I tumori ereditari - Centro per lo Studio e la Prevenzione Oncologica ...

I tumori ereditari: evidenze epidemiologicheDomenico Pallid.palli@ispo.toscana.itU.O. Epidemiologia Molecolare e NutrizionaleISPO Istituto per lo Studio e la Prevenzione OncologicaFirenzeI Lunedì Senologici“Il carcinoma eredo familiare” Firenze, 6 Aprile 2009

Nei Paesi occidentali il tumore della mammella è la neoplasiapiù diffusa tra le donne.TOSCANA4.099 casi incidenti stimati (RTRT, ISPO) in Toscana nel 2005807 decessi identificati in Toscana nel 2006 (RMR, ISPO)

Stime dei casi di tumore maligno incidenti (anno 2005, RTRTISPO), Regione Toscana, femmineSedeEtà ___0-54______ 55-74_____75-85______TotaleStomaco13128174315Colon e Retto1307545931477Polmone e bronchi58365196619Melanoma della pelle212193126531Mammella92822689034099Ovaio6620691363

Tumore Maligno della mammella (ICDIX 174)Tassi d’incidenza e di mortalità standardizzati per età.Provincia di Firenze e Prato (RTRT, ISPO)annoCasiIncidentidecessitasso di incidenzastandardizzato peretà (x100.000)tassostandardizzato dimortalità(x100.000)1985 659 252 85,7 291986 725 237 93,2 27,31987 692 241 86,7 26,71988 711 243 89,3 28,41989 750 286 92,9 30,91990 721 264 91,7 28,21991 834 250 104,4 26,81992 792 255 96,4 26,71993 842 262 101,9 26,51994 783 265 95,4 27,11995 880 254 106,4 25,41996 817 246 98,6 24,61997 860 227 101,5 221998 896 242 104,7 23,31999 999 248 120,4 242000 988 254 117,5 25,32001 1.035 258 123,6 23,72002 1.056 265 124,4 252003 998 230 118 212004 1.038 271 117,8 23,42005 1.019 261 114,8 22,6PCEAPC34 -29,71.8* -1.4*

140120RTRT, RMR 1985-06 incidenza e mortalità: tassi std pop. Eu.Mammella femminile. Area Fi-Potasso std (x 100.000)1008060402001985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005incidenzamortalità

350RTRT 2003-05, incidenza, tassi per età.Mammella femminile. Area Fi-Po300tasso (x 100.000)25020015010050000- 05- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+incidenzamortalità

Tumore Maligno dell’ ovaio (ICD IX 183)Tassi d’incidenza e di mortalità standardizzati per età.Provincia di Firenze e Prato (RTRT, ISPO)annoCasiIncidentidecessitasso di incidenzastandardizzato peretà (x100.000)tassostandardizzato dimortalità(x100.000)1985 89 69 11,5 8,31986 109 65 14,6 7,21987 91 75 12,1 9,41988 92 58 12,2 7,11989 105 49 13,4 5,61990 103 74 12,6 81991 115 71 13,5 7,41992 121 64 14,8 6,41993 93 64 12,1 7,51994 99 72 11,8 7,71995 138 71 16,4 7,21996 115 80 13,7 8,11997 119 71 13,6 7,61998 137 88 16 9,61999 111 76 12,3 7,12000 111 80 13,1 8,82001 136 68 16,1 6,72002 118 72 13,3 6,52003 106 66 12,3 62004 109 60 12,3 5,42005 124 65 12,9 5,6PCEAPC12,5 -37,90,2 -1.3*

tasso std (x 100.000)181614121086420RTRT, RMR 1985-06 incidenza e mortalità: tassi std pop. Eu.Ovaio. Area Fi-Po1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005incidenzamortalità

4540RTRT 2003-05, incidenza, tassi per età.Ovaio. Area Fi-Po35tasso (x 100.000)30252015105000- 05- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+incidenzamortalità

Rischio cumulativo Femmine (X 1.000)Provincia di Firenze e Prato (RTRT 2003-2005)EtàSede______0-54______0-64______0-74______0-84Colon 4,4 11,2 22,1 43,2Mammella 37,1 64,7 91,7 118,8Ovaio 3,9 6,8 9,9 14,1Rischio cumulativo Maschi (x1.000)Provincia di Firenze e Prato (RTRT 2003-2005)SedeEtà______0-54 ______0-64 ______0-74 ______0-84Colon 3,5 13,3 32,4 65,2Mammella 0,2 0,5 1,1 1,6

Fattori di rischio (I) Età Familiarità Storia personale Menarca precoce – Altezza in età adulta Nulliparità Prima gravidanza tardiva Non allattamento al seno o breve allattamento Menopausa tardiva HRT

Fattori di rischio (II) Esposizione a radiazioni ionizzanti Elevato peso alla nascita Obesità in post-menopausa Elevati livelli ematici di estradiolo e di testosterone Alcol Basso livello di attività fisica Dieta ricca di grassi saturi e prodotti di orig. animale (?) Dieta povera di frutta e verdura (?) Densità mammografica

Raccomandazioniper la prevenzioneprimaria dei tumoriNov 2007

I tumori eredo-familiari dellamammella

I carcinomi della mammella (Cam)Ereditari5-10%Sporadici 70-80%Familiari15-20%

Tumori familiari vs ereditari‣ Il termine familiare si utilizza quando più membri di unastessa famiglia sono affetti da uno stesso tipo di neoplasia.Un cluster familiare può essere dovuto ad un fattoregenetico ma anche alla condivisione dell’esposizione aglistessi agenti ambientali (fumo, dieta, alcol, infezioni)Storia familiare:- Informazione spesso raccolta di routine- Utilizzata negli studi epidemiologici/clinici- Il contenuto informativo è legato ad alcuni fattori:Dettaglio (grado di parentela, numero di casi, età alladiagnosi, bilateralità, n° familiari)AccuratezzaValidità

‣ Il termine ereditario si riferisce invece ad unasituazione in cui la suscettibilità a sviluppare unacerta neoplasia viene ereditata in manieramendeliana. La mutazione è, infatti, presente informa costituzionale in tutte le cellule di alcunimembri della famiglia e si trasmette attraverso lalinea germinale alle generazioni successive.

Geni ad alta e bassa penetranza Un gene ad alta penetranza conferisce agli individuiportatori dell’allele mutato un rischio elevato. Tuttavia ilrischio attribuibile nella popolazione generale è in generebasso a causa della bassa prevalenza di questemutazioni. I geni a bassa penetranza conferiscono agli individuiportatori un rischio modesto e spesso richiedono lapresenza di un fattore ambientale. I polimorfismi*costituzionali sono molto più frequenti in questi geni (ades. fase I e fase II del metabolismo, riparo del DNA) chenei geni ad alta penetranza.*Si definisce polimorfismo una variante allelica con unafrequenza di almeno 0,01.

Polygenic predisposing genesEnvironmental factorsEreditari 5-10%COMMON DISEASE-MULTIPLERARE ALLELEGeni di predisposizione nonancora identificatiBRCA1 e BRCA220-30%PALB2, BRIP1, ATM, CHECK2,p53, pTEN, LKB1/STK11 NBS1, RAD50

I geni BRCA1 e BRCA2

Stime del rischio cumulativo di sviluppare tumori maligni nelle donneportatrici di mutazioni in BRCA1Il rischio di cancro all’età di circa 70a:- Tumore alla mammella 47-66%- Secondo tumore alla mammella 40%-60%- Tumore all'ovaio 35%-46%rischio aumentato di svilupparetumori prostatici e colorettaliChen S. and Parmigiani G. JCO 2007

Stime del rischio cumulativo di sviluppare tumori multipli nei soggettiportatori di mutazioni in BRCA2all’età di circa 70a40%-57%aumentato rischio di sviluppare neoplasie maligne a carico di:prostata, pancreas,Recentemente è stato osservato un aumento di tumori giovanili (

Inizialmente le stime del rischio cumulativo ditumore erano basate sullo studio di famiglie ad“alto rischio”, con casi multipli di CaOv o CaM adinsorgenza precoce. Studi successivi condotti in popolazioni menoselezionate hanno evidenziato rischi cumulativipiù bassi sia per BRCA1 che per BRCA2.

RISCHIO CUMULATIVO (IC 95%)DI CARCINOMA MAMMARIODI CARCINOMA OVARICOEtàmutazioneBRCA1mutazioneBRCA2mutazioneBRCA1mutazioneBRCA250 anni42% (20-58)51% (27-80)24% (0-46)7% (1-42)60 anni65% (31-83)77% (48-96)38% (5-59)17% (3-73)70 anni84% (48-95)91% (66-100)60% (41-73)26% (4-88)Studio britannico basato su famiglie identificate a partire da probandecon esordio di malattia prima del trentesimo anno d'età (Lalloo F. etal., Lancet 2003).

RISCHIO CUMULATIVO A 7O ANNI (IC 95%)DI CARCINOMA MAMMARIODI CARCINOMA OVARICOmutazioneBRCA1mutazioneBRCA2mutazioneBRCA1mutazioneBRCA265% (44-78)45% (31-56)39% (18-54)11% (2,4-19)Studio effettuato su una casistica non selezionata (oltre 8.000 famiglie)(Antoniou AC. et al., Am J Hum Genet 2003).

Rischio relativo (RR), rischio attribuibile (AR%) e rischio attribuibile dipopolazione (ARP%) legati alla mutazione dei geni BRCA per classiquinquennali di età (dati italiani).Età in classiRRAR %ARP %30-3453,898,113,6835-3934,297,19,0640-4422,595,56,0545-4915,093,34,0350-5410,190,12,6755-597,085,71,7660-644,979,51,1565-693,571,70,7570-742,864,70,5575-792,559,80,4480-842,357,20,40

Le stime di prevalenza delle mutazioni diBRCA1 e BRCA2 nelle popolazioni occidentalisono intorno all’ 1/ 700 - 1/ 1000. La stima della prevalenza delle tre “foundermutations” negli Ebrei Ashkenazi (185delAG inBRCA1, 6174delT in BRCA2 e 5382insC inBRCA1) è circa 2/ 100.

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (I)Legati alla Storia Riproduttiva :Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group‣ Numero di gravidanze (dati controversi).Uno studio dell’ International BC cohort study (IBCCS) condotto su 1601carriers ha suggerito che nelle carriers di mutazioni in BRCA1 unagravidanza a >30a è associata ad un rischio ridotto di CaM rispetto aduna gravidanza a

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (II)Legati alla Storia Riproduttiva:‣ Uno studio caso-controllo condotto su 333 donne mutate in BRCA1 haevidenziato che il rischio di CaOv cresce con il numero dei figli . Ogni partoè associato con un aumento di rischio del 40%. Gravidanze tardive hannoun effetto protettivo. Ogni intervallo di 5 anni è associato con una riduzionedel rischio del 18%. (Narod SA. et al., Int J Cancer 1995.)‣ McLaughlin in uno studio caso-controllo condotto su 799 donne affette daCaOv invasivo e 2424 donne non affette da CaOv, tutte mutate nei geniBRCA, evidenzia che la gravidanza è associata ad un rischio più basso diCaOv nelle carriers BRCA1 (OR=0.67, 95%CI 0.46-0.96, p=0.03) ma ad unrischio più alto nelle carriers BRCA2 (OR=2.74, 95%CI 1.18-6.41, p=0.02).(McLaughlin JR. et al., Lancet Oncol 2007)‣ L’allattamento è associato ad una riduzione del rischio di CaOv nei carriersBRCA1 (OR=0.74, 95%CI 0.56-0.97, p=0.03). (McLaughlin JR. et al.,Lancet Oncol 2007)

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (III)Legati agli Ormoni Sessuali‣ Uso di contraccettivi orali (ridotto rischio CaOv ma aumentato rischio di CaMsoprattutto nelle carriers BRCA1 e se i contraccettivi sono assunti per 5-10anni) (Narod SA. et al., JNCI 2002) Nello studio di McLaughlin OR=0.56, 95%CI 0.45-0.71, p

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (IV)Legati alla Terapia Ormonale Sostitutiva:‣ In base ai risultati del Women Health Initiative Study(WHI) (Chlebowski RT. et al., JAMA 2003), le donne sottoposte aHRT combinata estro-progestinica per almeno 5 annihanno rischio aumentato di sviluppare un CaM. Similirisultati sono stati riportati dal Nurses Health Study (ColditzGA. et al., New Engl J of Med 1995), dal Million Women Study(Beral V. et al., Lancet 2003) e da una rianalisi degli studicondotta dal Collaborative Group on Hormonal Factorsin Breast Cancer (CGHFBC)(Lancet 1997)‣ HRT non sembra associata ad un aumento di rischio diCaM nelle carriers BRCA1, parrebbe avere un effettoprotettivo, evidente nei soggetti che utilizzano solo gliestrogeni (Eisen A. et al., JNCI 2008)

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (V)Legati alle Radiazioni Ionizzanti:‣ In una coorte di 1.601 donne mutate nei geni BRCA è statoosservato che l’esposizione del torace a radiazioni ionizzanti(escludendo la Mx) era associata ad un significativo aumento dirischio di CaM (HR=1.54, p=0.007). Il rischio era maggiore sel’esposizione era avvenuta in giovane età (

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (VI)Legati all’effetto modificatore di altri Geni:Hughes DJ. et al.,Familial Cancer 2008.The Consortium ofInvestigators ofModifiers of BRCA1/2)

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (VII)Altri geniSNPs in XRCC1 CYP1B1 CYP17A1 GSTM1 Rad51 ITGB3 TGFB1 VEGF MTHFR MAP3K1

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (VIII)Legati alle Abitudini Alimentari:Kotsopoulos e Narod hanno proposto tra i possibili nutrienti da utilizzareper la prevenzione dei tumori legati a BRCA quelli in grado di limitare idanni al DNA, stimolare i sistemi di riparazione, alterare il metabolismodegli estrogeni (CCC 2005). Selenio (importante cofattore di vari enzimi antiossidanti) Licopene (modula la risposta ormonale e quella immunitaria, inibisce laprogressione G1/S). Tè verde (possiede vari polifenoli con forti qualità antiossidanti)E’ stato anche suggerito che elevati consumi di caffé ed un controllo delpeso (tra i 18-30 anni) possano essere associati ad una riduzione delrischio nei portatori (Nkondjock A. et al., Int J Cancer, 2006 KotsopoulosJ. et al., Breast Cancer Res Treat 2005).

Fattori in grado di modificare la penetranza dellemutazioni in BRCA1 e BRCA2 (IX)Legati alle Abitudini Alimentari:‣ Recentemente è stato suggerito che una dieta varia e riccain frutta e verdura (con un alto contenuto di folati e vitamine)possa essere associata ad una riduzione del rischio neisoggetti mutati in BRCA (COR = 0.27; 95%CI = 0.10–0.80;p= 0.03)(Ghadirian P. et al., Breast Cancer Res Treat 2009)

La familiarità come fattore dirischio

Storia familiareIl Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer ha pubblicato (2001) una metaanalisisu dati individuali relativa a 52 studi epidemiologici che hanno valutato la storiafamiliare di primo grado su 8.209 casi e 101.986 controlli.Il 12,9% dei casi di tumore della mammella ed il 7,3% dei controlli riporta uno o più familiaricon storia di tumore della mammella.Tabella 1. Stime riassuntive dei RR (99%CI) per storia familiare e per età della donnaRischio relativo per classi di età (95% CI)Storia familiare< 50 anni > 50 anniTutte le etàNumero di parenti di primo grado affetti01,01,01,012,1 (1,9-2,4)1,6 (1,5-1,8)1,8 (1,7-1,9)23,8 (2,4-6,2)2,6 (2,0-3,3)2,9 (2,4-3,6)3+12,1 (1,7-85,2)2,7 (1,3-5,5)3,9 (2,0-7,5)A partire dalla distribuzione dei rischi e dei casi di tumore della mammella pubblicati nell’articoloè stato calcolato il rischio attribuibile di popolazione o RAP% per numero dei parenti affetti (1, 2,3+) pari, rispettivamente, al 5,25%, allo 0,68% e allo 0,11%.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, The Lancet, 2001

Storia familiareTra le donne di una data età il rischio aumenta al diminuire dell’età alladiagnosi del parente di I grado affetto con un andamento simile sela donna affetta è la madre o la sorella, questo effetto è più rilevantenelle donne < 50 anni.Tabella 2. Stime riassuntive dei Rischi Relativi (99%CI) per età della donna ed età alla diagnosidel parente di primo grado affetto (Collaborative Group on Hormonal Factors in BreastCancer 2001).Età alla diagnosi del parente di I grado affetto (anni)Età della donna(anni) 60 60 1,4 1,4 1,5 1,4

Polygenic predisposing genesEnvironmental factorsEreditari 5-10%COMMON DISEASE-MULTIPLERARE ALLELEGeni di predisposizione nonancora identificatiBRCA1 e BRCA220-30%PALB2, BRIP1, ATM, CHECK2,p53, pTEN, LKB1/STK11 NBS1, RAD50