Gli xenotrapianti: tra aspettative scientifiche e ... - Farmindustria

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Gli xenotrapianti: tra aspettative scientifiche e ... - Farmindustria

Gli animali donatori di organi

da destinare all’uomo.

I risvolti etici degli xenotrapianti

partendo dallo stato attuale

della ricerca scientifica

in materia.

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S I N T E S I

Gli xenotrapianti: tra aspettative

scientifiche e improbabilita’ pratiche

Il trapianto di organi è uno dei successi conseguiti dalla medicina

nella seconda metà del XX secolo. Il miglioramento

dei trattamenti per evitare il rigetto dell’organo trapiantato,

ha prodotto l’incremento delle domande di trapianto, e quindi

una sempre più drammatica carenza di donatori umani.

La società e la medicina stanno cercando di creare le condizioni

legislative per favorire un aumento delle donazioni, ma non è

detto che vi riescano.

Con l’avvento dei nuovi metodi dell’ingegneria genetica si è

ricominciato a studiare il modo di utilizzare organi di animali

da trapiantare nell’uomo, ovvero di rendere praticabili

gli xenotrapianti evitando il loro rigetto.

Nel 1984 veniva sperimentato il trapianto di un cuore di babbuino

su una neonata con una grave malformazione cardiaca, che

sopravvisse 20 giorni. Il fatto diede nuovo slancio alle ricerche.

I ricercatori sono convinti che si possano trovare sistemi

di controllo del rigetto degli xenotrapianti molto più efficaci

di quelli per gli allotrapianti (trapianti tra individui della stessa

specie). Si tratta però solo di una aspettativa, al momento non

del tutto motivata dato che mancano studi più approfonditi.

Lo xenotrapianto, grazie soprattutto all’ingegneria genetica,

rappresenta la prima effettiva possibilità di modificare

il donatore e non il ricevente dell’organo. Rimane comunque

il problema della funzionalità degli organi animali nell’uomo.

Questi problemi scientifici potrebbero però anche non essere

mai risolti, soprattutto considerati i rischi di trasmissione

dei retrovirus dagli animali all’uomo attraverso lo xenotrapianto.

Il confronto tra le strategie di ricerca nel campo degli xenotrapianti

e in quello della terapia cellulare basata sulla utilizzazione

delle cellule staminali, embrionali, fetali e adulte solleva infine

diverse e complesse questioni etiche.

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GLI XENOTRAPIANTI: TRA ASPETTATIVE SCIENTIFICHE

E IMPROBABILITA’ PRATICHE

Il trapianto di organi è uno dei più straordinari successi conseguiti

dalla medicina nella seconda metà del XX secolo. L’aumento della

speranza e qualità di vita con nuovi organi grazie al fantastico

miglioramento dei trattamenti per evitare il rigetto dell’organo trapiantato,

ha prodotto un continuo incremento di pazienti potenzialmente

trattabili con un trapianto, e quindi una sempre più drammatica

carenza di organi e tessuti, cioè di donatori umani. Attualmente

sono decine di migliaia i pazienti in attesa di trapianto nel mondo,

molti gravemente malati e destinati a morire aspettando un organo

disponibile. La società e la medicina stanno cercando di affrontare

questo problema creando le condizioni legislative per favorire un

aumento delle donazioni, come nel caso della recente legge che ha

introdotto anche in Italia il principio che in caso di assenza di una

dichiarata volontà, questa viene intesa come un assenso alla donazione.

Tuttavia, si prevede che nemmeno questa strategia risolverà il

problema della carenza di organi.

Con l’avvento dei nuovi metodi dell’ingegneria genetica, che hanno

reso possibile modificare la costituzione genetica degli organismi

viventi, si è ricominciato a studiare il modo di aggirare i problemi

immunologici che hanno sinora impedito di utilizzare organi di animali

da trapiantare nell’uomo, ovvero di rendere praticabili gli xenotrapianti.

Infatti, in previsione dell’urgenza di incrementare il numero

di organi e tessuti sin dagli anni Sessanta la ricerca immunologica

si è messa a studiare i meccanismi di rigetto degli xenotrapianti.

Che apparentemente non sono uguali a quelli che portano al rigetto

dei trapianti tra uomini (i cosiddetti allotrapianti, o trapianti tra individui

della stessa specie). Mentre questi ultimi dipendono dalle

risposte immunitarie mediate da un tipo particolare di linfociti, le

cellule T e dall’incompatibilità genetica a livello di particolari molecole

dette antigeni di istocompatibilità, sin dagli anni Sessanta si è

visto che il rigetto rapido degli organi di specie diverse è principalmente

dovuto alla presenza di anticorpi (le principali molecole effettrici

della risposta immunitaria cosiddetta umorale) nel ricevente

diretti contro i tessuti del donatore. Questi anticorpi sono in grado

di attivare, quando si legano a particolari antigeni presenti nei tessuti

dello xenotrapianto, una serie di reazioni biochimiche che portano

alla rapida distruzione dell’organo trapiantato. Inizialmente,

proprio questa scoperta indusse ad accantonare le aspettative sugli

xenotrapianti.

Nel 1984 veniva sperimentato il trapianto di un cuore di babbuino su

una neonata con una grave malformazione cardiaca, che sopravvisse

20 giorni. Il fatto innescò la ripresa delle ricerche, con la nuova prospettiva

della trasformazione genetica di animali in serbatoi di organi.

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La scelta dei maiali come riserve di organi e il controllo del

rigetto

I maiali sono gli animali con gli organi strutturati biologicamente in

modo più simile all’uomo per cui è stato più facile concepire in

laboratorio la loro “umanizzazione” attraverso l’inserimento di un

gene che compete con le componenti dell’animale che inducono il

rigetto nell’uomo.

Le reazioni di rigetto degli xenotrapianti sinora conosciute sembrano

controllate in modo abbastanza rigido nel senso che sembrano

non dipendere da un sistema di riconoscimento così articolato come

quello che coinvolge gli antigeni di istocompatibilità, che controllano

il rigetto degli allotrapianti. Questa sensazione ha alimentato nei

ricercatori l’aspettativa che si possano trovare sistemi di controllo

del rigetto degli xenotrapianti molto più efficaci di quelli disponibili

per controllare gli allotrapianti. Si tratta però solo di una aspettativa,

non del tutto motivata, dato che mancano studi più approfonditi

sul ruolo dell’immunità cellulare controllata da speciali cellule,

denominate cellule T.

Diversi metodi sono stati però sviluppati in contesti sperimentali,

cioè studiati in modelli animali, che appaiono efficaci per prevenire

il rigetto iperacuto, e che vanno dall’eliminazione o inibizione degli

anticorpi nel ricevente, e delle reazioni biochimiche da questi scatenate,

allo sviluppo di maiali transgenici che esprimono proteine

umane. Al momento, però, è ancora tecnicamente impossibile la

creazione di maiali “knockout”, (che non esprimano cioè il gene che

codifica per l’enzima che produce l’antigene a-Gal, che scatena la

reazione iperacuta di rigetto), e perciò si cerca di umanizzare i maiali

(inserendo in essi un gene che codifichi per qualche enzima in

grado di competere con l’a-Gal).

Anche se sono stati proposti diversi geni che sarebbero in grado di

svolgere tale funzione, la soluzione forse non sarà tale in quanto solo

la sostituzione praticamente del 100% dell’a-Gal eviterebbe il rigetto

iperacuto.

Lo xenotrapianto rappresenta la prima effettiva possibilità di modificare

il donatore e non il ricevente dell’organo, soprattuto alla luce dei

potenziali sviluppi dell’ingegneria genetica, del trasferimenti di geni e

della clonazione. L’allevamento di maiali con una struttura dell’enedotelio

vascolare contro cui l’uomo non abbia alcun anticorpo preformato

sarebbe l’ideale. Rimane comunque aperto il problema circa la

funzionalità degli organi di maiale nell’ambiente umano, nel senso che

pur essendo stato dimostrato che la perfusione ex vivo di fegato di

maiale in pazienti con epatiti fulminanti può produrre un certo grado

di detossificazione del sangue e migliorare l’attività cerebrale, non è

ancora chiaro fino a che punto i tessuti di maiale possano supportare

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tutte le necessità proteiche, enzimatiche e ormonali caratteristiche

dei tessuti umani.

Il rischio dei retrovirus

Questi affascinanti problemi scientifici potrebbero però anche non

essere mai risolti, dato che non è affatto certo che le ricerche nel

campo degli xenotrapianti continueranno nella direzione che hanno

preso. E questo per due fondamentali ragioni. La prima riguarda i

rischi di zoonosi, cioè la possibilità che dei retrovirus che infettano

gli animali da cui sarebbero prelevati gli organi si trasmettano all’uomo

attraverso lo xenotrapianto. L’altra dipende dagli sviluppi delle

tecniche di sostituzione dei nuclei cellullari (o clonazione terapeutica),

che in tempi al momento non prevedibili promettono il superamento

non solo degli xenotrapianti, ma anche degli allotrapianti.

Le recentissime guidelines del Department of Health and Human

Services riconoscono l’impossibilità di accertare i rischi di zoonosi

associati agli xenotrapianti da primati non umani e per questo considera

non autorizzabili da parte della Food and Drug Administration

eventuali protocolli sperimentali sull’uomo non include, è vero,

i maiali, e questo potrebbe preludere a specifiche guidelines che

autorizzeranno invece l’utilizzazione di organi di maiali. Ma una

spiegazione altrettanto possibile è che i consistenti investimenti da

parte di diversi gruppi di ricerca di università e industrie biotecnologiche

statunitensi nella preparazione di vari tipi di maiali transgenici

in qualche modo “umanizzati” abbiano indotto il Dipartimento

della Sanità a non frustrare immediatamente le aspettative che si

sono create intorno a questa prospettiva. Almeno non prima che sia

stata decisa la politica della ricerca e comprese le effettive prospettive

della tecnologia delle cellule staminali.

E’ stato mostrato che le strategie per superare il problema del rigetto

degli xenotrapianti porta a una riduzione delle stesse difese che

proteggono dall’infezione con virus provenienti da maiali. Nel senso

che la lisi dei retrovirus viene innescata dallo stesso anticorpo, normalmente

presente nel siero umano, che reagisce contro gli antigeni

che sono all’origine del rigetto iperacuto degli organi di maiale e

che vengono espressi anche dai virus. In altri termini, l’inattivazione

virale avviene con lo stesso meccanismo della reazione iperacuta

agli xenotrapianti, su cui si stanno concentrando molte delle strategie

per prevenire il rigetto, anche cercando di bloccare la capacità

del sistema immunitario umano di rispondere all’antigene a-Gal.

Non meno rischiose appaiono le strategie volte a produrre maiali

transgenici che esprimano proteine regolative capaci di impedire la

distruzione dello xenotrapianto. Alcuni dei fattori regolativi del

complemento sono infatti dei recettori per dei patogeni virali e i

maiali transgenici, e potrebbero fornire l’opportunità a certi virus di

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adattarsi a ospiti umani, in quanto l’introduzione di recettori umani

nei maiali selezionerebbe ceppi preadattati a infettare l’uomo. Va

detto che questo rischio, per ora, viene ammesso solo sulla base di

esperimenti su cellule in vitro e della dimostrazione che il virus HIV

che causa l’Aids è stato trasmesso all’uomo dalle scimmie. Alcuni

studi epidemiologici effettuati su babbuini sottoposti a xenotrapianti

non ha messo in luce infezioni da retrovirus e sono in corso di elaborazione

i dati di uno studio su circa 160 pazienti esposti a tessuti

di maiale che daranno qualche ulteriore riferimento concreto. Di

fatto, però, si stanno cercando quasi esclusivamente retrovirus endogeni

porcini, ma esistono altri virus, non meno pericolosi, che

potrebbe passare all’uomo.

La via degli xenotrapianti e quella sulle cellule staminali

Il confronto tra le strategie di ricerca nel campo degli xenotrapianti e in

quello della terapia cellulare basata sulla utilizzazione delle cellule staminali,

embrionali, fetali e adulte, è stato oggetto di un meeting di due

giorni nel dicembre del 1998 a Boston, dove sono stati passati in rassegna

i diversi metodi di ingegnerizzazione genetica dei maiali in funzione

di effettuare gli xenotrapianti e le prospettive che si sono aperte per

la terapia cellulare dopo che nel mese di novembre era stato annunciato

l’isolamento e la coltivazione di cellule staminali embrionali multipotenti.

L’utilizzazione delle cellule embrionali staminali solleva diverse questioni

etiche, nel senso che è in corso un dibattito che vede confrontarsi,

chi considerando l’embrione già una persona, nega la

liceità morale e giuridica all’utilizzazione delle cellule staminali

embrionali, e chi invece ritiene che l’embrione vada tutelato solo a

partire da una fase successiva dello sviluppo, quando è annidato nell’utero

e le cellule hanno iniziato a differenziarsi per dar luogo ai tessuti

specifici tra cui quello nervoso. Inoltre, chi è favorevole all’utilizzazione

delle cellule staminali embrionali ritiene che a fronte dell’incertezza

filosofica sullo statuto dell’embrione nelle primissime fasi

di sviluppo, si staglia il dovere morale di perseguire una ricerca che

promette di alleviare molte sofferenze umane. Va inoltre osservato

che esiste anche la possibilità di proseguire queste stesse ricerche

coltivando cellule staminali adulte, nonostante questa strada, sebbene

eticamente condivisa da tutti, probabilmente richieda un tempo

maggiore per ottenere dei risultati.

In linea di principio, la tecnologia delle cellule staminali potrebbe

consentire diversi interventi di chirurgia genetica e cellulare per

creare delle cellule umane universali o per adattare meglio all’uomo

le cellule e gli organi di maiali.

In vista di consentire la sperimentazione della clonazione terapeutica,

ovvero il trasferimento di nuclei cellulari in cellule germinali ed embrionali

umane diversi paesi stanno studiando modifiche alla legislazione

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sulla procreazione assistita e la sperimentazione sugli embrioni. Il

16 agosto 2000 il Chief Medical Officer’s Export Advisory Group on

Therapeutic Cloning rendeva pubblico il rapporto “Stem Cell

Research: Medical Progress with Responsibility”, Department of

Health, in cui si propone al Parlamento inglese di modificare alcuni

punti dello Human Fertilization and Embryology Act, la legge del

1990, al fine di consentire la produzione di embrioni mediante la

tecnica del trasferimento nucleare o clonazione. Il 23 agosto i National

Institutes of Health pubblicavano le “National Institutes of Health

Guidelines for Research Using Human Pluripotent Stem Cells”. Il documento

statunitense stabilisce invece i criteri per poter assegnare fondi

federali a ricerche sulle cellule staminali embrionali, a condizione che

queste siano estratte da embrioni congelati usati per la fecondazione e

destinati alla distruzione. Le NHI Guidelines non consentono la creazione

di embrioni per scopi sperimentali né il trasferimento di nuclei somatici.

Il 27 ottobre anche il Comitato Nazionale per la Bioetica ha prodotto

una serie di raccomandazioni sulla sperimentazione con le cellule staminali

nelle quali si è concordemente riconosciuto il carattere positivo

del loro uso se tratte dal cordone ombelicale e da individui adulti, mentre

una parte dei membri del Comitato ha affermato posizioni contrarie

al prelievo e all’uso di cellule staminali embrionali. E’ stata riconosciuta

dall’intera Assemblea la legittimità etica di entrambe le posizioni emerse

dalla discussione.

Da segnalare il fatto che il documento inglese prefigura come traguardo

raggiungibile mediante la sostituzione dei nuclei cellulari o clonazione

terapeutica la creazione di linee cellulari coltivate in vista di una terapia

cellulare o tissutale.

L’obiettivo è di utilizzare i nuclei somatici di persone con tessuti malati

o danneggiati per sostituirli ai nuclei di cellule uovo in modo da produrre

cellule staminali in coltura da indurre mediante esposizione ad

appropriati fattori di crescita a formare tipi di cellule e tessuti necessari

all’obiettivo terapeutico senza alcun rischio di rigetto e necessità di trattamento

immunosoppressivo. Si considera anche la possibilità che possa

essere abolita l’antigenicità dei tessuti e che si riesca infine a “umanizzare”

animali transgenici, ma queste possibilità sono considerate ancora

speculative e “non disponibili, probabilmente, per una sperimentazione

clinica prima di uno o due decenni”

Bibliografia essenziale

a cura di Gilberto Corbellini

Bach F.H., Xenotransplantation: problems and perspectives, Annual

Reviews of Medicine 1998; 49:301-310

Bühler L., Fiedman T., Iacomini J., Cooper D.K.C., Xenotransplantation

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SCIENZA 3.6

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-State of the art -Update 1999, Frontiers in biosciences 1999; 4:d416-432

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HGAC and HFEA., Cloning Issues in Reproduction, Science and Medicine,

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Lanza P.L., Kühtreiber W.M., Xenotransplantation and cell therapy,

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