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L’OMEOSTASI GLICEMICA

• Il glucosio e gli acidi grassi sono i principali fornitori di energia

• La quantità di glucosio presente nel liquido extracellulare è di solo 20 g (80 kcal)

• Glicogeno: 75 g nel fegato (può fornire glucosio per 16 h) e 400 g nei muscoli

• La gluconeogenesi epatica (e renale nel digiuno prolungato) garantisce un apporto

continuo di glucosio

L’OMEOSTASI GLICEMICA

↓ insulina GH e glucagone ↑

cortisolo

adrenalina

GLUCOSE UPTAKE BY THE BODY

Model for the facilitated diffusion of

glucose. However, if the concentration

gradient is reversed, the glucose

transporter, like all uniporters, is equally

able to catalyze net movement in the

reverse direction: from the cell into the

medium.

Trasporto facilitato del glucosio

Comparison of the observed uptake rate of glucose

by erythrocytes (red curve) with the calculated rate if

glucose were to enter solely by passive diffusion

through the phospholipid bilayer (blue curve).

Trasporto facilitato del glucosio

Il ciclo di Cori. Il lattato prodotto dai muscoli con la glicolisi è

riconvertito nel fegato in glucosio (gluconeogenesi)

INSULIN

There are 1-2 million islets in the human

pancreas:

• 65-70% insulin-producing - cells

• 20-25% glucagon- producing - cells

• 5% somatostatin-producing d - cells

Insulin Signaling Pathways That Regulate Glucose Metabolism in Muscle Cells and Adipocytes

Shepherd, P. R. et al. N Engl J Med 1999;341:248-257

insulin resistance

Mechanisms Involved in the Translocation of GLUT-4 Glucose Transporters in Muscle Cells and

Adipocytes

Shepherd, P. R. et al. N Engl J Med 1999;341:248-257

INSULINA

EFFETTI

• L’azione dell’insulina non interessa il cervello, le emazie, il

cristallino ed il glomerulo renale.

• Promuove l’entrata del glucosio nelle cellule del muscolo, del

miocardio, del tessuto adiposo.

• Attiva gli enzimi del ciclo dei pentosi e della glicolisi.

• Inibisce gli enzimi della gluconeogenesi e della glicogenolisi.

• Promuove il passaggio degli zuccheri a grassi (attiva lo shunt e

inibisce la lipoproteinlipasi).

• Promuove l’entrata degli aminoacidi nei muscoli ed attiva la

sintesi proteica.

• Valori basali: 8 - 24 mU/L.

INSULINA

MISURA

• Particolarmente indicato per diagnosticare un

insulinoma in caso di ipoglicemia pronunciata.

• Può essere misurato con maggior comodità il peptide C,

in quanto caratterizzato da un metabolismo più lento di

quello dell’insulina.

• Possibilità di misura del peptide C in corso di terapia

insulinica, dal momento che questo deriva solo

dall’insulina endogena.

PROTEINE GLICATE

Glicazione: reazione non enzimatica fra un carboidrato e un gruppo

aminico di proteine (gruppo amino-terminale e gruppo aminico e dei

residui di lisina)

L’Hb A 1c costituisce circa l’80% delle emoglobine glicate (Hb A 1)

SITI DI GLICAZIONE DEL DIMERO /

LYS

(17)

EMOGLOBINICO

G LYS

(61)

LYS

G LYS

LYS

(66)

sito privilegiato di glicazione

VAL

Emoglobina glicata

La glicazione dell’emoglobina è irreversibile

La velocità di formazione dell’emoglobina glicata è proporzionale

alla concentrazione ematica del glucosio

La concentrazione dell’emoglobina glicata rappresenta una

integrazione dei valori della glicemia nelle precedenti 6-8 settimane

Possibili problemi:

- pazienti con anemie emolitiche

- effetto delle varianti di Hb (Hb F, Hb S, Hb C)

Raccomandazioni ADA

Emoglobina glicata

HbA1c dovrebbe essere misurata almeno due volte

all’anno in tutti i pazienti e ogni tre mesi nei pazienti la cui

terapia è stata modificata o che presentano un diabete

non controllato

Current Treatment Goals for HbA 1c

ADA

FRUTTOSAMINE

nome generico per indicare le chetoamine prodotte dalla

interazione del glucosio con i gruppi e-aminico dei residui

di lisina dell’albumina

l’emivita dell’albumina è circa 20 giorni

la concentrazione dell’albumina glicata riflette il controllo

glicemico delle 2-3 settimane precedenti

Recommendation:

“Further studies are needed to determine whether other

glycated proteins, such as fructosamine, are clinically

useful for routine monitoring of patients’ glycemic status.”

FRUTTOSAMINE

• ruolo in combinazione con l’Hb A 1

• utile nei pazienti con varianti emoglobiniche (Hb S o

Hb C associate con ridotta emivita degli eritrociti)

• non utilizzabile in pazienti con importanti perdite

proteiche: sindrome nefrosica, gravi epatopatie, dopo

flogosi acute. Il test non dovrebbe essere eseguito se la

concentrazione di albumina è < 30 g/L

Percent with Diabetes

Number and Percentage of U.S. Population with Diagnosed Diabetes,

1958-2008

Percent with Diabetes

Number with Diabetes

1958 61 64 67 70 73 76 79 82 85 88 91 94 97 00 03 06

Year

CDC’s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System

available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics

Number with Diabetes (Millions)

Age-adjusted Percentage of U.S. Adults Who Were Obese

or Who Had Diagnosed Diabetes

Obesity (BMI ≥30 kg/m2 )

1994

Diabetes

1994

2000

No Data 26.0%

2000

2008

No Data 9.0%

CDC’s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at

http://www.cdc.gov/diabetes/statistics

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

http://care.diabetesjournals.org/content/33/Supplement_1/S11.full.pdf

DIABETE MELLITO

(NGSP) National Glycohemoglobin Standardization Program

and standardized or traceable to the Diabetes Control and

Complications Trial reference assay (DCCT)

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ, for the

A1c-Derived Average Glucose (ADAG) Study Group. Translating the A1C

assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008;31:1473–8.

(a) Clinical laboratories should report an AG estimate along with Hb A1c values for

those who find this information useful in guiding diabetes management;

(b) it is essential that laboratories use the correct formula to calculate AG; and

educators, and other healthcare providers to enhance the care of patients with

diabetes.

No single relationship exists between average glucose and Hb A1c; therefore,

it is not possible to have a single equation that expresses Hb A1c as eAG

(estimated average glucose) and is applicable to all patients.

DIABETE MELLITO

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

Etiologic classification of diabetes mellitus

I. Type 1 diabetes (5-10%) (-cell destruction, usually leading to absolute insulin

deficiency)

A. Immune mediated

B. Idiopathic

II. Type 2 diabetes (90-95%) (may range from predominantly insulin resistance with

relative insulin deficiency to a predominantly secretory defect with insulin

resistance)

III. Other specific types

A. Genetic defects of -cell function (MODY: maturity onset diab. of young)

B. Genetic defects in insulin action

C. Diseases of the exocrine pancreas (e.g. pancreatitis, etc)

D. Endocrinopathies (e.g. Acromegaly, Cushing’s syndrome, etc)

E. Drug- or chemical-induced

F. Infections (e.g. congenital rubella, cytomegalovirus, etc)

G. Uncommon forms of immune-mediated diabetes (e.g. Anti–

insulin receptor antibodies)

H. Other genetic syndromes sometimes associated with diabetes (e.g.

Down’s s., Klinefelter’s s., etc.)

IV. Gestational diabetes mellitus (GDM)

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

Esordio

Sintesi insulina

Conc. p. insulina

Predisposizione

Islet cell Ab

Obesità

Ketoacidosi

Diabete mellito di tipo 1 e 2

Tipo 1 Tipo 2

Abitualmente < 20 anni

Assente, distruzione

immunologica delle cellule b

Ridotta o assente

Ereditaria, associata ad

antigeni HLA

Presenti

Non comune

Abitualmente > 40 anni

Preservata, combinazione di

resistenza all’insulina e di sua

ridotta secrezione

Ridotta, normale o elevata

poligenica

Assenti

Comune

Possibile

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

DIABETE

TEST DA CARICO DI GLUCOSIO

Although the OGTT is not recommended for routine clinical use,

it may be useful for further evaluation of patients in whom

diabetes is still strongly suspected but who have normal FPG or

impaired fasting glucose (IFG)

10-15 min

Carico

con 75 g

glucosio

2 h

Curva piatta: malassorbimento, s. di Addison, deficit di GH, soggetti normali

Curva da ritardato accumulo: rapido assorbimento intestinale (gastrectomizzati,

tireotossicosi) o rallentato accumulo epatico (epatopatie)

DIABETE

ASPETTI SFAVOREVOLI DEL TEST DA CARICO DI

GLUCOSIO

• Richiede 3 giorni di preparazione.

• Richiede la sospensione di alcune terapie in corso.

• Richiede il digiuno da almeno 10 ore.

• Richiede l’assunzione di forte quantità di glucosio.

• Richiede 5 - 6 prelievi di sangue.

• Riproduce una situazione non fisiologica.

• Ha ben nota variabilità da un giorno all’altro

(riproducibilità 50-66%)

• Talora è di difficile interpretazione.

GLICEMIA

• il prelievo deve essere eseguito dopo una notte (8 h) di digiuno

• la glicemia deve essere misurata su plasma

• se il plasma non può essere separato dalle cellule entro 60 min,

la provetta deve contenere un inibitore della glicolisi (NaF,

iodoacetato sodico)

• l’autovalutazione della glicemia (self-monitoring of blood glucose)

è raccomandata in tutti i pazienti con diabete di tipo 1 trattati con

insulina, la sua efficacia nei pazienti coin diabete di tipo 2 non è

stata stabilita

• i metodi non invasivi (es. Glucowatch G2 Biographer) devono

essere considerati complementari e non sostitutivi della

autovalutazione della glicemia

Clin Chem 48:436-72, 2002

The G2 Biographer attracts, collects, and measures glucose. A low electric current

pulls glucose through the skin. Glucose is accumulated in two gel collection discs in

the AutoSensor. The AutoSensor measures the glucose and a reading is displayed

by the G2 Biographer

Nature Medicine. 1995:1:1198-1201

Gestational diabetes mellitus (GDM)

GDM is defined as any degree of glucose intolerance with onset or

first recognition during pregnancy.

The definition applies regardless of whether insulin or only diet

modification is used for treatment or whether the condition persists

after pregnancy.

It does not exclude the possibility that unrecognized glucose

intolerance may have antedated or begun concomitantly

with the pregnancy.

The prevalence may range from 1 to 14% of pregnancies, depending

on the population studied. GDM represents nearly 90% of all

pregnancies complicated by diabetes.

Deterioration of glucose tolerance occurs normally during pregnancy,

particularly in the 3rd trimester.

GLUCOSIO

in gravidanza

Il metabolismo dei carboidrati è alterato nelle prime settimane

di gravidanza per iperplasia delle cellule del pancreas,

accresciuta secrezione di insulina ed aumentata sensibilità

all’insulina.

La glicemia a digiuno diminuisce come conseguenza del 10-

20%

Gli ormoni cortisolo, progesterone e HPL, potenti diabetogeni,

raggiungono i livelli più elevati verso la fine della prima metà della

gravidanza.

Il glucosio plasmatico a digiuno resta normale per l’alta

concentrazione di insulina tuttavia la tolleranza del glucosio è a

rischio

GLUCOSIO

in gravidanza

CONFERENZA NAZIONALE DI CONSENSO PER

RACCOMANDAZIONI E IMPLEMENTAZIONE DELLE NUOVE LINEE

GUIDA PER LO SCREENING E LA DIAGNOSI DEL DIABETE

GESTAZIONALE (GDM)

La Conferenza Nazionale di Consenso per lo

screening e la diagnosi del diabete gestazionale,

convocata dal Gruppo di Studio “Diabete e

Gravidanza” SID-AMD, composta dai delegati di

tutte le società scientifiche e professionali e dagli

esperti interessati alla cura e allo studio del diabete

gestazionale a tergo riportati, riunita a Roma in data

27 marzo 2010

1) Lo screening, la diagnosi e il trattamento del diabete gestazionale risultano

efficaci in termini di costi-benefici;

2) I criteri attualmente in uso per lo screening e la diagnosi del GDM non sono univoci ed i più

noti sono stati stabiliti sulla base del rischio di sviluppare diabete dopo il parto nelle donne

affette da GDM e non sulla base dell’outcome materno e fetale;

3) Lo studio HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome), condotto in cieco su circa

25.000 donne in 15 centri distribuiti nelle varie nazioni del mondo, ha messo in evidenza

che vi è una relazione lineare tra i livelli di glicemia registrati a digiuno e dopo 1 e 2 ore dal

carico orale con 75 grammi di glucosio e l’aumento della frequenza degli outcomes primari e

secondari avversi;

4) L’ “International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups” (IADPSG), nel Giugno

2008 ha organizzato a Pasadena (USA) una “International Workshop Conference on

Gestational Diabetes - Diagnosis and Classification” cui hanno partecipato 225 studiosi di 40

paesi che hanno analizzato i risultati dello studio HAPO e di altri studi pubblicati

sull’argomento, per stabilire i nuovi criteri di screening e diagnosi del GDM.

Successivamente, il Consensus Panel del IADPSG sulla base dei risultati della Consensus di

Pasadena ha pubblicato le nuove proposte in materia di screening e diagnosi di GDM;

5) I criteri proposti dall’IADPSG risultano condivisi da questa Conferenza Nazionale, che li

giudica idonei e applicabili nel nostro territorio nazionale

Formula le seguenti raccomandazioni:

1) Per lo screening e la diagnosi di GDM si raccomanda di utilizzare una procedura

in fase unica, così come quella adottata nell’HAPO Study.

2) La procedura in due fasi (“minicarico glucidico” + OGTT nei casi con minicarico

positivo) attualmente in uso è da considerarsi superata e pertanto non

raccomandata.

3) Alla prima visita in gravidanza deve essere valutata la presenza di un diabete

manifesto mediante la determinazione della glicemia plasmatica a digiuno.

*Il riscontro ripetuto in due occasioni di una valore glicemico ≥ 126 mg/dl

permette di porre diagnosi di diabete manifesto.

*La diagnosi di diabete manifesto può avvenire anche mediante l’esecuzione di

una glicemia random (eseguita in qualsiasi momento della giornata). Il riscontro

di una valore glicemico ≥ 200 mg/dl, permette di porre diagnosi di diabete

manifesto, dopo conferma con glicemia plasmatica a digiuno ≥ 126 mg/dl

I valori che permettono la diagnosi di diabete manifesto sono di seguito riportati:

4) Le gestanti con diagnosi di diabete manifesto devono essere prontamente avviate

ad un monitoraggio metabolico intensivo, così come raccomandato per il diabete

pregestazionale.

5) Se il valore della glicemia alla prima visita in gravidanza risulta ≥ 92 mg/dl (5,1

mmol/l) e < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) si pone diagnosi di Diabete Gestazionale.

6) Tutte le gestanti con glicemia a digiuno alla prima visita inferiore a 92 mg/dl e/o

senza precedente diagnosi di Diabete manifesto, indipendentemente dalla presenza

di eventuali fattori di rischio per diabete gestazionale, devono eseguire un carico

orale di glucosio (OGTT) tra la 24 e la 28 settimana di gestazione.

7) L’OGTT dovrà essere eseguito con 75 grammi di glucosio e prelievi venosi ai

tempi 0’, 60’ e 120’ per la determinazione della glicemia su plasma. Si pone

diagnosi di GDM quando uno o più valori risultano uguali o superiori a quelli soglia .

8) Le donne affette da diabete gestazionale dovranno rivalutare la tolleranza glucidica

mediante OGTT (2 ore -75 grammi) a distanza di 8-12 settimane dal parto.

9) Il percorso per lo screening e la diagnosi del diabete gestazionale ed il successivo

monitoraggio delle donne affette sia da diabete manifesto che gestazionale, devono

essere eseguiti da un team multidisciplinare che veda coinvolti le diverse figure

professionali interessate, secondo protocolli di gestione condivisi

Invita

Tutti i soggetti interessati a diffondere le nuove raccomandazioni in materia di screening e

diagnosi del diabete gestionale, per far sì che queste trovino pronta applicazione presso

tutte le strutture pubbliche e private-accreditate presenti su tutto il territorio nazionale.

DIABETE MELLITO

FOLLOW-UP

Diabetic Vascular Complication Risk Reduction per

1% Decrease in HbA 1c

Study Eye Kidney Nerve Heart

DCCT 27-38% 22-28% 29-35% 40%*

Kumamoto 28% 50% NCV 25%*

UKPDS 19% 26% 18% 14%

* Not statistically significant because of a small number of events; all other values significant

NCV = nerve conduction velocity

(a) Clinical laboratories should report an AG estimate along with Hb A1c values for

those who find this information useful in guiding diabetes management;

(b) it is essential that laboratories use the correct formula to calculate AG; and

educators, and other healthcare providers to enhance the care of patients with

diabetes.

No single relationship exists between average glucose and Hb A1c; therefore,

it is not possible to have a single equation that expresses Hb A1c as eAG

(estimated average glucose) and is applicable to all patients.

Acanthosis Nigricans

Hyperpigmented, velvety

patches of skin in

axillary regions and neck

(typically).

Acanthosis Nigricans

Although AN is associated with

malignancy, the recognition of

its more common connection

to obesity and insulin

resistance allows for diagnosis

of related disorders including

type 2 diabetes, the metabolic

syndrome, and polycystic

ovary syndrome

Acanthosis Nigricans

Elevated insulin concentrations result in direct and indirect activation of IGF-1 receptors on

keratinocytes and fibroblasts, leading to proliferation. Other mediators may also contribute,

including other tyrosine kinase receptors such as EGFR and FGFR. (IGF = insulin-like growth

factor, BP = binding protein, IGF-1R = insulin-like growth factor 1 receptor, EGFR = epidermal

growth factor receptor, FGFR = fibroblast growth factor receptor)

DIABETE MELLITO

(NGSP) National Glycohemoglobin Standardization Program

and standardized or traceable to the Diabetes Control and

Complications Trial reference assay (DCCT)

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ, for the

A1c-Derived Average Glucose (ADAG) Study Group. Translating the A1C

assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008;31:1473–8.

(a) Clinical laboratories should report an AG estimate along with Hb A1c values for

those who find this information useful in guiding diabetes management;

(b) it is essential that laboratories use the correct formula to calculate AG; and

educators, and other healthcare providers to enhance the care of patients with

diabetes.

No single relationship exists between average glucose and Hb A1c; therefore,

it is not possible to have a single equation that expresses Hb A1c as eAG

(estimated average glucose) and is applicable to all patients.

Siamo arrivati qui

Clin Chem 48:436-72, 2002

CORPI CHETONICI

● I corpi chetonici principali sono l’acido beta-idrossibutirrico

e l’acido aceto-acetico mentre l’acetone è di

solito presente in minima quantità

● Corpi chetonici sono abitualmente presenti nel siero e

urine ma a basse concentrazioni (< 0.5 mmol/L).

● L’aumento di concentrazione nei soggetti diabetici indica

una possibile chetoacidosi diabetica: una emergenza

medica

● I due meccanismi principali sono:

– aumentata produzione dai trigliceridi e

– ridotta utilizzazione nel fegato

ambedue derivano da un deficit assoluto o relativo di

insulina e da un aumento degli ormoni controregolatori

(cortisolo, adrenalina, glucagone e GH)

Recommendation:

CORPI CHETONICI

Blood ketone determinations that rely on the nitroprusside

reaction (dipstick) should be used only as an adjunct to

diagnose DKA and should not be used to monitor

treatment of DKA.

Specific measurement of HBA in blood can be used for

diagnosis and monitoring of DKA.

Further studies are needed to determine whether the test

offers any clinical advantage over more traditional

management approaches (e.g., measurements of serum

CO2, anion gap, or pH).

Clin Chem 48:436-72, 2002

CORPI CHETONICI

● Can Serum β-Hydroxybutyrate Be Used to Diagnose

Diabetic Ketoacidosis?

● Where available, serum βOHB levels ≥3.0 and ≥3.8

mmol/l in children and adults, respectively, in the

presence of uncontrolled diabetes can be used to

diagnose DKA and may be superior to the serum HCO 3

level for that purpose.

Diabetes Care 2008;31 : 643-647

Diabetic Nephropathy

Over 40% of new cases of endstage

renal disease (ESRD) are

attributed to diabetes.

In 2001, 41,312 people with

diabetes began treatment for

end-stage renal disease.

In 2001, it cost $22.8 billion in

public and private funds to

treat patients with kidney

failure.

Minorities experience higher

than average rates of

nephropathy and kidney

disease

Incidence of ESRD

Resulting from Primary

Diseases (1998)

19%

12%

23%

Diabetes

43%

Hypertension

Glomerulonephritis

Cystic Kidney

Other Causes

ALBUMINA URINARIA

• indica una aumentata perdita transcapillare di albumina: è un

marcatore di malattia dei microvasi

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

Stadi dell’insufficienza renale

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

ALBUMINA URINARIA

Screening for microalbuminuria can be performed by

measurement of the albumin-to-creatinine ratio in a

random spot collection (preferred method); 24-h or timed

collections are more burdensome and add little to

prediction or accuracy

Because of variability in urinary albumin excretion, two

of three specimens collected within a 3- to 6-month period

should be abnormal

The role of continued annual quantitative assessment of

albumin excretion after diagnosis of microalbuminuria and

institution of ACE inhibitor or ARB (angiotensin II-receptor

blocker) therapy and blood pressure control is unclear.

Diabetes Care 2010 33: S1-S2

Significato prognostico

ALBUMINA URINARIA

L’80% dei pazienti con diabete di tipo 1 e microalbuminuria

sviluppa una proteinuria evidente in 10-15 anni. Di questi

l’80% sviluppa una insufficienza renale che progredisce

verso l’uremia.

Nel diabete di tipo 2, il 20–40% dei pazienti con

microalbuminuria progredisce verso una nefropatia, e dopo

20 anni solo il 20% sviluppa insufficienza renale terminale.

Pazienti con diabete di tipo 1 e 2 con microalbuminuria

presentano un rischio aumentato di malattia

cardiovascolare.

DIABETE MELLITO - MARKER IMMUNOLOGICI

Recommendation:

Islet cell autoantibodies are not recommended for

routine diagnosis of diabetes or for screening.

Islet cell autoantibodies are recommended for

screening of nondiabetic family members who wish to

donate part of their pancreas for transplantation to a

relative with end stage, immunemediated

(type 1) diabetes.

There is currently no role for measurement of islet cell

autoantibodies in the monitoring of patients in clinical

practice.

DIABETE MELLITO - ALTRI TEST

Recommendation:

There is no role for routine testing for insulin, C-peptide, or proinsulin

in most patients with diabetes.

Differentiation between type 1 and type 2 diabetes may, in most

cases, be made based on the clinical presentation and subsequent

course.

There is no role for measurement of insulin concentration in the

diagnosis of the metabolic syndrome because knowledge of this

value does not alter the management of these patients.

These assays are useful primarily for research purposes and, in rare

cases, to identify patients with an absolute requirement for insulin

before switching to oral agents.

A possible role for measurement of fasting insulin or the assessment

of insulin resistance is in the evaluation of patients with polycystic

ovary syndrome.

Recommendation:

DIABETE MELLITO - ALTRI TEST

There is no published evidence to support the use of insulin antibody

testing for routine care of patients with diabetes.

Assays for amylin are not clinically useful in the management of

diabetes. These studies should be confined to the research setting.

Routine measurement of plasma leptin concentrations is not of value

at this time for the evaluation or management of patients with

diabetes or obesity.

All adults with diabetes should receive annual lipid profiles.

Individuals at low risk, i.e., those with LDL

45 mg/dL for men and > 55 mg/dL for women, may be screened less

frequently.

DIABETE MELLITO – RACCOMANDAZIONI 2010

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