LA MALATTIA NEOPLASTICA: concetti generali ... - Oncologia Rimini

LA MALATTIA NEOPLASTICA:concetti generali, fattori di rischio,epidemiologia.Dott.Alberto RavaioliDr.ssa Nicoletti Stefania

…concetti generaliIL PROBLEMA CANCRO

In 2005 CANCER killed approximately 157,000 people in Italy57,000 of those people were under the age of 70www.who.int

Si tratta di una costellazione di malattiediverse per cause, presentazione clinica,risposta ai trattamenti e fattori prognostici

Ma cos’è il cancroIl tumore o neoplasia (dal greco neo, nuovo, eplasìa, formazione), o cancro, è una classe dimalattie caratterizzate da una incontrollatariproduzione di alcune cellule dell'organismo,che smettono di rispondere ai meccanismifisiologici di controllo cellulare a seguito di dannial loro patrimonio genetico. Una cellula perdiventare tumorale deve ‘impazzire’, cioè deveesserci un errore nel sistema che controlla lasua riproduzione.

Facciamo un passo indietro…IL CICLO CELLULAREOmnis cellula e cellula Virkow 1858

Tre categorie di cellule:Cellule molto specializzate: cellule nervose, muscolari, iglobuli rossi hanno perso la capacità di dividersi.Cellule differenziate che normalmente non si dividono, malo possono fare in risposta ad uno stimolo appropriato,per esempio le cellule del fegato.Cellule attivamente proliferanti: cellule staminali neitessuti epiteliali e nel midollo osseo (globuli rossi ebianchi), cellule germinali.

Il ciclo cellulare: interfase e mitosiInterfase: G1 (G=gap)˫S (duplicazione del DNA)˫G2Nell’interfase la cellula cresce in volume ed è attiva nellesue funzioni metaboliche, come l’ossidazione delglucosio, la trascrizione, la traduzione e la replicazione.Nell’interfase avvengono gli eventi preparatori alla mitosi.La sintesi proteica è sempre attiva, ma per esempio in Svengono sintetizzati soprattutto gli istoni.

è un processo ordinato e complesso in cui ilpassaggio da una fase a quella succesivapresuppone il completamento di quella precedente

La durata del ciclo varia molto, soprattutto nellalunghezza della fase G1. In una cellula adulta puòdurare da 12 a 36 ore, la differenza dipende dalla faseG1.La fase G1 può durare ore, giorni, settimane o più alungo a seconda del tipo cellulare.Quando la fase G1 si protrae a lungo, si parla di Go,cioè una fase stazionaria di attesa.L’ingresso da Go a G1 ed il passaggio da G1 a Srichiede l’intervento di messaggi ambientali, chiamatimitogeni o fattori di crescita.

Come fa la cellula a fare in modo che i tempi di ognifase del ciclo e la giusta sequenza venganorispettati?Utilizza una sorta di “timer” basato su due tipi diproteine:CICLINEPROTEINE CHINASI CICLINE DIPENDENTI (CDK)˫

Le cdk sono espresse in tutte le fasi del ciclocellulareLa funzione enzimatica delle cdk è ristretta a momenti bendefiniti ed è attivata in seguito al legame con subunitàregolatrici le ciclineLa concentrazione delle cicline varia periodicamentedurante il ciclo cellulare.

Tuttavia esistono altri meccanismi e sistemidi regolazione più sofisticati che fanno inmodo che il ciclo cellulare proceda solo nelcaso che tutto stia andando nel modo giusto

Esistono tre momenti chiave nel controllo delciclo:• il passaggio da G1 a S (momento chiamatoSTART)˫• il passaggio da G2 alla mitosi• il passaggio da metafase e anafase durante lamitosi

La crescita tumorale dipende da una de-regolazione deimeccanismi che controllano la crescita, ildifferenziamento e la morte cellulare.PROTO-ONCOGENI E I GENI ONCOSOPPRESORI

…PROTO-ONCOGENEUn proto-oncogene è un gene normale che puòdiventare oncogenetico a causa di mutazioni odi un aumento dell’espressione. I proto-oncogenicodificano per proteine che regolano il ciclocellulare e il differenziamento. Possono ancheessere coinvolti nella trasduzione del segnale diavvio della mitosi.

…PROTO-ONCOGENEUn proto-oncogene diviene un oncogene anche conminime modificazione delle sue funzioni originali. Cisono due tipi fondamentali di attivazione:• Una mutazione dei nucleotidi con conseguenteproduzione di una proteina diversa causando:– un aumento dell’attività (enzimatica) della proteina– la perdita dei siti di regolazione– la creazione di proteine ibride• Un aumento della concentrazione di proteine causata da– un aumento dell’espressione genica (attraversomisregolazione)– un aumento della stabilità (emivita) della proteina– una duplicazione o amplificazione del gene checodifica per la proteina

Proto-oncogeni…..ALCUNIESEMPI• FATTORI DI CRESCITAINT-1,INT-2• RECETTORI DI FATTORI DICRESCITAEGFR, HER-2• PROTEINE GK-RAS• PROTEINENUCLEARIC-MYC,JUN,FOS• PROTEINECITOPLASMATICHERAF,BCL-2

….ONCOSOPRESSOREUn gene oncosoppressore (o semplicementeoncosoppressore) è un gene che protegge lacellula dallo sviluppo di un determinato tumore.Quando tale gene è assente o inattivato - adesempio in seguito all'insorgenza di unamutazione - la cellula può progredire verso latrasformazione in cellula cancerosa, solitamentein presenza di altre modificazioni genetiche

Oncosoppressore…ALCUNIESEMPI• BRCA1,BRCA2• E-CAD• MEN1• p53• APC• RB1

TEORIA DI KNUDSONA differenza degli oncogeni, solitamente gli oncosoppressoriseguono la two-hit hypothesis, che implica che entrambi glialleli di un determinato gene sia mutati perché si manifesti uneffetto. Ciò è dovuto al fatto che, qualora un solo allele siadanneggiato, il secondo resterebbe in ogni caso in grado digenerare una proteina corretta. In altre parole, gli alleli digeni oncosoppressori sono solitamente recessivi, mentrequelli degli oncogeni sono comunemente dominanti.I geni oncosoppressori o - più precisamente - leproteine da essi codificati assolvono ad una grandevarietà di funzioni, generalmente in contrasto con lefunzionalità espresse dagli oncogeni. Se gli oncogeniinfatti, nella maggioranza dei casi, presiedono a tutti imeccanismi di accrescimento e proliferazionecellulare, gli oncosoppressori si pongono come limite atali funzioni.

Alla base della patogenesi del tumore c'è la mutazionedi determinati geni:i proto-oncogeni, i genioncosoppressori e i geni coinvolti nella riparazione delDNA. Questi ultimi sono quelli che garantiscono lastabiltà genetica perché se altri geni sono mutati perazione per esempio di agenti cancerogeni,questiriparano il DNA prima che vada incontro allareplicazione,prima cioé che queste mutazioni diventinostabili.Il casuale disordine genetico che caratterizza le celluletumorali spiega l'estrema variabilità per aspetto, effetti,sintomi e prognosi delle molte forme di cancro note. Ilgrado di aneuploidia, cioè il numero e l'entità dei difetticromosomici, viene impiegato nelle biopsie comemisura del potenziale canceroso di eventuali celluleanomale riscontrate.

Quando le normalicellule sonodanneggiate, essevengono eliminatemediante apoptosi.Le cellulecancerogene evitanol'apoptosi econtinuano ariprodursi in manierairregolare

Mutazioni necessarie che una data cellula deve accumulareper dare origine a un cancro :• La cellula si svincola dai meccanismi regolatori dellaproliferazione cellulare;• Assenza di inibizione dipendente dalla densità• Ridotta capacità di adesione con altre cellule ocomponenti tissutali;• Assenza di matrice extracellulare (spesso digerita daproteasi) che favorisce l'invasione di tessuti normaliadiacenti;• Angiogenesi• Riduzione o perdita della capacità differenziativa;• Acquisizione della capacità di replicazione illimitata• Riduzione o perdita della possibilità di andareincontro a morte cellulare programmata (apoptosi).• Perdita della cosiddetta inibizione da contatto.

FATTORI DI RISCHIO

IARCIARC o CIRC è acronimo di International Agency for Researchon Cancer, o Centre international de Recherche sur le Cancerl'organismo internazionale, con sede a Lione, in Francia, che tra ivari compiti svolti, detta le linee guida sulla classificazione delrischio relativo ai tumori di agenti chimici e fisici. L'agenziaintergovernativa IARC è parte dell'Organizzazione mondiale dellasanità OMS, o WHO World Health Organization delle NazioniUnite.Lo IARC conserva una serie di monografie sui rischi cancerogeni disvariati agenti.

CLASSIFICAZIONE IARCESEMPI DEL GRUPPO 1 :ESEMPI DEL GRUPPO 2• Arsenico • Cisplatino• Asbesto • Etoposide• BenzeneGruppo 1 : cancerogeni per l’uomo • Nitrati o NitritiGruppo 2A : probabili cancerogeni per•l’uomoEBV • UVA UVBGruppo 2B : possibili cancerogeni per • l’uomo Terapia • Insetticidi sostitutivaGruppo 3 : agenti non classificabili per • Terapia la cancerogenicitàanticoncezionalenell’uomo•HBV HCV HPVGruppo 4 : agenti probabilmente non• Fumocancerogeniattivo e PASSIVOperl’uomo

Probabilità di cancerogenicità delle classi della IARCGruppoProbabilità dicancerogenicità12A2B34P = 100%P = 75%P = 50%P = 25%P = 0%

IL FUMO DI SIGARETTA

Quasi 5 milioni di persone sono morte nel mondo a causa delfumo, la “prima causa di morte facilmente evitabile”. Rimanendo inEuropa, l’OMS ha stimato in 1,2 milioni i decessi che ogni annosono attribuibili al tabacco. Il 20%, inoltre, di tutte le morti sono dacorrelare al fumo di sigaretta. Di queste il 35% è dovuto a tumori, il56% a malattie cardiovascolari e respiratorie, il 9% ad altre cause(sempre fumo-correlate). Restringendo il campo e guardandoall’Italia sono 80 mila i decessi attribuibili al fumo ogni anno,praticamente il 14,2% di tutte le morti. La previsione dell’OMS èche, se non saranno adottate misure efficaci, le morti attribuibili alfumo potranno divenire 8,3 milioni nel 2030 e l’80% delle vittime siregistrerà nei paesi a reddito medio e basso. Sempre secondol’Organizzazione Mondiale della Sanità il tabacco uccide piùdell’Aids e della droga e nel 2015 le morti dovute al tabaccosaranno il 10% del totale e supereranno del 50% quelle causatedall’Aids.

Sono più di un milione e duecento mila i giovani fumatori inItalia, vale a dire il 19,9% nella fascia d’età che va dai 15ai 24 anni. E le percentuali aumentano al cresceredell’età: si ha il 7,4% di fumatori tra i 15 e i 17 anni, il23,5% tra i 18 e i 20 anni e il 25,9% tra i 21 e i 24 anni.La prima sigaretta viene accesa prima dei 15 anni nel26,6% dei casi, più dalle ragazze che dai ragazzi, ma lamaggior parte dei giovani (58,2%) inizia a fumare tra i 15e i 17 anni e solo il 14,1% tra i 18 e i 24.

5 febbraio 2009Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche SocialiI DANNI DERIVATI DAL CONSUMO DI SIGARETTEL'assunzione costante e prolungata di tabacco è in grado diincidere sulla durata della vita media oltre che sulla qualità dellastessa: 20 sigarette al giorno riducono di circa 4,6 anni la vitamedia di un giovane che inizia a fumare a 25 anni. Ovvero perogni settimana di fumo si perde un giorno di vita. Si stima chedi 1.000 maschi adulti che fumano uno morirà di morte violenta,sei moriranno per incidente stradale, 250 saranno uccisi daltabacco per patologie ad esso correlate.

AGENTI CHIMICI E ALTRESOSTANZE• Asbesto• Benzene• Benzidina• Cadmio• Nickel• Cloruro di vinile

AsbestoAmianto o asbesto è il nome commerciale di alcuni silicati idratiquando cristallizzano in fibre. Tra le decine di minerali sei hanno avutomaggiore importanza nelle applicazioni tecnologiche e diffusionecommerciale, per le loro caratteristiche mineralogiche li possiamodividere in due gruppi:• 1. Il serpentino per il solo Crisotilo (o amianto bianco);• 2. Gli anfiboli per la Crocidolite (o amianto blu), l’Amosite (oamianto bruno), la Tremolite, l’Actinolite e l’Antofillite.Le fibre minerali di entrambi i gruppi presentano le proprità: di esseretessute, capacità isolanti nei confronti di elettricità, calore, vibrazionie suoni, e di legarsi molto bene con leganti idraulici quali cemento egesso, e con le materie plastiche.

Utilizzo dell’amianto Mezzi di trasporto (navi e treni) nei rivestimenti antincendio,materiali per l’isolamento termico ed elettrico; Autoveicoli: additivo nei materiali d’attrito (freni e frizioni,guarnizioni; Impianti civili ed industriali: rivestimenti isolanti di tubazioni eserbatoi destinati a liquidi o gas ad alta temperatura, guarnizioni dibattuta portelli di forni e caldaie, tubazioni in cemento-amianto per iltrasporto di adduzione idrica e smaltimento di reflui. Edilizia: rivestimenti isolanti di tubazioni, caldaie e condotti diventilazione, pavimentazioni in vinilamianto, pareti, pannelli e lastredi copertura in cemento-amianto (il grosso della produzioneindustriale), rivestimenti per miglioramento acustico, antincendio, oanticondensa di elementi strutturali metallici.

PericolositàLe fibre d’amianto hanno la caratteristica di dividersi longitudinalmente inelementi lunghi e sottilissimi, non visibili ad occhio nudo (“fibrille”) ed èquesta la causa della pericolosità per l’uomo se inalate per le vierespiratorie poiché tali fibre estremamente resistenti al calore e moltorobuste si depositano nei polmoni e possono creare seri problemi allasalute.Il rischio di contrarre malattie è proporzionale al periodo di esposizioneall’amianto (per brevi periodi capacità dei polmoni di espellere oneutralizzare le fibre).Gli anfiboli sono più pericolosi del crisotilo.L’amianto diventa pericoloso se il materiale che lo contiene vienedanneggiato, reso friabile (volontariamente o durante le manutenzioni) olasciato deteriorare.Alla vasta diffusione dell’amianto in natura, le evidenze epidemiologiche nonfanno corrispondere una altrettanto elevata insorgenza di danno per lasalute.

BENZENEIl benzene è il più semplice degli idrocarburi aromatici, chea temperatura ambiente si trasforma in gas.L’80% del totale delle emissioni di benzene è attribuibile altraffico veicolare. Il benzene deriva, inoltre, da attivitàindustriali di tipo chimico e da processi di raffinazione delpetrolio, oltre che per processi di combustione naturaliquali incendi boschivi ed emissioni vulcaniche.L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC)ha classificato il benzene come sostanza cancerogenaper l'uomo (classe I) in grado di produrre varie forme dileucemia.

DiossinaIl termine diossina fa riferimento ad un gruppo di210 composti chimici a forte tossicità.In natura vengono rilasciate durante gli incendiboschivi e le eruzioni vulcaniche, mentre per leattività umane sono prodotte da fabbriche dipasta di legno e carta, erbicidi fenolici econservanti clorati per il legno, inceneritorisanitari e municipali, veicoli a motore, stufe alegna.

Danni da DiossinaGli effetti nocivi comprendono alterazioni delsistema immunitario, disordini epatici, problemirespiratori, perdita di udito, disturbi del sonno,disfunzioni sessuali, depressione e perdita diappetito. Vi è una crescente evidenza checollega alcuni cancri, come tumori epatici e leleucemie, con esposizione a Tetra-Cloro-Dibenzopara- Diossina (TCDD).

Diossina nell’ambiente

RADIAZIONI IONIZZANTI• Raggi X• Raggi gamma• Particelle alfa• Particelle beta

Per quanto riguarda le radiazioni ionizzanti la IARC si èpronunciata in modo definitivo con le monografie n. 75 e 76collocandole nel gruppo 1.Al momento attuale può essere giustificato suddividere organi etessuti in quattro classi di suscettibilità oncogena alle radiazioni,secondo la scala riportata nella tabellaMOLTO ALTAALTAMEDIABASSAMIDOLLOEMOPOIETICOCOLONOVAIOPANCREASMAMMELLASTOMACOMIELOMACAVITà ORALEE FARINGETIROIDEPELLESNCLARINGEPOLMONERENI-VESCICAPROSTATAPARATIROIDIESOFAGOUTEROFEGATOOSSO

Fonti di radiazioni ionizzantiLe radiazioni ionizzanti a cui siamo esposti possono essereemanate da sorgenti naturali o artificiali.La radioattività naturale può provenire dallo spazio o dallacrosta terrestre attraverso rocce contenenti radio(pomice e granito).La radioattività artificiale deriva in genere da attivitàmediche - raggi X - e da esplosioni nucleari.Episodi come quelli di Chernobyl hanno avuto un notevoleeffetto sulla distribuzione di sorgenti radioattive.

Danni da radiazioni ionizzantiLe cellule e i tessuti esposti a radiazioni ionizzanti possonoessere gravemente danneggiati.L’estensione del danno dipende dal tipo e dalla quantità diradiazione assorbita e dalla "sensibilità" del tessutoirradiato.Piccole dosi di radiazioni su un lungo periodo possonocausare vari tipi di cancro (alla tiroide,ai polmoni, al senoe al sistema emolinfopoietico)e modificare il DNA, anchecon lesioni trasmesse geneticamente.

RAGGI UV

Virus e batteri• Papilloavirus• HBV e HCV• HTLV-1• HIV• EBV• HHV8• HP

Caratteristiche della particella virale di HPV (HumanPapilloma Virus)˫•Papovavirus•NO envelope•Icosaedrico•52-55 nm di diametro•dsDNA circolare 8Kb•Capside a 72 capsomeri composti dalle proteine L1(55 KDa) e L2 (70 KDa)˫

HPV e tumoriNel 85-90% di tutti i tumori della cervice uterina è presente DNAdi uno dei genotipi di HPV a medio-alto rischioe in circa il 70% è presente il genotipo 16 o 18HPV a medio-alto rischio è presente nelle lesioni pre-cancerosee nelle lesioni neoplastiche intraepiteliali (CIN).mRNA di HPV è espresso nelle lesioni tumoraliEvidenze sierologiche indicano una prevalenza di anticorpi anti-HPV-16 e –18 (VLPs) nei pazienti con tumore cervicale rispettoai controlliEvidenze simili esistono per l’associazione di HPV e alcunitumori a cellule squamose vaginali, vulvari, penili e anali

Carcinomi della cervice uterina

Tipo di lesioni Genotipi di HPVLesioni cutanee•Verruche volgari, piane e palmari 1,2,3,4,7,10,27,28,29,40•Verruche in soggetti con EV 5,8,9,12,14,15,17,19,20,47,49•Carcinomi cutanei in soggetti con EV 5,8,14,17,20,47(in rari soggetti geneticamente predisposti)˫Lesioni mucose•Condilomi acuminati 6,11, 42,43, 44, 54,55•Papulosi Bowenoide 16•Condiloma gigante 6,11•Papillomi delle vie respiratorie 6,11•Papillomi congiuntivali 6,11•Lesioni della mucosa oraleiperplasia focale epiteliale 13,32infezione con HPV del tratto genitale 6,11,16lesioni sulle labbra 2•Carcinoma della cervice uterinaalta associazione 16,18,45, 56moderata associazione 31,33,35,51,52scarsa associazione 6,11,42,43,44•Cancro vulvare 16

HPV types♦ Most prevalent HPV types associated withcervical cancer are:♦ HPV 16 (54.3%)♦ HPV 45 (4.2%)♦ HPV 33 (4.3%)♦ HPV 52 (2.5%)˫HPV 18 (12.6%)˫HPV 31 (4.2%)˫HPV 58 (3%)˫*Prevalence of HPV 58 in Chinese may be up to 23.8%

HPV and CERVICALCANCERWithin 1 year Up to 5 years 10 years +HumanPapilloma-Virusinfection90%PersistentinfectionCIN 1early precancerCIN 2/3late precancerCervicalcancer50,000 cases25,000 deaths(Europe 2002)˫Types 16 & 18~ 70% cervicalcancerCleared Papilloma Virus Infection

Virus e batteri• Papilloavirus• HBV e HCV• HTLV-1• HIV• EBV• HHV8• HP

HBV e HCVEPATITE CRONICA DA HBV• Più di 350 milioni di persone nel mondo• Fino al 40% di questi può progredire a cirrosi,insufficienza epatica e carcinoma epatocellulareEPATITE CRONICA DA HCV• Circa 170 milioni di infetti nel mondo• Progressione a cirrosi, malattia epatica terminalee carcinoma epatocellulare

ORMONI• Pillola anticoncezionale• Terapia Sostitutiva

Terapia SostitutivaEseguita per pochi anni non determina incrementosignificativo del rischio di cancro mammario(RR1,14).L’incremento è paragonabile al prolungamentonaturale della funzionalità ovarica.Il rischio aumenta all’aumentare della durata dellaterapia (RR 1,35 dopo 11 anni) e diminuisceprogressivamente con la sospensione(scompare il rischio aumentato dopo 5 anni).

Terapia SostitutivaLa terapia ormonale sostitutiva in perimenopausae menopausa con soli estrogeni provocaiperplasia dell'endometrio, se lo stimolo persistel'iperplasia diventa adenomatosa, poi atipicasino ad arrivare all'adenocarcinoma vero eproprio. Tale rischio diminuisce sensibilmentecon l'aggiunta di progestinici.

TamoxifeneÈ stato segnalato un aumento dell'incidenza dicarcinoma dell'endometrio nelle pazienti operatedi carcinoma della mammella in terapia conTamoxifene. Per queste pazienti è utile avereuna valutazione basale dell'endometrio primadell'inizio della terapia ormonale esuccessivamente regolare controllo.

DIETA ED ESERCIZIO FISICO

La Lega Italiana per la lotta ai tumoriafferma che il 30% dei tumori è causatoda un’alimentazione sbagliata. E’ meglioseguire la PIRAMIDE ALIMENTARE e laDIETA MEDITERRANEA.

REGOLE ALIMENTARI PER LAPREVENZIONE DEI TUMORI• Mangiare poco.• Consumare poca carne per proteggersi dai tumoriintestinali.• Stare attenti alla farina gialla della polenta in quantocontiene sostanze cancerogene.• Bere molta acqua (anche fino a 2,5 l al giorno) in quantoespelle e/o diluisce le eventuali sostanze dannose.• Fare attività fisica in quanto il sovrappeso determinaun incremento della percentuale di rischio di ammalarsi ditumore.

ALIMENTI CON PROPRIETA’ANTITUMORALI• I più noti sono i vegetali della famiglia delle crocifere(cavoli, broccoli e cavolini di Bruxelles).• Essi diminuiscono del 90% la probabilità di ammalarsi ditumore perché contengono sostanze in grado di bloccaregli enzimi coinvolti nelle mutazioni genetiche delle nostrecellule.• I pomodori contengono licopene, sostanza antiossidantein grado di prevenire alcuni tumori.• Anche l’aglio e la soia (che contiene proteine vegetali ingrado di sostituire la carne) contengono sostanzeantitumorali.• E’ importante cuocere il meno possibile frutta e verduraperché il calore distrugge molte delle loro sostanzebenefiche, mentre il frigo aiuta a conservarle.

QUESTIONE DI NUMERI…..

I primi cinque tumori killer in Italia:1982 e 2002 a confronto

I primi cinque tumori killer in Italia:1982 e 2002 a confronto

La probabilità di ammalarsi di tumorenel corso della vita in Italia e negli USA

I tumori più frequentifra i giovani-adulti14,4%10,4%9,7%

I tumori più frequentifra i giovani-adulti37,6%8,4%11,6%

La sopravvivenza per tumore in Italiaè nella media europea

Tumore del polmone

Tumore del polmone

Tumore del polmone

Tumore del colon

Tumore del colon

Tumore del colon

Tumore dello stomaco

Tumore dello stomaco

Tumore dello stomaco

Tumore della mammella femminile

Tumore della mammella femminile

Tumore della mammella femminile

Tumore della prostata

Tumore della prostata

Tumore della prostata

Tumore della vescica

Tumore della vescica

Tumore della vescica