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La terapia dell'insufficienza respiratoria, fra passato e futuro. - sicoa

La terapia dell'insufficienza respiratoria, fra passato e futuro. - sicoa

RASSEGNE Ernesto

RASSEGNE Ernesto Crisafulli et Al. La terapia dell’insufficienza respiratoria, fra passato e futuro RASSEGNE MDI: metered dose inhaler; DPI: dry powder inhaler. Farmaco Via di somministrazione Dosaggio “Short acting (SA)” 2 agonisti Salbutamolo Inalazione (MDI, DPI) 100-200 µg Tab. 1 - Farmaci di comune impiego e prescrizione in pazienti affetti da BPCO e IRC. vie aeree, contribuiscono a migliorare i flussi ventilatori e le capacità polmonari dopo prolungati periodi d’utilizzo 12, 13 . Aerosol 2.5-5 mg Endovenosa 3-20 µg·min -1 Terbutalina Inalazione (DPI) 500 µg Anticolinergici Aerosol 5-10 mg Sottocute 250-500 µg Ipratropio bromuro Inalazione (MDI, DPI) 20-40 µg “Long acting (LA)” 2 agonisti Aerosol 0.5 mg Formoterolo Inalazione (MDI, DPI) 4.5-12 µg Salmeterolo Inalazione (MDI, DPI) 25-50 µg Anticolinergici Tiotropio Inalazione (DPI) 18 µg Associazione SA 2 agonisti e Anticolinergici Salbutamolo/Ipratropio Inalazione (MDI) 100/20 µg Corticosteroidi inalatori Aerosol 2.5/0.5 mg Beclometasone dipropionato Inalazione (MDI, DPI) 100-1000 µg Budesonide Inalazione (MDI, DPI) 400-1600 µg Aerosol 1-2 mg Fluticasone dipropionato Inalazione (MDI, DPI) 200-2000 µg Aerosol 0.5-2 mg Triamcinolone acetonide Inalazione (MDI, DPI) 400-1200 µg Associazione LA 2 agonisti e Corticosteroidi inalatori Formoterolo/Budesonide Inalazione (DPI) 100/6-400/12 µg Salmeterolo/Fluticasone Inalazione (MDI, DPI) 100/50-500/50 µg Metilxantine Teofillina Orale 200-500 mg Aminofillina Orale 225-450 mg Corticosteroidi orali Endovenosa variabile Prednisolone Orale 30-40 mg Idrocortisone Endovenosa 100-200 mg Mucolitici e Antiossidanti N-acetilcisteina Orale 600 mg Carbocisteina Orale 750 mg Metilcisteina idrocloride Orale 200 mg Erdosteina Orale 300 mg I 2 agonisti, agendo direttamente sui recettori 2 adrenergici presenti sulle cellule muscolari delle vie aeree, realizzano la loro durata d’azione in diversi tempi (short acting e long acting in base al realizzarsi di un effetto breve o prolungato). L’albuterolo e il formoterolo presentano un effetto entro 5 minuti con un picco nell’arco di 30 minuti circa, rispetto al salmeterolo dove l’effetto è misurabile in 15-30 minuti fino ad un massimo raggiungibile nelle successive 2 ore. Mentre però sia il formoterolo che il salmeterolo (per il loro effetto specifico sui recettori di membrana) hanno una durata d’azione di circa 12 ore (si somministrano infatti bis in die), l’effetto dell’albuterolo dura al massimo 3-4 ore 14, 15 . Questi farmaci estesamente studiati in numerosi tri - al clinici, in generale migliorano i flussi aerei, riducono l’iperinflazione polmonare e migliorano i sintomi percepiti, contribuendo così a migliorare la qualità di vita dei pazienti con BPCO 16 . Le molecole Long Acting (LA) sembrano inoltre avere un ef - fetto aggiuntivo sistemico riducendo la frequenza delle riacutizzazioni bronchiali 17 . Gli anticolinergici, derivati dell’atropina, presentano effetto broncodilatatore meno intenso dei simpaticomimetici, ma di maggiore durata nel tempo; tali composti, inoltre, dimostrano un’attività vagolitica anche sulle vie aeree di piccolo calibro e pertanto si prestano particolarmente al trattamento dei pazienti con IRC secondaria a BPCO. L’Ipratropio bromuro (effetto di dilatazione entro 10-15 minuti, con picco a 30 minuti e durata fino a ~ 6 ore), è stato largamente utilizzato nella BPCO da almeno 20 anni. Il Tiotropio bromide (evoluzione della molecola precedente) ha invece, per la sua lenta dissociazione recettoriale, un’azione più duratura nel tempo (fino a 24 ore), così da essere suggerito come l’unico anticolinergico disponibile per una somministrazione unum in die 11 . Questo farmaco presenta ottimi benefici, in pazienti BPCO, sia fun zionali diretti sullo stato di ostruzione bronchiale 18 e sull’iperinflazione polmonare a riposo o legata allo sforzo 19 , che clinici attraverso la significativa riduzione della dispnea e delle riacutizzazioni che richiedono ospedalizzazione 12, 20 . Oltre a ciò, proponendo un effetto favorevole sulla IC (elemento critico per la limitazione all’esercizio dei pazienti BPCO), il Tiotropio si è consolidato negli anni recenti come trattamento utile e valido per migliorare la tolleranza individuale allo sforzo 21 . Riguardo alle associazioni farmacologiche, numerosi studi clinici che interessano differenti classi di broncodilatatori con diverso meccanismo d’azione, supportano l’evidenza di una combinazione di benefici rispetto alla singola assunzione come nello studio COMBIVENT 22 . Le associazioni precostituite con 2 agonisti LA (esempio salmeterolo) e farmaci non broncodilatatori (glucocorticoidi a bassa biodisponibilità sistemica come il fluticasone) prescritte in pazienti BPCO gravi (FEV 1 < 50% del predetto), presentano un modesto effetto aggiuntivo diretto sul miglioramento delle vie aeree se non mediato dall’azione antinfiammatoria sulla cellularità locale 17 : quest’aspetto, ritenuto utile per ridurre il numero di riacutizzazioni bronchiali (fino al 25%), è oggi proposto (studio TORCH) anche come elemento essenziale ai fini del miglioramento della sopravvivenza 23 . Questo trial controllato ed effettuato su ampia popolazione (6000 pazienti) 23 è finora l’unico nel quale sono segnalati gli effetti positivi che i farmaci inalatori (comprensivi di corticosteroidi) hanno sulla mortalità di pazienti affetti da BPCO (riduzione del 2,6% per tutte le cause di morte a distanza di 3 anni). Purtroppo, nei risultati di questo studio, il valore corretto dell’effetto globale si avvicina molto ma non raggiunge la significatività statistica (p = 0,052): tale risultato ha valore più matematico che clinico, ma sarà interessante approfondire oltre e confermare questi dati sulle casistiche della real life. Le metilxantine, specialmente la teofillina, poducono un effetto miorilassante diretto sulla muscolatura liscia bronchiale che si realizza in parte a seguito dell’inibizione Ca 2+ mediata di sistemi enzimatici di degradazione della fosfodiesterasi. A quest’ultima proprietà sono probabilmente da ascrivere altri importanti effetti terapeutici, come la vasodilatazione polmonare, il miglioramento della contrattilità diaframmatica, l’aumento della clearance mucociliare e la riduzione dello stato di flogosi bronchiale. In generale, la teofillina orale è considerato un broncodilatatore debolmente efficace con ristretto range terapeutico e più numerosi effetti collaterali indesiderati (anche rilevanti come nel caso di aritmie cardiache e convulsioni) alle dosi farmacologiche comunemente impiegate 24 . Mucoattivi Rappresentano un’ampia categoria di preparati i cui risultati di efficacia clinica sul miglioramento dell’ipersecrezione bronchiale appaiono controversi e comunque non clamorosi. Spesso nella pratica clinica sono utilizzati insieme ad altri farmaci in grado di potenziarne l’effetto ( 2 agonisti, cortisonici) e per limitati periodi. Storicamente, la fisioterapia toraci- 112 CARDIOLOGY SCIENCE CARDIOLOGY SCIENCE 113 VOL 7 • MAGGIO-GIUGNO 2009 VOL 7 • MAGGIO-GIUGNO 2009

RASSEGNE Ernesto Crisafulli et Al. La terapia dell’insufficienza respiratoria, fra passato e futuro RASSEGNE ca insieme all’aumentato apporto idrico e l’uso di farmaci con ipotizzate proprietà mucolitiche (es. glicerolo iodato) erano sommariamente prescritti a pazienti respiratori cronici. Al giorno d’oggi, numerosi studi su questi preparati (soprattutto acetilcisteina, ma anche carbocisteina ed erdosteina), hanno documentato sia un effetto diretto sulle secrezioni bronchiali (aumento del volume e fluidità dell’escreato, aumento delle capacità espettoranti) che sulle capacità ventilatorie del polmone. Da segnalare inoltre per l’acetilcisteina la dimostrata attività antiossidante e protettiva legata alla presenza nella molecola attiva di gruppi SH, utile in presenza di danno polmonare cronico. L’aspetto clinico di maggiore beneficio, pare comunque limitato ai pazienti con riacutizzazioni ri - pe tute e/o gravi 25, 26 . Corticosteroidi I corticosteroidi somministrati per via orale costituiscono un presidio terapeutico fondamentale nel paziente con IRC. La loro at ti - vi tà antiinfiam ma toria, le gata all’inibizione del - la liberazione di me - diatori della flogosi e del broncospasmo, de - termina un effetto favorevole sulla ventilazione (au - mento della pervietà bronchiale e bronchiolare), sulla perfusione (riduzione dei fenomeni essudativi del microcircolo bronchiale) e sulla diffusione al - veolo-capillare (di minuzione della flogosi interstiziale e alveolare). Largamente utilizzati (prednisone) negli anni ’60 e ’70 in pazienti con BPCO, hanno dimostrato in pa - zienti studiati a lungo termine una riduzione del de - clino della funzione polmonare (FEV 1 ): si manifestavano, tuttavia, severi effetti collaterali quali osteo po - rosi, ulcere gastro-duodenali e diabete rispettivamente nel 40, 20 e 10% dei casi 27, 28 . L’uso attuale (ad e - sem pio prednisolone orale al dosaggio di 30-40 mg/die per 14 giorni) di questa categoria di farmaci sposta invece più l’attenzione sulla riduzione del de - corso clinico delle ospedalizzazioni per riacutizzazioni bronchiali della malattia 29, 30 . Tratta menti per pe - riodi di durata superiore ai 14 giorni non documentano peraltro benefici aggiuntivi a questo riguardo 31 . Sopravvivenza (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Terapia sostitutiva: OssigenoTerapia a Lungo Termine (OTLT) La storia dell’ossigeno (O 2 ) e la sua scoperta da parte di Joseph Priestley ha determinato, all’inizio degli anni ’70, alla descrizione di questo nuovo elemento a suo dire dotato di “peculiari effetti benefici sul polmone in certi stati morbosi”. L’applicazione dell’O 2 come elemento terapeutico spetta invece, una ventina di anni più tardi, al Dott. Thomas Bed - does. Da allora, un’enorme mole di dati è stata prodotta e pubblicata sui meccanismi fisiologici e fisiopatologici e sulle dinamiche di assorbimento e cessione dell’O 2 , a livello polmonare e sistemico. Dalla metà del secolo scorso la somministrazione di O 2 , per i pa zienti af - fetti da specifiche pa - tologie respiratorie croniche, si è quin di resa disponibile come strumento terapeutico in - sostituibile. Lo stabilire, inoltre (at traverso gli studi degli anni ’70 e ’80 sulla O 2 terapia applicata alla clinica) 32, 33 , che OTLT era in grado di migliorare la sopravvivenza dei pa zienti BPCO con i - possiemia persistente, ha notevolmente cambiato l’ap proccio e la gestione di questi pazienti. Oggi que sto presidio farmacologico pre senta massimo livello di efficacia scientifica di mostrato attraverso studi randomizzati-controllati e/o metanalisi. Nei re - port dei capostipiti di questi studi, noti con gli acronimi di NOTT (Nocturnal Oxygen Therapy Tri al group) 32 e MRC (Medical Research Council wor - 0 10 20 30 40 50 60 70 Tempo (mesi) OT continua (> 19 h/die) 32 OT domiciliare (15 h/die) 33 OT notturna (12 h/die) 32 No OT (gruppo controllo) 33 Fig. 1 - Curve di Kaplan-Meier inerenti alla sopravvivenza cumulativa dei pazienti in Ossigeno Terapia (OT). Modificata da (32) (33) . king party) 33 si dimostrava, infatti, che soltanto il 30% dei pazienti ai quali non era somministrato O 2 riusciva a so pravvivere a di stanza di 3 anni; al contrario, l’uti lizzo di O 2 per 12-15 ore al giorno con la normalizzazione dei valori di pressione parziale del - l’O 2 arterioso permetteva di ottenere una so stan zia le ri du zione del rischio di mortalità. Questa mi gliorava ul teriormente a seguito di assunzione per un periodo superiore alle 19 ore al giorno e se associato a contemporaneo miglioramento dello stato di ipertensione polmonare 32-34 . La Fig. 1 illustra le cur ve relative alla sopravvivenza cumulativa dei pazienti in O 2 terapia come documentato dagli studi NOTT e MRC. Dal punto di vista fisiopatologico, l’aumento della concentrazione di ossigeno inspirato (come si realizza durante l’OTLT) produce una riduzione dello stimolo a livello chemiorecettoriale (drive ventilatorio centrale), con il risultato di una riduzione-ottimizzazione (soprattutto durante gli sforzi fisici) dei volumi polmonari di esercizio e della sensazione di dispnea 35-37 . Da segnalare, infine, l’effetto che l’os - si geno ha sulle prestazioni neuropsicologiche: un utilizzo continuo come si realizza nell’OTLT mi - gliora l’attenzione, la capacità di giudizio, l’ap pren - dimento e la memoria a breve termine causati dall’ipossiemia, benché non correlati alla sopravvivenza 32 . La guida all’Uso dei Farmaci del Ministero della Sa lute 38 , seguendo le direttive del Col - lege of Phy sician in - glese 39 , ha espresso i criteri di prescrizione e le patologie da prendere in considerazione per l’OTLT. Inoltre, rac comandazioni inerenti a criteri clinicogestionali dei pa zienti in IRC sono state elaborate a livello na zio - nale dall’AIPO (As so - ciazione Italiana Pneu - mologi Ospe da lieri) 40 e a livello internazionale dalle due più importanti società di me dicina O 2 Gassoso O 2 Liquido Concentratore di O 2 Vantaggi Circuito di distribuzione capillare, consolidato Ottima qualità dell’O 2 Circuito di distribuzione non capillare Ottima qualità dell’O 2 Ingombro e peso contenuti Elevata capacità dei contenitori Disponibilità di apparecchiature portatili Agevole utilizzo durante esercizio fisico Non richiede circuiti di distribuzione Disponibilità di apparecchiature portatili respiratoria (European Respiratory Society e American Tho racic Society) 41, 42 . In pazienti affetti da BPCO, è ormai opinione comune, considerare la prescrizione di O 2 quando la PaO 2 è inferiore a 7,3 kPa (55 mmHg) in condizioni di stabilità clinica (i - pos siemia persistente da almeno 2 mesi, di mostrata in almeno 3 emogasanalisi ripetuti a distanza di almeno 3 settimane) o con una PaO 2 compresa fra 7,3 e 8 kPa (55-60 mmHg) e concomitante presenza di policitemia secondaria (ematocrito > 55%), ipossia notturna, ipertensione polmonare, segni di scompenso cardiaco destro o malattia cardiaca ischemica. Nella pratica clinica corrente, le sorgenti di somministrazione dell’ossigeno (vedi Tab. 2) sono rappresentate da sorgenti fisse (non trasportabili, concentratori, bombole di O 2 liquido o compresso) e da sorgenti mobili (O 2 ambulatoriale, liquido) che at - traverso dei piccoli contenitori del peso di 4-5 Kg. (stroller) possono essere trasportate dai pazienti a tracolla rendendolo autonomo fino a un periodo di 5-6 ore. I concentratori rappresentano la sorgente più economica, ma hanno lo svantaggio di essere molto rumorosi e di erogare O 2 a concentrazione più bassa rispetto ad altre sorgenti come l’O 2 liquido capace di essere immagazzinato in grandi quantità anche in piccoli contenitori (1 litro di O 2 liquido è pari a 840 Svantaggi Sorgente fissa Potenziale pericolosità Ingombro e peso elevati Trasporto e installazione difficili Perdite di O 2 per evaporazione Sorgente fissa Apparecchiatura portatile poco agevole Rumorosità Possibili avarie Necessità di frequente manutenzione Qualità dell’O 2 non sempre ottimale Flusso erogato non sempre preciso Tab. 2 - Vantaggi e svantaggi delle diverse sorgenti di somministrazione dell’O 2 . litri di gassoso) caricabili dal contenitore-ma - dre (liberator) che stivano quantitativi disponibili per un trattamento di molte ore al giorno per almeno 2-3 settimane. Unico inconveniente dell’O 2 liquido, ol tre all’elevato costo, è quello di disperdere progressivamente nell’ambiente esterno il contenuto (l’O 2 si trasforma nella forma gassosa). Fra le interfacce (metodi di somministrazione dell’O 2 , indispensabili nel l’OTLT) attualmente disponibili in commercio (vedi Fig. 2), gli occhialini nasali rappresentano la mo da lità più semplice, economica ed accettata dai pazienti. Ricordiamo inoltre le maschere di Venturi (quantificano meglio la Frazione Inspirata di O 2 o FiO 2 ), le maschere facciali e con reservoir (quest’ultima consente di raggiungere elevate concentrazioni di O 2 con FiO 2 fino al 90%), i cateteri nasali o transtracheali (soprattutto utilizzati nelle forme di ipossiemia re - frattaria). Nei soggetti tracheostomizzati è possibile, inoltre, somministrare ossigeno attraverso specifici raccordi utilizzati per il miglior comfort del paziente (nasi artificiali e/o valvole fonatorie). In generale, mentre gli occhialini nasali sono particolarmente idonei per OTLT, le maschere trovano prevalente 114 CARDIOLOGY SCIENCE CARDIOLOGY SCIENCE 115 VOL 7 • MAGGIO-GIUGNO 2009 VOL 7 • MAGGIO-GIUGNO 2009

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