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B. Beghé et al.Stress ossidativoLo stress ossidativo è un altro meccanismo potenzialmenteoperante nel processo infiammatorio dellaBPCO. Il roflumilast riduce la produzione di sostanzereattive dell’ossigeno (ROS) in diverse cellule, qualineutrofili, cellule muscolari lisce dei vasi polmonari, celluleepiteliali delle vie aeree 17 .Gli studi su esposti hanno portato aritenere che i farmaci inibitori delle fosfodiesterasi,e in particolare i farmaciinibitori della PDE4, possano agiresu aspetti della cascata infiammatoriaoperante nei fumatori che sviluppanoBPCO.In sintesi, i risultati degli studi su esposti hannoportato a ritenere che i farmaci inibitori delle fosfodiesterasi,e in particolare i farmaci inibitori della PDE4,possano agire su aspetti della cascata infiammatoriaoperante nei fumatori che sviluppano BPCO, e quindisono stati portati allo sviluppo clinico.Effetti collateraliI primi studi hanno immediatamente messo in rilievoi problemi relativi al rapporto costo/beneficio di questifarmaci, in quanto in particolare le prime molecoleavevano notevoli effetti collaterali. Infatti, la finestra terapeuticadei farmaci inibitori della PDE4 è limitata acausa dei diversi effetti collaterali, soprattutto a caricodell’apparato gastroenterico e centrale, rappresentatida nausea, vomito, diarrea e dolori addominali, alcunidei quali si risolvono tuttavia continuando il trattamento.Il meccanismo della nausea e del vomito non è del tuttonoto, tuttavia l’osservazione della presenza di fosfodiesterasinelle cellule parietali e nei centri del vomito (areapostrema e nucleo solitario) suggeriscono una possibilespiegazione all’insorgenza di tali sintomi. Altro aspettoimportante osservato in clinica con il roflumilast è statola perdita di peso, che verrà discussa in seguito.Forse l’effetto collaterale più importante e grave osservatocon tutti gli inibitori della PDE4 in diversi modellianimali è la vasculite a carico delle arterie mesenteriche,vasculite che fortunatamente non è mai stata osservatanell’uomo 18 . L’espressione di PDE4 e gli effetti degli inibitoridella PDE4 differiscono in modo significativo neidiversi modelli animali, come dimostrato dalla maggioreincidenza di lesioni vascolari indotte dagli inibitori diPDE4 nei topi e nei cani rispetto ad altri animali.Studi cliniciIl primo importante studio clinico randomizzato difase III è quello di Rabe et al. pubblicato su The Lancet2005 19 , in cui oltre 1.400 pazienti affetti da BPCOmoderato-grave sono stati randomizzati in 3 bracci ditrattamento con roflumilast in mono-somministrazioneorale alla dose di 250 µg/die, di 500 µg/die o placebo.I pazienti sono stati seguiti per 6 mesi. Obiettivi primaridello studio erano il miglioramento della funzionalitàrespiratoria (VEMS (Volume Espiratorio Massimo al 1Secondo) post broncodilatatore) e della qualità dellavita (questionario di St. George). In entrambi i gruppi intrattamento il roflumilast portava un miglioramento dellafunzionalità respiratoria con un significativo aumentodel VEMS post broncodilatatore, maggiore nei pazientitrattati con 500 µg. Utile sottolineare che in tutti glistudi successivi, pur in misura diversa, si è osservatoun piccolo ma significativo aumento della funzionalitàrespiratoria. Inoltre, in entrambi i gruppi trattati con ilfarmaco, si è osservato un miglioramento della qualitàdella vita rispetto al placebo, sebbene tale differenza,significativa rispetto al basale, non raggiungesse la significativitàstatistica rispetto al placebo.Il numero medio di riacutizzazionilievi, moderate e gravi, è stato significativamenteinferiore nel gruppo trattatocon roflumilast 500 µg rispetto algruppo trattato con roflumilast 250 µgo placebo.Interessante il dato osservato sulle riacutizzazioni,che tuttavia costituivano un obiettivo secondario dellostudio. Il numero medio di riacutizzazioni lievi, moderatee gravi, di cui le lievi erano nettamente le più frequenti,è stato significativamente inferiore nel gruppotrattato con roflumilast 500 µg (0.75) rispetto al gruppotrattato con roflumilast 250 µg (1.03) o placebo (1.13),indicando il dosaggio di 500 µg come dose ottimale(Figura 1). Gli effetti collaterali a esordio precoce piùfrequenti sono stati nausea e diarrea, tuttavia solo l’1%dei pazienti trattati con roflumilast 250 µg e il 4% diquelli trattati con roflumilast 500 µg hanno abbandonatolo studio a causa di questi sintomi. Non è statoriportato alcun effetto sul ritmo cardiaco.Figura 1. Effetto del roflumilast sulle riacutizzazioni.Il numero medio di riacutizzazioni lievi, moderate e gravi,è significativamente inferiore nel gruppo trattato con roflumilast500 µg rispetto al gruppo trattato con roflumilast250 µg o placebo (da Rabe et al., 2005 19 , mod.).92 Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio V. 26 • n. 02 • Aprile 2011


B. Beghé et al.Bibliografia1National Heart, Lung and Blood Institute, Bethesda (MD),USA. 2009. Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease (Update 2009). www.goldcopd.org2Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, et al. Relationshipbetween exacerbation frequency and lung functiondecline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax2002;57:847-52.3Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman SanchezPR, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patientswith chronic obstructive pulmonary disease. Thorax2005;60:925-31.4Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol andfluticasone propionate and survival in chronic obstructivepulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89.5Sin DD, Tashkin D, Zhang X, et al. Budesonide and the risk ofpneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet2009;374:712-9.6Calverley PM, Stockley RA, Seemungal TA, et al. Reportedpneumonia in patients with COPD: findings from the INSPIREStudy. Chest 2011;139:505-12.7Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructivepulmonary disease. Nat Rev Immunol 2008;8:183-92.8Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects ofchronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2009;360;2445-54.9Spina D. PDE4 inhibitors: current status. Br J Pharmacol2008;155:308-15.10Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinicalpharmacology of roflumilast – a selective, oralphosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronicobstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther2010;23:235-56.11Martorana PA, Beume R, Lucattelli M, et al. Roflumilast fullyprevents emphysema in mice chronically exposed to cigarettesmoke. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:848-53.12Martorana P, Lunghi B, Lucattelli M, et al. Effect of roflumilaston inflammatory cells in the lungs of cigarette smokeexposedmice. BMC Pulm Med 2008;8:17.13Bundschuh DS, Eltze M, Barsig J, et al. In vivo efficacy in airwaydisease models of roflumilast, a novel orally active PDE4inhibitor. J Pharmacol Exp Ther 2001;297:280-90.14Lagente V, Martin-Chouly C, Boichot E, et al. Selective PDE4inhibitors as potent anti-inflammatory drugs for the treatmentof airway diseases. Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;100(Suppl.1):131-6.15Ariga M, Neitzert B, Nakae S, et al. Nonredundant functionof phosphodiesterases 4D and 4B in neutrophilrecruitment to the site of inflammation. J Immunol2004;173:7531-8.16Mata M, Sarria B, Buenestado A, et al. Phosphodiesterase4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermalgrowth factor in human airway epithelial cells. Thorax2005; 60:144-52.17Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatorypotential of the novel PDE4 inhibitor roflumilastin vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001;297:267-79.18Banner KH, Press NJ. Dual PDE3/4 inhibitors as therapeuticagents for chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol2009;157:892-906.19Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Roflumilast-anoral anti-inflammatory treatment for chronic obstructivepulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet2005;366:563-71.20Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Effect of1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructivepulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med2007;176:154-61.21Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast insymptomatic chronic obstructive pulmonary disease: tworandomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-94.22Bateman E, Calverley PMA, Fabbri LM, et al. Efficacy of roflumilastin patients with a history of frequent exacerbations:pooled data from pivotal 12-month studies. ERS 2010 AnnualCongress; Eur Respir J 2010;36 Suppl. 54:718s.23Calverley PMA, Fabbri LM, Rabe KF, et al. Roflumilast in thetreatment of COPD: a pooled safety analysis. ERS 2010 AnnualCongress; Eur Respir J 2010;36, Suppl. 54:718s.24Wouters EFM, Teichmann P, Brose M, et al. Effects of roflumilast,a phpsphodiesterase 4 inhibitor, on body compositionin chronic obstructive pulmonary disease. Am J RespirCrit Care Med 2010;181:A4473.25Wouters EFM, Teichmann P, Brose M, et al. Effects of roflumilast,a phosphodiesterase 4 Inhibitor, on glucose homeostasisin patients with treatment-naïve diabetes. Am J RespirCrit Care Med 2010;181:A4471.26Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilastin moderate-to-severe chronic obstructive pulmonarydisease treated with longacting bronchodilators: two randomisedclinical trials. Lancet 2009;374:695-703.27Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Roflumilast withlong-acting β2 agonist for COPD: influence of exacerbationhistory. Eur Respir J 2011 (accepted for pubblication).Gli Autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse con l’argomento trattato nell’articolo.96 Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio V. 26 • n. 02 • Aprile 2011

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