Gli studi di sopravvivenza - Centro per lo Studio e la Prevenzione ...

Gli studi di
sopravvivenza

Studi di sopravvivenza
• Concetti generali
• Diretto
• Attuariale
• Kaplan Meier
• Osservata, Specifica, Relativa
• Log rank test
• Modello di Cox
• Coorte, periodo

Sono finalizzati a studiare
un intervallo di tempo
L’intervallo (failure time) viene calcolato fra:
• Una data di ingresso nello studio
• La data di insorgenza di un evento
puntuale, unico, ben definito (insuccesso /
failure)

Esempi di failure time in oncologia:
• Tempo al decesso
• Tempo alla recidiva (dopo un trattamento)
• Tempo all’ottenimento della risposta
• Tempo di durata della risposta
• Tempo di mantenimento di Performance Status superiore
o uguale a quello basale pre-terapia
• Tempo di mantenimento di qualità di vita superiore o
uguale a quella basale pre-terapia.
• Tempo alla comparsa di evento avverso (es:
cardiotossicità tardiva da antracicline oppure II neoplasia)
• ..

..ma anche..
• …..
• Studi di fertilità
• Periodo di astinenza da fumo, alcool, altro
• Tempo di raddoppio della creatinina
• …..

Momento iniziale
• Definito con precisione e in maniera
inequivocabile
– Studio randomizzato : data della
randomizzazione
– Data di diagnosi
– Data dell’intervento chirurgico
– …

Scala di misurazione del tempo
• Tempo reale: ore, giorni, settimane, anni
• Chilometraggio di una macchina
• Il tempo non deve essere negativo

Evento terminale
• Va definito in maniera chiara e inequivocabile
– Evento
– Morte
• Mortalità totale
• Mortalità specifica
• Bisogna prevedere un periodo
sufficientemente lungo perché si manifestino
(un numero consistente di) eventi

Metodo diretto
• E’ il più semplice
• Misura i soggetti senza evento dopo un certo
intervallo rispetto a quelli esposti al rischio di
svilupparlo
• Dicotomizzazione dei dati a seconda della
presenza o assenza dell’evento a un tempo
critico.
• Due limiti
– Concentrazione della curva di sopravvivenza su un
punto solo = perdita di informazione
– Calcolo del tempo di sopravvivenza SOLO PER
OSSERVAZIONI COMPLETE

Metodo diretto
• E’ il più semplice
• Misura i soggetti senza evento dopo un certo
intervallo rispetto a quelli esposti al rischio di
svilupparlo
• Dicotomizzazione dei dati a seconda della
presenza o assenza dell’evento a un tempo
critico nell’esempio successivo a 2 anni
• Due limiti
– Concentrazione della curva di sopravvivenza su un
punto solo = perdita di informazione
– Calcolo del tempo di sopravvivenza SOLO PER
OSSERVAZIONI COMPLETE

Numero di eventi nel tempo e tempo di
sopravvivenza
Evento
in 1 anno
Non
evento
in 1 anno
Totale
A 10 90 100 90%
B 10 90 100 90%

Metodo diretto
• E’ il più semplice
• Misura i soggetti senza evento dopo un certo
intervallo rispetto a quelli esposti al rischio di
svilupparlo
• Dicotomizzazione dei dati a seconda della
presenza o assenza dell’evento a un tempo
critico nell’esempio successivo a 2 anni
• Due limiti
– Concentrazione della curva di sopravvivenza su un
punto solo = perdita di informazione
– Calcolo del tempo di sopravvivenza SOLO PER
OSSERVAZIONI COMPLETE

inizio fine stato durata sesso
• 1. 23 Jun 91 07 Sep 91 1 .2080767 1
• 2. 03 May 91 17 Jan 92 1 .7091033 2
• 3. 22 Jan 93 04 Dec 93 1 .8651608 2
• 4. 01 Nov 90 30 Sep 91 1 .9117043 1
• 5. 16 May 93 03 May 95 0 1.963039 2
• 6. 17 Jan 91 12 Jan 93 1 1.98768 2
• 7. 03 Oct 90 08 Nov 92 1 2.099931 2
• 8. 22 Sep 90 23 Mar 94 0 3.498973 1
• 9. 19 May 87 05 Oct 91 1 4.380561 2
• 10. 19 Sep 87 22 Apr 92 0 4.591376 1
• 11. 01 Dec 92 24 Aug 97 0 4.728268 1
• 12. 03 Jun 90 05 Aug 95 1 5.1718 2
• 13. 30 May 93 31 Dec 98 0 5.587954 1
• 14. 31 Mar 93 16 Dec 98 1 5.711157 2
• 15. 28 Dec 92 31 Dec 98 0 6.006845 1
• 16. 09 Nov 92 31 Dec 98 0 6.140999 1

inizio fine stato durata sesso
• 1. 23 Jun 91 07 Sep 91 1 .2080767 1
• 2. 03 May 91 17 Jan 92 1 .7091033 2
• 3. 22 Jan 93 04 Dec 93 1 .8651608 2
• 4. 01 Nov 90 30 Sep 91 1 .9117043 1
• 5. 16 May 93 03 May 95 0 1.963039 2
• 6. 17 Jan 91 12 Jan 93 1 1.98768 2
• 7. 03 Oct 90 08 Nov 92 1 2.099931 2
• 8. 22 Sep 90 23 Mar 94 0 3.498973 1
• 9. 19 May 87 05 Oct 91 1 4.380561 2
• 10. 19 Sep 87 22 Apr 92 0 4.591376 1
• 11. 01 Dec 92 24 Aug 97 0 4.728268 1
• 12. 03 Jun 90 05 Aug 95 1 5.1718 2
• 13. 30 May 93 31 Dec 98 0 5.587954 1
• 14. 31 Mar 93 16 Dec 98 1 5.711157 2
• 15. 28 Dec 92 31 Dec 98 0 6.006845 1
• 16. 09 Nov 92 31 Dec 98 0 6.140999 1

inizio fine stato durata sesso
• 1. 23 Jun 91 07 Sep 91 1 .2080767 1
• 2. 03 May 91 17 Jan 92 1 .7091033 2
• 3. 22 Jan 93 04 Dec 93 1 .8651608 2
• 4. 01 Nov 90 30 Sep 91 1 .9117043 1
• 5.
• 6. 17 Jan 91 12 Jan 93 1 1.98768 2
• 7. 03 Oct 90 08 Nov 92 1 2.099931 2
• 8. 22 Sep 90 23 Mar 94 0 3.498973 1
• 9. 19 May 87 05 Oct 91 1 4.380561 2
• 10. 19 Sep 87 22 Apr 92 0 4.591376 1
• 11. 01 Dec 92 24 Aug 97 0 4.728268 1
• 12. 03 Jun 90 05 Aug 95 1 5.1718 2
• 13. 30 May 93 31 Dec 98 0 5.587954 1
• 14. 31 Mar 93 16 Dec 98 1 5.711157 2
• 15. 28 Dec 92 31 Dec 98 0 6.006845 1
• 16. 09 Nov 92 31 Dec 98 0 6.140999 1

“Censored”
• Non sempre abbiamo osservazioni complete
(non tutti muoiono o sviluppano l’evento nel
periodo!)
• Casi censurati (censored) = casi per i quali il
periodo di osservazione è interrotto prima che
si sia verificato l’evento
– Casi persi al follow-up
– Casi che sopravvivono oltre la fine dello studio
– Casi che muoiono non per la patologia di
interesse
– Casi che entrano tardi e non hanno un follow-up
sufficiente

“Censored”
• Nel precedente esempio il caso censored è stato
escluso. Ma:
– non aveva sviluppato l’evento durante il periodo in cui
è stato osservato
– è sopravvissuto più di 1.96 anni
• Ipotesi:
• Se non conosciamo esattamente la data di uscita
e l’intervallo è relativamente breve possiamo
pensare che, in media, osserviamo ciascun
censurato per metà dell’intervallo di tempo
senza osservare eventi

Osservazioni “Censored”
• N soggetti totali
• D eventi
• L censurati
• La probabilità di morire nell’intervallo:
D/ (N-0.5L)
• Probabilità di morire entro 2 anni
• 5/(16-0.5(1))= 0.323 = 32.3%
• Probabilità di sopravvivere 2 anni
• 1-0.323 = 0.677 = 67.7%

Assunzione
Il censoring è non correlato all’evento.
L’analisi della sopravvivenza richiede un
“censoring non informativo”

Intervalli di tempo
• Considerando un solo intervallo di tempo usiamo
solo una parte dell’esperienza della coorte in
esame, non prendiamo in esame QUANDO gli
eventi (e i censoring) avvengono.
• Confronto solo per intervalli uguali

Tavole attuariali
• L’asse dei tempi viene diviso in intervalli
(numerosi, brevi, a discrezione)
• Le osservazioni censorizzate si considerano tali a
metà dell’intervallo in cui è avvenuto il censoring
• Per ciascun intervallo si calcola la probabilità di
morte (e di sopravvivere)
• La probabilità di morte per l’intero periodo si
costruirà come probabilità cumulativa dalle singole
probabilità dei periodi
• Probabilità di sopravvivere all’intervallo 2 è una
probabilità condizionale = p1 X p2

• stato
• durata vivi morti | Total
• -----------+----------------------+--------------------------
• | 0 1 | 1
• | 0 1 | 1
• | 0 1 | 1
• | 0 1 | 1
• | 1 0 | 1
• | 0 1 | 1
• | 0 1 | 1
• 3.498973 | 1 0 | 1
• 4.380561 | 0 1 | 1
• 4.591376 | 1 0 | 1
• 4.728268 | 1 0 | 1
• 5.1718 | 0 1 | 1
• 5.587954 | 1 0 | 1
• 5.711157 | 0 1 | 1
• 6.006845 | 1 0 | 1
• 6.140999 | 1 0 | 1
• -----------+----------------------+---------------------------
• Total | 7 9 | 16
•
" "
!

Tavole attuariali (Life table)
• Interval Total Deaths Lost Survival Error [95% Conf. Int.]
• -----------------------------------------------------------------------------------------
• 0 1 16 4 0 0.7500 0.1083 0.4634 0.8980
• 1 2 12 1 1 0.6848 0.1168 0.4002 0.8551
• 2 3 10 1 0 0.6163 0.1236 0.3361 0.8067
• 3 4 9 0 1 0.6163 0.1236 0.3361 0.8067
• 4 5 8 1 2 0.5283 0.1337 0.2495 0.7458
• 5 6 5 2 1 0.2935 0.1443 0.0678 0.5721
• 6 7 2 0 2 0.2935 0.1443 0.0678 0.5721
• -----------------------------------------------------------------------------------------

Tavole attuariali ( life-table)
Curva di sopravvivenza

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% 2## ###
3-

Metodo di Kaplan Meier
• Basato sulle probabilità condizionali
• La probabilità di sopravvivere al giorno (i) e al
giorno (i+1) sarà data dal prodotto delle probabilità
condizionali
• Probabilità cumulativa
• In assenza di eventi la probabilità di sopravvivere
sarà 1
• La probabilità cumulativa varierà unicamente in
corrispondenza dei tempi a cui si registra un
insuccesso: funzione a gradini

Metodo di Kaplan Meier
• L’altezza del gradino dipenderà dal numero di
pazienti censurati dal precedente insuccesso, oltre
che dagli insuccessi
• La lunghezza del gradino dipende dall’intervallo fra
un evento e il successivo
• Un soggetto censurato al tempo t è considerato
parte del set a rischio al tempo t e viene scartato
subito dopo (al successivo failure)

Net Survivor
• Time Total Fail Lost Function
• -------------------------------------------------------
• .2081 16 1 0 0.9375
• .7091 15 1 0 0.8750 0.933 (0.9375*0.933=0.875)
• .8652 14 1 0 0.8125 0.92.9 (0.929*0.875=0.8125)
• .9117 13 1 0 0.7500
• 1.963 12 0 1 0.7500 =
• 1.988 11 1 0 0.6818
• 2.1 10 1 0 0.6136
• 3.499 9 0 1 0.6136
• 4.381 8 1 0 0.5369
• 4.591 7 0 1 0.5369
• 4.728 6 0 1 0.5369
• 5.172 5 1 0 0.4295
• 5.588 4 0 1 0.4295
• 5.711 3 1 0 0.2864
• 6.007 2 0 1 0.2864
• 6.141 1 0 1 0.2864
• -----------------------------------------------------

Confronto curve K-M e lifetable

Evento terminale
• Nel caso l’evento terminale sia il decesso è
possibile considerare due situazioni
• Mortalità totale (si considerano tutti gli eventi)
• Mortalità specifica es k polmone
– Sopravvivenza causa-specifica
– Sopravvivenza relativa

Sopravvivenza CAUSA-SPECIFICA
• I deceduti per altre cause sono considerati
come “censurati” al momento del decesso
• Problema: affidabilità dei certificati di morte
– Codifiche generiche
– I decessi per altre cause in pz oncologici possono
essere sottostimati
– Nei trial deceduti per tossicità del trattamento

DATI CENSURATI
• Nel calcolo della sopravvivenza totale, tutti gli eventi
(failure) sono considerati (morte per tumore o altra causa
o tossicità o causa ignota)
• Nel calcolo della sopravvivenza tumore-specifica invece
sono considerati censurati anche i soggetti deceduti per
altre cause diverse da quella studiata.
• Dev’essere registrato il periodo di osservazione per i
soggetti censurati

Sopravvivenza RELATIVA
• Si confronta la sopravvivenza OSSERVATA
(SO) nel gruppo di pazienti con quella ATTESA
(SA) in un gruppo di soggetti della popolazione
generale, simili per sesso, età, periodo di
calendario.
• SR = SO / SA

Curva di sopravvivenza
Proporzione di
sopravvissuti
=
Probabilità
cumulata di
sopravvivenza
1
0
Tempo

% sopravviventi
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Sopr. Oss /
Sopr. Att
Non c’e’ più
differenza
con la
popolazione
generale
Osservata
Relativa
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
anni dalla diagnosi

Sopravvivenza condizionale

CONFRONTO
la maggior parte degli studi si traduce in un:
•confronto di sopravvivenza fra due o più gruppi
•suddivisione del campione di studio in
sottogruppi (es. maschi vs femmine, linfonodi
positivi vs negativi) per valutare quanto un
fattore sia in grado di modificare la
sopravvivenza
•Ciascun gruppo avrà la sua funzione di
sopravvivenza e la sua funzione Hazard.

Hazard
• E’ il rischio istantaneo che un evento accada al
tempo t dato che un soggetto è sopravvissuto fino
al tempo t
• Viene espresso come numero di eventi per
intervallo di tempo
• E’ la velocità in con cui si verificano gli eventi in un
certo momento (tasso di failure istantaneo
condizionato).
• L’hazard può cambiare nel tempo
• Analogia con la velocità istantanea x di un’auto (se
viaggiassimo per un ora percorreremo x km)

Funzione Hazard
Funzione di
Sopravvivenza
1
H
S
Tempo
0
1
Tempo
H
S
Tempo
0
Tempo

Funzione Hazard
Funzione di
Sopravvivenza
1
H
S
Tempo
0
1
Tempo
H
S
Tempo
0
Tempo

Confronto
• La distribuzione di tempi di insuccesso, in
genere non è nota a priori = uso di metodi non
parametrici
• Il log rank test
• Test di Wilcoxon

Log rank test
• Si usa per verificare se due o più funzioni di
sopravvivenza sono statisticamente
equivalenti
• Confronta per ogni intervallo gli eventi
osservati in ciascun gruppo con quelli attesi
sotto l’ipotesi che gli eventi attesi siano uguali
nei due gruppi (in proporzione alla
numerosità)
• Ha potenza massima quando il rapporto tra le
funzioni di hazard è costante nel tempo

Test di Wilcoxon
• Rispetto al log-rank test è più sensibile a
differenze fra gruppi che si manifestano nelle
fasi iniziali dell’osservazione

Confronto
• Quando confrontiamo due curve in relazione a
un particolare fattore prognostico è importante
assicurarsi che i due gruppi siano confrontabili
per tutti gli altri fattori prognostici
• Analisi stratificata
• Le analisi multivariate (regressione multipla,
logistica, ecc) consentono di “aggiustare”
contemporaneamente per molte variabili.
• Negli studi di sopravvivenza si utilizza
il modello di Cox

Hazard Ratio (HR)
• E’ rapporto della funzione Hazard nei due
gruppi
• Rappresenta l’aumentato rischio di “failure”
(morte) confrontato con un gruppo di riferimento
• Se HR=2 il tasso di failure del gruppo di trattati
è doppio rispetto a quello del gruppo di controllo
• Il calcolo dell’HR assume che il rapporto sia
costante nel tempo e che le differenze siano
dovute al campionamento casuale. Se 2 curve
si incrociano l’HR non risulta costante nel
periodo di studio

Hazard Ratio
• Assunzione: “Proportional hazards”
• Il rischio non dipende dal tempo, cioè è
costante nel tempo
• Ipotizziamo che l’hazard ratio sia pari a 2:
– I pazienti nel gruppo con la terapia standard hanno un
rischio di morte doppio rispetto al rischio di quelli che
sperimentano il nuovo farmaco, in ogni dato punto nel
tempo.

• Hazard Ratio = funzione hazard 1
funzione hazard 2
HR = 2
Hazard Function
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8
Std Therapy
New Drug
HR = 2
0 10 20 30 40
Time

Assunzione della proporzionalità dei rischi.
!
Approccio grafico
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4.56+75+,+ 87 *#' 9:;';
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A0#
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Su quale casistica lavoriamo
• L’insieme (la coorte) dei casi incidenti in un certo
periodo -> Sopravvivenza di coorte
• L’insieme dei casi con il follow-up (aggiornamento
dello stato in vita) in un certo periodo ->
Sopravvivenza di periodo
• Sopravvivenza ‘completa’

Approccio di coorte:
casi incidenti 1997-2001
Anni
di follow-up
Anni di
diagnosi 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
1997 1 1/2 2/3 3/4 4/5 5
• 1998 Selezioniamo 1 una 1/2 corte 2/3 di casi 3/4 incidenti 4/5 5 tale che
1999 1 1/2 2/3 3/4 4/5 5
tutti i casi abbiano almeno 5 anni di follow-up
2000 1 1/2 2/3 3/4 4/5 5
2001 1 1/2 2/3 3/4 4/5 5
2002 1 1/2 2/3 3/4 4/5
2003 1 1/2 2/3 3/4
2004 1 1/2 2/3
2005 1 1/2
2006 1

Approccio di periodo
periodo 2002-2006
Anni
di follow-up
Anni di
diagnosi
• Selezioniamo 1 1/2 i casi 2/3 con 3/4 follow-up 4/5 5 più aggiornato
possibile che 1 contribuiscano 1/2 2/3 3/4 alla 4/5stima 5 della
1 1/2 2/3 3/4 4/5 5
sopravvivenza i cinque anni
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
1997
1998
1999
2000
1
2001
1/2
1
2002
2/3
1/2
1
2003
3/4
2/3
1/2
1
2004
4/5
3/4
2/3
1/2
1
2005
5
4/5
3/4
2/3
1/2
1
2006
5
4/5
3/4
2/3
1/2
1

La stima con il metodo di coorte può essere inferiore
alla reale attesa di sopravvivenza dei pazienti con
diagnosi recente se sono subentrati fattori in grado di
migliorare la sopravvivenza (diagnosi precoce, terapia)
•La stima con il metodo di periodo dà in questi casi una
migliore approssimazione alla sopravvivenza osservata
nella coorte dei pazienti con diagnosi recente
•Nel caso di stabilità nelle aspettative di sopravvivenza i
due metodi danno invece stime sovrapponibili

Tumore della mammella femminile. Registro Tumori Toscano
Failures
Sopravvivenza osservata
a 5 anni
Sopravvivenza relativa
a 5 anni
Analisi di Coorte,
1985-1989
Analisi di Periodo,
1990-1994
Analisi di Coorte,
1990-1994 (gold standard)
1046 69.9 77.8
(76.1-79.5)
1017 72.7 81.2
(79.6-82.8)
1005 74.9 83.1
(81.6-84.6)
Courtesy Dr. Miccinesi

confronto analisi di sopravvivenza di coorte e di periodo
Tumore della Mammella femminile
Relative Survival
.5 .6 .7 .8 .9 1
0 1 2 3 4 5
Years since Diagnosis
Courtesy Dr. Miccinesi
Coorte 1985-89 Coorte 1990-94
Periodo 1990-94

Tumore del polmone maschile. Registro Tumori Toscano
Failures
Sopravvivenza osservata
a 5 anni
Sopravvivenza relativa
a 5 anni
Analisi di Coorte,
1985-1989
Analisi di Periodo,
1990-1994
Analisi di Coorte,
1990-1994 (gold standard)
2723 9.8 11.8
(10.6-13.2)
2960 10.3 12.6
(11.4-13.9)
2887 10.7 13.1
(11.8-14.5)
Courtesy Dr. Miccinesi

confronto analisi di sopravvivenza di coorte e di periodo
Tumore del Polmone maschile
Relative Survival
0 .2 .4 .6 .8 1
0 1 2 3 4 5
Years since Diagnosis
Courtesy Dr. Miccinesi
Coorte 1985-89 Coorte 1990-94
Periodo 1990-94