8_Giovanna Masala - Centro per lo Studio e la Prevenzione ...

ALIMENTAZIONE COME
PREVENZIONE
GIOVANNA MASALA
UO Epidemiologia Molecolare e Nutrizionale
ISPO – Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica
g.masala@ispo.toscana.it
I LUNEDI’ SENOLOGICI 15 giugno 2009
“Carcinoma mammario: la riabilitazione oltre le terapie”

DIETA
(alimenti,
bevande)
ATTIVITA’ FISICA
PESO CORPOREO
(peso, circonferenza vita, IMC)

Raccomandazioni
per la prevenzione
primaria dei tumori
Nov 2007

WCRF– AICR Report 2007: Fonti dell’evidenza evidenza e criteri per
la produzione delle raccomandazioni
revisioni sistematiche della letteratura condotte in modo indipendente,
con metodologia standardizzata
panel internazionale di esperti: valutazione del grado di evidenza della
relazione tra consumo di alimenti, obesità e attività fisica e i tumori più
frequenti.
Criteri utilizzati per definire il grado di evidenza
- il tipo di studio (peso rilevante attribuito agli studi
prospettici)
- la mancata o ridotta eterogeneità all’interno e tra studi
- la qualità degli studi
- l’ esistenza di una relazione dose-risposta
- la plausibilità biologica dell’associazione.
Classificazione delle evidenze:
convincenti > probabili > limitate > improbabili

WCRF-AICR 2°Report, 2007

LE 10 RACCOMANDAZIONI DEL WCRF
1. Mantieniti più magra che puoi, nell’intervallo di peso
normale.
2. Mantieniti attiva, nell’ambito della tua vita di tutti i giorni.
3. Limita il consumo di alimenti densi di energia ed evita le
bevande zuccherate.
4. Consuma preferenzialmente alimenti di origine vegetale.
5. Limita il consumo di carne rossa ed evita le carni
conservate.
6. Limita il consumo di bevande alcoliche.
7. Limita il consumo di sale. Evita il consumo di cereali e
legumi contaminati da muffe.
8. Assicurati i fabbisogni di nutrienti attraverso la sola dieta
9. Le madri allattino al seno i bambini almeno per i primi sei
mesi.
10. Anche per le persone che hanno già avuto un
tumore valgono le stesse raccomandazioni.

WCRF-AICR 2007 2°Report

WCRF-AICR 2007 “ Cancer Survivors”
Le attività di ricerca in questo settore sono ancora in una fase iniziale
e non sono stati prodotti risultati particolarmente rilevanti
Problemi di interpretazione per :
qualità variabile degli studi
eterogeneità tra gli studi: diversi tumori, diversi stadi e
trattamenti, diversi outcomes
…..Conclusioni
Una attività fisica regolare unita ad altre misure per il controllo
del peso possono contribuire a ridurre la frequenza di recidive del
carcinoma mammario e migliorare la qualità della vita
Non vi sono evidenze a supporto di un effetto favorevole di
integratori ad alte dosi a cui i pazienti dovrebbero ricorrere
solo su specifico consiglio medico o di nutrizionisti qualificati

CONTROLLO DEL PESO - studi osservazionali
Numerosi studi hanno evidenziato un effetto sfavorevole di un elevato
peso alla diagnosi sulla prognosi (Caan et al CCC, 2008; Dal Maso et al Int J
Cancer, 2008; Majed et al Breast Cancer Res Treat; Cleveland et al CEBP, 2007)
Un effetto sfavorevole sulla prognosi del CaM è stato evidenziato
anche per l’aumento di peso e dell’Indice di Massa Corporea (IMC)
successivi alla diagnosi (Nichols et al CEBP 2009, Kroemke et al JCO 2005)
Nello studio osservazionale condotto su oltre 5000 donne affette da CaM
non metastatico nell’ambito dello Nurses’Health Study si osserva una
associazione diretta tra BMI prima della diagnosi e mortalità generale e
specifica, più forte nelle donne in premenopausa e mai fumatrici.
Anche l’aumento di peso dopo la diagnosi era associato ad una
aumentata mortalità e ad un aumentato rischio di recidive(Kroemke et al
JCO 2005)

Sono pochi gli studi randomizzati che hanno valutato l’efficacia di
interventi specifici per la riduzione del peso nelle pazienti e in
genere questi concludono sull’importanza di interventi sia
dietetici che di aumento dell’attività fisica.
La tendenza all’aumento della massa grassa a scapito della
massa muscolare è un effetto documentato nelle pazienti.
Appare quindi particolarmente importante l’offerta di un
“programma” di attività fisica con una appropriata combinazione
di esercizi di resistenza (aerobici) e di forza

Obesità e tumore della mammella
La maggior parte delle evidenze sul rapporto tra obesità e
tumore della mammella riguardano il rischio aumentato di
sviluppare il tumore nelle donne in post-menopausa.
Meccanismi ipotizzati:
più alti i livelli di estrogeni endogeni. Il tessuto adiposo è
infatti implicato nella produzione degli estrogeni a partire
dagli androgeni surrenalici attraverso l’enzima aromatasi.

L’obesità influenza il livello di numerosi ormoni e fattori
di crescita.
IGF1, insulina e leptina sono elevate nei soggetti obesi e possono
promuovere la crescita di cellule neoplastiche
L’insulino-resistenza associata alla obesità addominale determina
aumento dei livelli insulinemici. Livelli elevati di insulina sono stati
associati ad un aumento di rischio di carcinoma mammario
Produzione da parte degli adipociti di fattori pro-infiammatori
(Proteina C-reattiva,IL-6, TNF-alpha, leptina )

Regulation of plasma steroid hormones by insulin / IGF-I in women
Available IGF-I
IGFBP1 in plasma,
target-tissues
Ovarian androgen
production
Plasma insulin
Plasma testosterone
Insulin resistance
Plasma SHBG
Estrogen binding
to SHBG
Free estrogen
Kaaks / IARC / 98

ATTIVITÀ FISICA – studi osservazionali
Ridotta mortalità specifica nelle donne con CaM che svolgono
una attività fisica moderata quale camminare, in modo regolare.
L’effetto maggiore è nelle donne che svolgono questa attività per
3-5 ore/la settimana
(Holmes et al JAMA, 2005; n:2967, follow-up mediano 90 mesi)
Ridotta mortalità generale e specifica per livelli crescenti di
attività fisica di intensità moderata
(Holick et al CEBP, 2008; n. 4492, follow up mediano 5.6 anni)

Influence of pre- and postdiagnosis physical activity on mortality in breast
cancer survivors: the health, eating, activity, and lifestyle study
Irwin ML, Smith AW, McTiernan A, Ballard-Barbash R, Cronin K, Gilliland FD, Baumgartner RN,
Baumgartner KB, Bernstein L.
J Clin Oncol. 2008 Aug 20;26(24):3958-64.
PURPOSE: To investigate the association between pre- and postdiagnosis physical activity (as
well as change in prediagnosis to postdiagnosis physical activity) and mortality among women
with breast cancer. PATIENTS AND METHODS: This was a prospective observational study of
933 women enrolled onto the Health, Eating, Activity, and Lifestyle Study who were diagnosed
with local or regional breast cancer between 1995 and 1998 and observed until death or
September 2004, whichever came first. The primary outcomes measured were total deaths
and breast cancer deaths. The primary exposures were physical activity in the year before and
2 years after diagnosis and the pre- to postdiagnosis change in physical activity. RESULTS:
Compared with inactive women, the multivariable hazard ratios (HRs) for total deaths for
women expending at least 9 metabolic equivalent hours per week (approximately 2 to 3
h/wk of brisk walking) were 0.69 (95% CI, 0.45 to 1.06; P = .045) for those active in the
year before diagnosis and 0.33 (95% CI, 0.15 to 0.73; P = .046) for those active 2 years
after diagnosis. Compared with women who were inactive both before and after diagnosis,
women who increased physical activity after diagnosis had a 45% lower risk of death
(HR = 0.55; 95% CI, 0.22 to 1.38), and women who decreased physical activity after
diagnosis had a four-fold greater risk of death (HR = 3.95; 95% CI, 1.45 to 10.50).
CONCLUSION: Moderate-intensity physical activity after a diagnosis of breast cancer may
improve prognosis.

• Una serie di studi di intervento, in genere di piccole
dimensioni, hanno cercato di valutare l’effetto dell’esercizio
fisico su outcomes diversi quali la qualità della vita,
misurata tramite questionari ad hoc, il grado di allenamento
e i sintomi di affaticamento.
• Sia per le ridotte dimensioni che per la breve durata del
follow-up, la maggior parte non ha fornito indicazioni
sull’effetto a lungo termine e in genere sulla prognosi di
malattia. Inoltre va sottolineata la varietà di schemi di
esercizio fisico proposti e l’eterogeneità nella caratteristiche
cliniche delle pazienti, ad esempio in relazione allo stadio
di malattia o alla fase di trattamento.

da A. McTiernan “Mechanisms linking physical activity and cancer” Nature Reviews Cancer 2008

Randomized controlled trial of aerobic exercise on insulin and insulin-like growth
factors in breast cancer survivors: the Yale Exercise and Survivorship study.
Irwin ML, Varma K, Alvarez-Reeves M, Cadmus L, Wiley A, Chung GG, Dipietro L, Mayne ST, Yu H.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Jan;18(1):306-13
BACKGROUND: High insulin and insulin-like growth factor-I (IGF-I) levels may be associated with an
increased breast cancer risk and/or death. Given the need to identify modifiable factors that decrease
insulin, IGF-I, and breast cancer risk and death, we investigated the effects of a 6-month randomized
controlled aerobic exercise intervention versus usual care on fasting insulin, IGF-I, and its binding protein
(IGFBP-3) in postmenopausal breast cancer survivors. METHODS: Seventy-five postmenopausal breast
cancer survivors were identified from the Yale-New Haven Hospital Tumor Registry and randomly
assigned to an exercise (n = 37) or usual care (n = 38) group. The exercise group participated in 150
minutes per week of moderate-intensity aerobic exercise. The usual care group was instructed to maintain
their current physical activity level. A fasting blood sample was collected on each study participant at
baseline and 6 months. Blood levels of insulin and IGF were measured with ELISA. RESULTS: On
average, exercisers increased aerobic exercise by 129 minutes per week compared with 45 minutes per
week among usual care participants (P < 0.001). Women randomized to exercise experienced decreases
in insulin, IGF-I, and IGFBP-3, whereas women randomized to usual care had increases in these
hormones. Between-group differences in insulin, IGF-I, and IGFBP-3 were 20.7% (P = 0.089), 8.9% (P =
0.026), and 7.9% (P = 0.006), respectively. CONCLUSIONS: Moderate-intensity aerobic exercise, such
as brisk walking, decreases IGF-I and IGFBP-3. The exercise-induced decreases in IGF may mediate the
observed association between higher levels of physical activity and improved survival in women
diagnosed with breast cancer.

Studio prospettico WHEL n. 1490 follow up medio 6,7 aa
Associazione tra consumo di F&V (5°+ porzioni di al giorno vs < 5) e
attività fisica moderata ( 30 +minuti al giorno per 6 giorni/settimana vs

L’effetto protettivo della combinazione di elevati consumi di F& V e di una regolare
attività fisica di tipo moderato è evidente sia nelle donne obese che nelle non obese e
sembra più evidente nelle donne con tumori recettore-positivi
Pierce JP et al JCO 2007

ALIMENTAZIONE STUDI DI INTERVENTO RANDOMIZZATI
WINS Women’s Intervention Nutrition Study: trial multicentrico,
2437 donne in post-menopausa con CaM invasivo, randomizzate
(entro un 1 anno da intervento chirurgico) a dieta a basso contenuto di
grassi (n. 975) o a controllo (n. 1462). Chlebowski et al JNCI 2006
Braccio di intervento:
Colloqui individuali bisettimanali nel primo mese
Contatti individuali e incontri di gruppo periodici nei mesi successivi
Diario alimentare
Braccio di controllo:
Un colloquio iniziale e successivi contatti ogni 3 mesi
Informazioni su raccomandazioni dietetiche
Periodici diari dei consumi delle 24 ore precedenti in entrambi i bracci

WINS Study Chlebowski et al JNCI 2006

Dopo un follow up mediano di 60 mesi ,
96 (9.8%) donne nel gruppo intervento e
181(12.4%) nel gruppo di controllo
hanno avuto una recidiva
(HR 0.76 ; 0.860-0.98 )
WINS Study Chlebowski et al JNCI 2006

WHEL Women’s Healthy Eating and Living Study :
multicentrico, 3.088 donne età 18-70 alla diagnosi con CaM
invasivo randomizzate (entro 1 anno da intervento chirurgico) a
dieta ad elevato contenuto di verdura, frutta e fibre e a
basso contenuto di grassi (n. 1537) o a controllo (n. 1551)
(consigli su come seguire una dieta del tipo “five a day”).
Braccio di intervento
Counseling telefonico e corsi di cucina nel primo anno
Newsletters periodiche negli anni successivi
Braccio di controllo
Lezioni di cucina nel primo anno e newsletters negli anni successivi con frequenza
ridotta
WHEL STUDY Pierce et al JAMA 2007

WHEL STUDY Pierce et al JAMA 2007

Dopo un follow up medio di 7.3 anni 256 (16.7%) donne nel gruppo intervento e 262
(16.9%) nel gruppo di controllo hanno avuto una recidiva (HR 0.96; 95%CI 0.80-1.14).
Nel gruppo di intervento si sono verificati 155 (10.1%) decessi e nel gruppo di controllo
160 (10.3%) (HR 0.91; 95%CI 0,72-1.15)
WHEL STUDY Pierce et al JAMA 2007
WHEL Study Pierce et al JAMA 2007

IN ITALIA è attualmente in corso lo Studio DIANA 5
Studio randomizzato e controllato che coinvolge diversi gruppi operativi a livello nazionale,
Ha l’obiettivo di valutare il ruolo della alimentazione e dell’attività fisica nel prevenire o ritardare
lo sviluppo di recidive in pazienti con cancro al seno che risultano essere a più elevato rischio
sulla base dei loro valori ormonali e metabolici
(coordinatore Franco Berrino Istituto Nazionale Tumori Milano)

STUDIO DAMA Dieta Attività Fisica e Mammografia* studio di intervento randomizzato in
donne in post-menopausa con densità mammaria >50% all’esame di screening, per valutare
l’efficacia di un intervento strutturato della durata di 24 mesi basato sull’aumento dell’
esercizio fisico di moderata intensità e specifiche modifiche dietetiche (WCRF 2007),
nel ridurre la densità mammografica.
Intervento ALIMENTAZIONE
• COLLOQUI INDIVIDUALI
• INCONTRI DI GRUPPO informazione e educazione alimentare
• INCONTRI PRATICI - LEZIONI DI CUCINA con pasti in comune
• DIARI ALIMENTARI periodici
Intervento ATTIVITA’ FISICA
• COLLOQUI INDIVIDUALI
• ATTIVITA’ MOTORIA DI GRUPPO guidata (1 ora/settimana)
• INCONTRI DI GRUPPO di informazione e educazione all’aumento dei livelli di AF
• PASSEGGIATE DI GRUPPO
• DIARI ATTIVITA’ FISICA periodici
* coordinatore Giovanna Masala ISPO, soostenuto da ITT, LILT e Programma
Integrato Oncologia

CONCLUSIONI
Le evidenze attualmente disponibili suggeriscono che programmi
standardizzati di intervento, basati su modifiche alimentari e del livello
di attività fisica e volti anche al controllo del peso corporeo nelle donne
operate di CaM, potrebbero avere un effetto favorevole sulla prognosi.
Appaiono prioritari progetti che mirino a valutare strumenti e
identificare i protocolli più appropriati nella specifica popolazione delle
pazienti