generalita radioterapia - Facoltà di Medicina e Chirurgia

RADIOTERAPIADisciplina che utilizza radiazioniionizzanti per la cura dei tumori

RadiodiagnosticaRadioterapiaRADIAZIONIIONIZZANTIMedicina NucleareRadioprotezioneRadiobiologia Radiopatologia

Radiazioni ionizzanti (RI)Possiedono energia sufficiente (>33 eV) perprovocare la ionizzazione della materia irradiata,mediante allontanamento di un elettrone orbitale.• Radiazioni corpuscolate:– elettroni, protoni, neutroni, ioni• Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche:– raggi gamma e raggi x

Unità di misura delle RI Energia di una radiazione ElettronVolt (eV)1 eV = energia che acquista un elettrone sottoposto ad unadifferenza di potenziale di 1 Volt.Le misure più usate sono KeV e MeV. Per le radiazionifotoniche si utilizzano KV (kilovolt) e MV (megavolt)•Dose assorbita Grey (Gy)Gy = energia ceduta alla materia per unità di massa1 Gy = 1 joule/Kg

RADIOTERAPIA ONCOLOGICAè una disciplina altamente tecnologica cherichiede l’impiego ldi dotazioni estremamentecomplesse e sofisticate per generare radiazioni ionizzanti somministrare alte dosi diradiazioni al volume bersaglio,risparmiando i tessuti sani localizzare il tumore

E’ comunque anche e soprattutto unadisciplina clinica:il radioterapista oncologo deve esattamenteconoscere la storia naturale e le vie didiffusione delle neoplasie che tratta perpoterle, se indicato, adeguatamentecomprendere nel volume bersaglio.

La Radioterapia è anche e soprattutto unadisciplina clinica:Gestire il paziente:terapie mediche concomitantiprevenzione, diagnosi, gestione degli effetticollateraliConoscenze radiobiologiche

TECNOLOGIACLINICARADIOBIOLOGIA

RADIOTERAPIA Agisce localmente Utilizzata con intento curativo o sintomatico-palliativo Utilizzata anche per il trattamento di formebenigne

Utilizzata sia da sola che in associazione alle altremodalità terapeutiche (Chirurgia, Terapia sistemica)Il trattamento del paziente oncologico è untrattamento multidisciplinare che vede coinvolti:chirurgoradioterapista oncologooncologo medicoE’ inoltre fondamentale il contributo di altri specialisti(radiologo, medico nucleare, anatomo-patologo,fisioterapista, psiconcologo).

Lo scopo della Radioterapia è quello disomministrare una dose precisamente misurata diradiazioni ad un volume tumorale definito, con unminimo danno ai tessuti sani circostanti perottenere:Eradicazione del tumoreMiglioramento dei sintomiMiglioramento della qualità di vitaProlungamento della sopravvivenza.

ottenere la migliore distribuzione di dose nelvolume bersaglio, risparmiando quanto piùpossibile i tessuti saniDoseTossicitàRischio di danno ai tessuti sani fattore dose limitante

Nel momento in cui viene proposto disomministrare un trattamento radiante ad unpaziente bisogna chiedersi: Qual è l’indicazione alla RT? Qual è lo scopo del trattamento radiante? Qual è il volume da irradiare? Qual è la tecnica da impiegare? Qual è la dose da somministrare?

RADIOBIOLOGIADisciplina che studia la sequenza di eventisuccessivi all’assorbimento delle radiazioniionizzantiI diversi tessuti sani e neoplasticirispondono in maniera diversa alle radiazioni

Esistono 2 diversi tipi di tessuti sani:tessuti early responderstessuti late respondersI tessuti early responders sono quelli ad elevataattività replicativa, quali la cute, le mucose,l’epitelio intestinale, il midollo osseoI tessuti late responders sono quelli a bassaattività replicativa, proliferativa, quali il midollospinaleLa maggior parte dei tessuti neoplastici èequiparabile ai tessuti normali early responders.

CURVE DI SOPRAVVIVENZACELLULAREDescrivono la relazione tra dose diradiazione e proporzione di cellulesopravviventi

I vari tipi di radiazioni, purproducendo effettianaloghi sulla materiavivente, differiscono perefficacia in quanto l’effettoradiobiologico nondipende soltanto dalladose assorbita, , ma anchedalla microdistribuzionespaziale dei processi diionizzazione lungo ilpercorso delle particelleionizzanti primarie esecondarieLET = Trasferimento Lineare di EnergiaIndica l’E l E trasferita per unità di lunghezzadel tragitto del fascio di radiazioni nelmateriale assorbito.L’Unità usata è il KeV/micron

Trasferimento lineare di energia (LET)Il LET dipende dal tipo di radiazione. Distinguiamo:radiazioni a basso LET (fotoni, elettroni)radiazioni ad alto LET(protoni, neutroni, ioni).le radiazioni a basso LET hanno un potere di penetrazionenei tessuti maggiore, poiché gli elettroni secondari prodottidepositano la loro energia in ampie distanze nel tessuto.Le radiazioni a alto LET hanno una maggiore massa rispettoagli elettroni e quindi depositano la loro energia a più brevidistanzela probabilità di colpire il “bersaglio biologico” (cellula)è maggiore per le radiazioni al alto LET.

Trasferimento lineare di energia (LET) Dosi uguali di radiazioni a differente LET nondeterminano la stessa risposta biologica. L’EFFICACIA BIOLOGICA RELATIVA delleradiazioni si riferisce alla capacità che radiazioni adifferente LET hanno di produrre lo stesso effettobiologico

Efficacia biologica relativa (EBR)Esprime l'entitàdell'effetto biologico di un tipo diradiazione a parità di dose fisica. E’ E in funzione direttacol LET .La EBR delle radiazioni a basso LET è posta uguale ad1. Per le altre è il rapporto fra la dose di radiazionistandard che ottiene lo stesso effetto biologico e ladose erogata con la radiazione in esame.Per le radiazioni ad alto LET la EBR è maggiore: circa 3per i neutroni, oltre 8 per le particelle alfa.

Effetti su popolazioni cellulariDopo una dose unica di RI il numero delle cellule vive(frazione sopravvivente) si riduce con il crescere delladose. L'espressione grafica di questo fenomeno è lacurva di sopravvivenza cellularelulare.• Quando si irradiano celluleeucariotiche con RI ad altoLET o cellule procarioticheogni incremento di doseuccide una frazione costantedi cellule; si ha una curvaesponenziale semplice, conandamento negativo; su scalasemilogaritmica è una retta.Log FSDose

Per radiazioni a basso LET, a bassadensità di ionizzazione, come i raggi x eγ, , l’andamento ldelle curve disopravvivenza può essere spiegatosecondo 2 modelli:modello multitargetmodello lineare quadratico

Quando si irradiano cellule eucariotiche con RI a bassoLET la mortalità cellulare è espressa da una curvaesponenziale con spalla; ; il tratto iniziale inizialepresenta una curvatura caratteristica (la “spalla”)) conminore pendenza, seguita da una parte rettilinea,esponenziale.• In questa condizione si hamortalitàprevalente da “colpimultipli”; ; la spalla rappresentauna minor mortalità per le bassedosi (necessitàdi somma unnumero adeguato di danni sub-letali).• L’entitàdella spalla è inoltrecorrelata con la capacitàdiriparazione del danno sub-letale.

• L’ampiezza della spalla èindicata dal parametro D q(dose quasi soglia),(intersezione fra ilprolungamento della parteesponenziale, rettilinea dellacurva e la linea orizzontalepassante per il 100% dellasopravvivenza)• Per dose soglia si intende ladose al di sotto della qualenon c’è effetto. Poiché nonesistono dosi di radiazioni chenon possano determinarealcun effetto, in realtà unadose soglia non esiste. Perquesto D qè indicata con ilnome di dose quasi soglia.

Il numero di estrapolazione nsi ottiene estrapolando il trattorettilineo della curva sull’assedi sopravvivenza:- n è grande (10,12) quando laspalla è larga- n è piccolo (1,5-3) quando laspalla è stretta.n è correlato con la capacitàdella cellula di accumulare eriparare il danno subletale erappresenta il n° di bersagli dacolpire

La pendenza della parterettilinea della curva èdeterminata dalla D 0.D 0è una costante che indical’incremento di dose capace diridurre la sopravvivenzacellulare di un fattore 1/e, pari a0.37. Questa è anche indicatacome dose letale media.D 0esprime l’incremento di doseche riduce la popolazioneesistente al 37% del suo valoreiniziale nel tratto rettilineo dellacurva di sopravvivenza.

Curvatura nella zonacorrispondente alle dosi più basse(spalla): : indica una minoreefficienza di effetti letali a bassedosi e rappresenta l’accumulo deldanno sub-letaleriparabile(funzione della dose somministratae del tipo di tessuto) Linea retta del grafico o“pendenza esponenziale”: : indicauna progressiva riduzione dellacapacità riparativa cellulare esuccessivo danno cellularePer ogni frazione di radiazioni viene distrutta la stessa proporzione di cellulesecondo un andamento esponenziale

FATTORI CHE INFLUENZANO LASOPRAVVIVENZA CELLULARE1. Qualità delle radiazioni L'effetto biologico delleradiazioni è in funzione delloro LET• Le radiazioni ad alto LEThanno elevata densità diionizzazione ed è prevalente ildanno diretto non riparabile.La spalla della curva disopravvivenza è ridotta oabolita ed il tratto rettilineospesso più ripido.

2. Tensione di ossigenoLe cellule trattate con radiazioni a basso LET inpresenza di aria sono 3 volte più sensibili di quelleirradiate in assenza di ossigeno.• Nelle cellule ipossiche lamortalità cellulare aumentacon la tensione di ossigeno,per poi stabilizzarsi inpresenza di una normalepO2.• In carenza di ossigeno laradiolisi dell’acqua producemeno radicali liberi.• Per le RI ad alto LET lainfluenza della pO2 è minima.

3. Radiosensibilità intrinsecaEsiste una significativa variabilità di mortalità da RIalla medesima dose fisica fra i vari tipi cellule saneeucarioticheLe cause principali di questa variabilità sono:- diversa capacità di recupero del danno riparabile- diversa suscettibilità alla morte per apoptosiDiversi tipi di tumore presentano livelli diversi diradiosensibilità:> linfomi, mielomi, seminomi, neuroblastomi= carcinomi (squamosi, adenocarcinomi)< sarcomi, melanomi, glioblastomi

4. Frazionamento della doseIl frazionamento della dose, a parità di dose fisica,riduce l'effetto biologico della RT.Nelle curve si ha laricomparsa della spalla,la cui entità è in funzionedel tempo fra le duefrazioni. Si riduce lapendenza complessivadella curva.• Il frazionamento aumentale differenze di mortalitàfra popolazioni condiversa radiosensibilitàintrinseca.Log FSDose

Le curve di sopravvivenza secondo il modellomultitarget si sono dimostrate molto utili neldescrivere la relazione dose-risposta per lineecellulari di mammifero ad alte dosi, al di fuoridi quelle corrispondenti alla spalla.Purtroppo, non descrivono con precisione larelazione dose-risposta per dosi basse, qualiquelle impiegate nella pratica clinica.

MODELLO LINEARE QUADRATICO E’ il secondo modello utilizzato per descriverel’andamento delle curve di sopravvivenza cellulare ed èquello che viene attualmente considerato di scelta. In questo modello la frazione di cellule sopravviventi èrappresentata daS = e –αD-βD2 D2D è la doseα e β sono 2 costanti:α rappresenta il log edelle cellule uccise per Gy,β il log edelle cellule uccise per Gy 2

Relazioni di isoeffetto:Modello lineare quadraticoAlfa = costante di proporzionalità che lega la letalità cellulare aldanno per colpo singolo, in modo lineare, proporzionalealla dose somministrataBeta = costante di proporzionalità che lega la letalità cellulareal danno per somma di sub-letali, in modo quadraticoα/β= dose in Gy in cui si osserva ugual letalità per dannosingolo e per somma di subletali. E’ caratteristico perogni popolazione cellulare

Alle dosi comunemente impiegate in clinicapredomina la morte cellulare dovuta al meccanismoproporzionale alla dose, lineare.Il contributo lineare e quadratico alla morte cellularesono uguali alla dose che corrisponde al rapporto α/βαD D = βD 2D = α/βLa dose alla quale il log di uccisione cellulare dovuto alledue componenti, lineare e quadratica, è uguale, è indicatadal rapporto α/β.

Le due componenti(α e β) coesistono,anche se condiverso pesorelativo

• Il punto in cui la curvaflette è diverso per i tessutilate and acute responders,e dipende dal loro rapportoα/β:- per i tessuti acuteresponding il rapporto α/β èpari a circa 10 Gy; le curvedose-risposta si flettonosolo a dosi elevate.- per i tessuti lateresponding il rapporto α/β ècompreso tra 2 e 4 Gy; lecurve dose-risposta siflettono fin dall’inizio.

• Un valore elevato del rapporto alfa/beta (per un alfa elevato) ècaratteristico di popolazioni cellulari con elevato turn-over cellulare,“early responding”, in cui è relativamente importante la mortalità perdanno letale singolo:- mucosa digunale; cellule spermatiche α/β 13- epitelio cutaneo α/β 10- midollo emopoietico α/β 9- mucosa colica α/β 7

• Un valore basso del rapporto alfa/beta (per un betaelevato) è tipico di popolazioni cellulari a scarso turn-overcellulare, “late responding”, in cui prevale nettamente laletalità per somma di danni subletali:- midollo spinale α/β 1.6 - 5- connettivo e cartilagine α/β 1- 4.9- osso α/β 1.8 – 2.5- polmone α/β 1.6 – 4.5• Il valore del rapporto alfa/beta dei tumori è molto variabile, ed ingenere elevato (da 6 a 25)

Ne consegue che, a parità di dose totale, diversemodalità di frazionamento della dose possono provocareun differenziale di effetto clinico nei vari tessuti:• dosi frazione elevate provocano maggiori effetti neitessuti con basso rapporto alfa/beta (a rispostatardiva)• l’iperfrazionamento della dose comporta un parzialerisparmio nei tessuti “late responding” a parità dieffetto sui tessuti “early responding”.

FRAZIONAMENTO DELLA DOSEI principali fenomeni radiobiologici che siverificano con il frazionamento delladose ( 4 R della radiobiologia ) sono :1. Riparazione2. Ripopolamento3. Ridistribuzione4. Riossigenazione

1. Riparazione dei danni molecolariLa ricomparsa della spalla con trattamento frazionatodipende dall'esistenza di danni del DNA riparabili (sub-letali e potenzialmente letali)• La capacità di recupero del danno sub-letale è in funzionedel tipo cellulare ed influenza l'ampiezza della spalla; neitessuti sani è molto variabile (emivita 1-3 ore)• La capacità di recupero del danno sub-letale è variabileanche nei tumori, ma in genere è minore rispetto ai tessutisani di origine• La riparazione del danno potenzialmente letale avviene intempi analoghi; la sua importanza è condizionata dallacinetica proliferativa dei tessuti

2. Ripopolamento cellulare Una popolazione cellulare irradiata può rispondere aldanno radioindotto aumentando la proliferazionecellulare. Il ripopolamento è evidente nei tessuti sani a rapidacinetica e riduce l'entità del danno, è scarso nei tessutia lenta proliferazione.• Nei tumori ad elevata cinetica proliferativa può ridurrel'efficacia del trattamento.• Il ripopolamento tumorale è più evidente verso la finedel trattamento radiante frazionato; quindi un eccessivoprotrarsi del trattamento o l'esistenza di interruzionipossono ridurre l'efficacia della terapia.

3. Ridistribuzione La sensibilità delle cellule al danno da RT varia colciclo cellulare: è massima in G2 e M, intermedia in G1e minima in fase S. Questo provoca una parziale sincronizzazione, chepuò aumentare l'effetto delle successive frazioni didose sulle cellule in rapida cinetica Si può inoltre avere un reclutamento delle cellule in G0verso fasi del ciclo più sensibili.

IL CICLO CELLULARELe fasi G2 ed M sono le più sensibili all’effetto delle radiazioni

4. Riossigenazione Nei tumori la percentuale di cellule ipossiche èelevata (10 - 20%); è dovuta all'eccessiva distanza daivasi sanguigni o da alterazioni del flusso ematico. Il frazionamento della dose tende a ridurre l'ipossianel tumore, riducendo la popolazione sopravvivente(e quindi la massa tumorale) e migliorando il flussoematico, con conseguente aumento dellaradiosensibilità delle cellule tumorali.

La prima componente della riossigenazione, che ècompleta in alcune ore, è dovuta alla riossigenazionedi cellule acutamente ipossiche. Queste cellule sonoipossiche al momento dell’irradiazione perché sitrovano in un’area vicino ad un vaso ematicotemporaneamente occluso e si riossigenanorapidamente quando il vaso si riapre.

La morte di cellule tumorali dovuta all’irradiazionedetermina una riduzione del volume del tumore.Quelle cellule tumorali che erano al di fuori del rangedella diffusione di ossigeno vengono a trovarsi piùvicine ai vasi e a riossigenarsi. Questa lentacomponente della riossigenazione richiede giorniper manifestarsi e riguarda la riossigenazione dicellule cronicamente ipossiche.

• I processi di recupero e ripopolazionerendono i tessuti più radioresistenti ad unaseconda dose di radiazione.• La ridistribuzione e la riossigenazione lirendono più radiosensibili.

5° R. Radiosensibilitàè la misura della risposta del tumore alleradiazionidescrive il grado e la velocità di regressionedel tumore durante e immediatamente dopola radioterapia.

La radiosensibilità di un tumore riflette quella deitessuti dai quali la neoplasia deriva. Ad esempio il seminoma ed il disgerminoma cheprovengono da organi riproduttivi sonoestremamente radiosensibili. Al contrario il fibrosarcoma che origina daltessuto fibroso è invece relativamenteradioresistente.

RadiocurabilitàIndica l’eradicazione ldel tumoreRiflette l’effetto ldell’irradiazioneNon necessariamente un tumore radiosensibile èradiocurabile

ERADICAZIONE NEOPLASTICA L' eradicazione di un tumore dipende dalla dosesomministrata, dal volume di malattia, dallaradiosensibilità del tumore stesso. Ovviamente, la dose necessaria per eradicaretumori radiosensibili sarà inferiore rispetto aquella necessaria per eradicare tumoriradioresistenti.

REAZIONI ACUTESi osservano in quei tessuti organizzati in cellulestaminali, compartimenti naturativi e funzionali, tessuticaratterizzati da un rapido rinnovamento cellulare (cute-mucose-midollo midollo osseo).L’intensità della reazione acuta riflette il bilancio tra lapercentuale di cellule uccise dall’irradiazione e lavelocità di rigenerazione delle cellule staminalisopravviventi.Questo bilancio dipende prevalentemente dall’accumuloaccumulodella dose.

Un altro fattore importante nel determinare laseverità delle reazioni acute è il valore, ladimensione, la grandezza della frazione.Quando una reazione acuta ha raggiunto unpicco, una ulteriore distruzione di cellulestaminali non può produrre un aumento diintensità (saturazione) ma si manifesterà comeun aumento del tempo necessario per ottenerela guarigione della lesione.

Se un numero sufficiente di cellule staminali nonsopravvive per ottenere la guarigione di unareazione acuta, questa può progredire,trasformarsi in un Danno Cronico chiamatochiamatoEFFETTO TARDIVO CONSEQUENZIALE.Questo concetto (effetto tardivo consequenziale)è molto importante per reazioni , come quelleacute, che dipendono essenzialmente daparametri quali tempo e dose e si manifestanoprevalentemente con l’impiego ldi schemiiperfrazionati e accelerati che determinanol’esacerbarsi di queste reazioni.

REAZIONI TARDIVESi osservano in tessuti caratterizzati da un lentoturnover cellulare.Poiché in questi tessuti la deplezione cellularenon si manifesta prima che il ciclo di radioterapiasia terminato, non c’ècpossibilità che durante iltrattamento si possano manifestare fenomeni dirigenerazione.L’accumulo di dose e la durata totale deltrattamento non sono significativi neldeterminare la severità delle reazioni tardive.

L’intervallo tra le frazioni consentel’instaurarsi di processi riparativi.Quindi le reazioni tardive dipendonoessenzialmente da:Dose totaleDose per frazioneIntervallo tra le frazioni.

CAPACITA’ DI RECUPERO Sia la capacità di riparare il danno subletale chel’entità del recupero sono diversi a seconda dellediverse linee cellulari e dei diversi tessuti I tessuti late-responding hanno un rapporto α/βbasso (2 – 5 Gy) e una spalla ampia I tessuti early-responding responding hanno un più altorapporto α/β (6 – 20 Gy) e una spalla stretta

I late-responding tissues sono risparmiati dalfrazionamento della dose e sono estremamentesensibili al valore della dose singola impiegata. Tuttavia affinchè questi possano essererisparmiati dal frazionamento della dose, èessenziale che l’intervallo ldi tempo tra le diversefrazioni sia sufficientemente lungo perpermettere il recupero del danno subletale. Infatti se l’intervallo lè troppo breve, i danni nonriparati si accumulano e ogni dose successivaaumenta l’entitlentità del danno.

Architettura Tissutale• Normal organs are composed of multicellular”functional subunits” FSU•Radiation response of an individual FSU dependson the properties of the cells (radiosensitivity,regenerative)FSU (ex: nephrons in kidney, alveolus in lung)•Probability of complication depends on theorganization of the FSUs and on how they carry outthe organ function•FSU in an organ can be organized in series orparallel tracts.series: spinal cord, esophagusparallel: lung, kidney

Factors influencing normal tissuedamage Treatment related factors:total dose, dose/fraction, dose rate, timebetween fractions, overall treatment time,dose-volume Patient related factors:e.g. coexisting diseases (many to beproved)

Relazioni dose - tempo• La sopravvivenza di una popolazione cellulare irradiata in modo frazionatodipende dai parametri con cui viene somministrata la dose (fattori dose -tempo) : - dose totale - tempo globale -dose/frazione - numero frazioni - intervallo fra le frazioni• Lo stesso effetto biologico (isoeffetto) può essere ottenuto con diversivalori dei vari fattori dose - tempo• Gli stessi valori dei fattori dose - tempo di un trattamento possonoprovocare diversi effetti biologici e clinici sui diversi tipi di tessuto (sano oneoplastico)

Tipi di frazionamento• Frazionamento normale: 1.8 - 2 Gy/die 5 g/sett.• Ipofrazionamento: frazioni > 2 Gy (3-7 Gy)• Iperfrazionamento: frazioni ≤ 1.5 Gy• Frazionamento accelerato: stessa dose totalein meno giorni: - più frazioni al giorno- più giorni la settimana- più dose/frazione

Il frazionamento della dose è da sempre stato unargomento critico in RT Già dai primi anni del 1900 si caratterizzarono 2scuole favorevoli all’impiego di:alte dosi somministrate in poche frazionidosi più piccole, somministrate in un piùlungo periodo di tempo

Studi radiobiologici e clinici condotti in Francia neglianni 1930’ hanno portato a disegnare quello chesarebbe diventato il fazionamento standard1.8-2 Gy/frazione x 5 giorni a settimanacontrollotumoraletossicitàridistribuzionerecuperoriossigenazioneripopolazionetoxicity.

1944: Strandquist1960: Cohen1967: Ellis (NSD)1971: Kirk (CRE)1973: Orton and Ellis (TDF)Definire la relazione tradosedurata del trattamentofrazionamentoeffetto biologicoConfrontare diversi schemi di trattamento

DEFINIZIONE DEI DIVERSI TIPI DIFRAZIONAMENTO Standard o convenzionale: : 1,8 – 2 Gy perfrazione, 1 frazione / die 5 volte a settimana.Durata totale del trattamento variabile, a secondadella dose totale somministrata. Iperfrazionato: la dose per frazione è ridotta, ladose totale è aumentata, il numero di frazioni èaumentato (doppio), la durata del trattamento èpraticamente la stessa (infatti si somministranodue frazioni al giorno).

Accelerato: la durata del trattamento è ridottaNumero di frazioniDose per frazioneDose totaleImmodificateIpofrazionato: la dose per frazione è più elevataDose totaleNumero di frazioniSono ridottiDurata di trattamento

IPERFRAZIONAMENTOLo scopo di uno schema iperfrazionato è quello diottenere un vantaggio terapeutico sfruttando i diversivalori di α/β dei tessuti normali late-responding e deitessuti tumorali altamente proliferanti.La durata del trattamento è di 6 – 8 settimane(convenzionale). Sono impiegate generalmente 2frazioni/die → N° totale delle frazioni 60 – 80.L’impiego di dosi singole relativamente piccole (inferioria quelle usate nei trattamenti convenzionali) permettedi impiegare dosi totali più elevate rispettando latolleranza del late-responding tissues.

Affinchè il razionale dell’iperfrazionamento siavalido è necessario che il rapporto α / β dellecellule tumorali sia più alto di quello dei tessutisani dose limitanti.RidistribuzioneReazioni acute più severe di quelle che siosservano con i trattamenti convenzionali(α/β early responding tissues = α/β Tumori)

Accelerato Il razionale è che la riduzione della durata totale ditrattamento riduce la possibilità che le celluletumorali possano riprodursi, riformarsi, durante iltrattamento stesso. Quindi, la possibilità che il tumore sia megliocontrollato è maggiore. Poiché la durata totale del trattamento non influenzail manifestarsi dei danni tardivi (a condizione che ladose singola non sia aumentata e l’intervallo ltra lefrazioni sia tale da consentire il recupero del dannosubletale) questo tipo di frazionamento dovrebbeportare ad un guadagno terapeutico

La riduzione della durata totale del trattamento senzauna riduzione della dose totale dovrebbe aumentare ilratio terapeutico, fino a quando le reazioni acute sono“tollerabili”. Tuttavia, quando la durata totale del trattamento vieneridotta in maniera significativa, è necessario ridurre ladose totale per prevenire reazioni acute eccessivamentesevere. In questa situazione un guadagno terapeutico si ottienesolo se la riduzione di dose richiesta per controllare glieffetti collaterali acuti non è tale da consentire larigenerazione neoplastica.

Ipofrazionato In passato si riteneva che gli schemi ipofrazionatidovrebbero essere evitati per il rischio di tossicitàtardivaPoiché molti tumori hanno un rapporto α/βelevato, questa strategia dovrebbe esseresvantaggiosa dal punto di vista del controlloneoplastico. Se invece il rapporto α/β del tumore è piccolo,l’ipofrazionamento dovrebbe portare ad unbeneficio. (es. melanoma –cr prostata)

Poiché l’impiego di dosi singole elevate limita ilvalore di dose totale (per evitare danni tardiviimportanti) il valore della dose per frazionecostituisce il punto critico tra la sterilizzazionedel tumore e insorgenza di effetti collateralitardivi. Es.: considerando la fibrosi sottocutanea comeend-point per i late-normal tissues, Bentzen etal. Hanno valutato che il ratio terapeuticoottimale per la radioterapia del melanoma èraggiunto con dosi singole di 5 – 6 Gy.

Anni 1960-19701970Per la carenza di strutture di RT, centri in UK e nei paesiscandinavi hanno utilizzato dosi singole di 2.5 Gy, 2.7 Gy,senza modificare la dose totale rispetto al frazionamentoconvenzionaleControllo neoplastico identico, Tossicità acuta non modificataMaggiore incidenza effetti collaterali tardiviFallet, 1967Aullas, 1967Montague , 1968Westingl, 1968Notter, 1970Bentzen, 1989Haybittle, BMJ 1989Friberg, 2009

PERCHÉ UNA ELEVATA TOSSICITA’TARDIVA?Nominal Standard Dose - NSDNSD = Total Dose x N -0,24 x T -0,11N = numero di frazioniT = durata trattamentoDisegnata basandosi su dati relativi alla cuteBasandosi sulle reazioni cutanee la dose totale non è stata correttamentecalcolataSono stati sovradosati quei tessuti per i quali il rischio di effetti collaterali è unfattore dose-limitante

PERCHÉ UNA ELEVATA TOSSICITA’TARDIVA?Nominal Standard Dose - NSDPresentata come un’ipotesi da testare in clinicae non al di fuori dei valori di N e T di dati cutaneiApplicata in maniera acritica

Anni ‘1980MODELLO LINEARE QUADRATICO (LQ)Modello radiobiologico più comunemente usatoper predire la risposta dei tessuti a differentimodalità di somministrazione della doseL’effetto biologico dipende dal valore della dosesingola, della dose totale, dalla durata deltrattamentoFowler, 1989

Anni ‘1980MODELLO LINEARE QUADRATICO (LQ)Modello radiobiologico più comunemente usatoper predire la risposta dei tessuti a differentimodalità di somministrazione della doseL’effetto biologico dipende dal valore della dosesingola, della dose totale, dalla durata deltrattamentoFowler, 1989

MODELLO LINEARE QUADRATICO

FORMULE DI ISOEFFICACIADal modello LQ derivano formule che, basandosisul rapporto α/β dei diversi tessuti, permettono dicalcolare schemi frazionati isoefficacibiological effective dose (BED)equivalent total dose in 2 fractions (EQD2)

BIOLOGICAL EFFECTIVE DOSEBED = (Total Dose) x (relative effectiveness) =n = numero di frazioni= (nd) x (1 + d/ α/β)d = dose per frazioneIl modello base non considera la relazione con il tempoEsistono modelli correttivi che considerano l’effettodella ripopolazione cellulareHall, Giaccia, 2006Fowler, 1989

EQUIVALENT TOTAL DOSE IN 2 FRACTIONS(EQD2) I valori di BED sono numericamente più elevati delledosi realmente somministrate Una immediata correlazione con la dose prescrittapuò risultare difficile Da alcuni autori viene raccomandato di utilizzare laequivalent total dose in 2 fractions (EQD2)

EQUIVALENT TOTAL DOSE IN 2 FRACTIONS(EQD2)È la dose in 2 Gy per frazione biologicamenteequivalente a una dose totale D somministrata confrazioni di dGy, per un dato valore di α/βEQD2 = Dd + (α/β)____________2 + (α/β)D = dose totaled = dose per frazionenel frazionamento alteratoMetodo semplice che permette di convertire ognischema di RT in schemi equivalenti che utilizzano2Gy/frazione

MODELLO LINEARE QUADRATICOMigliore comprensione della risposta dei tessutisani e delle neoplasie ai parametri dose e tempoImpiego di schemi ipofrazionati

MODELLO LINEARE QUADRATICOPer dosi nel range di 2-626 Gy consente di stimare lariduzione di dose totale necessaria agarantire il controllo tumoraleminimizzando il rischio di tossicità tardivain confronto a un regime convenzionale

MODELLO LINEARE QUADRATICOAssume che vi sia un doppio meccanismo per lamorte cellulare che tiene contoDanno non riparabileDanno riparabileLa morte cellulare dopo esposizione alle radiazioniionizzanti aumenta in maniera esponenziale secondouna componente lineare (α) e quadratica (β).

Il processo radioterapico è costituito da un insiemedi fasi:1. Valutazione clinica iniziale2. Decisione terapeutica3. Identificazione e localizzazione del volumebersaglio4. Esecuzione del piano di trattamento5. Terapia6. Valutazione del paziente durante la terapia7. Follow-up

RISPOSTA DI UN TUMORE ALTRATTAMENTO RADIANTEREGRESSIONERICRESCITAO RECIDIVAControllo localeGuarigioneRiduzione del controllolocale e, per molteneoplasie, dellasopravvivenza globale

FASCI ESTERNIRADIOTERAPIALinac, producenti sia fotoni x che elettroni di diverse energieBRACHITERAPIAInterstiziale, endocavitaria, endoluminale, da contattoRADIOTERAPIA INTRAOPERATORIAGli effetti biologici della RT dipendono dalla distribuzione di dose, dalvolume trattato, dal dose-rate, dal frazionamento, dalla durata deltrattamento.

Quando si effettua un trattamento radiantebisogna considerare:Sede neoplasiaVolume neoplasiaRapporti con organi a rischioscelta tra EBRT o Brachiterapia, fotoni e elettroni,energia da utilizzare, arrangiamento dei campi,dosi

RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI (EBRT)

EVOLUZIONE TECNOLOGICAdal…. Low Cost al…. High Tech1970s 1980s 2000s2012TREND: migliorare la tecnologiaTelecobaltoterapiaLINACLINACaccessoriatiTOMOTERAPIA

1980s 1990s 2000s2012TREND – Migliorare la precisone del trattamento2D 3D-CRT IMRT IGRT

Piani di trattamento in 2Dutilizzano simulatori convenzionali per disegnare ledimensioni campi di irradiazionearrangiamenti del fascio standard, basati su reperiossei visibili sulle radiografie

Piani di trattamento in 3D Si basano su approcci di simulazione image-guided per definire sia il volume bersaglio che lestrutture critiche RT 3D conformazionale processo nel quale ilpiano di trattamento, basato su immagini TC,viene elaborato con lo scopo di:conformare precisamente la prescrizionedi dose al volume bersaglioridurre o minimizzare la dose ai tessutisani circostanti

Ai fini di un corretta pianificazione ed esecuzionedi un trattamento radiante 3D conformazionalesono necessari: Imaging dettagliato per poter generareprecisamente il volume bersaglio in 3D 3D-TPSper poter definire il numero di fasci, ledimensioni e la forma di ogni fascio, per coprireadeguatamente il volume bersaglio Accurati algoritmi di calcolo 3D Collimatori multilamellari

CTVPTV

Nel delineare i volumi bersaglio si devonoseguire le raccomandazioni ICRU 50 e 62

Il Gross Tumor Volume (GTV) corrisponde alvolume di neoplasia palpabile o visibile, cioèdimostrabile.Il Clinical Target Volume (CTV) è il volume checontiene il GTV e l’estensione lmicroscopica,subclinica di malattia, che deve essere trattata.Il Planning Target Volume (PTV) include il CTV conmargini di sicurezza intorno. Viene definito perselezionare le appropriate dimensioni e gli appropriatiarrangiamenti dei campi che consentono di assicurareche la dose prescritta sia somministrata al CTV.

Il margine di sicurezza intorno al CTV tiene conto delleincertezze legate al trattamento.Internal Margin (IM): è il margine da aggiungere alCTV per compensare i movimenti fisiologici e lemodificazioni in dimensioni, forma e posizione del CTVdurante la terapiaSet-up Margin (SM): è il margine da considerare percompensare le incertezze relative al posizionamento

IlTreated Volume è il volume compresoall’interno di un’ isodose scelta e specificata dalradioterapista oncologo come quella appropriataper raggiungere lo scopo del trattamentoL’ Irradiated Volume corrisponde al volume chericeve una dose considerata significativa inrelazione alla tolleranza dei tessuti

La tecnica risultante può essere:a campi non coplanari

3D CONFORMAZIONALE

L’impiego di campi complessi e di complessetecnologie richiede:sistemi di immobilizzazione semprepiù precisiverifiche della dose somministrataverifiche dei campi

RT 3D conformazionale Migliore distribuzione di dose nel volumebersaglio Riduzione della tossicità Incremento di dosemiglioramento ratio terapeutico

La differenza tra piani di trattamento in 2D e 3Dconsiste nel processo e negli strumenti impiegatiMAla distribuzione spaziale della dose èsempre tridimensionale,indipendentemente dalla modalitàimpiegata

L’ Imaging nella Definizione del VolumeBersaglioPiani di trattamento basati su immagini TCLe informazioni TC sono importanti per dueaspetti del piano di trattamento1. Delineare il GTV (o CTV)2. Applicare le correzioni per le disomogeneitàdei tessuti

IMAGING IN RADIOTERAPIAPRIMADiagnosiStadiazioneDefinizione volumebersaglioPianificazione deltrattamentoDURANTEValutare risposta altrattamentoModifica del pianodi trattamentoDOPOValutare:Risposta altrattamentoRecidivaTossicità

IMAGING IN RADIOTERAPIAparallelismo tra l’evoluzione ltecnologica inradioterapia e quella delle metodiche diimaging

L’ Imaging nella Definizione del VolumeBersaglioPassi in avanti sono stati ottenuti con l’introduzioneldi:RMPET-TCTC}Fusione di immagini

Fusione di immaginiUtilizza immagini derivate da modalità di imagingpiù sensibili e specifiche rispetto alla TC per ladiagnosi e per contornare il/i volume/i bersaglioMigliore prescrizione del trattamento rispettoalla sola TCTC è l’unica modalità che consente di misurare ladensità elettronica dei tessuti, necessaria per ilcalcolo della distribuzione di dose

RM NEI PIANI DI TRATTAMENTOSegnaleArtefatti dapresenzadi ossoTCNumero atomico tessutiDifficoltà nel visualizzare tumorila cui densità è poco differenteda quello dei tessuti viciniSIRMComportamentodei protoni nelcampomagneticoNO

RM NEI PIANI DI TRATTAMENTOMigliore definizione rispetto alla TC:Tumori encefalomidollo spinalerinofaringe}ViciniVicini a strutture osseeTumore prostata: migliore definizione delcontorno della ghiandola

TCRMVOLUME TC 63.7 ccRM 44.5 cc

RM NELLA PIANIFICAZIONE DELTRATTAMENTO RADIANTE

RM NELLA PIANIFICAZIONE DELTRATTAMENTO RADIANTE

RM NELLA PIANIFICAZIONE DELTRATTAMENTO RADIANTE

RM NELLA PIANIFICAZIONE DELTRATTAMENTO RADIANTE

PET-TC TC NEI PIANI DI TRATTAMENTOConsente di:identificare le strutture anatomicheottenere immagini funzionali per delineare ilBiologic Target Volume (BTV)Modifica dei volumi rispetto alla TC: aumentarediminuirecontorni diversi

PET-TC TC NEI PIANI DI TRATTAMENTOTumori polmonepancreastesta-collolinfomineoplasie cervice uterinarecidive cr prostataPrevalentemente nei trattamenti IMRTStudi prospettici con lunghi follow-up sono necessari pervalutare se l’impiego della PET-TC nei piani di trattamentoavrà un impatto su:controllo della neoplasiatossicitàrisultati clinici

PET-TC TC NELLA PIANIFICAZIONE DELTRATTAMENTO RADIANTE

PET-TC TC NELLA PIANIFICAZIONE DELTRATTAMENTO RADIANTE

CARCINOMA POLMONARE

Carcinoma delle cervice uterina con metastasilomboaortiche

L’impiego della PET-TC TC e della radioterapia adintensità modulata consentono di somministraredosi elevate ai linfonodi patologici

Neoplasie del distretto testa-collo

PET/TCCiclotrone

Nuovi Traccianti: IpossiaTessuti ipossici sono meno radiosensibili18 F-MISO: : tumori prostatatesta-colloNSCLLgliomiincremento di dose ?

INCREMENTO DI DOSE Limite tossicità ai tessuti sani RT ad intensità modulata RT stereotassica Radiochirurgia Radioterapia intraoperatoria Brachiterapia}TECNICHESPECIALIINNOVATIVE

RADIOTERAPIA ADINTENSITA’ MODULATAIMRTIMRT è una avanzata forma di RT conformazionale in grado di conformarealte dosi al tumore con risparmio dei tessuti normali.Impiega multipli fasci, ognuno dei quali suddiviso in numerosi fascetti, didiversa intensità.Questo permette una modulazione fine della intensità di dose che è“depositata” in ogni punto specifico ad un livello differente.

IMRT Negli Acceleratori Lineari dedicati alla IMRT l’intensitlintensitàdel fascio di radiazioni è modulata in modo da poterottimizzare la distribuzione di dose nel volumebersaglio L’intensità del fascio è calcolata con algoritmi specifici In questo approccio vengono selezionati i parametridesiderati, relativi alla distribuzione di dose nel volumebersaglio e ai limiti di dose agli organi a rischio (inverse(treatment planning)

IMRT: Intensity ModulationRadiation TherapyINDICAZIONI:1. Volume bersaglio con morfologia irregolare e inprossimità di organo a rischio (OAR).2. Volume di interesse in prossimità di struttureprecedentemente irradiate.3. Necessità di dose escalation.“IMRT planning is clinically indicated when highlyconformal dose planning is required”“Radiation Oncology User’s Guide”.ASTRO, 2002

IMRT: Intensity ModulationRadiation TherapyIMRT Surveys: l’utilizzo della IMRT è stato inizialmente lentoe poi sempre più rapido. Nel 2002, il 32% dei radioterapistiutilizzava l’ IMRT, nel 2004 la percentuale era salita al 74%.

CARCINOMA PROSTATA

Neoplasie distretto testa-collo

OTTIMIZZAZIONE DELLA DISTRIBUZIONE DIDOSE

Nella maggior partedei casi….3D-CRT• buona copertura del target• rispetto degli organi a rischio (OAR)

Petto escavatoIMRT

IMRTCarcinoma mammario bilaterale in pectus excavatum

Inaccettabile volume polmonare in paziente trattata concampi tangenti

IMRTStessa paziente trattata con tecnica IMRT[rosso= 50 Gy isodose (100% prescribed dose isodose);Verde chairo= 47,5 Gy isodose (95% prescribed dose isodose)]

Vantaggio IMRT rispetto alla RT 3D-conformazionale:migliora la conformità di dose al volume bersaglioaumenta il differenziale di dose tra target e ORPermette l’incremento ldi dose :miglior controllo localeridotto rischio di effetti collateraliIPOFRAZIONAMENTO

TOSSICITA’IMRT diversa distribuzione di dose rispetto aitrattamenti standardRiduzione tossicitàPotenziali nuove tossicitàCongiuntiviti in pazienti trattati permeningiomaSecondi tumori

RITRATTAMENTILa RT è una modalità terapeutica efficace nel trattamentodel dolore da metastasi ossee e nella prevenzione dellecomplicazioni.Una risposta completa o parziale al trattamento si osservanel 70–78% dei pazienti trattati a 6 mesi dalla RT.Molti pazienti tuttavia sviluppano una ricorrenza dei sintomiquali dolore o deficit neurologici, tra le 14 e le 47 settimanedopo il trattamento.IMRT

Zabel, Clin Persp 2005

Zabel, IJROBP 2003

Evoluzione tecnologica nel PlanningRadioterapico

TOMOTERAPIAIl fascio adintensitàmodulata èindirizzato inmanieraelicoidale,consentendoun’irradiazionea 360° intornoal paziente

Sistema composto da:acceleratore lineare cheruota di 360°tomografo con raggi x dialta energiasistema di modulazione delfascio radianteNOpericolo di collisionefiltro a cuneoangolo gantry, collimatore, lettinocomando pensileprofilo o coordinate del MLCmotorino del MLCdimensione campo/collimatoricampo luminosocampo elettronicono per elettroni

Neoplasie del distretto testa-collo3DCRTIMRTTOMO

Esempi di TrattamentiTesta Collo Polmone Prostata Superficiale

SRS/SRTEsempi di TrattamentiSBRTTBI/TMICraniospinale

IRRADIAZIONE CRANIOSPINALEIMRT TechnologyConventional LinacTomoTherapy

Possibilità di trattare lesioni multiple in una sola seduta

TomoDirect

Emissione tangenziale

Inter-fractionOrgan Motion

MARKER MATCH: kV + MARKER TC SIM2D

Registrazione dell’Immagine TACcon la Tomo- ImageAutoMan

IGRT

IGRT

IGRT

IGRT

IGRT

IGRT

IGRT

IGRT

IGRT

VARIAN 21 EXTubo radiogenoRivelatoreimmagineSilicioamorfoEPID -MV

CONE BEAM TC

MARKER MATCH: TRAKING 3DCORREZIONE CONTEMPORANEAERRORE di SET UP e ORGAN MOTION INTERFRACTION

OBIETTIVI DELLA IGRTRIDURRE LE INCERTEZZE CTV > PTVSET UP interfrazioneORGAN MOTION interfrazioneORGAN MOTION intrafrazioneFINO AD AVERE CTV = PTVMINORE VOLUME TRATTATOPIU’ DOSE AL TUMOREMENO DOSE AGLI OAR

immagini dal bunker Portal Image MV Digital Radiography kV Digital Fluoroscopy2D Cone Beam CT3D

3D-CBCTVS2D KV-KVVANTAGGI• ricostruzione 3D• visibilità dei tessuti molli• permette di verificare laposizione giornalieradegli organi interniSVANTAGGI• necessita di più tempo• minor compliance del pz.• si somministra più dose(19-28 mGy)VANTAGGI• facile da usare• veloce da eseguire• maggior soddisfazione delpz.• dose bassa (0.8+1.1 mGy)SVANTAGGI• immagini 2D• non visibili i tessuti molli• non confronto posizionegiornaliera organiinterni

DISPOSITIVI A ULTRASUONISonArray (Varian) 3D-USOptical CameraTracking otticodella sonda US• B-MODE ACQUISITIONand TARGETINGULTRASOUND SYSTEMBAT (Nomos)2D-US

Imaging US della prostataassialesagittale

DISPOSITIVI A ULTRASUONI+ Non invasivo+ tempo reale+ nessuna esposizione aggiuntiva per ilpaziente+ procedura veloce (∼(3 min)+ basso costo– curva di apprendimento– operatore - dipendente– differenze tra contorni TC e US– qualità dell’immagine non semprebuona

IGRT con ultrasuoni: applicazioni cliniche• prostata• addome superiore• lesioni paraspinali• lesioni pelviche• parete toracicaVisualizzazione di strutturevascolari in prossimità dellalesioneFuss et al. IJROBP 2004

ORGAN MOTION INTRAFRAZIONE- RESPIRAZIONE- battito cardiaco- svuotamento stomaco- transito esofageo- transito intestinaleGATING RESPIRATORIO NELLE NEOPLASIE+-POLMONEMAMMELLALINFOMI MEDIASTINOPANCREASFEGATOPROSTATA

IORTLA RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIACONSENTE DI EROGARE UNA DOSEUNICA, ELEVATA , DI RADIOTERAPIADOPO L’ASPORTAZIONE LDELLANEOPLASIA, DIRETTAMENTESULL’AREA ANATOMICA CHE LACONTENEVA, SU UN’AREAANATOMICA ESPOSTADIRETTAMENTE DURANTEL’INTERVENTO CHIRURGICO

IORT Scopo della IORT è quello di trattare lamalattia microscopica subclinica o, in casodi una resezione non radicale, il residuomacroscopico di malattia. Il trattamento venne impiegato per la primavolta in Giappone agli inizi degli anni ’70 delsecolo scorso. Da quella data un numero crescente dipazienti è stato irradiato in un sempremaggior numero di centri nel mondo.

IORT Il principale vantaggio dell’impiego della IORT è ladiretta visualizzazione del volume di irradiazione. Il suo impiego, come unica modalità terapeutica oassociata alla sommistrazione di un trattamento afasci esterni, ha migliorato il controllo locale dimalattia senza significativi incrementi di tossicitàpoiché i tessuti sani possono essereadeguatamente schermati o, se mobili, spostati aldi fuori della traiettoria del fascio radiante

Trattamento IORT

IORT I Linac disegnati per effettuare esclusivamente laIORT producono fasci di elettroni ed emettono unbasso livello di radiazione di fuga e radiazionediffusa. L’energia nominale degli elettroni (l’energia deglielettroni più energetici del fascio) è compresa tra 4e 12 MeV Il rateo di dose è elevato, da 2.5 a 39 Gy/minuto,notevolmente più elevato rispetto a quello di unacceleratore convenzionale. Questo consente ilrilascio della dose da pochi secondi a pochi minuti

IORT Il fascio di elettroni viene collimato mediante“applicatori”,, più frequentemente di sezione circolare,di diametro variabile, compreso tra 3 cm e 10 cm. Dopo l’asportazione ldella neoplasia, l’applicatorelritenuto più idoneo per il trattamento viene fissatonella breccia chirurgica e, successivamente, collegatoalla testata del Linac attraverso una procedura diDocking.Il TSRM esegue il Docking sotto il costante controllodel chirurgo e del radioterapista oncologo.

IORT Il loro impiego non richiede una sala operatoriadedicata, costruita o modificata in base anecessità radioprotezionistiche. Sono mobili e il loro peso è contenuto; possonoquindi essere spostati sia all’interno della salaoperatoria che da una sala operatoria all’altra. altra. Pertale motivo aspetti quali mobilità, , leggerezza efacilità di installazione sono particolarmente curati.

IORT Sono attualmente in commercio tre diversiLinac mobili dedicati alla IORT (Novac 11,Liac, Mobetron). Sono costituiti da un basamento motorizzatocontenente l’elettronica ldi controllo, ilMagnetron e i motori e da una testataradiante comprensiva di cannone elettronicoe testata accelerante.

INDICAZIONI ALLA IORT Neoplasie del retto localmente avanzato Recidive delle neoplasie del retto Sarcomi parti molli Neoplasie del pancreas operabili

Unità di terapia producentifotoni di bassa energia l’Intrabeam, sviluppata dalla PhotoelectronCorporation (Lexington, MA), ed attualmenteprodotta dalla Carl Zeiss AG (Oberkochen,Germany) Ha dimensioni e peso estremamentecontenuti e produce raggi x di energiamassima pari a 50 KeV con un rateo di dosedi circa 0.5-2 2 Gy/min.

INTRABEAM Gli applicatori hanno forma sferica e un diametrocompreso tra 1,5 e 5 cm. Sono di materiale plastico e possono alloggiare unfiltro in alluminio per assorbire i raggi x di più bassaenergia. Dopo la rimozione della neoplasia l’applicatore lsterile,collegato con la punta di una sonda della sorgente diraggi x è ancorato direttamente alla brecciachirurgica, previa assicurazione di un contatto con lesuperfici dell’area da irradiare.

INTRABEAM Schermi mobili possono essere usati per proteggerearee a rischio di tossicità.Il volume bersaglio viene irradiato in manieraisotropica, con una rapida attenuazione di dose inprofondità. La durata del trattamento dipende dalla dosesomministrata. È comunque significamente maggiore rispetto a quelladi un trattamento con Linac producenti elettroni e puòraggiungere i 30 minuti.

RADIOTERAPIA STEREOTASSICA Tecnica di irradiazione che somministra la doseprescritta in un volume bersaglio di piccoledimensioni localizzato in maniera stereotassica. La localizzazione stereotassica viene ottenutagrazie all’impiego di un frames, un sistema dicoordinate fisso 3D, posto al di sopra dellalesione/i da trattare. La RT stereotassica ha avuto un grande svilupposolo negli ultimi anni, grazie all’introduzione dellemetodiche computerizzate di imaging.

Per quanto riguarda il frazionamento della dose, laradioterapia stereotassica è divisa in due categorie:la radiochirurgia stereotassica, e la radioterapiastereotassica.Nella radiochirurgia, una dose elevata (tra 12 e30 Gy), viene somministrata in un'unica frazione.Nella radioterapia stereotassicaradioterapia stereotassica, invece, la dosetotale viene somministrata secondo un trattamentofrazionato, che porta alla suddivisione della dose inpiù sedute.

Fondamentale, in radioterapia stereotassica, è la precisione.Per ottenerla, si basa su importanti dispositivi ausiliari, quali:•ilsistema del casco stereotassico•il frame•il collimatoremultilamellare dinamico,che consentedi effettuare unaconformazione dinamicadei raggi X durantei trattamentiradioterapici.}Definiscono un sistema dicoordinate fisso perun’accurata localizzazioneed irradiazione del volumetarget;

STEREOTASSIAPRESUPPOSTO DELLA METODICA E’ CHE LA PORZIONE DICORPO UMANO NEL CUI INTERNO ESISTE LA LESIONE ED IL“FRAME” (cornice che genera le coordinate Cartesiane)FORMINO UNA UNITA’ INDISSOLUBILE CHE ESCLUDA OGNIMOBILITA’ RECIPROCAPER L’ENCEFALO QUESTO E’ OTTENIBILE ATTRAVERSO LAFISSAZIONE CRUENTA CON VITI ANCORATE AL TAVOLATOCRANICO DEL CASCO STEREOTASSICO: Radiochirurgia – SRS(12-25 Gy in frazione unica)

STEREOTASSIAL’IMMOBILIZZAZIONE DEL PAZIENTE E’OTTENIBILE ANCHE CON L’USO DI MASCHERAe/o MORSO PERSONALIZZATI: RadioterapiaStereotassica Frazionata – FSRT (3-30 frazioni)

Radioterapia stereotassica frazionata - FSRT

Schermo micro - multilamellare

12 archi

BrunettiMetastasitalamica sin.da NSCLC

Met. da NSCLCSRS 25 GyRP 80% dopo 2 mesi

Immobilizzazione34 cm

Localizzazione con Body Frame

Lesione

C.G. 65 anni, PSK 90,metastasi polmonareda carcinoma del colon4 archi dinamici e 1campo fisso coplanari

TC pre - trattamentoControllo 2 m dopo la RT stereot.

B.O. 70 anni,PSK 100M1 LA da K Retto-sigma: Linf. pararenale sn. ∅ 1.5 x 2.5 cm• pT3N2 stadio C2 Dukes• 9/00 R.A.R. + CT adiuv.• 6/02 recidiva nodale: CT II°linea + RT LA (2 → 50 Gy)• 5/03 nuova P LA

BRACHITERAPIA Una dose elevata è somministrata in un periodo limitato ditempo e in un limitato numero di frazioni. Le dosi ed il dose-rate impiegati potrebbero non esseretollerabili per i tessuti normali in un volume esteso qualequello comunemente usato in RT esterna. Questi possono essere invece utilizzati in brachiterapia perla rapida caduta di dose intorno alle sorgenti checonsente di risparmiare le strutture sane circostanti il volumebersaglio Ovviamente il tumore deve essere accessibile ed i limititumorali ben definiti.

ICRU 38 divide i trattamenti brachiterapici in base al dose-rate in 3 categorie:basso dose-rate(LDR) 0.4-2 2 Gy/h.medio dose-rate(MDR) 2-122Gy/halto dose-rate(HDR) ≥ 12 Gy/hPulsed dose-rate(PDR) che somministra la dose in ungrande numero di piccole frazioni con brevi intervalli.Impianti permanenti, , che somministrano dosi estremamentelevate, (150 Gy), ad un dose-rate estremamente basso, inun tempo molto lungo, di mesi.

In brachiterapia la distribuzione di dose èestremamente disomogenea. . La dose è minimaa distanza dalle sorgenti radioattive, ma dosi moltoelevate sono somministrate nelle immediatevicinanze. Pertanto la dose media somministratain un certo volume bersaglio è più alta rispetto alquella prescritta, che corrisponde alla doseprescritta alla periferia dell’impianto. È essenziale una perfetta geometriadell’impiantoimpianto. . Infatti, spostamenti anche di pochimillimetri delle sorgenti radioattive possono crearepunti caldi o freddi.

SORGENTI RADIOATTIVE UTILIZZATEIN BRACHITERAPIA LDRLDR 192 Ir, 137 CsCs Trattamento per più giorni consecutivi HDRHDR 192 IrSchemi ipofrazionati ± accelerati PDRPDR 192 IrIr Grande numero di piccole frazioni conbrevi pause. Impianti Permanenti 125125 I, 103 Pd

MICROSELECTRON HDR 192 Ir REMOTEAFTERLOADING SYSTEM (NUCLEOTRON, THENEDERLANDS)

Applicatori detti moulage

BRACHITERAPIA LDR vs HDR Nel convertire schemi di brachiterapia LDR in HDR ènecessario individuare la dose per frazione ed ilnumero di frazioni capaci di ottenere gli stessi risultatiin termini di controllo della malattia e tossicità deltrattamento. La conversione tra schemi LDR e HDR vienegeneralmente effettuata basandosi su modelli dibioeffec dose (BED); il modello più usato è quello α/β.