Lezione SLA - Università degli Studi di Perugia

Università degli Studi di PerugiaMalattie del Neurone MotoreMalattie del Neurone MotoreProf. Paolo CalabresiCorso Integrato di Neurologia

Sclerosi Laterale AmiotroficaDisordine caratterizzato clinicamente dalla coesistenza disegni di compromissione del I e del II motoneurone conipostenia, atrofia muscolare, fascicolazioni, spasticitàvariamente associati nei vari gruppi muscolari e conrelativo risparmio di alcune funzioni quali oculomozione,controllo sfinterico e sensibilità.

EpidemiologiaIncidenza: 0,4-1,8 casi / 100.000Prevalenza: 3-7 casi / 100.000M : F = 1,6 : 1Età d’insorgenza: 50-60 anniDurata media di malattia: 36-45 mesiValori d’incidenza elevati nell’ Isola diGuam, penisola di Kii in Giappone e NuovaGuinea

Varianti• Forma Tipica 50-60%• Paralisi Bulbare Progressiva 20-30%• Forma Pseudopolineuritica 10%• Atrofia Muscolare progressiva• Sclerosi Laterale primaria

PatologiaOsservazioneMacroscopica• Grave atrofia delle radiciventrali e del midollo alivello dei rigonfiamenticervicale e lombareAtrophy of anterior spinal roots in ALS• Perdita neuronale a caricodi nuclei dei nervi cranici,in particolare XII, XI, Xma anche VII e V• Degenerazione dei fascicorticospinaliNeuronal loss in anterior horns

PatologiaOsservazioneMicroscopica• Perdita delle cellule piramidali diBetz• Condensazione in masse amorfe escarsamente colorate della sostanzadi NisslH and E stained section of spinal cord• Spheroids (corpi sferoidi):accumuli di neurofilamenti nellaporzione prossimale degli assoni• Bunina Bodies (corpi di Bunina):inclusioni citoplasmaticheeosinofilePerikarion of motor nerve cell(toluidine blu and EM)

PatologiaQuadro bioptico muscolare: grave denervazione con atrofia digruppi di fibre contiguiMuscolo NormaleAtrofia Neurogena

Ipotesi EziologicheIpotesi Virale• A favore: frequente presenza di pregressainfezione poliomielitica, possibile ruolo di viruslenti con tropismo selettivo a carico deimotoneuroni• Contro: presenza virale mai dimostrata, totaleinefficacia dei trattamenti antivirali

Ipotesi EziologicheIpotesi Tossica• A favore: quadri clinici d’interessamentomotoneuronale a seguito di intossicazioni dapiombo e mercurio. Evidenze riguardo ilpossibile ruolo di manganese e selenio

Ipotesi EziologicheIpotesi AutoimmunitariaA favore:• Incremento linfociti T CD8+• Relazioni con aplotipo MHC• Presenza di Ig monoclonali nel siero• Presenza di Ab diretti contro il ganglioside GM1ed il canale V-dipendente del CaContro:• Inefficacia di terapie immunosoppressive eplasmaferesi

Ipotesi EziologicheAlterazioni deiNeurofilamentiFisiologicamenteessenziali per l’integritàassonale in celluledotate di lunghi processi• Presenza istopatologica dispheroids o accumuli dineurofialmenti• Evidenza di mutazioni acarico di geni codificanti persubunità dei neurofilamenti• Riproducibilità nel modelloanimale transgenico delmodello istopatologico eclinico

Ipotesi EziologicheFree Radical and Oxidative Stress Hypothesis• SLA ereditaria 5-10% dei casi• In 1/5 trasmissione autosomicodominante (q21)• Mutazione a carico della Cu-ZnSuperossido-dismutasi (SOD1)catalizzante la reazioned’eliminazione del radicalesuperossido

RuoloFisiologico

Markers of Oxidative Damageassociated with ALSIntracellular levels of ROSFree protein carbonilsLipid peroxidation adductsMitochondrial DNA oxidation adductsMitochondrial DNA mutationProtein nitrationHeme oxygenase-1 levelsBrain Research 2003

Possibili Meccanismi di Morte NeuronaleSOD-indotta• Perdita di funzione e produzione di perossinitriti tossici• Formazione di aggregati proteici intracellulari (presenza di corpicellulari immunoreattivi per SOD1): sequestro di proteine chaperon edalterazione funzionalità del proteosoma• Acquisizione di proprietà proapoptotiche (upregulation di caspasi 1, 3,9, 12)• Interferenza con l’attività di calcineurina e calmodulinaL’animale da eperimento Knock-out per SOD-1 non manifesta quadrosintomatologico che invece si rende evidente in animali transgenici conmutazione G93A del gene per la Cu-Zn SOD: il ruolo della mutazione acarico di SOD-1 andrebbe oltre la semplice perdita di funzione

Ipotesi PatogeneticheIpotesi Eccitotossica

Ipotesi Eccitotossica• Evidenza di elevate concentrazioni di glutammatonel siero, nel liquido cerebrospinale e nel tessutonervoso di pazienti con SLA• Difetti nella proteina trasportatrice specificaespressa dalle cellule gliali (GLT-1)• Capacità del liquido cerebrospinale di pazienteaffetto da SLA di causare la morte neuronale incoltura con effetto reversibile con CNQXantagonista del recettore glutammatergico AMPA

Excitotoxic exposures induce large rises in cytosolicCa , selectively in motoneurones, resulting in ROS generation.Spinal cord cultures loaded with the oxidantsensitive concentrationsindicator hydroethidine (Het) andexposed to Kainate: motor neurons showstrong ROS generation whereas spinalneurons demonstrate little response.Trends in Neuroscience, 2004

Motor neurons ROS generation inducesoxidation in adjacent astrocytes.Addition ofSOD (on the right) prevent astrocyticoxidationTrends in Neuroscience, 2004

Motor neuron ROS disrupt glutamatetransport in surrounding astrocytes. Extracellularantioxidants prevent the Kainate-induced decrease inglutamate uptake in the region surroundingMotoneuronesTrends in Neuroscience, 2004

Relazioni tra l’Ipotesi Eccitotossica e deiRadicali Liberi

Quadro ClinicoSindrome Neurogena PerifericaComparsa di deficit di forza ed ipoatrofia in un distretto muscolare,affaticameto, fascicolazioni e crampimuscolari1/3 alle mani ,spesso asimmetrico1/3 agli arti inferiori1/3 turbe della fonazione e delladeglutizione

Quadro ClinicoSindrome PiramidaleRiflessi osteo-tendinei accentuatiIpertono spasticoSegno di Babinski non costantemente presente eriflessi cutanei superficiali solitamente conservatiInversione del riflesso tricipitale per diffusionepatologica degli impulsi afferenti ai motoneuronidell’antagonista

EvoluzioneProgressione di atrofia e paresi a distrettisempre più estesi sino alla paralisi completa ditutta la muscolatura scheletrica con risparmiodell’oculomoazione e del controllosfinterico.Sucessiva comparsa di disartria, disfagia edinfine d’insufficienza respiratoria

Esami StrumentaliElettromiografiaRicerca di segni di attiva e cronicadenervazione nei distretti bulbare,cervicale, toracico e lombosacrale.Segni d’attiva denervazione:• Potenziali di fibrillazione• Potenziali positivi didenervazioneSegni di cronica denervazione:• Potenziali di unità motoria diampiezza (PUM) e durataaumentate ed aumento della % deipolifasici• Ridotta attività interferenziale• PUM instabili

Altre Indagini• Velocità di conduzione motoria esensitiva nella norma• Potenziali evocati motori:rallentamento del tempo diconduzione dello stimolo• Liquido cerebrospinale:generalmente normale, a volteprotidorrachia elevata• Siero: a volte incremento di CPK(2-3 volte i v.n.), gammapatiemonoclonali, autoanticorpi (Abanti-GM1)• RM: potenziale messa in evidenzadi alterazioni del segnale nellesequenze T2 pesate a carico deifasci corticospinaliMRI, T2-weighted axial images.Hyperintensity of the white matterof the corticospinal tract

Criteri Diagnosticidella World Federation of Neurology(El Escorial, 1994)• Evidenza d’interessamento del motoneuroneinferiore (LMN), clinica, elettrofisiologica,patologica• Evidenza d’interessamento del motoneuronesuperiore (UMN), clinica.• Progressione anamnestica a clinica dei sintomi esegni di tale interessamentoAssenza di:• Evidenze elettrofisiologiche, cliniche eneuroradiologiche in grado di spiegare ladegenerazione motoneuronale

Categorie di CertezzaDiagnostica• SLA Definita: segni UMN eLMN in regione bulbare ed in dueregioni spinali o in tre regionispinali• SLA Probabile: segni UMN eLMN in almeno due regionispinali con segni UMN rostrali aquelli LMN• SLA Possibile: presenza di UMNe LMN in una sola regione oUMN in due regioniDistretto BulbareDistretto CervicaleDistretto ToracicoDistretto Lombosacrale

Varianti Cliniche• Paralisi Bulbare Progressiva: primi sintomi rappresentatida difficoltà a pronunciare fonemi consonantici (labiali elinguali) ed atrofia e fascicolazioni ai margini linguali.Evoluzione verso la disfonia e la disartria.• Forma Pseudopolineuritica: iniziale compromissione deimuscoli della loggia anteroesterna della gamba con“steppage”, atrofia paresi e successiva ascesa ai settoriprosssimali• Atrofia Muscolare Progressiva (“poliomelite anteriorecronica”): quadro clinico dominato da segni dicompromissione del motoneurone periferico (amiotrofia,fascicolazioni, paresi, areflessia) con durata di malattiasino a 20-30 aa dalla diagnosi.• Sclerosi Laterale Primaria: quasi esclusivamente sintomid’interessamento dei neuroni corticospinali (ipertonia,iperreflessia, clono, paralisi spastica)

SLA Endemica del Pacifico OccidentaleFocolaio di elevata incidenza:isola di Guam, penisola di Kii inGiappone e parte occidentale dellaNuova GuineaAnche in associazione a quadri diParkinson e Demenza(SLA Demenza complex di Guam)Probabilmente in relazione allapresenza nella dieta di un’eccitotossina(metil-aminoalanina) derivata dai semidella palma Cycas Circinalis od al bassotenore in calcioCycas Circinalis

Riluzolo 100 mg/dieTrattamento CausaleVit E, creatina, preparati polivitaminici antiossidanti, derivati“neurotrofici” e neuroprotettoriAction of RiluzoleDose-ranging study of Riluzole in ALSLancet 1996

Trattamento Sintomatico e di SupportoSintomoTerapiaAffaticabilitàAnticolinesterasici, 3,4-diaminopiridinaSpasticitàBaclofen, Diazepam, DantroleneCrampiDintoina, Chinidina, ProcainamideScialorreaDisturbi del sonnoDisfagiaDisartriaInsufficienza respiratoriaAnticolinergici, Triciclici, Tossina BotulinicaAntidepressivi triciclici e serotoninergiciRiabilitazione, SNG, Gastrostomia endoscopicaLogopedia, Terapia comunicativaVentilatori a pressione positiva

Malattie Ereditarie del Motoneurone• SLA Familiare• Paraplegia Spastica Familiare (M.di Strumpell-Lorraine)• Atrofie Muscolari Spinali Ereditarie• Paralisi Bulbare Progressiva infantile (malattia diFazio-Londe) e dell’adulto (malattia di Vialetto-Van Laere)• Neuronopatia spinobulbare X-linked (malattia diKennedy)

Paraplegia Spastica Familiare(M.di Strumpell-Lorraine)Prevalenza: 2,7-9,6 / 100.000Eziologia:• Trasmissione AD, AR e X-linked• Mutazioni di spastina (ATPasi), paraplegina (ATPasi), L1CAM(molecola d’adesione), PLP (proteina mielinica)Neuropatologia: interessamento prevalente del tratto corticospinale direttoagli arti inferiori, del fascicolo gracile e dei tratti spinocerebellariForme Dominanti: esordio in qualsiasi età, spasticità, ipereflessia,Babinski ed ipostenia. Discrepanza tra la spasticità (marcata) el’ipostenia (modesta o assente)Forme Recessive: più rare, esordio tra la 1 e la 5 decade. Piùfrequentemente complicate da segni bulbari ed atrofia ottica.Forme X-Linked: estrememente rare, 1-2% del totaleDiagnosi:• Analisi molecolare• Risonanza magnetica: modesta atrofia midollare, alterato segnale in T2• Alterazioni della via motoria costanti agli arti inferiori

Atrofie Muscolari Spinali EreditarieMalattie ereditarie caratterizzate dadegenerazione del motoneurone spinale emodalità di trasmissione autosomica recessivaIl gene responsabile localizzato in 5q codifica per la proteina”Survival Motor Neuron”

Atrofia Muscolare Spinale InfantileMalattia di Werdnig-HoffmannTipo IDebutto acuto entro i tre mesi dalla nascitaIpostenia muscolare, ipotonia, fascicolazionied atrofia muscolare a decorso fataleAtteggiamento del neonato: posizione supina,braccia e gambe addotte e flesse, durante lafase inspiratoria, abbassamento del torace espiccata protrusione dell’addome con aspetto“a pallone”SMA type I

Atrofia Muscolare Spinale InfantileMalattia di Werdnig-HoffmannTipo IIEsordio tra 6 e 15 anniParesi ed atrofia generalizzate,ipostenia, scoliosi e deformitàdella gabbia toracicaSopravvivenza sino a 30 anniSMA type II

Atrofia Muscolare Spinale GiovanileMalattia di Wohlfart-Kugelberg-WelanderEtà d’esordio tra 2 e17 anniAstenia prossimaleagli arti inferiori,cedimenti durante lamarciaSuccessiva diffusioneagli arti superiori ed alleporzioni distaliDecorso lentoM. Di Kugelberg-Welander