Amiloidosi ed altre malattie infiltrative - Anmco

Amiloidosi ed altre malattie infiltrativeManlio CiprianiCardiologia 2-2Insufficienza Cardiaca e TrapiantoDip.to “A. De Gasperis”A.O. Ospedale Niguarda-Ca’ Granda - Milano

PRIMARYCARDIOMYOPAHIESGeneticHYPERTROPHICCardiomyopathyARVC/D(arrhythmogenic rightventricularcardiomyopathy/dysplasia)LV Non-compactionMixed(Predominantlynongenetic)DILATEDCardiomyopathyRESTRICTIVE(non-hypertrophied andnon-dilatedAcquiredInflammatory(myocarditis)Stress-provoked(“tako-tsubo)Tachycardia-inducedGlycogen storageConduction DefectsInfants of insulin-dependdiabetic mothersMitochondrial myopathiesIon Channel DisordersPrimary cardiomyopathies in which the clinically relevantdisease processes solely or predominantly involve the myocardium

SecondaryCardiomiopathiesINFILTRATIVE: Accumulation ofabnormal substances between myocytes(extracellular)STORAGE :Accumulationof abnormalsubstances within myocytes(intracellular)TOXICITYENDOMYOCARDIALNutritional deficienciesAutoimmune/collagenElectrolyte imbalanceConsequence of cancer therapyINFLAMMATORY (granulomatous(granulomatous)ENDOCRINECARDIOFACIALNeuromuscolar/neurologicalSecondary cardiomyopathies show pathological myocardial involvement as partof a large number and variety of generalized systemic-multiorganmultiorgan disorders

1230 Pts.59 pts. (5%)N Engl J Med 2000; 342:1077-84

N Engl J Med 2000; 342:1077-84

AMILOIDOSI CARDIACA• La più frequente tra le cardiomiopatieinfiltrative• Primum movens: : depositi di sostanzaamiloide nello spazio extracellulare• “Restrizione funzionale”• Miociti restano strutturalmente normali– Mantengono capacità contrattile– Quando i depositi sono cospicui perdono lo spazioextracellulare per accogliere il loro rilasciamentodiastolico– I cordoni di fibrille di amiloide isolano il miocita e loprivano dei rapporti strutturali con gli altri miocitiCardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

Proteina amioloidogenica• Sostanza amiloide è di natura proteinacea, , a configurazionefibrillare (fibrille beta elicoidali, di lunghezza indeterminata,diametro variabile di 7-107nm, , non ramificate, identificatesu campione di tessuto attraverso la colorazione RossoCongo).• 21 proteine amiloidogeniche conosciute (Classificazionebiochimica)• Danno nell’architettura del tessuto dove si depositano• Danno ischemico per convolgimento vasi epicardici edintramurali• Danno citotossico– Aggregati circolanti– Costituenti “comuni” (Serum(amyloid P component-proteoglicaniproteoglicani-apolipoproteina E…)Cardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

TipoPrecursoreOrganiinteressatiCaratteristicheAL (primaria)Catene leggereλ (75%) o κ (25%)Cuore (27%)Rene (52%)Fegato (8%)Sistema gastrointestinale(4%)Sistema nervoso- Clone amiloidogenicoperiferico/autonomoATTR(familiare)Transtiretina mutataCuoreSistema nervosoperiferico/autonomo- Malattiaautosomicadominante- Mutazione genetica per latranstiretinaAApoA1(familiare)ApolipoproteinamutataCuoreFegato- Malattiaautosomicadominante- Mutazione genetica perapolipoproteinaAA (reattiva)“serumamyloid A”ReneSistema nervosoautonomoCuore tardivamente- Malattie cronicheinfiammatorie,autoimmuni, infettiveneoplastiche o ereditarie(febbre mediterraneafamiliare)Senile systemicamyloid“wild-type”transtiretina(sequenza AA normale)Cuore- Età molto avanzata(>80 anni)- Andamento lentamenteproggressivo

AMILOIDOSI CARDIACACaratteristiche macroscopiche

Volume e massa del cuore sono aumentati

La consistenza è duro-elastica,come di cera nei casi avanzati

Le pareti ventricolo-atrialisono rigide ed ispessite.Gli atrii appaiono dilatati

Sono interessati anche gli apparati valvolari

AMILOIDOSI CARDIACACaratteristiche microscopiche

Rosso CongoPASLuce polarizzata in RC

Valvola tricuspide

Presentazione clinica•Simile nelle diverse forme di amiloidosi•Dipende dall’estensione dei depositi di sost. amiloide.•Inizialmente disfunzione diastolica.•Nelle fasi avanzata anche la funzione sistolica viene a cadere•Talvolta andamento ingravescente e rapidamente progressivofino alla “cachessia cardiaca”.•Angina (compressione dei piccoli vasi-troponinapositiva)•Morte cardiaca improvvisa (dissociazione elettromeccanica)•Sincope (neuropatia autonomica)•Aritmie SV e FA (dilatazione atriale)

Diagnostica strumentale•ECG•Bassi voltaggi, Blocchi di branca e AV,Aritmie, Pattern pseudoinfartuali•ECOCARDIOGRAMMA•Ipertrofia, dilatazione atriale, ispessimento valvolare,disfunzione diastolica-sistolica, sistolica, ecogenicità (granular(sparkling)•Eco-dopplertissutale (evidenzia diasfunzioni in fase precoce)•CATETERMO CARDIACO(dipand plateau, aspetto MoW pressioni Adx)•BIOPSIA GRASSO PERIOMBELICALE(positiva 70% dei casi di amiloidosi)•BEM•Immunoelettroforesie immunofissazione su siero ed urine (catene λ e κ)•RMN cardiaca

Amiloidosi AL – Opzioniterapeutiche• Il solo trapianto cardiacopoco indicato– Clone amioloidogenicorimane attivo e continua aprodurre amiloide che sideposita sul cuoretrapiantato• Trapianto cardiaco +autotrapianto di cellulestaminali• Chemioterapia– Riduzione e talvoltaeradicazione del cloneamiloidogenico• Trapianto cardiaco +Chemioterapia +autotrapianto di cellulestaminaliCardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

Amiloidosi da apolipoproteinaA1 (AApoA1)• Malattia geneticaautosomica dominante• Coinvolgimentoepatorenale e cardiaco• Trapianto cardiacoopzione valutabileassociato o meno atrapianto degli organipiù colpiti(fegato,rene)Cardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

Amiloidosi A (AA) o reattiva• Fibrille costituite daproteina di fase acuta(serumamyloid A)• Malattie infiammatoriecroniche , immunologiche,infettive, neoplastiche oereditarie (febbremediterranea familiare)• Interessamento cardiacomolto tardivo• Terapia– Trattamento malattia dibase– Nuove molecole capacidi inibire le formazionedi amiloidee difacilitare ilriassorbimento dellefibrille già depositateCardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

•Amiloidosi da transtiretina(ATTR)• SSA (senile systemic amyloidosis). Forma senilepoco aggressiva tipica età avanzata (>80 anni)• Forma autosomica dominante causata dallamutazione del gene per la transtiretina• 70 mutazioni note• Transtiretina proteina prodotta dal fegato• Importante interessamento cardiaco e del sistemanervoso periferico e autonomo (neuropatiaprogressiva)Cardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

Amiloidosi da transtiretina(ATTR) – Opzioni terapeutiche• Trapianto di fegato– Opzione curativa– Rischio elevato se importante compromissionecardiaca– Nel post trapianto nel cuore interessato dallamalattia si continua a depositare TTR“normale”• Trapianto di cuoreCardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

Percorso diagnostico razionaleA. Presenza di catene leggere K o λ+CMIOall’ECO+assenza familiarità+amiloide nel grassoperiombelicale= AMILOIDOSI ALB. Assenza di catene K o λ+CMIO all’ECO +familiarità+amiloidenel grasso periombelicale= AMILOIDOSI ATTR o AApoA1A. Immunoistochimica con anticorpo anti-TTReanti-ApoA1 del grasso periombelicale permettediagnosi differenzialeB. Analisi molecolare geneticaCardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

CASO CLINICO (S.G.)• Maschio• 47 anni• Familiarità positiva per morte improvvisa in età superioredi 50 anni• Insorgenza malattia anno 2001• Primo nostro contatto Gennaio 2002• Nel 2001 insorgenza di– Aritmie– Test ergometrico e Coronarografia negativi– ECO: FE 0.56, volumi e spessori normali, pattern da alteratorilasciamento e pericardio ispessitoCardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

08/01/2002 - Ricovero perscompenso congestizio• Iter diagnostico– ECG: : RS, bassi voltaggi– ECO: VSx 56/25 ml, FE 0.55, PP e SIV 19 mm, texturemiocardica alterata, pattern transmitralico restrittivo,lieve ipertrofia parietale Vdx, Asx 38 mm.– Coronarie angiograficamente indenni– Agoaspirato del tessuto adiposo sottocutaneoperiombelicale per ricerca di amiloide– BEM e cateterismo destro.– Studio molecolare del gene della transtiretina (TTR)• Inserimento in lista attiva trapianto cardiacoCardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

ECG: RS, bassi voltaggi nelle derivazioni perifericheLa riduzione dei voltaggi è proporzionale allo spessore dei ventricoliS.G.: 23.03.2003

Amiloidosi - Cateterismo destroS.G.Dip and plateauAspetto a M o W (ondaa prominente, v eletata,discesa y marcata)

Ecocardiogramma- Asse corto11.12.2003 S.G.

EcocardiogrammaAsse corto parasternale11.12.2003 S.G.

Ecocardiogramma –4 Camere apicale• Spessori• Texture (“granular sparkling• Cavità ventricolaridi volume ridotto• FE 38%• Pattern di tipo restrittivo;onda E prominentesparkling”)

• 17 pts. ALAmyloidosis• Survival 10 pts. TXCand NO chemotherapy– 50%,50% and 20% at1, 2 and 5 years• Survival 7 pts. TXC +chemotherapy– 71%, 71% and 36% at1, 2 and 5 years24 patients• 7 pts. Non-ALAmyloidosis• Survival TXC– 86%, 86% and 64% at1, 2 and 5 years

67%38%Non -ALAL + CHEMTR.AL + NO CHEMTR.

25.02.2004 Trapianto cardiaco• Donatore maschio, 54 anni, 85 Kg, TI 216 min.• Decorso post-operatorio:operatorio:– Insufficienza Vdx e iperbilirubinemia fino a 9mg/dL– Necessità di inotropi LD– Non rigetti o episodi infettivi maggiori• BEM a 1 anno non rigetto e negativa la ricerca peramiloide in colorazione R.C.• Coronaropatia IVA iniziale tipo BCardiologia 2- Insufficienza Cardiaca e Trapianto - Dip.to “A. De Gasperis” – A.O. Ospedale Niguarda- Ca’ Granda - Milano

AMILOIDOSI CARDIACA - RMN•Tutto il miocardio èinteressato dalla deposizionedi amiloide•Predominanza in sedesubendocardica.•Immagine di lateenhancement in una sezioneasse corto: diffusoenhancement delsubendocardio del VSX edel VDX (pattern a “zebra”del setto interventricolare)

Non-invasive evaluation of the myocardialsubstrate of cardiac amyloidosis bygadolinium cardiac magnetic resonanceE Perugini 1 , C Rapezzi 1 , T Piva 2 , O Leone 3 , L Bacchi-Reggiani 1 , L Riva 1 , FSalvi 4 , L Lovato 2 , A Branzi 1 and R Fattori 21Institute of Cardiology, University of Bologna, S: Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, ItalyResults: Gd enhancement was detected in 16 of 21 (76%) patients. Sixty six of357 (18%) segments were enhanced, , more often at the mid ventricular level.Transmural extension of enhancement within each patient significantlycorrelated with left ventricular (LV) end systolic volume (r(= 0.58). The numberof enhanced segments correlated with LV end diastolic volume (r(= 0.76), endsystolic volume (r(= 0.6), and left atrial size (r = 0.56). Segments with > 50%extensive transmural enhancement more often were severely hypokinetic orakinetic (p = 0.001). Patients with > 2 enhanced segments had significantlylower 12 lead QRS voltage and Sokolow-Lyonindex. . No relation was apparentwith any other clinical, morphological, functional, or histological characteristics.Heart.2006; 92: 343-349

EmocromatosiEccessivo deposito di ferro a livello tissutale Emocromatosi ereditaria o idiopatica oprimitiva• Autosomica recessiva (10% nei portatorieterozigoti) Emocromatosi secondaria o Emosiderosi• Regime trasfusionale cronico, eritropoiesiinefficace, eccesso supporto di Fe, porfiriacutanea tarda, atransferrinemia congenita,epatopatia alcoolica.

Emocromatosi•L’eccesso di ferro si deposita•Fegato (cirrosi)•Pancres(diabete bronzino)•Cuore (15%)•Articolazioni•Ipofisi•Danno d’organo•Emosiderina (aggregati di ferritina)•Ferro libero (radicali dell’ossigeno)

Emosiderosi cardiaca: microscopia

Emocromatosi cardiaca-Ispessimento pareti cardiache-Disfunzione contrattile-ArtimeV e SV-Disturbi di conduzione A-VA-Terapia•Periodici salassi•Chelantiil Ferro (desferrioxamina(desferrioxamina)

•SarcoidosiSarcoidosi•Malattia sistemica restrittivo-infiltrativainfiltrativa(11-60/100000 abitanti)•Granulomi non necrotizzanti•Organi interessati•Polmoni•Linfonodi•Milza•Cuore•(20-27% 27% popolazione generale)•(58% popolazione giapponese)

Sarcoidosi cardiaca•Decorreasintomatica nella maggior parte dei pazienti•5% malattia cardiaca conclamata•In base alla sede ed alla estensione dei granulomiin sede miocardico•Difetti di conduzione•Aritmie V. (fenomeni di rientro)Morte improvvisa•Aritmie SV. più raramente•Vizi valvolari (rottura di corde tendinee)•Disfunzione sistolica/diastolica(infiltrazione granulomatosa VSx)•DisfunzioneVDx (interessamento polmonare )

Sarcoidosi cardiaca: BEM

Sarcoidosi cardiaca-RMN•Lateenhancement di sezione asse corto•Presenza di due aree di ehancement: : una a livello setto interventricolare ed una alivello della parete laterale•Le zone di enhancement ricalcano la morfologia del granuloma

Linee-guida per la diagnosi della sarcoidosi cardiaca(Ministero della Salute del Giappone)Criterio istologicoLa diagnosi di sarcoidosi cardiaca è confermata dal riscontro di granulomiepitelioidi non caseosi alla biopsia endomiocardica.Criteri cliniciIn pazienti con diagnosi di sarcoidosi sistemica, la sarcoidosi cardiaca è sospettataquando sono soddisfatti il criterio A e uno o più dei criteri B.-Criterio A:-BBD completo, deviazione assiale sinistra, BAV, tachicardia ventricolare, battitiventricolari prematuri o alterazioni del tratto ST-T all’ECG-Criteri B:I. Ecocardiogramma: alterazioni segmentarie della cinesi, assottigliamento patrietale odilatazione ventricolare sinistraII. Scintigrafia miocardica: difetti di perfusione con Tallio-201 o aree di captazione conGallio-67 o Tecnezio-99III. Cateterismo cardiaco: anomale pressioni intracardiache, gettata cardiaca ridotta.IV. Biopsia endomiocardica: fibrosi interstiziale o infiltrato cellulare aspecifico di gradomoderato e severo.

•TerapiaSarcoidosi cardiaca•RMN cardiaca•Scintigrafiamiocardica Tallio 201-Gallio 67•Ipocaptazione Tl-201 che regredisce o scompareda sforzo•Ipercaptazionegallio 67 ( non vede granulomi“spenti”)•Corticosteroidei•Immunosoppressori( metotrexate•PM-ICD (?)•Trapianto cardiaco (recidiva sul graft)metotrexate, ciclosporina, ciclofosfamide)