038

117,3

220,1

202,8

396,3

60-69 anni 70-79 anni + 80 anni

Elaborato dalla Federazione Alzheimer Italia sulla base dello studio


180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

66-

70

71-

75

76-

80

81-

85

86-

90

91-

95

96-

98

S. di Down

Demenze

Oligofrenia

Schizofrenia

Ritardo

mentale di

vario grado


DEMENZA

Stabile Reversibile Progressiva

PSEUDODEMENZA


Demenza

• Deterioramento diffuso delle

funzioni corticali superiori che si

manifesta prima nelle funzioni

intelletive per poi estendersi a

tutto il comportamento


Demenza

• Deficit della memoria di fissazione

• Indebolimento del pensiero concettuale, del

ragionamento e del giudizio

• Aumento della irritabilità. Comportamenti

sociali inadeguati

• Automatismi motori (riflesso della suzione e

della prensione)

• Riduzione del comportamento ad automatismi

stereotipati. Impossibilità nella autogestione.


ICD-10 Criteri per la diagnosi della

demenza

• Indebolimento della memoria a lungo e a

breve termine (più intenso per la memoria

anterograda

• Almeno uno dei seguenti:

-Indebolimento del pensiero astratto

-Alterazione del giudizio

-Altri disturbi delle superiori funzioni

corticali

-Cambiamento di personalità


ICD-10 Criteri per la diagnosi della

demenza

• Disturbi intellettivi e della memoria che

causano un significativo indebolimento in

campo sociale e occupazionale

• Non deve manifestarsi esclusivamente nel

corso di eventi delirati

• Ambedue i seguenti:

- Evidenza di un fattore organico causante la

riduzione della memoria

- Il deficit intellettivo e della memoria non può

essere causato da nessun disordine non

organico mentale


Frequenza relativa delle cause di

demenza

Molto cumune (circa il 50% dei casi)

- Morbo di Alzheimer

Comune (10-20% dei casi)

- Demenza vascolare o demenza mista

Alzheimer-vascolare

Poco comune (circa il 10% dei casi)

- Condizioni psichiatriche o mediche trattabili

- Malattia cortico/sottocorticale con corpi di

Lewy


Frequenza relativa delle cause di

demenza

Rare (meno del 5% dei casi)

- Altre demenze primarie degenerative (Morbo

di Pick ed altre)

- Demenza idrocefalica

- Encefalopatia spongiforme

- Demenze che mancano di istologia distintiva e

molte altre


CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE

DEMENZE

Demenze primarie o degenerative

A) Demenze corticali

1) demenza di Alzheimer

2) demenze fronto-temporali e malattia di

Pick

B) Demenze sottocorticali

1) Parkinson-demenza

2) Demenza con corpi di Lewy

2) Atrofia multisistemica

4) Paralisi sopranucleare progressiva

5) Degenerazione cortico-basale

5) Malattia di Huntington

6) Idrocefalo normoteso

38


CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE

DEMENZE

Demenze secondarie

A) demenza vascolare ischemica

(demenza multinfartuale, m. Biswanger)

B) disturbi endocrini e metabolici

( ipo e iper-tiroidismo, ipo e iper-paratiroidismo, malattie dell’ asse

ipofisi-surrene -s. di Cushing, m. di Addison-, encefalopatia portosistemica

in corso di epatopatia, insufficienza renale cronica,

ipoglicemia, disidratazione)

C) malattie metaboliche ereditarie

D) malattie infettive ed infiammatorie del SNC

(meningiti ed encefaliti - batterica, neurosifilitica, micotica, virale -

sclerosi multipla e m. demielinizzanti, connettiviti, m. di Creutzfeld-Jakob,

AIDS dementia complex)

39


Cause secondarie della demenza

• Pseudodemenza da

depressione

• Encefalopatia da

farmaci

• Ipotiroidismo

• Ipovitaminosi B12

• Disordini metabolici

• Tumore intracranico

• Ematoma subdurale

• Idrocefalo

normoteso

• Meningite cronica

• Alcolismo

• Apnea ostruttiva del

sonno


Patologie intracraniche

•Meningiomi

Meningiomi

•Ematomi Ematomi subdurali

•Idrocefalo Idrocefalo normoteso

•Epilessia Epilessia

•Sclerosi Sclerosi multipla

•M. M. di Wilson

Malattie sistemiche

•Insufficienza

Insufficienza

respiratoria

•Aritmie Aritmie cardiache

•Anemia Anemia severa

•Policitemia Policitemia vera

•Uremia Uremia

•Encefalopatia Encefalopatia epatica

•Porfiria Porfiria

Patologie psichiatriche

•Depressione

Depressione

CAUSE REVERSIBILI DI DEMENZA

Stati deficitari

•Carenza Carenza vit. B12

•Pellagra Pellagra

•Carenza Carenza ac. folico

Malattie endocrinologiche

•M. M. di addison

•Panipopituitarismo

Panipopituitarismo

•Mixedema Mixedema

•Ipertiroidismo

Ipertiroidismo

•Ipoparatiroidismo

Ipoparatiroidismo

•Iperparatiroidismo

Iperparatiroidismo

•M. M. di Cushing

Intossicazioni da farmaci

•Metildopa Metildopa

•Aloperidolo

Aloperidolo

•Clonidina Clonidina

•Barbiturici

Barbiturici

•Litio Litio

•Atropina Atropina

Intossicazione da metalli

pesanti

•Mercurio Mercurio

•Arsenico Arsenico

•Tallio Tallio

Infezioni

•Meningiti Meningiti croniche

•Ascessi Ascessi cerebrali

•M. M. di Whipple

•Lue Lue (paralisi progressiva)

•AIDS AIDS dementia complex

41


Demenza senile

• Malattia propria della senilità,

caratterizzata da decadimento mentale

graduale e progressivo (deficit della

memoria e della critica, dell’ideazione,

confabulazioni)


• Periodo iniziale

Demenza senile

- manifestazioni caratteristiche

(diffidenza, avarizia,irritabilità)

- sintomi neuroasteniformi (riduzione del

rendimento intellettuale, affaticabilità)

- disturbi mnesici


• Periodo di stato

Demenza senile

- lentezza nelle operazioni mentali

- carenza nel giudizio, nell’associazione e nella

critica, deficit attentivo

- amnesie di fissazione, impoverimento dei

ricordi, confabulazioni

- affettività con umore indifferente

- mimica spenta

- non cura della propria persona

- irrequietezza psicomotoria


• Atrofia corticale

Demenza senile

• Rarefazione cellulare

• Placche senili

• Degenerazione neurofibrillare

• Degenerazione granulo-vacuolare


Demenza senile

Forma presbiofrenica (con grave

disorientamento)

Forma psicotica

- melanconica

- delirante


Demenza senile

Forma con segni neurologici (con presenza di

sintomi a focolaio)

- s. afasico-agnosico-aprassica

- frontale

- piramidale

- coreica

- parkinsoniana

Sono tutte forme miste senili vascolari


Malattia di Alzheimer

Demenza pre-senile con un quadro di deterioramento

mentale progressivo, sindrome afasico-aprassoagnosica

e quadro anatomo-patologico caratteristico.

• Forma sporadica

• Forma ereditaria a trasmissione dominante

• Forma ereditaria a trasmissione recessiva

• Ipotesi virale (esprimenti di inoculazione)

• Ruolo dell’alluminio

• Ipotesi autoimmunitaria


• Periodo iniziale

-Modificazione della personalità. Alterazioni della

memoria e dell’orientamento temporo-spaziale.

• Periodo di stato (dopo 1-2 anni)

-Sindrome alogica (S. afasico-aprasso-agnosica)

-Afasia sensoriale con alessia, agrafia, literazioni

verbali

-Aprassia ideatoria con aprassia nell’

abbigliamento ed aprassia costruttiva

-Agnosie

Malattia di Alzheimer

-Affaccendamento iterativo


• Periodo terminale

Malattia di Alzheimer

- Sfacelo mentale. Vita vegetativa

- Manifestazioni motorie primordiali

(succhiamento, masticazione,

prensione) e movimenti stereotipati

elementari

- Contrattura in flessione degli arti

inferiori


Malattia di Alzheimer

• Atrofia cerebrale con rarefazione neuronale

• Placche senili

• Degenerazione granulo-vacuolare

• Degenerazione neurofibrillare di Alzheimer,

con accumulo di grovigli di filamenti elicoidali

accoppiati, con periodicità caratteristica, derivati

da proteine dei normali neurofilamenti, precipitati

in una forma relativamente insolubile.

• Riduzione di neuroni nel nucleo basale di

Maynert e deficit del sistema colinergico


Donna di 51 anni

Deterioramento progressivo della memoria

Deterioramento progressivo del linguaggio

Alterazione delle capacità cognitive

Alterazioni del comportamento

Istopatologia: depositi intracellulari ed extracellulari di materiale argirofilo.


G. Perusini

(Udine, 1879 – 8 dicembre 1915)

After MD, he moved to Munich where he

worked in the Kraeplin’s Clinic.

He was involved by A. Alzheimer to study

the brain of the case Augusta D,

describing the neuropathology in several

drawings, published by Alzheimer.

He described after other 4 cases.

Back to Italy, he was recuited in the Army

for the war during which he dead.


Drawings by Gaetano

Perusini, a student of

Alzheimer, of neurons in

various stages of

neurofibrillar alteration ,

increasing in severity from left

to right. The farthest right

image shows a glia cell

impinging on the neurofibrillar

remains of a neuron.


Tappe importante nella comprensione

della malattia di Alzheimer (AD)

1907 Alzheimer descrive degenerazioni neurofibrillari e placche neuritiche

senili in un paziente di 51 anni

1910 Kraepelin usa l’eponimo di “Malattia di Alzheimer” (AD)

1962 Corsellis riconosce l’identità della “Malattia di Alzheimer” nella

“demenza senile e presenile”

1963 Kidd descrive l’ultrastruttura delle degenerazioni neurofibrillari tramite

microscopia elettronica

1976 Davies e Maloney individuano nell’AD una perdita selettiva di

neuroni colinergici centrali

1983 Coyle, Price e DeLong suggeriscono che l’AD possa essere un

disordine di innervazione colinergica corticale

1984 Hyman, van Hoesen e Damasio propongono una ipotesi di

disconnessione dell’amnesia nell’AD

1985 Criteri del National Institute of Aging (Khachaturian) per la diagnosi

patologica di AD

1993 Strittmater, Roses e collaboratori descrivono l’associazione della

apolipoproteina E4 con l’AD familiare ad insorgenza tardiva

1995 Vengono identificati i geni presenilina 1 e presenilin 2


Campione patologico macroscopico di un

cervello con malattia di Alzheimer (AD)


Caratteristiche patologiche della

malattia di Alzheimer (AD)


Aspetto

istopatologico

della malattia di

Alzheimer (AD)


Quattro differenti cromosomi contenenti

geni che influenzano lo sviluppo della

malattia di Alzheimer


La proteina

precursore

dell’amiloide (PPA)

è codificata da un

gene localizzato sul

cromosoma 21


Esempi di siti diversi di mutazione sul

cromosoma 1 (STM 2) e sul cromosoma

14 (S182)


Diagram of how microtubules desintegrate with Alzheimer's

disease


Geni che causano la M. Alzheimer

• Cromosoma 1, Mutazioni Presenilina 2,

Famiglie del Volga Tedesche, 1 famiglia

italiana. Età di esordio 42-80 anni. Iperproduzione

Abeta- amiloide 1-42

• Cromosoma 14, Mutazioni presenilina 1. Età di

esordio 28-60 anni. Iper-produzione Abeta 1-42

• Cromosoma 21, Mutazioni APP, età di esordio

40-55. Iperproduzione Abeta-amiloide 1-42


Fattori genetici che aumentano la

suscettibilità

• Polimorfismo Apolipoproteina E

• Interleukina 2

• Interferone alfa


β amiloide

Peptidi di 40 o 42 aminoacidi, derivanti

dalla proteolisi della proteina AβPP (Aβ

Precursor Protein), che si aggregano e

formano oligomeri, protofibrille e

fibrille.


AβPP

Proteina transmembrana altamente conservata nella

filogenesi.

Il frammento secretorio ha proprietà neuroprotettive,

neurotrofiche (forse) e favorisce l’adesione cellulare.


Processazione dell’ AβPP

• Due sequenze proteolitiche

– alfa-secretasi

• grosso frammento solubile

• membrana plasmatica

• inibisce l’amiloidogenesi

– beta secretasi + gamma secretasi

• frammento beta amiloide

• comparto endocellulare


Schema dell’AβPP e dei suoi

principali metaboliti

DJ Selkoe, Physiol Rev 2001


I peptidi amiloidei tendono ad

acquisire una struttura secondaria

modificata

(formazione di β sheet )

• induce l’aggregazione della proteina

• aumenta la liposolubiltà (esponendo regioni idrofobiche)

• determina la formazione di canali ionici, Ca ++ -permeabili

(forse)

=

neurotossicità


Ruolo delle preseniline

• Funzionalità di meccanismi di trasduzione

del segnale (Notch)

• Mantenimento della omeostasi del calcio

• Sopravvivenza e funzionalità neuronale







Ruolo delle preseniline nell’AD

Indispensabili nella processazione dell’AβPP mediata dalla γ-secretasi;

– Partecipano all’azione enzimatica come unità catalitica

– Regolano il traffico proteico, contribuendo all’interazione dei componenti del complesso

secretasico.

Mutazione: acquisizione di funzione

Iperfosforilazione di tau

Ruolo nell’apoptosi

Alterata omeostasi del calcio


Alzheimer’s disease: a partner for

presenilin

D.Schenk, Nature 407:34-55,2000



Tau protein

ROS

Paired Helical

Filaments (PHFs)

Fig.2

Protein Kinases

GSK3, Cdk5/p25

Microtubule

P

P

P

Oxidative stress

P

P

Hyperphosphorylated Tau

P

P

P

P

P

P

P

Hyperphosphorylated Tau

P

P

NTF

P

P

P

Destabilized microtubule

Impaired axonal

trasport

Neuronal

Death


ROS

Fig.1

Senile Plaque

Microglial activation

Citokine release

ß-secretase

APP

sAPPß C99

Aß 40/42

γ-secretase

Ca 2+ flux

Membrane Damage

Neuronal Death

mitochondria

ROS

GSK 3 ß

Cdk5/p21

Hyperphosphorylated

Tau protein

Paired helical filaments

NEUROFIBRILLARY

TANGLES

Impaired axonal transport


Danno neuronale da Aβ

•Alterazione di un “signal transduction

pathway” (attivazione di kinasi ecc)

•Produzione di specie reattive

dell’ossigeno e dell’azoto (apoptosi?)

•Alterazione dell’omeostasi del calcio

•Aumentata suscettibilità

all’eccitotossicità


Oligomeri fibrille

• Nel processo di aggregazione, le specie realmente

dannose sarebbero gli oligomeri, mente le fibre

avrebbero un ruolo protettivo

• La placca amiloide: epifenomeno


Fattori di rischio riconosciuti Fattori di rischio controversi

Età

avanzata

Genotipo

ApoE

Storia

familiare

Malattia di Alzheimer

Sesso

femminile

Grave trauma

cranico

Mancanza di

educazione


AD: altri fattori di rilevanza

patogenetica

• Colesterolo

• Metalli

• Estrogeni

• Ciclo cellulare

• Infiammazione (microglia, astrociti)


Colesterolo

• Studi epidemiologici dimostrano

un’associazione tra ipercolesterolemia ed

AD

• Le statine, farmaci che inibiscono enzimi

coinvolti nella sintesi del colesterolo,

riducono il rischio di AD

• Il colesterolo modula la processazione

dell’AβPP


Estrogeni

• Le donne in terapia sostitutiva postmenopausale

presentano un rischio

minore di AD

• I trials terapeutici con estrogeni non

hanno però dati risultati conclusivi


Criteri per la diagnosi di malattia di

Alzheimer (NINCDS-ADRDA)

• Elementi che confermano la diagnosi di malattia di Alzheimer

- Deterioramento progressivo delle funzioni cognitive specifiche come

il linguaggio (afasia), l’abilità motoria (aprassia) e la percezione

(agnosia)

- Difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane ed alterati

modelli di comportamento

- Storia familiare di una malattia simile, specialmente se confermato

dalla neuropatologia

- Normale esame del liquor cefalorachidiano

- Risultato normale od alterazioni aspecifiche

all’elettroencefalogramma

- Evidenza di atrofia cerebrale alla tomografia computerizzata, con

aggravamento nelle osservazioni successive


Criteri per la diagnosi di malattia di

Alzheimer (NINCDS-ADRDA)

- Demenza riconosciuta tramite indagine clinica ed

un breve esame dello stato mentale, confermata da

test neuropsicologici.

- Deficit in due o più aree cognitive.

- Nessun disturbo dello stato di coscienza.

- Esordio fra i 40 ed i 90 anni.

- Assenza di altri disordini sistemici o neurologici in

grado di determinare deficit cognitivi progressi.


Criteri per la diagnosi di malattia di

Alzheimer (NINCDS-ADRDA)

• Elementi contro la diagnosi di malattia di Alzheimer

- Esordio improvviso.

- Segni neurologici focali precoci nel corso della malattia,

come l’emiparesi, la perdita della sensibilità, deficit del

campo visivo e mancanza di coordinazione.

- Attacchi epilettici o disturbi nella deambulazione

all’esordio oppure molto presto nel corso della

malattia .


BIOMARKERS: CSF-TAU e CSF-Aβ CSF-A 42 (1)

Nella pratica clinica la valutazione dei livelli di

TAU e di proteina β-amiloide -amiloide 42 come

biomarkers per la malattia di Alzheimer è molto

utile.

In un recente studio si è osservato che il livello

di proteina TAU nel CSF sia suggestivo di

degenerazione assonale e neuronale o di

formazione di ammassi neurofibrillari, mentre il

livello nel liquor di Aβ A 42 potrebbe riflettere la

deposizione di amiloide nelle placche senili, con

più bassi livelli rimanenti nel liquor.

86


Cause degenerative di tipo

non-Alzheimer

• Sindromi degenerative corticali asimmetriche

- Malattia di Pick

- Malattia del neurone di moto

- Demenza senza alcun segno istopatologico

distintivo

• Sindromi degenerative sottocorticali

- Morbo di Parkinson idiopatico

- Demenza con corpi di Lewy

- Paralisi sopranucleare progressiva

- Degenerazione corticobasale

• Encefalopatie spongiformi

- Malattia di Creutzfeldt-Jacob


Malattia di Pick

• Esordio

- Alterazioni nel comportamento. Decadimento del

senso etico e della critica. Apatia.

• Periodo di stato

- Quadro demenziale frontale, con scarsa capacità di

concentrazione; deficit della memoria; mutacismo.

- Stereotipie mimiche, gestuali e verbali. Aprassia.

- Presenza di sintomi neurologici extrapiramidali

lievi.

• Periodo finale

- Sfacelo mentale. Automatismi primitivi.


• Esordio a 45-50 anni

• Casi ereditari (a trasmissione recessiva o

dominante) e casi sporadici

• Possibile associazione con Sclerosi laterale

amiotrofica, M. Parkinson, atassie, ecc.

• Atrofia lobare (fronto-temporale)

• Corpi argirofili di Pick

Malattia di Pick


Caratteristiche cliniche della FTD

Le caratteristiche fondamentali iniziali e nel corso di

tutta la malattia sono modificazioni del carattere e

condotta sociale disordinata. Le funzioni strumentali

della percezione, le abilità spaziali, la prassia e la

memoria sono intatte o relativamente ben preservate

Caratteristiche diagnostiche fondamentali

• Esordio insidioso e progressione graduale

• Precoce comportamento della regolazione della condotta

personale

• Precoce declino della condotta sociale interpersonale

• Precoce appiattimento emotivo

• Precoce perdita di insight


Caratteristiche cliniche della FTD

Caratteristiche diagnostiche di sostegno

• Disturbi comportamentali

- Declino dell’igiene personale

- Rigidità e inflessibilità mentale

- Distraibilità e impersistenza

- Iperoralità e modificazioni della dieta

- Comportamento perseverativo e stereotipato

- Comportamento di utlizzazione


Caratteristiche cliniche della FTD

Caratteristiche diagnostiche di sostegno

• Linguaggio ed eloquio

• Alterazione dell’emissione linguistica

-Ridotta spontaneità ed economia del

linguaggio

-Pressione del linguaggio

-Stereotipie del linguaggio

-Ecolalia

-Perseverazione

-Mutismo


Caratteristiche cliniche della FTD

• Segni obbiettivi

- Riflessi primitivi

- Incontinenza

- Acinesia, rigidità e tremore

• Studi diagnostici

- Neuropsicologici: significativa compromissione

dai test per i lobi frontali in assenza di grave

amnesia, afasia o disturbi percettivo-spaziali

- Elettroencefalografia: normale, malgrado una

demenza clinicamente evidente

- Neuroradiologici (strutturali e funzionali):

anomalie predominanti a livello frontale e/o

temporale anteriore


Aspetto macroscopico del cervello nella

malattia di Pick


Campioni istopatologici della malattia

di Pick


MUTAZIONI TAU


Caratteristiche di esclusione diagnostica

che rendono la FTD improbabile

Anamnesi e clinica

• Esordio improvviso con eventi ictali

• Trauma cranio correlato all’esordio

• Amnesia precoce e grave

• Disorientamento spaziale

• Linguaggio logoclonico e festinante con perdita del corso del

pensiero *

• Mioclonie

• Ipostenia

• Atassia cerebellare

• Coreoatetosi

* Logoclonico e festinante= ripetizione della sillaba finale di una

parola o di un suono


Caratteristiche di esclusione diagnostica

che rendono la FTD improbabile

Esami diagnositici

• Neuroradiologici: deficit funzionali o strutturale

prevalentemente postcentrale; lesioni multifocali

alla TC o alla RM

• Esami di laboratorio che indicano il coinvolgimento c

cerebrale da parte di disturbi metabolici o

infiammatori, come SM, sifilide, AIDS,

encefalite da herpes simplex, tumori o vasculopatie


Manifestazione cliniche della demenza

frontotemporale


Malattia di Creutzfeldt-Jacob

• Encefalopatia presenile, caratterizzata da un

quadro progressivo di deterioramento

psichico, astenia, mioclonie diffuse,

sintomatologia piramidale, extrapiramidale e

cerebellare.

• EEG caratteristica pseudoperiodico.

• Anatomopatologicamente: perdita neuronale,

gliosi reattiva, stato spongioso


Malattia di Creutzfeldt-Jacob

• Eziologia

– Prioni: proteine “infettive”, unici agenti infettivi

conosciuti privi di acidi nucleici

• Patogenesi

– Modificazione conformazionale della PrP c (ricca di

α eliche) in PrP sc (ricca in β sheets): è in grado di

indurre la stessa conformazione nelle proteine

omologhe.

• Istopatologia

– Alterazione spongiforme della corteccia

– Astrocitosi

– Occasionale deposizione di placche amiloidi, specie

nella nuova variante


Encefalopatia

spongiforme

subacuta


Modelli attuali per

spiegare la patogenesi

delle encefalopatie

spongiformi


– Sporadica: modificazione della PrP apparentemente spontanea

Malattia di Creutzfeldt-Jacob , classica


– Genetica: si eredita un gene mutato della PrP, che si modifica si modifica più rapidamente

Malattia di Creutzfeldt-Jacob

Epidemiologia

Malattia di Creutzfeldt-Jacob classica (15%)


Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker


Insonnia familiare fatale


Scrapie della pecora, della capra e del muflone


Patogenesi infettiva della CJ

Jatrogena, dopo uso di ferri chirurgici non sterili,

trapianti di cornea, di dura madre, etc

Per ingestione di materiale infetto

Malattia di Creutzfeldt-Jacob, nuova variante

Encefalopatia spongiforme bovina

Kuru (Papua-Nuova Guinea)

Per trasmissione materno fetale

Scrapie della pecora, della capra e del muflone


Caratteristiche della demenza

vascolare

Anamnesi

• Inizio associato a stroke

• Possibile miglioramento sintomatico

• Decorso a ‘scalini’

Esame neurologico

• Segni neurologici focali

Imaging

• Infarto sopratentoriale

Concordanza anamnesi/obiettività/imaging

• Coincidenza temporale

• Coincidenza di sede lesionale

107


Criteri Ninds-Airen per la

diagnosi della demenza vascolare

• Probabile demenza vascolare

- Demenza

- Arteriosclerosi cerebrale (ATS): segni neurologici ed

evidenza di importante ATS cerebrale tramite imaging

- Correlazione fra demenza ed ATS cerebrale

- Esordio della demenza dopo tre mesi da un ictus

• Segni che confermano una diagnosi di demenza vascolare

- Disturbi precoci della deambulazione

- Equilibrio instabile, o frequenti cadute non provocate

- Precoce incontinenza urinaria of altri sintomi urinari

- Paralisi pseudobulbare

- Encefalo sottocorticale: cambiamento nella personalità,

abulia, depressione, sintomi pseudobulbari.


Criteri Ninds-Airen per la

diagnosi della demenza vascolare

• Segni contrari ad una diagnosi di demenza vascolare

- Precoce/prevalente insorgenza di amnesia, afasia, aprassia od

agnosia senza imaging focale correlato

- Assenza di lesioni cerebrovascolari alle immagini di

tomografia computerizzata o di risonanza magnetica

• Demenza vascolare definita

- Presenza dei criteri clinici della probabile demenza vascolare

- Evidenza istopatologica di malattia cerebrovascolare dalla

biopsia o dall’autopsia

- Presenza di degenerazioni neurofibrillari e placche neuritiche

non in eccesso rispetto all’età

- Assenza di altri disturbi clinici o patologici in grado di

produrre demenza


La scala ischemica di Hachinski

Esordio acuto 2

Deterioramento a gradini 1

Evoluzione fluttuante 2

Confusione notturna 1

Preservazione della personalità 1

Depressione 1

Alterazioni somatiche 1

Incontinenza emotiva 1

Storia/Presenza di ipertensione 1

Storia di ictus 1

Evidenza di arteriosclerosi 1

Sintomi neurologici focali 2

Segni neurologici focali 2


Afasia progressiva

Lento e progressivo deterioramento delle

funzioni linguistiche con relativa

conservazione delle altre funzioni cognitive

(Mesulam, 1987)

Descritte varianti, fluenti e non fluenti (Papagno,

2001; Radanovic, 2001)

Descritti pochi casi con associazione di

anartria e parkinsonismo (Broussolle, 1996)


Afasia non fluente progressiva

criteri diagnostici 1

Caratteristiche diagnostiche

A. Insorgenza insidiosa e progressione graduale

B. Eloquio spontaneo non fluente con almeno uno dei seguenti

disordini:

agrammatismo

parafasie fonemiche

anomia

Caratteristiche diagnostiche di supporto

A. Eloquio e linguaggio

“stuttering” o aprassia orale

Ripetizione compromessa

Alessia e/o agrafia

All’inizio è preservato il significato delle parole

Mutismo


Afasia progressiva non fluente

criteri diagnostici 2

B. Comportamento

All’inizio preservate le abilità sociali

Eventuale sviluppo in fase avanzata di anomalie comportamentali

simili a quelle della demenza fronto-temporale

C. Segni neurologici

Acinesia

Rigidità

Tremore

Neuropsicologia: afasia non fluente senza gravi deficit di memoria e

di percezione visuo-spaziale

Neary, 1998


Encefalopatia da farmaci

• Antagonisti colinergici

• Sedativi ipnotici (benzodiazepine,

barbiturici)

• Narcotici

• Antagonisti dell’istamina

• Digossina

• Antagonisti dopaminergici (neurolettici)


Studi ausiliari per la valutazione della

demenza

• A tutti i pazienti:

- Valutazione generale medica

- CBS esame metabolico generale, CXR, UA,

ECG, TSH, vitamina B12, folato,

sierologia della sifilide

- Neuroimaging cerebrale (TC o RMI)

- Test neuropsicologici (ripetuti 9-12 mesi più

tardi)


Mini-Mental State Examination (MMSE)

Test a 30 punti per

valutare

la funzione cognitiva

Orientamento nel

tempo e nello spazio

Memoria

(registrazione e

ricordo)

Attenzione e

capacità di calcolo

Linguaggio

Funzione

visuospaziale

Punteggio: Punteggio

Normale > 26

Lieve 20-25

Moderata 10-

19

Grave < 10

Estratto da Folstein © 1975, 1998 Mini-Mental LLC

116


Test del disegno dell’orologio

Alcuni esempi (11:10):

Punteggio:

4

2

2 2 1

Definizione del punteggio:

1 = Disegna un

cerchio chiuso

2 = Disegna

tutti i numeri

3 = Inserisce i numeri

nella posizione corretta

4 = Inserisce le lancette

nella posizione corretta

117


Studi ausiliari per la valutazione della demenza

Studi ausiliari per la valutazione della demenza

• Soltanto ai pazienti scelti:

- EEG (complesso periodico, rallentamento asimmetrico,

encefalopatia metabolica)

- Immagini funzionali (SPECT, PET)

- Fibrinogeno, viscosità del plasma (demenza vascolare)

- Livello di farmaci, esami dei metalli pesanti, esame

sierologico HIV, livelli di ceruloplasmina, altri test

secondo le necessità

- Biopsia del muscolo e del nervo (encefalopatia

mitocondriale, leucodistrofia)

- Biopsia cerebrale e leptomeningea (vasculite cerebrale)

- Esame oftalmico (anello di Kaiser-Fleisher, alterazioni

pigmentarie)


PAZIENTI n° M F età

* Media ± deviazione standard (SD); n.d. non dosato

t-tau *

pg/ml

Aß42 *

pg/ml

p-tau *

pg/ml

Paz. Alzheimer 20 5 15 64,3 ± 9,8 1011,0 ± 472,7 277,5 ± 103,8 85,8 ± 49,1

Paz. Creutzfeldt-Jacob (CJD) 6 1 5 52,7 ± 8,2 > 9000 418,7 ± 129,5 n.d.

Paz. Parkinson 4 4 0 48,8 ± 11,4 260,0 ± 170,1 785,2 ± 111,3 48,0 ± 23,2

Paz. CADASIL 10 7 3 54,5 ±8,2 217,6 ± 99,2 489,5 ± 230,3 33,6± 10,2

Paz. con valori normali 36 17 19 56,8 ± 12,0 200,5 ± 92,5 788,3 ± 220,7 31,0 ± 9,0


Asymptomatic

(32 y.o.)

Advanced

stage

(58 y.o.)


Immagini tomografiche PET (metabolismo di glucosio) e

SPECT (perfusione) a due diversi livelli in un paziente affetto

da malattia di Alzheimer (sinistra) e in un paziente con demenza

frontotemporale (destra)


Terapia Farmacologica

• Farmaci ad azione colinergica (inibitori della

colinesterasi: donepezil, memantina, etc)

• Farmaci neurotrofici

• Anti-infiammatori

• Nuovi farmaci: inibitori delle secretasi, delle

proteasi, NGF, etc.

• Nuove prospettive: cellule staminali

• Farmaci ansiolitici, antidepressivi, antipsicotici,

etc (terapia sintomatica)

• Terapia medica generale


Terapia Riabilitativa

• Riabilitazione cognitiva

• Socioterapia

• Musicoterapia

• La famiglia e la società


Alimentazione


Tea Verde e Malattia

di Alzheimer

• In vitro anti-beta-secretase

and dual anticholinesterase

activity of Camellia sinensis L

(thea) relevant to treatment of

dementia. Okello et al,

Phytother Res 18: 624-7, 2004

• Suppressive effect of green

tea catechins on morphologic

and functional regression of

the brain in aged mice with

accelerated senescence. Unno

et al. Exp Gerontol 39: 1027-

34, 2004


Tea Verde e Malattia di

• Neurological

mechanisms of green

tea polyphenols in

Alzheimer and

Parkinson’s diseases.

Weinreb et al.

J Nutr. Biochem 15:

506-16, 2004

Alzheimer


Red wine consumption and brain aging

Nutrition 18: 432, 2002

• Bevitori (200-500 ml/die) di vino rosso hanno un

diminuito rischio di degenerazione maculare senile,

di M. Alzheimer, di deficit cognitivi, di lesioni

vascolari ischemiche alla RM

• L’attività antiossidante del vino

rosso è stata collegata al

resveratrolo, un costituente

polifenolico


Garlic and aging: new insight

into an old remedy

Rahman K

Ageing Res Rev. 2: 39-56, 2003

L’aglio ha grossi effetti

antiossidanti ed è stato

suggerito che possa prevenire

malattie cardiovascolari,

inibire l’aggregazione

piastrinica e la formazione dei

trombi, ringiovanire la pelle e

migliorare la circolazione a

tutti i livelli


Effetti della restrizione dietetica

sui meccanismi degenerativi

• La vita media di molti organismi viventi (lievito,

invertebrati, roditori, scimmie) aumenta fino al 50%

riducendo l’apporto nutritivo.

• Una dieta ipocalorica diminuisce il rischio delle

principali malattie dell’invecchiamento : malattie

cardiovascolari, diabete e cancro (Brochu et al, 2000).

• Dati recenti indicano che essa può ritardare deficit

funzionali cerebrali e ridurre il rischio delle maggiori

malattie neurodegenerative come AD, PD, etc (Matson

et al, 2002)

• La dieta ipocalorica può aumentare la resistenza dei

neuroni ad insulti acuti come lo stroke o l’epilessia


Dieta ipocalorica e

neurodegenerazione

• Analisi biochimiche e molecolari dei cervelli di

ratti vecchi mantenuti in una dieta ipocalorica

mostrano un ritardo nella comparsa delle

modificazioni tipiche dell’invecchiamento inclusi i

livelli di GFAP e danni alle proteine ossidative ed

al DNA.

• Le modifiche legate all’età nella espressione di

geni che codificano per proteine coinvolte nei

processi immunitari, nello stress ossidativo e nel

metabolismo energetico sono ridotti negli animali

in dieta ipocalorica


Dieta ipocalorica e

neurodegenerazione

• La restrizione dietetica riduce i deficit di

apprendimento e di memoria e le

funzioni motorie nei ratti (Stewart et al,

1989)

• Studi su popolazioni umane hanno

mostrato che il rischio di sviluppare AD,

PD e stroke è più basso in soggetti con un

basso apporto calorico


Food restriction reduces brain

damage and improve behavioural

outcome following exitotoxic and

metabolic insults

Bruce-Keller et al

Ann Neurol 45: 8-15, 1999


Meccanismi con cui la restrizione dietetica,

l’attività intellettuale e l’esercizio

promuovono la plasticità neuronale

Attività intellettuale Restrizione dietetica Esercizio

Risposta di stress di livello medio

Produzione di proteine dello stress

Produzione di fattori neurotrofici

Diminuzione dello stress ossidativo

Omeostasi del Ca

Sopravvivenza neuronale, Neuronogenesi

Plasticità sinaptica, Apprendimento e Memoria


Il malato , la Famiglia, la Società

• Problemi del Caregiver

• Problemi economici e la gestione

del paziente domiciliare

• Le strutture residenziali di

accoglienza


Anno per anno gioventu’ sfiorisce;

I giorni di primavera sono fuggitivi;

I fragili fiori muoiono per nulla,

E il saggio m’avverte che la vita

Non è che una goccia di rugiada

Sopra una foglia di loto

Tagore, Poesie


A forza di salire

Per quanti mesi ed anni

Le scale della vita,

Si va imparando con l’esperienza

Il rito del cordoglio

E l’arte di morire:

Coltivando gli ultimi

Istinti, al capezzale,

Celebrando l’atto

Finale d’uscita e

Cercando di restituire

Con l’argomento

Dell’intelligenza

Senza orgoglio

Dignità all’insufficienza

Degli organi, al danno

Della funzione cerebrale

E alla distruzione

Progressiva

di ogni centro vitale

P.Ruffilli, La Gioia e il lutto


C’è molto da fare. Un corpo nel letto sente le carezze.

Anche se è l’ultima alba, orfana di un tramonto.

Come nel Malato di Alzheimer.

Persona, prima di tutto. Il suo è un viaggio senza

ritorno. Il lungo addio. Un biglietto di sola andata.

Occorre allora immergerci nell’intelligenza di un

rapporto, per “fare qualcosa”. Non è difficile scoprire

che lo spazio c’è. Esiste. Si può e si deve credere che

un demente può danzare alla vita. E sorridere. Si può

e si deve credere che i capelli bianchi abbiano una

loro bellezza.

Letterio Scopelliti


La ricerca scientifica e la

collaborazione tra

ricercatori, pazienti,

familiari ed associazioni


CENTRO DI RICERCHE PER LA DIAGNOSI,

TERAPIA E PREVENZIONE DEL

NEUROHANDICAP

(DIRETTORE PROF. ANTONIO FEDERICO)

UNITA’ OPERATIVA DI MALATTIE NEUROMETABOLICHE

SERVIZIO DI INFORMAZIONE PER LE

MALATTIE NEUROLOGICHE RARE

Prof. Maria Teresa DOTTI

Prof. Nicola DE STEFANO

Dr.ssa Carla BATTISTI

Dr. Francesco SICURELLI

Tel. Segr. 0577/585763

Tel. Dir. 0577/233355

Dr.ssa Alessandra RUFA

Dr.ssa Patrizia FORMICHI

Dr.ssa Elena CARDAIOLI

Dr.ssa Silvia BIANCHI

Dr.ssa Paola DA POZZO

segreteria: Sara FALERI

Fax: 0577/40327

e-mail:federico@unisi.it


Criteri per la diagnosi di malattia di

Alzheimer (NINCDS-ADRDA)

• Elementi che confermano la diagnosi di malattia di Alzheimer

- Deterioramento progressivo delle funzioni cognitive specifiche come

il linguaggio (afasia), l’abilità motoria (aprassia) e la percezione

(agnosia)

- Difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane ed alterati

modelli di comportamento

- Storia familiare di una malattia simile, specialmente se confermato

dalla neuropatologia

- Normale esame del liquor cefalorachidiano

- Risultato normale od alterazioni aspecifiche

all’elettroencefalogramma

- Evidenza di atrofia cerebrale alla tomografia computerizzata, con

aggravamento nelle osservazioni successive


Imaging

funzionale per

la valutazione

della demenza


Sclerosi Multipla

Paresi

Cecità e mutismo

Poliomielite

Epilessia

Malformazioni

Disordini mentali

SLA

Tumori cerebrali

Disordini del

movimento

Neuropatie

periferiche


160

140

120

100

80

60

40

20

0

66-

70

71-

75

76-

80

81-

85

86-

90

91-

95

96-

98

Disturbi del

movimento

Poliomielite

Paresi da diversa

causa

Epilessia

Malformazioni

Tumori cerebrali

SLA

Sclerosi Multipla

Neuropatie

Periferiche


Studi ausiliari per la valutazione della

• A tutti i pazienti:

demenza

-Valutazione generale medica

-CBS esame metabolico generale, CXR, UA,

ECG, TSH, vitamina B12, folato, sierologia

della sifilide

-Neuroimaging cerebrale (TC o RMI)

-Test neuropsicologici (ripetuti 9-12 mesi più

tardi)

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