BIANCHI - Bizzarrie oculomotorie miastenia

Dipartimento di Scienze Chirurgiche
Clinica Oculistica Università degli Studi di Pavia
Fondazione IRCCS Policlinico “S. Matteo”- Pavia
(Direttore: Prof. P.E.Bianchi)
pebBOSISIO 2010
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Bianchi PE, Suzani M, Piccolo G*
*Fondazione IRCCS Istituto Neurologico“C. Mondino”, Pavia
pebBOSOSIO2010

La MG è una malattia autoimmune causata dagli
anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina a livello
della giunzione neuromuscolare.
Risultato dell’attacco autoimmune è la perdita di
recettori che comporta una riduzione del fattore di
sicurezza e di conseguenza un’insufficienza nella
trasmissione neuromuscolare.
Anomalie timiche sono frequentemente associate
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Ach viene liberata nello spazio intersinaptico
Deve interagire velocemente con i recettori prima che sia eliminata da Achesterasi
Interazione Ach + Ach-R permette lo sviluppo di un potenziale di placca. Se il
potenziale di placca raggiunge la soglia, si sviluppa il potenziale d’azione della
fibra muscolare
Ach viene degradata velocemente, ma di solito è rilasciata in quantità maggiore
del necessario, come “fattore di sicurezza”
Nella MG Ab interagiscono con il recettore
dell’ACh, riducendo il “fattore di sicurezza”
In questo modo non sempre viene raggiunta la
soglia per lo sviluppo del PA (variabilità della MG)
Negli impulsi successivi, è presente un declino
fisiologico del rilascio dell Ach (faticabilità)
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GIUNZIONE
NEUROMUSCOLARE
NORMALE
GIUNZIONE
NEUROMUSCOLARE IN
MIASTENIA GRAVIS
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Prevalenza 1:20.000
Età: 28 anni (♀) 43 anni (♂)
Patologia acquisita, rara prima dei 10 e
dopo i 70 anni
♀:♂ = 2:1
Più frequente in ♂ se età > 45 anni
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Anomalie timiche sono frequentemente associate:
iperplasia linfo-follicolare
follicolare nel 50-60% (specie in
early-onset)
timoma nel 10-20% (specie in MG late-onset)
timo normale o involuto nel 20% dei casi
Ab anti muscolo striato trovati nel 80-90% di pz con
timoma
Correlazione con patologie autoimmuni tiroidee,
tiroidite autoimmune
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Esordio graduale o improvviso (occasioni
scatenanti, stress, stati febbrili..)
Colpiti:
MOE (60% esordio, 90% nel decorso)
Muscolatura faringo-laringo-palatina (20% esordio)
Muscolatura prossimale arti superiori (80%
esordio)
Muscoli respiratori (casi gravi)
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CT : timoma o ipertrofia del timo
Ab anti AChR (presenti nel 90% pz con timoma)
Elettromiografia:
Muscolare
Su singola fibra
Test farmacologici: somministrazione anticolinesterasici
Valutazione funzionalità tiroidea/sierologia per
concomitanti tiroiditi autoimmuni
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Forma di Miastenia che coinvolge
Muscolatura extraoculare
Elevatore della palpebra superiore
Muscolo orbicolare dell’occhio
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Gruppo I: Miastenia oculare
Gruppo II A: Miastenia generalizzata grado lieve
Gruppo II B: Miastenia generalizzata grado moderato
Gruppo III: Miastenia acuta fulminante
Gruppo IV: Miastenia tardiva grave
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Classe I
○ ipostenia della muscolatura oculare estrinseca (MOE)
○ possibile ipostenia dell’orbicolare palpebre
○ tutti gli atri distretti nella norma
Classe II
IIa
○ deficit di forza di grado lieve in muscoli diversi da MOE
○ possibile deficit di forza della MOE di qualsiasi grado
prevalentemente colpiti muscoli assiali e/o arti
possibile coinvolgimento muscolatura orofaringea di minore severità
IIb
prevalentemente colpita muscolatura orofaringea e/o respiratoria
possibile coinvolgimento di muscolatura assiale arti di minore o uguale
severità
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Classe III
○ deficit di forza di grado moderato in muscoli diversi da MOE
○ possibile deficit di forza della MOE di qualsiasi grado
IIIa
IIIb
prevalentemente colpiti muscoli assiali e/o arti
possibile coinvolgimento muscolatura orofaringea di minore severità
prevalentemente colpita muscolatura orofaringea e/o respiratoria
possibile coinvolgimento di muscolatura assiale arti di minore o uguale severità
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Classe IV
○ deficit di forza di grado severo in muscoli diversi da MOE
○ possibile deficit di forza della MOE di qualsiasi grado
IVa
prevalentemente colpiti muscoli assiali e/o arti
possibile coinvolgimento muscolatura orofaringea di minore severità
IVb
prevalentemente colpita muscolatura orofaringea e/o respiratoria
possibile coinvolgimento di muscolatura assiale arti di minore o
uguale severità
Classe V
○ intubazione, con o senza ventilazione meccanica, eccetto quando
impiegata durante la gestione postoperatoria del paziente. L’utilizzo del
sondino naso-gastrico senza intubazione permette di classificare il
paziente in IVb
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50-80 % pz che presentano inizialmente solo
sintomi e segni oculari sviluppano poi una
forma generalizzata.
I pz che non sviluppano una forma
generalizzata nei primi 2-3 anni dalla
comparsa di segni oculari, hanno poche
possibilità di svilupparla negli anni successivi
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Ipotesi funzionale
Debolezza oculare anche lieve è subito
clinicamente manifesta (diplopia p.es.) rispetto
ad una debolezza di ugual entità coinvolgente
la muscolatura degli arti
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Ipotesi immunologica
Titolo Ab minore = malattia meno
severa?
In MOE presente l’isoforma fetale del
recettore
Ab in MGO bloccano
sito diverso dell’Ach-R
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Ipotesi fisiologica
Fibre piccole e riccamente innervate
Le più veloci nella contrazione e resistenti alla fatica
3 tipologie
Fasiche
Toniche
Intermedie
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Fibre fasiche MOE sono più suscettibili al danno:
Operano ad alta frequenza 400Hz
C’è una minore densità di Ach-R nelle sinapsi EOM
Minor concentrazione di Ach
= riduzione del fattore di sicurezza
Fibre toniche/intermedie:
Non esiste un fattore di sicurezza
Scarsi Ach-R
Presenza di isoforme fetali
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Debolezza muscolare asimmetrica
variabile nel corso della giornata
più pronunciata dopo l’esercizio
migliora con il riposo
Diversi pattern di debolezza muscolare non
ascrivibili a lesioni di un nervo in particolare
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Campione 48 pz (Evoli, 1988)
10% ptosi
90% ptosi & diplopia
25% ptosi, diplopia e debolezza del
muscolo orbicolare dell’occhio
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Bilaterale o unilaterale
Asimmetrica
Si manifesta o peggiora
nell’arco della giornata
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Durante la visita, la ptosi può peggiorare se
il pz è invitato a aprire e chiudere l’occhio
ripetutamente o a guardare verso l’alto
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SEGNO di COGAN (LID TWITCH)
Nel passaggio dallo sguardo verso il basso alla
posizione primaria, la palpebra superiore fa
un piccolo overshoot e poi ritorna in posizione
ptosica
Si può notare che anche il RS ha un overshoot
prima di ritornare in PP (non codificata nel
segno)
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LID HOPPING
Se pz guarda verso l’alto mentre la palpebra
superiore viene bloccata, la palpebra ptosica
controlaterale sviluppa dei movimenti
oscillatori verticali con frequenza 3-4 Hz
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SEESAW PTOSIS o enhanced ptosis:
In pz con ptosi bilaterale, se una palpebra
è elevata manualmente, la palpebra
controlaterale diventa più ptosica, in
accordo con la legge di Hering
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RETRAZIONE PALPEBRA SUPERIORE
Cogan lid twitch
Transitoria retrazione palpebrale superiore
che segue lo sguardo prolungato verso
l’alto o dritto
Retrazione palpebrale controlaterale nelle
ptosi unilaterali (sparisce nello sguardo
verso il basso)
Pz con miastenia e M di Graves (4-10%)
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Spesso associata alla ptosi, può mimare
qualsiasi disturbo oculomotorio
Presente nel 90% dei pz affetti
MUSCOLI COINVOLTI (estrema variabilità in
letteratura)
Retto mediale
Retto inferiore
Obliquo superiore
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Nei pazienti che non lamentano diplopia al
momento della visita, è possibile scatenarla
con l’esercizio
SEGNO DI SIMPSON: il pz, guardando per 1
minuto verso l’alto, esacerba la diplopia
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Pseudo sindrome uno e
mezzo (Davis, 1989)
Pseudo oftalmoplegia
internucleare (Glaser 1966)
Pseudo-paralisi acuta
dell’obliquo superiore (Rush,
1982)
Pseudo-paralisi della
divisione superiore del III nc
(Miller 1985)
Pseudo- paralisi doppia degli
elevatori (McCrary 1970)
Pseudoparesi isolata del RI
(Spoor 1979)
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pre-tensilon
post-tensilon
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Dismetrie saccadiche
Saccadi ipometriche che iniziano con velocità
normale, ma con esaurimento intersaccadico
Quiver movements (piccoli movimenti a scatto degli
occhi -vivaci-) tipo intrusione saccadica
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dismetrie saccadiche
Ipometria nei movimenti saccadici ampi
Ipermetria nel movimenti saccadici fini
attribuibile ad un adattamento del SNC alla debolezza
muscolare, il quale aumenta la dimensione degli impulsi
saccadici per sopperire alla debolezza muscolare
Ruolo dell’integratore neurale?
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ESAURIMENTO INTERSACCADICO
La saccade parte velocemente, anche più velocemente rispetto alla
norma, per rallentare a metà percorso scivolando alla posizione
desiderata
Causa:
buon funzionamento fibre fasiche (contrazione veloce)
deficit delle fibre toniche
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QUIVER EYE MOVEMENTS: movimenti vivaci
L’esaurimento delle fibre toniche durante la
saccade causa l’arresto dell’occhio che compie un
movimento di deriva in senso opposto e successivi
movimenti rapidi di rifissazione
pseudo gaze-evoked Ny ?
pseudo flutter?
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Iniettando il Tensilon la saccade diventa troppo grande fino ad
eccedere il bersaglio a causa dell’aumentato impulso saccadico
centrale in atto per superare la debolezza muscolare
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non comune
1 caso di un pz con Ny in quadro di pseudo-INO
miastenica (Glaser 1966)
1 pz con Ny spontaneo coniugato verticale risolto
dopo iniezione di edrofonio (Keane 1970)
Pseudo-Gaze Evoked Ny (mima difetto gaze holding)
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PEEK A BOO SIGN
Dopo chiusura prolungata degli occhi, il pz
involontariamente inizia ad aprirli come
se stesse spiando l’osservatore
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AFTERNOON ECTROPION
Possibile epifora e sviluppo ectropion
verso sera
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Disordini oculomotori con risparmio pupillare
Paralisi III, IV, VI nc
Oftalmoplegia internucleare
Sindrome 1 e mezzo
segni e sintomi
SNC
Sindrome di Horner
Coinvolgimento pupillare + elevazione palpebra inferiore
Per la DD utile l’impiego topico di simpaticomimetici
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Oftalmopatia di Graves
Debolezza EOM di tipo restrittivo
Assenza della ptosi
Se presente la ptosi, considerare la coesistenza
di Miastenia Oculare + Morbo di Graves!!!
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CPEO
Disordine mitocondriale
Ptosi + oftalmoparesi
Movimenti saccadici lenti !!!
Rara la diplopia
Ragged red fibers
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Distrofia oculofaringea
Ptosi
Decorso cronico e progressivo
Storia familiare
Disfagia +/- disfonia
Ragged red fibers
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Spesso presente una forma subclinica di MG
Risposta subnormale EMG muscolatura non affetta
EMG singola fibra alterata in 17/20 (Emerik 1950)
Presenti alterazioni ultrastrutturali nella placca
neuromuscolare degli arti in pz con MO (Tsujihata
1989)
Test del curaro evidenzia MG in soggetti con MO
(Horowitz 1975)
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In ogni caso di ptosi e/o diplopia
se associato a variabilità del
quadro e affaticabilità muscolare
In ogni caso in cui esiste un
peggioramento della
sintomatologia dopo esercizio o
sforzo prolungato
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Da “Clinical pathways in Neurophthalmology”

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Attualmente il test all’edrofonio non è
usato routinariamente nella diagnosi di
MG per rischi connessi al test stesso
Warning:
NEI RARI CASI IN CUI VIENE ESEGUITO, CIO’
DEVE ESSERE FATTO IN PRESENZA DEL
RIANIMATORE
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.. In alternativa
NEOSTIGMINA im 1 fl
valutazione tra 15 e 30 min.
effetto si esaurisce tra 30-60 min
PIRIDOSTIGMINA BROMURO
30-60 mg /4 h per os.
valutazione dopo 30-45’
durata 3-4 h
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Positivo nel 90% dei pz con MGO
Possibili FP in pz con tumori parasellari, aneurismi..
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Gupta 2003
k fossa temporale sin

Da considerare quando difficoltoso test
farmacologico
Difficile accesso venoso
Bambini
Pz controindicati all’uso di ACh-esterasi (aritmie)
Deficit del pz fotografato prima del test
Riposo a occhi chiusi in una stanza buia per 30
minuti
Check della motilità e della ptosi dopo il riposo
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Il raffreddamento favorisce la trasmissione
neuromuscolare
Applicando 2 minuti del ghiaccio sulla
palpebra chiusa si può ottenere una
riduzione della ptosi
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ICE PACK TEST E BLEFAROPTOSI
(Golnik, Ophthalmol 1999)
Specificità 100%
Sensibilità 80%
ICE PACK TEST E DIPLOPIA
(Chatzistefanou , Ophthalmology 2009)
Specificità 98% a 5 min
Sensibilità 76,9% a 5 min
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STIMOLAZIONI RIPETITIVE del NERVO
(RNS)
EMG su SINGOLA FIBRA
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Obiettivi:
Risolvere la sintomatologia oculare
Prevenire la generalizzazione della patologia
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il 50-80% dei pazienti con MO sviluppo una forma
generalizzata
se i pz non sviluppano una forma generalizzata nei primi
2-3 anni dalla comparsa di segni oculari hanno poche
possibilità di svilupparla negli anni successivi
ponderare benefici e rischi di una terapia cronica in
pazienti con forme puramente oculari
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50% pz con MGO ha AChR-Ab nel siero e risponde alla
terapia usata nei pz miastenici Ab+
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PIRIDOSTIGMINA
!WARNING! Segni colinergici !!
PREDNISONE 20-30 mg fino a 1 mg/kg
die.
tutti i gg all’inizio della tp, per poi a gg alterni fino
alla dose minima necessaria.
Si può utilizzare AZATIOPRINA
Se dosaggi elevati di steroide + effetti collaterali
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Usata solo se dimostrazione CT timoma
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GRAZIE PER
L’ATTENZIONE