M. Petric - Società Triveneta di Chirurgia
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NET<br />
GASTROINTESTINALE<br />
Terapia Oncologica<br />
Me<strong>di</strong>ca<br />
DR Marija <strong>Petric</strong><br />
Società <strong>Triveneta</strong> <strong>di</strong> <strong>Chirurgia</strong><br />
Vener<strong>di</strong> 22.03.2013<br />
Bressanone
Evolution of therapy for NEN’s<br />
Seminars in Oncology, Vol 40, N° 1, Feb 2013, pag.84-99
Terapia Farmacologica<br />
‣ I farmaci al momento <strong>di</strong>sponibili sono:<br />
• Analoghi della somatostatina<br />
• INF alfa<br />
• Chemioterapia<br />
‣ Target therapy
Terapia biologica<br />
Analoghi della somatostatina<br />
‣ La somatostatina presenta effetti inibitori sulla secrezione ormonale,<br />
Nonché sulla proliferazione e sopravvivenza delle cellule (1)<br />
Due analoghi struturali hanno gli stessi effetti biologici (1)<br />
- Lanreotide e octreotide<br />
- Utilizzati per controllare i sintomi nei pazienti con GEP NET<br />
‣ Funzioni (2)<br />
- Inibizione del rilascio <strong>di</strong> ormoni pepti<strong>di</strong>ci nell’intestino, nel pancreas e<br />
nell’ipofisi<br />
- Antagonizzano gli effetti <strong>di</strong> crescita sui tumori<br />
- Possibile induzione dell’apoptosi a dosaggio elevato<br />
1. Susini C, Buscali L. Ann Oncol 2006; 17: 1733-1742<br />
2. Romage Jk et al. Gut 2005; 54:iv1-iv6
Terapia biologica<br />
Analoghi della somatostatina<br />
‣ Gli analoghi della somatostatina (octreotide e lanreotide) hanno<br />
il loro principale razionale d’impiego nelle forme endocrine funzionanti<br />
dove il controllo dei sintomi è possibile nel 70-80% dei casi<br />
‣ Numerosi stu<strong>di</strong> hanno però da tempo evidenziato una attività<br />
antiproliferativa <strong>di</strong> queste molecole con percentuali <strong>di</strong> stabilizzazione della<br />
malattia nel 40-68%<br />
‣ Altri stu<strong>di</strong> confermano il ruolo <strong>di</strong> lanreotide come agente in grado <strong>di</strong><br />
determiare apoptosi nella cellula neuroendocrina.<br />
Imam et al. 1997
Terapia biologica<br />
Analoghi della somatostatina<br />
1. RCP Sondastatina giugno 2005<br />
2. Metz D. et al. Gastroenterology 2008; 135: 1489-1492
Terapia biologica<br />
Analoghi della somatostatina<br />
1. RCP Ipstyl e Ipstyl Soluzione iniettabile<br />
2. Metz D. et al. Gastroenterology 2008; 135: 1489-1492
Stu<strong>di</strong>o PROMID<br />
Disegno dello stu<strong>di</strong>o<br />
OCTREOTIDE<br />
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27:4656-63
Stu<strong>di</strong>o PROMID: endpoint primario<br />
tempo alla progressione o alla morte correlata al tumore<br />
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27:4656-63
Stu<strong>di</strong>o PROMID: endpoint secondari<br />
Sopravvivenza<br />
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27:4656-63
Stu<strong>di</strong>o PROMID: endpoint secondari<br />
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27:4656-63
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27:4656-63<br />
Stu<strong>di</strong>o PROMID<br />
Conclusioni
Oberg et al. 1994<br />
Jacobsen et al. 1995<br />
Terapia Biologica<br />
Citochine
http://www.neuroendocrini,it<br />
Chemioterapia
Chemioterapia<br />
Classe <strong>di</strong> farmaci<br />
SiuLLet al., Pharmacology of antricancer drugs: The basic Science of Oncology 4° ed McGraw-Hill; USA 2005
Chemoterapia<br />
Trattamenti gold-standard e combinazioni<br />
Basu B. et al ; Endocrine-Related Cancer (2010); 17: R75-R90
1. Falconi m. et al; Neuroendocrinology 2012; 95:120-134<br />
2. Isacoff WH et al; J Clinc Oncol 2006; 24(18S):14023 Abs<br />
3. Kulke MH et al; J Clin Oncol 2006; 24(18S): 4044 Abs<br />
Chemioterapia<br />
Altri Protocolli
Terapia Ra<strong>di</strong>omarcata<br />
La somatostatina può essere utilizzata per rilasciare<br />
un’elevata dose <strong>di</strong> ra<strong>di</strong>oattività ad un tumore<br />
-La sostanza ra<strong>di</strong>ottiva viene legata ad un analogo della<br />
somatostatina<br />
- Si lega ai recettori espressi dalle cellule tumorali<br />
- Viene internalizzata per rilasciare una dose tossica<br />
Metz D et al; Gastroenterology 2008; 135: 1489-92
Terapia Ra<strong>di</strong>omarcata<br />
Analoghi della Somatostatina<br />
• Marcatori ra<strong>di</strong>oattivi utilizzati nei pazienti NET<br />
- In<strong>di</strong>o (111 In)<br />
- Ittrio (90Y)<br />
- Lutezio (177LU)<br />
Metz D et al; Gastroenterology 2008; 135: 1489-92
Embolizzazione e<br />
Chemoembolizzazione<br />
• L’embolizzazione transarteriosa<br />
(TAE) blocca l’apporto ematico<br />
alle metastasi epatiche<br />
• La chemomioembolizzazione<br />
transarteriosa (TACE) prevede:<br />
- Embolizzazione<br />
- Priva il tumore <strong>di</strong> ossigeno e nutrienti<br />
- - Chemioterapia<br />
• Somministrata <strong>di</strong>rettamente nel<br />
• tumore<br />
- Maggiore concentrazione <strong>di</strong><br />
farmaci<br />
• Farmaci a contatto con il tumore<br />
per un periodo <strong>di</strong> tempo<br />
maggiore<br />
Metz D et al; Gastroenterology 2008; 135: 1489-92
Embolizzazione e<br />
Chemoembolizzazione<br />
Metz D et al; Gastroenterology 2008; 135: 1489-92
RCP Afinintor Gennaio 2012<br />
Everolimus<br />
In<strong>di</strong>cazione terapeutica
RADIANT- 1<br />
Stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> Fase II, in aperto, non randomizzato<br />
Yao J, et al. J Clinc Oncol 2010;28:69-76
RADIANT- 1<br />
Valutazione della risposta ( revisione ra<strong>di</strong>ologica centralizzata)<br />
Yao J, et al. J Clinc Oncol 2010;28:69-76
RADIANT-1<br />
PFS (revisione ra<strong>di</strong>ologica centralizzata) e OS<br />
Yao J, et al. J Clinc Oncol 2010;28:69-76
Pavel ME et al. The Lancet 2012<br />
Stu<strong>di</strong>o RADIANT-2
Stu<strong>di</strong>o RADIANT-3<br />
Stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> Fase III, randomizzato, doppio cieco<br />
Yao J et al NEJM 2011
Yao J et al NEJM 2011<br />
RADIANT-3<br />
Caratteristiche al basale
RADIANT-3<br />
Terapie precedenti<br />
Yao J et al NEJM 2011
RADIANT-3<br />
Endpoint primario: PFS valutazione degli investigatori<br />
Yao J et al NEJM 2011
RADIANT-3<br />
Endpoint secondario: OS<br />
OSme<strong>di</strong>ana= 36.6 mesi placebo e non raggiunta nel braccio everolimus (HR, 0.89; 95%CI, 0.64-1.55)<br />
Yao J et al NEJM 2011
Yao J et al NEJM 2011<br />
RADIANT-3<br />
Eventi Avversi
Yao J et al NEJM 2011<br />
RADIANT-3<br />
Conclusioni
Target Therapy<br />
Marcus W. Wiedmann and Joacob Mossner; Clinical Me<strong>di</strong>cine Insights Oncology 2012
Sunitinib: In<strong>di</strong>cazione
Dati preclinici<br />
Inibizione del VEGFR e del PDGFR con Sutent
Stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> Phase III (SUN 1111)
Disegno dello stu<strong>di</strong>o (SUN1111)<br />
Raymond E. et al.NEJM 2011
Raymond E. et al.NEJM 2011<br />
Caratteristiche al basale
Raymond E. et al.NEJM 2011<br />
Caratteristiche al basale
Endpoint primario: Sopravivenza libera da Progressione (PFS)<br />
Raymond E. et al.NEJM 2011
Endpoint primario: Sopravivenza libera da Progressione (PFS)<br />
Raymond E. et al.NEJM 2011
Raymond E. et al.NEJM 2011
Congresso ENETS 2011 - Poster<br />
Raymond et al. ENETS 2011 - Poster
Vink et al. ASCO 2012 Poster<br />
ASCO 2012 - Poster
Esmo Congress 2012
Raymond E. et al.NEJM 2011<br />
Enpoint secondari: ORR
Raymond E. et al.NEJM 2011<br />
Eventi Avversi <strong>di</strong> ogni grado
Valutazione della QoL<br />
Vink A et al. Pts reported Outcomes in Pts with Pancreatic Neuroendocrine Tumors (NET) Receving Sunitinib in a PhaseIII Trial<br />
Poster 4003 - ASCO 2010<br />
Raymond E et al. NEJM 2011
Sunitinib maintains quality of life across<br />
repeated cycles<br />
Mean change in global health-related quality of life in patients receiving<br />
sunitinib vs placebo<br />
Sunitinib<br />
Placebo<br />
Vinik A, et al. Oral presentation at ASCO, June 4–8, 2010; Chicago, USA (Abstract 4003).
Raymond E. et al.NEJM 2011<br />
Conclusioni
Raymond E. et al.NEJM 2011<br />
Conclusioni
Confronto in<strong>di</strong>retto Trattamenti
Confronto fra lo stu<strong>di</strong>o RADIANT-3 e SUN1111<br />
Caratteristiche al basale<br />
Yao et aal. Everolimus vs Placebo in Pts with adv Pancreatic Neuroendocrine Tumors (RADIAT-3) NEJM 2011<br />
Raymond E et al. NEJM 2011
Confronto fra lo stu<strong>di</strong>o SUN1111 e RADIANT-3<br />
Efficacia
Confronto fra lo stu<strong>di</strong>o RADIANT-3 e SUN1111<br />
Sicurezza
Therapeutic option and con<strong>di</strong>tions for preferential use as first-line<br />
Therapy<br />
M. Pavel et alt - ENETS Consensus Guidelines Neuroendocrinology feb 2012
ENET linee guide 2012<br />
M. Pavel et alt - ENETS Consensus Guidelines Neuroendocrinology feb 2012
GRAZIE
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