trials clinici

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trials clinici

Perchè un medico molto “impegnato”dovrebbe (pre)occuparsi degli studiclinici randomizzati controllati (RCT)?• Per fare scelte terapeutiche basate sullamigliore evidenza disponibile• Per contribuire a trovare migliori evidenzequando queste mancano ancora.


InduzioneSeduzione/abdicazionedovrebbe funzionare• analisi propria esperienza clinica,• meccanismi fisiopatologiciper fede• case farmaceutiche,• insegnanti,• colleghi, amicievidenza scientificaDeduzione• valutazione critica risultati ricerca clinica,• trial clinici controllati


NESSUNA UMANA INVESTIGAZIONESI PUO' DOMANDARE VERASCIENZA SE NON PASSA PER LEMATEMATICHE DIMOSTRAZIONILeonardo Da Vinci


PIRAMIDE DELLE EVIDENZEStudi sul singolo casoSerie di casi senza controlliSerie con controlli di letteraturaStudio di database computerizzatiStudi osservazionali caso-controlloStudi di casistica con controlli storiciSingolo studio controllato randomizzatoSerie di studi clinici controllati randomizzatiRevisione sistematica di più studi randomizzati


Studi Clinici Randomizzati e ControllatiSi tratta di studi Sperimentali atti a valutare l’ efficaciadi un intervento terapeuticoIl termine Controllato significa che viene effettuata unacomparazione tra gruppi simili; nella sperimentazione èquindi considerato un gruppo di controllo


SEI DOMANDE PER LA VALUTAZIONEDEGLI STUDI DI TERAPIA• L’ assegnazione dei pazienti ai trattamenti èstata realmente casuale?• Sono stati descritti ed analizzati tutti glieventi clinicamente rilevanti?• I pazienti in studio sono “ragionevolmente”simili a quelli che noi dobbiamo trattare?• Sono state considerate sia la significativitàstatistica che quella clinica?• La manovra terapeutica è fattibile nellanostra pratica quotidiana?• Si è tenuto conto di tutti i pazienti arruolati?


STUDIO CLINICO RANDOMIZZATO CONTROLLATOCampioneRappresentativo della popolazioneRandomizzazioneTrattatiControlliMetodiE’ il caso a decidere se un paziente riceverà l’intervento considerato oggetto distudio, o non lo riceverà, entrando a far parte del gruppo di controllo


STUDIO CLINICO RANDOMIZZATO CONTROLLATOOgni paziente ha una probabilità “uguale” diessere attribuito ad uno dei gruppiRandomizzazioneTrattatiControlliAttraverso un RCT si cerca di ottenere due gruppi dipazienti “identici” tranne che per il trattamento in esame


Studio Clinico RandomizzatoE’ fondamentale per verificare un effetto moderato;potrebbe non essere necessario per un trattamento di notevoleefficaciaDue grandi pericoli per la “validità interna”:Grado di veridicità dei risultati per i pazienti che hanno partecipato allo studioBias o errore sistematicorandomizzazioneSi verifica quando il disegno dello studio produce una distorsione sistematicadei risultati che allontanano dal risultato veroRandom error o errore casualeStudi ampiRiflette la naturale variazione casuale attorno ad un valore “vero”:più grande è il numero di pazienti studiati più piccola sarà l’imprecisione


RCT: la critica del “paracadute”• Nessuno farà mai uno studio perdimostrare che gettarsi dall’ aereo con ilparacadute è meglio, in termini disopravvivenza, che il gettarsi senza…• Ma come scegliere se è meglio ilparacadute verde o quello rosso? Di stoffao sintetico? Con una o due manopole? Etcetc etc…


Formulare il quesito• E’ necessario che esista un soloobiettivo primario per lo studio!! E’invece accettabile che vi siano piùobiettivi secondari• Il quesito deve avere rilevanza pratica(attenzione agli end pointssurrogati…)• In linea di principio, è preferibile unobiettivo qualitativo del tipo “tutto onulla”


Studio clinico controllatoDefinizione delle misure di esitoProgressione della malattiaVerificarsi di un evento biologicoDannoManifestazione clinicadella malattiaNIHSSDisabilitàHandicapQualità della vitaPossibilità di compiere lesemplici azioni di vita quotidianaBarthelPossibilità di interagire con sestesso e con la societàOHSInterpretazione del pazientedel proprio benessere in relazionea fattori fisici, sociali, economiciEQL


I criteri di inclusione ed esclusioneed il problema della validità esterna“validità esterna”: ovvero generalizzabilità dei risultati,quindi grado di rilevanza delle conclusioni per il pazienteche si incontra nel mondo reale.Uno studio con una buona validità interna (e con buonasignificatività statistica) potrebbe non dare informazioni sulmiglior trattamento possibile per pazienti diversi da quelli inclusilusi.I grandi studi clinici randomizzati multicentrici (fase 3b)rappresentano il mezzo migliore per aumentare la validità esterna


Quanti pazienti devono essereinclusi?• Il problema è principalmente clinico, enon statistico-matematico.• La differenza che si vuole verificaredeve avere un senso clinico• Attenzione: l’ assenza di evidenza didifferenza non significa l’ evidenza diassenza di differenza!!! (studi diequivalenza, me-too, non inferiorità,etc)


Il “famoso” calcolo del campioneFunzionaLa realtàNon funzionaQuelloche vedoFunzionaNonfunzionaRisultato vero positivo Risultato falso positivoErrore alfaRisultato falso negativo Risultato vero negativoErrore beta


Ecco spiegate le sigle….• Alfa: si accetta in genere se < 0,05.Attenzione: se si fanno venti analisisugli stessi dati, una verrà“significativa” per puro caso!• Beta: si accetta di solito se < 0,2 o0,1. Il suo reciproco a 1 si definiscepotenza dello studio. Attenzione:molti studi hanno una potenzanotevolmente bassa rispetto agliobiettivi clinicamente rilevanti!


Il calcolo: procedure• Stabilire la percentuale di pazientiche dovrebbe “andare male” setrattata con la terapia standard• Stabilire quale miglioramento èragionevole attendersi con il nuovoprocedimento.• Scegliere alfa e beta• SOLO ORA ENTRA IN GIOCO LASTATISTICA!!


studio clinico randomizzatoInclusione dei pazientiAssegnazione randomizzata al trattamentoSelection biasRandomizzazione = gold standardelimina differenza sistematicheTrattatiControlliPerformance biasLa gestione dei pazientideve essere simile(blinding)Trattati con l’interventoin studioNon trattati conl’intervento in studioAttrition biasDifferenza tra i pazienti cheterminano lo studio e gli altri:intention to treatFollow upFollow upDetection biasDifferenze nella valutazionedella prognosiPrognosiPrognosi


Randomizzazione• Il procedimento deve essere privo di rischi di“influenze”, anche involontarie• E’ preferibile utilizzare una randomizzazionecentralizzata telefonica, che “stratifichi” per levariabili ritenute importanti, in modo che igruppi risultino bilanciati.• I procedimenti di randomizzazione estratificazione devono essere noti e verificabilida chi usufruirà dei risultati degli studi!!!


Studi clinici randomizzatiSi ottengono gruppi di pazienti similiSi applica la metodica più etica per offrire untrattamento quando non esiste una efficaciadimostrata: uguali possibilità di beneficio o dannoSi applica la metodica più etica per assicurareche i pazienti che verranno poi saranno curaticol miglior trattamento disponibile


Equivalenza o…..• L’ assenza di evidenza di differenza nonsignifica necessariamente l’ evidenza diassenza di differenza!• Che cosa significa per il clinico “noninferiore?” E quale “limite di confidenza” èaccettabile per il paziente,?


Statistics is like a bikini:what they show is intriguing,but what they conceive is vital


Significativo per chi?• Significatività statistica: quanto è probabileche la differenza osservata sia reale• Significatività clinica: quanto conta in pratica(o conterebbe, se fosse reale) la differenzaosservata


Misure di efficacia• La significatività statistica (ovvero alfa inferiore a 0,05)non dice nulla circa la significatività clinica delrisultato.• La significatività clinica può essere espressa in manieracomprensibile a tutti con alcuni strumenti (RRR, RRA,NNT)• Va utilizzato un metodo che tenga conto della influenzadi altre variabili (analisi multivariata)• Va comunque sempre valutata anche la validità esternadel risultato• Va sempre espressa l’ incertezza del risultato (intervallidi confidenza)


VALUTAZIONE DELL’ EFFICACIADI UN TRIAL CLINICOEvento sì Evento no Rischio dell’eventoTrattati a b T = a / (a+b)Controlli c d C = c / (c+d)Odds Ratio OR = (a/b) / (c/d)Rischio Relativo RR = T / CRiduzione del Rischio Relativo RRR = (C-T / C) x 100Riduzione del Rischio Assoluto RRA = T- CNumero Necessario da Trattare NNT = 1 / T-C


Rischio Relativo• Il Rischio Relativo è il rapporto tra duerischi assoluti: quello dei trattati (o esposti)e quello dei controlli.• a/a+b diviso c/c+d• Il Rischio Relativo viene usato per indicareil risultato di studi di coorte o studirandomizzati


Definizione delle misure di1efficacia• Riduzione del rischio relativo. Anche semolto nota, non andrebbe usata, poichénon consente di capire quale è il realeimpatto clinico del risultato– Una RRR del 20% può significare infatti:• Una riduzione dal 2% all’ 1,6%%• Una riduzione dal 100% all’ 80%• Una riduzione dal 65% al 52%


Rischio Assoluto• Il Rischio Assoluto è la probabilità dievento in un gruppo (esposti o trattati, nonesposti o controlli)• a/a+b o c/c+d• Il Rischio Assoluto misura l’ incidenza di unevento in una coorte (o grupporandomizzato)


Riduzione del Rischio Assoluto• La Riduzione del Rischio Assoluto è ladifferenza di rischio tra trattati (o esposti) econtrolli• a/a+b – c/c+d• La Riduzione del Rischio Assoluto dà unamisura diretta dell’ efficacia di unprovvedimento


Definizione delle misure di2efficacia• Riduzione del rischio assoluto. Questamisura è molto più informativa, dellaprecedente, e va sempre fornita, macomunque è priva di immediato impattoclinico.– “Abbiamo potuto ridurre il rischio assolutodei pazienti inclusi nello studio dal 50 al45%”. Bene, ma quanti sono stati trattatiinutilmente?


Odds Ratio• L’ Odds Ratio viene utilizzato al posto delRR quando non è nota l’ incidenza reale delfenomeno (studi caso-controlo, ma anchetalvolta studi clinici controllati)• a/b diviso c/d ovvero a*d/b*c• L’ Odds Ratio è una buonaapprossimazione del rischio relativo quandoil valore di a e c (cioè il numero degli eventi)è basso


NNT• Il Numero Necessario da Trattare è ilnumero di pazienti che devono esseretrattati con un certo provvedimentoterapeutico per evitare un evento.•1/ARR• L’ NNT può essere anche usato come NNH(ovvero numero necessario per causare undanno) nella misurazione degli effettiindesiderati di un trattamento


Definizione delle misure di3efficacia• Numero necessario da trattare (1/RRA).L’ NNT offre una immediata valutazionedell’ impatto della terapia nel mondoreale.– Occorre operare 15 pazienti diendoarteriectomia carotidea per prevenireun ictus– Occorre trattare 28 pazienti con ASA perdue anni per prevenire un ictus– Occorre trattare 26 pazienti con FA con ACper prevenire un ictus


Significatività clinica: un esempioMBT20 80RR: 67%RRA: 10%NNT: 10OR: 0.58C30 70


Statistica…..• Supponiamo di paragonare un trattamento con sestesso: ovviamente l’ ipotesi nulla è vera, quindinon c’è nessuna differenza significativa tra i duegruppi• Se si programmano almeno 200 test, la probabilitàche uno o più test diano un risultatostatisticamente significativo è del 99,9%!!• Purtroppo, numerosi protocolli di ricercaprevedono (più o meno apertamente…) 200 teststatistici!Se clinicamente ragionevole, si può cercare una differenzatra sottogruppi, ma con un appropriato test di interazione,e non paragonando un gruppo all’ intera coorte!


Leggere con la penna rossa…• Alcuni studi possono essere stati condotti inmaniera adeguata, ma descritti in manierainadeguata, mentre per altri vale il contrario:come fare a verificare e scoprire la verità(sempre che ce ne sia una)?• Il principio fondamentale e che lo studio debbaessere stato disegnato con due criteri principali:– Minimizzare i bias– Aumentare la precisione della stima• E’ questo il caso dello studio che stiamoleggendo?


Bias, l’ allontamento dalla verità, ecome evitarlo• Metodi di assegnazione ai trattamenti scarsamenteprotetti– Randomizzazione centralizzata (che sia facile!)• Sbilanciamento nelle variabili prognostiche di base– Stratificazione (specie nei piccoli studi)• Mancanza di cecità– E’ sufficiente che sia in cieco chi valuta la prognosi• Mancanza di dati– Non perdete dati!Non vanno comunque esclusi pazienti dall’analisi (pensate al mondo reale…)• Mancanza di analisi ITT– Non fidatevi della sola analisi per protocol, richiedete una ITT• Conteggio dei decessi come “prognosi favorevole”– E’ sempre preferibile calcolare il numero dei pazienti chesopravvicono in buone condizioni


Precisione, e come essere sicuri (se possibile…)• Lo studio è abbastanza ampio per trovareun risultato realtivamente ad un outcomeche è veramente importante?• Quanto sono ampi i limiti di confidenzadell’ effetto del trattamento?• Quali fattori sono stati utilizzati percorreggere l’ analisi finale rispetto aipossibili elementi di confondimento?


Alcune ovvie (?) affermazioni• La mancanza di evidenza di beneficio nonsignifica necessariamente l’ evidenza dimancanza di beneficio– Perciò trattamenti semplici e poco costosi chepotrebbero avere una ampia diffusione dovrebberoessere adeguatamente studiati su campionio ampi.(p.es. Glicerolo)• L’ assenza di evidenza di differenza nonsignifica necessariamente l’ evidenza di assenzadi differenza!• Che cosa significa per il clinico “non inferiore?”E quale “limite di confidenza” è accettabile per ilpaziente?


Alcune definizioni• Gli studi di non-inferiorità voglionodimostrare che il trattamento sperimentalenon è clinicamente peggiore deltrattamento attivo di controllo• Gli studi di equivalenza voglionodimostrare che il trattamento sperimentaleè clinicamente sovrapponibile altrattamento attivo di controllo


Studi di equivalenza: un esempio1• Il vecchio trattamento guarisce il 40% deipazienti, ma è costoso, ha effetti collaterali, èpericoloso, etc.• Noi accetteremmo il nuovo trattamento anchese guarisse soltanto il 38% dei pazienti (perchèpotremmo somministrarlo più facilmente,sarebbe meno costoso, etc…).• Dopo il trial, se questa differenza non è stataverificata, potremo affermare che i 2 trattamentisono clinicamente “equivalenti”


Studi di equivalenza: un esempio2• Il campione per lo studio ipotizzatonella diapositiva precedente sarebbe di19000 pazienti.• Se ci interessasse un nuovo farmaco,“equivalente” ad uno vecchio, capacedi guarire il 25% dei pazienti, edaccettassimo il 24% come risultato, ilcampione sarebbe di 60000…….


Quattro regole per gli studi diequivalenza o di non inferiorità• Definizione e giustificazione del margine di noninferiorità o equivalenza– E’ un compito del medico!• Descrizione del calcolo del campione– Deve tener conto del margine scelto• Presentazione delle analisi sia ITT che perprotocol– Entrambi i risultati devono andare nella stessadirezione• Presentazione dei LC del risultato– I LC devono essere più piccoli possibile, ma il giudiziofinale deve sempre essere clinico


Possible Scenarios of Observed Treatment Differences forAdverse Outcomes (Harms) in Noninferiority TrialsPiaggio, G. et al. JAMA 2006;295:1152-1160.Copyright restrictions may apply.


Una differenza di un certo rilievo• L’ industria farmaceutica vuole(legittimamente!) provare che unfarmaco funziona• Gli sperimentatori e/o gli estensori delprotocollo vogliono verificare se unfarmaco (od altro provvedimentoterapeutico) funziona.


Effects of aspirin on early death and non-fatal recurrent strokein subgroups: IST and CAST combined (Chen et al 2000)


Effect of aspirin on recurrentischaemic stroke in AF and SR

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