adattamenti

ADATTAMENTO, DANNO
E MORTE CELLULARE
dott.ssa Maria Luana Poeta

Risposte cellulari a stress e stimoli
dannosi
• La cellula normale presenta un range strutturale
e funzionale limitato, determinato dal suo stato
metabolico e differenziativo.
• La cellula esibisce la capacità di soddisfare le
richieste fisiologiche mantenendo uno stato di
equilibrio detto OMEOSTASI.
• Si definiscono ADATTAMENTI le modificazioni/
risposte strutturali e funzionali reversibili in
seguito a stress fisiologici o a stimoli patologici.

Risposte cellulari a stress e stimoli
dannosi
Cellula Normale
Stress,
aumentata richiesta
•Ipertrofia
•Iperplasia
•Atrofia
•Metaplasia
Adattamento
Incapacità
di adattamento
Danno reversibile
Stimolo Dannoso
Danno
Danno irreversibile
MORTE:
•Necrosi
•Apoptosi
Adattamento, danno irreversibile e morte cellulare possono essere stadi di un
deterioramento progressivo in seguito a stimoli nocivi.

IPERTROFIA
•Aumento delle dimensioni e del volume cellulare
in seguito ad un’aumentata sintesi dei componenti
strutturali.
•Cellule incapaci di replicare.
Fisiologica
Ormonale
Aumentato carico
di lavoro
•Utero in gravidanza
•Ghiandola mammaria (allattamento)
•Muscolatura scheletrica
•Muscolatura cardiaca
Patologica
Aumentato carico
di lavoro (Ipertensione)
•Muscolatura scheletrica
•Muscolatura cardiaca

Miocardio

Meccanismi di Ipertrofia
(ANF)

IPERPLASIA
•Aumento del numero di cellule all’interno di un organo o tessuto
con accrescimento della sua massa, dovuto alla proliferazione
di cellule mature o staminali adulte.
•Cellule con capacità replicativa
Fisiologica
Ormonale
Compensatoria
•Utero (stimolo: estrogeni)
•Ghiandola mammaria (gravidanza)
•Fegato
Ormonale
•Prostata (stimolo: androgeni)
Patologica
Associata
ad infezioni (HPV)
Riparativa

ATROFIA
•Riduzione delle dimensioni e del numero di cellule
•Cellule vive ipofunzionali con riduzione delle componenti cellulari
(organuli intracell.), per il prevalere dei meccanismi di
degradazione ubiquitina-dipendenti rispetto a quelli di sintesi.
Fisiologica
•Utero dopo il parto
•Ghiandola mammaria (gravidanza)
Patologica:
•Riduzione del carico di lavoro
•Perdita dell’innervazione
•Riduzione dell’apporto ematico (Atrofia cerebrale età-dipendente)
•Nutrizione inadeguata
•Perdita della stimolazione endocrina (Menopausa: utero, ghiandola
mammaria)

METAPLASIA
•Modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato (epiteliale o
mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente più adatto a
sopportare un determinato stimolo dannoso.
•Deriva dalla riprogrammazione delle cellule staminali presenti nei tessuti
normali o delle cellule mesenchimali indifferenziate del tessuto connettivo.
Epitelio respiratorio dei fumatori

Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi
Cellula Normale
Stress,
aumentata richiesta
•Ipertrofia
•Iperplasia
•Atrofia
•Metaplasia
Adattamento
Incapacità
di adattamento
Danno reversibile
Stimolo Dannoso
Danno
Danno irreversibile
MORTE:
•Necrosi
•Apoptosi
Adattamento, danno irreversibile e morte cellulare possono essere stadi di un
deterioramento progressivo in seguito a stimoli nocivi.

Evoluzione del danno e della morte
cellulare
Danno cellulare reversibile:
se lo stimolo dannoso è rimosso
negli stadi precoci.
Danno cellulare irreversibile:
se lo stimolo dannoso persiste e
la cellula perde la sua capacità
di adattamento.

CAUSE DI DANNO CELLULARE
• Agenti fisici (traumi meccanici, variazioni di
temperature, radiazioni)
• Agenti chimici e farmacologici
• Agenti infettivi
• Carenza di ossigeno: Ipossia (insufficienza cardiaca,
respiratoria, anemia)
• Reazioni immunologiche (allergie, autoimmunità)
• Alterazioni genetiche
• Squilibri nutrizionali (iponutrizione, deficit specifici,
ipernutrizione, cause psicogene)

Meccanismi di danno ed effetti
biochimici e funzionali

Meccanismi di danno cellulare
Deplezione di ATP

Meccanismi di danno ed effetti
biochimici e funzionali

Perdita dell’omeostasi del calcio

Meccanismi di danno ed effetti
biochimici e funzionali

Danno mitocondriale

Meccanismi di danno ed effetti
biochimici e funzionali

Difetti della permeabilità di membrana
Membrana citoplasmatica
Membrana mitocondriale
Membrana lisosomiale

Meccanismi di danno ed effetti
biochimici e funzionali

Stress Ossidativo

Meccanismi di danno ed effetti
biochimici e funzionali

Danno reversibile e irreversibile : Evoluzione
del danno e della morte cellulare
Danno Reversibile: Modificazioni
ultrastrutturali
•Riduzione della fosforilazione ossidativa
(deplezione ATP)
•Alterazioni della membrana citoplasmatica
(comparsa di estroflessioni, perdita
microvilli).
•Dilatazione mitocondriale.
•Rigonfiamento generalizzato della cellula.
•Rigonfiamento dei ribosomi.
•Alterazioni nucleari: condensazione
cromatina nucleare.

Irreversibilità del danno

NECROSI
• E’ un danno irreversibile. Il punto di non ritorno rimane
indefinito da un punto di vista morfologico e biochimico
• Severa deplezione di ATP e perdita di funzione delle
pompe ioniche ATP-dipendenti.
• Rigonfiamento e rottura della membrana citoplasmatica
e delle membrane degli organelli, soprattutto i mitocondri
e i lisosomi.
• E’ causata dalla denaturazione delle proteine
intracellulari e dalla digestione enzimatica della cellula
danneggiata in maniera letale, con rilascio in circolo di
alcune proteine:
– Miocardio: creatin-chinasi e troponina.
– Fegato: fosfatasi alcalina, transaminasi.

Cambiamenti biochimici e morfologici
del danno

Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi
Cellula Normale
Stress,
aumentata richiesta
•Ipertrofia
•Iperplasia
•Atrofia
•Metaplasia
Adattamento
Incapacità
di adattamento
Danno reversibile
Stimolo Dannoso
Danno
Danno irreversibile
MORTE:
•Necrosi
•Apoptosi
Adattamento, danno irreversibile e morte cellulare possono essere stadi di un
deterioramento progressivo in seguito a stimoli nocivi.

APOPTOSI
• Morte intracellulare programmata che si verifica
normalmente durante lo sviluppo e per tutta l’età
adulta (Apoptosi Fisiologica), ma che può
realizzarsi anche come evento patologico
(Apoptosi Patologica) quando la cellula non è in
grado di riparare un danno al DNA.
• Attivazione enzimi: Degradazione di DNA e
Proteine nucleari e citoplasmatiche

Apoptosi Fisiologica
• Embriogenesi.
• Involuzione ormono-dipendente dell’adulto (endometrio,
follicoli ovarici in menopausa, tessuto mammario) per
deprivazione dei fattori di crescita.
• Tessuti ad alto turnover replicativo (cellule epiteliali delle
cripte intestinali).
• Sviluppo e risposta del sistema immunitario:
– Linfociti immaturi con recettori incompleti.
– Linfociti maturi potenzialmente autoreattivi.
– Linfociti al termine di una risposta immunitaria.
• Risposta Infiammatoria Acuta: neutrofili.
• Indotta da linfociti citotossici in cellule neoplastiche o
infettate da virus.

Apoptosi Patologica
• Danno al DNA (farmaci citotossici, radiazioni,
ipossia, calore) p53
• Danno virale (HIV, Epatite)

Caratteristiche Morfologiche
• Riduzione volume cellulare.
• Cromatina condensata in prossimità della
membrana nucleare.
• Nucleo frammentato.
• Estroflessioni Citoplasmatiche e Corpi
Apoptotici.
• Fagocitosi macrofagica delle cellule
apoptotiche.
• Interessa singole cellule o piccoli gruppi
cellulari.

Caratteristiche Biochimiche
• Attivazione delle caspasi per clivaggio
enzimatico:
– Iniziatrici (caspasi 8, 9)
– Effettrici (caspasi 3, 6)
• Attivazione endonucleasi: rottura del DNA
• Alterazioni della membrana citoplasmatica
(traslocazione della fosfatidilserina sul
versante esterno) e conseguente fagocitosi
macrofagica

Via Intrinseca (mitocondriale)
Bak, Bax, Bim

Via Intrinseca (mitocondriale)

Equilibrio tra segnali proapoptotici e
antiapoptotici

Via Estrinseca
innescata dai recettori di morte
Recettori di morte presenti sulla
membrana plasmatica di diversi
tipi cellulari:
•Fas Ligand (linfociti T autoreattivi;
Linfociti citotossici)

Meccanismi di apoptosi

Necrosi ed Apoptosi

Segni di Necrosi e Apoptosi
CARATTERISTICHE NECROSI APOPTOSI
Volume Cellulare Aumentato Diminuito
Nucleo
Distruzione aspecifica del
DNA
Frammentazione
Nucleosomica
Membrana Citoplasmatica
Contenuto cellulare
Infiammazione aree
adiacenti
Ruolo Fisiologico o
Patologico
Danneggiata
Digestione Enzimatica,
rilascio extracellulare
Frequente
Patologico
Intatta, alterazione
orientamento
lipidico
Intatto, corpi
apoptotici
Assente
Fisiologico o
patologico (danno
al DNA)