L'Angina Variante - sicoa

RASSEGNEL’Angina VarianteRASSEGNEL’Angina VarianteGaetano Antonio Lanza, Gregory Angelo Sgueglia, Antonella Spinelli, Eliano NavareseIstituto di CardiologiaUniversità Cattolica del Sacro CuoreRomaRiassuntoL’angina variante è causata dallo spasmo coronarico che generalmente coinvolge un segmento di arteria coronaria epicardica,ed è caratterizzata da angina a riposo e sopraslivellamento del tratto ST all’elettrocardiogramma. In circa il 50%dei pazienti lo spasmo coronarico interessa un’arteria coronaria angiograficamente normale ma può anche verificarsi alivello di stenosi coronariche emodinamicamente significative e non. In alcuni pazienti lo spasmo coronarico coinvolgepiù vasi.Lo spasmo coronarico è causato da un’alterazione locale che rende le cellule muscolari lisce del vaso iperreattive a unampia varietà di stimoli vasocostrittori che agiscono attraverso meccanismi diversi. Non sembrano esserci specifici fattoridi rischio per l’angina variante, all’eccezione del fumo di sigaretta.I pazienti con angina variante presentano ricorrenti episodi di angina, prevalentemente a riposo, della durata di pochiminuti e sensibili ai nitrati sublinguali. Gli episodi di angina mostrano spesso variazioni circadiane tipiche, con picco dinotte e nelle prime ore del mattino.La diagnosi di angina variante dovrebbe essere sospettata sulla base dei sintomi clinici e confermata da una registrazionedell’elettrocardiogramma durante un attacco anginoso, o dalla documentazione di episodi di sopraslivellamentodel tratto ST (sia sintomatici che non sintomatici) al monitoraggio elettrocardiografico dinamico secondo Holter. In alcunicasi tuttavia, test provocativi di spasmo coronarico sono necessari per confermare la diagnosi.La diagnosi di angina variante deve essere tempestiva in quanto complicanze potenzialmente letali (tachiaritmie o bradiaritmiegravi, spasmo coronarico prolungato con conseguente infarto del miocardio) si verificano con maggiore frequenzanelle prime fasi della malattia.La terapia farmacologica si basa sull’uso di calciantagonisti e nitrati, efficaci a dosi standard o a dosi elevate, a controllarecompletamente i sintomi in quasi tutti i pazienti.SummaryVariant angina is caused by coronary artery spasm, usually involving a segment of an epicardial coronary artery, andis characterized by angina occurring at rest and ST-segment elevation on the electrocardiogram. In about 50% ofpatients the coronary spasm occurs in a normal coronary artery, but it may also occur at the level of significant ornon significant coronary artery stenoses. In some patients coronary spasm involves more than one coronary arteryvessel.Coronary spasm is caused by a local alteration that renders the vascular smooth muscle cells hyperactive to a widevariety of vasoconstrictor stimuli, acting through different mechanisms. There not seem to be specific risk factors forvariant angina except smoking.Patients with variant angina present recurrent episodes of angina, mainly at rest, lasting few minutes and sensitive tosublingual nitrates. Angina episodes often show a typical circadian variation with a peak usually located in the night orthe first morning hours.Diagnosis of variant angina should be done according to clinical symptoms and confirmed by ECG recording duringangina attack or documentation of ST-segment elevation (either symptomatic or silent) on ECG Holter monitoring. Insome cases, however, provocative tests of spasm (e.g., ergonovine) are necessary to confirm the diagnosis.Timely diagnosis of variant angina is mandatory as life-threatening complications (serious tachyarrhythmias andbradyarrhythmias, prolonged spasm resulting in myocardial infarction) occur more often occur during the early phasesof the disease.Drug therapy is based on the use of calcium-channel blockers and nitrates, which are effective, in standard or highdoses, in fully controlling symptoms in almost all patients.Parole chiave: Angina variante, Angina vaso spastico, Spasmo coronaricoKey words: Variant angina, Vaso spastic angina, Coronary Artery SpasmNel 1959 Prinzmetal descrisse una variante dell’unicaforma di angina sino ad allora bencaratterizzata, cioè l’angina da sforzo. La nuovaforma di angina era caratterizzata dall’insorgenza ariposo e dalla presenza di sopraslivellamento, anzichédi sottoslivellamento, del tratto ST all’elettrocardiogramma(ECG) (Fig. 1) e Prinzmetal, nel suolavoro originario, ipotizzò che questa forma variantedi angina fosse causata da un aumento transitoriodel tono coronarico a livello di una stenosi coronaricain grado di causare una riduzione critica primariadel flusso coronarico 1 .Fig. 1 - Sopraslivellamento ST nelle derivazioni anterolaterali all’ECGstandard (in alto), a risoluzione spontanea (in basso), in un pazientecon angina variante di Prinzmetal.Nella metà degli anni 1970 l’angiografia coronaricaeseguita durante attacchi anginosi spontanei o provocatiha poi, in effetti, dimostrato che l’anginavariante è dovuta a uno spasmo occlusivo o subocclusivodi un segmento di un’arteria coronaricaepicardica che determina ischemia miocardica transmurale2-3 . L’angiografia ha inoltre dimostrato chelo spasmo può verificarsi non solo a livello di segmentiarteriosi con stenosi coronariche (significativeo non significative) 4 , ma anche in arterie coronarieangiograficamente normali (cosiddetta forma“variante della variante”) 5 (Fig. 2).Meccanismi patogenetici dello spasmocoronaricoLo spasmo coronarico risulta dall’interazione di duecomponenti: 1) un’alterazione locale in un segmentodi arteria coronarica epicardica, che rende ilvaso iperreattivo agli stimoli costrittori, e 2) unavarietà di stimoli scatenanti, capaci di provocare lospasmo nello stesso segmento arterioso, agendoattraverso meccanismi differenti, che coinvolgonorecettori diversi 6 .Iperreattivta coronarica segmentariaLa natura segmentaria dell’alterazione vascolare èstata suggerita dal fatto che il sopraslivellamento deltratto ST si verifica sempre nelle stesse derivazioniECG in un dato paziente e dalla dimostrazioneangiografica che lo spasmo si verifica in genere inun segmento ben identificabile di un’arteria coronaricaepicardica. D’altra parte lo spasmo coronaricopuò talvolta interessare più segmenti di uno stessoramo o segmenti di più vasi (spasmo multivasale) 7 ,forme che appaiono più diffuse in pazienti Asiaticiche in pazienti Caucasici 8 .Fig. 2 - Spasmo occlusivo dell’arteria circonflessa e spasmo subocclusivodell’arteria discendente anteriore all’esame coronarografico duranteinfusione di acetilcolina, risolti entrambi dalla somministrazione dinitrati intracoronarici. Proiezione obliqua anteriore destra craniale.La dimostrazione che lo spasmo può essere indottoda una varietà di agenti farmacologici 9 , che agisconoattraverso meccanismi differenti, coinvolgendosistemi recettoriali diversi 10-15 , indica chiaramentel’esistenza di una iperreattività aspecifica del segmentospastico a stimoli vasocostrittori di varianatura. Ciò spiega l’insuccesso terapeutico di antagonistirecettoriali specifici 16-18 nei pazienti conangina variante, dato che il blocco di uno specificorecettore lascia gli altri incontrastati e liberi di determinarelo spasmo.Le cause dell’iperreattività vasale segmentaria12 Per Per la la corrispondenza: fabiozaca@hesperia.itg.a.lanza@inwind.itCARDIOLOGY SCIENCECARDIOLOGY SCIENCE 13VOL 4 • GENNAIO-FEBBRAIO 2006VOL 4 • GENNAIO-FEBBRAIO 2006

RASSEGNE Gaetano Antonio Lanza et Al. L’Angina Variante RASSEGNErimangono sostanzialmente sconosciute e possonoessere molteplici. Tra i fattori potenzialmente implicativi è il danno endoteliale, il quale può comprometterela risposta a stimoli vasodilatatori endotelio-dipendenti,favorendo una risposta vasospasticaa stimoli vasocostrittori 19 . Tuttavia, nei pazienti constenosi coronariche il danno o la disfunzione endotelialesono comuni, mentre lo spasmo coronarico èmolto raro.È stato anche suggerito che in presenza di una stenosieccentrica, la geometria della lesione, il tonodel muscolo liscio coronarico e la pressione di perfusionepossono interagire in modo tale da favorirela spasmo 20 . Tuttavia, lo spasmo coronarico non sisviluppa nella maggior parte dei casi delle stenosicoronariche, mentre si può osservare in pazienti concoronarie angiograficamente normali.RR (msec)SDNN (msec)1000 70900800700p < 0.001p < 0.0130í prima 15’ prima 5’ prima 1’ prima picco STRRSDNNIn base al riscontro in alcuni casi di iperplasia fibromuscolarefocale della parete arteriosa 21 , è stato propostoun ruolo per un’eccessiva produzione di fattoridi crescita (da parte delle cellule muscolari lisce,delle piastrine, ecc); anche in questo caso, tuttavia,va osservato come il vaso arterioso non mostra, inmolti casi, sviluppo o progressione di lesioni aterosclerotichenel corso del tempo, nonostante la persistenzadell’attività della malattia.Lo spasmo coronarico occlusivo in risposta a unavarietà di stimoli vasocostrittori appare, in effetti,maggiormente compatibile con un’alterazione dei60504030msec2824201612p < 0.001p < 0.00130’ prima 15’ prima 5’ prima 1’ prima picco STFig. 3 - Variazioni degli intervalli RR e delle deviazioni standard degli intervalli RR (SDNN) (sinistra) e variazioni delle ampiezze di LF e HF (destra)associate a 93 episodi di sopraslivellamento del tratto ST registrati in 23 pazienti con angina variante.LFmeccanismi di trasmissione post-recettoriale dei segnalivasocostrittori o della regolazione dei meccanismidi contrazione/rilasciamento delle cellulemuscolari lisce vasali. Un possibile meccanismointracellulare responsabile di iperreattività vasale èstato di recente suggerito poter consistere nell’aumentodell’attività dell’enzima rho-chinasi, cheriducendo l’attività della misosin-fosfatasi, facilitala contrazione delle cellule muscolari lisce a unadata concentrazione di calcio (cosiddetta sensibilizzazioneal calcio) 22 . Recentemente, inoltre, è statadimostrata anche un’aumentata attività dello scambiatoredi membrana Na + -H + , il principale regolatoredel pH intracellulare, in piastrine di pazienti conangina variante 23 , suggerendo che una simile alterazionenelle cellule muscolari lisce vasali possa facilitarelo spasmo favorendo l’alcalinizzazione intracellularee, di conseguenza, l’ingresso nella celluladi ioni calcio.Stimoli scatenantiCome detto, diversi stimoli possono indurre unospasmo coronarico occlusivo quando agiscono alivello di un segmento vascolare iperreattivo.Un’aumentata attività adrenergica ha ricevutoampia attenzione come possibile stimolo dello spasmocoronarico, il quale può talora essere indotto dafarmaci alfa-agonisti 10 , dall’esercizio fisico 24 e dalcold pressor test 25 , mentre può essere prevenuto daiHFfarmaci alfa-litici 26 . Inoltre, gli episodi ischemicipossono, in alcuni casi, essere accentuati dalla terapiacon beta-bloccanti, verosimilmente per unafacilitazione della stimolazione alfa-adrenrgica 27 .Ciononostante, i farmaci alfa-litici sono stati inefficaciin altri studi 16 mentre è stato visto che i livellidi catecolamine coronariche aumentano tardivamentenel corso degli episodi ischemici spontanei 28 ,suggerendo che l’aumento sia, almeno in alcunicasi, secondario all’ischemia.Di converso, è stato suggerito che un aumento dell’attivitàvagale può indurre lo spasmo 12 , e questaipotesi è suffragata dall’aumentata incidenza diattacchi anginosi durante le ore di sonno in più dellametà dei pazienti 29 , e dalla possibilità di indurre lospasmo coronarico con acetilcolina intracoronarica12 . Tuttavia la somministrazione intracoronarica diacetilcolina può determinare una concentrazionenon fisiologica a livello cellulare, che potrebbe nonottenersi nel contesto clinico. Inoltre, la frequenteoccorrenza di episodi ischemici durante la notte nonimplica necessariamente che sia un aumento deltono vagale a causare lospasmo coronarico. Adesempio, l’analisi dellevariazioni autonomicheassociate ad episodi spontaneidi sopraslivellamentodel tratto ST suggerisconoche una diminuzionedel tono vagale piuttostoche un suo aumentopossa precedere la comparsadi ischemia miocardicain almeno un certonumero di essi (Fig. 3) 30 .È stato inoltre ipotizzatoche un’anomala reattivitàpiastrinica, secondariaa un danno endoteliale,possa rappresentare unimportante stimolo dello spasmo coronarico attraversoil rilascio di sostanze vasocostrittrici qualiTXA 231e serotonina. Uno studio ha tuttavia mostratoche l’aumento dei livelli di TXB 2a livello delseno coronarico aumentava tardivamente nel corsodi episodi anginosi spontanei, suggerendo che essopossa essere secondario allo spasmo 32 . Inoltre, lasomministrazione di PGI 233e l’inibizione della sintesidi TXA 212non hanno ottenuto benefici cliniciNo. episodi ischemici4030201000 6 12Oraconsistenti. Allo stesso modo, farmaci anti-serotoninergicinon hanno mostrato un efficace controllodell’angina 28 . D’altra parte, l’attivazione piastrinicaa livello di uno spasmo ne può favorire la persistenzae può promuovere la formazione di un trombo.Infine, è stato proposto che un’aumentata produzionedi endotelina-1 da parte delle cellule endotelialisia implicata nei meccanismi dello spasmocoronarico 34 , ma va osservato che questa sostanzapossiede importanti effetti vasocostrittori sui vasicoronarici distali piuttosto che su quelli prossimali.Caratteristiche clinicheNo anginaAnginaFig. 4 - Distribuzione circadiana degli episodi di ischemia miocardica daspasmo coronarico rilevati all’ECG dinamico di 24 ore in un gruppo dipazienti con angina variante. Si può chiaramente notare sia la prevalenzanotturna degli episodi sia la predominanza degli episodi asintomatici,rispetto a quelli sintomatici per angina (da ref. 29).18L’incidenza dell’angina vasospastica è bassa se confrontatacon quella dell’angina cronica stabile,variando tuttavia significativamente in rapporto allafrequenza di esecuzione di test provocativi neipaziente con diagnosi dubbie.I pazienti con angina variante presentano episodiricorrenti di angor, tipicamente o esclusivamente ariposo. Gli attacchi anginosihanno generalmenteuna durata di pochi minuti,sono molto sensibili ainitrati sublinguali, possonotalora presentarsi “agrappolo”, e presentanouna tipica variabilità circadiana,con picco dinotte o nelle prime ore delmattino 29 , anche se talvoltaprevalgono nella tardasera (Fig. 4).Nella maggior parte deipazienti si possono alternareperiodi fortementesintomatici (fasi calde) eperiodi asintomatici (fasifredde), che possonodurare anche diverse settimane o mesi. In altripazienti i sintomi persistono per lunghi periodi,recidivando immediatamente alla sospensione dellaterapia.Benché la capacita di esercizio sia generalmenteconservata, lo sforzo può talvolta provocare unattacco anginoso 24 . Lo stress emotivo, l’esposizioneal freddo 25 , il consumo di alcol, la cocaina ealcuni farmaci quali la cimetidina, l’aspirina e l’an-14 CARDIOLOGY SCIENCECARDIOLOGY SCIENCE 15VOL 4 • GENNAIO-FEBBRAIO 2006 VOL 4 • GENNAIO-FEBBRAIO 2006

RASSEGNE Gaetano Antonio Lanza et Al. L’Angina Variante RASSEGNEtimetabolita 5’-fluorouraile 35 , possono precipitareun episodio anginoso anche se nella maggior partedei casi non è possibile identificare una causa scatenante.Il fattori di rischio cardiovascolare più presente neipazienti con angina variante è il fumo di sigaretta 36 .In rari casi, l’angina variante è stata associata adisordini vasomotori sistemici, come la cefalea e ilfenomeno di Raynaud 37 .Benché l’angina variante si verifichi generalmentein assenza di altri sintomi, alcuni pazienti possonopresentare palpitazioni o sincopi. In questi casi l’anginavariante può essere associata a gravi bradiaritmiee tachiaritmie ventricolari che possono anchecausare la morte improvvisa del paziente 38 .DiagnosiL’angina variante si dovrebbe sospettare sulla basedi una storia di episodi ricorrenti di angina ariposo, particolarmente in pazienti con buona tolleranzaper gli sforzi fisici. La documentazione di unsopraslivellamento transitorio del tratto STall’ECG durante un attacco anginoso spontaneoconferma il sospetto diagnostico. Il sopraslivellamentodel tratto ST può variare notevolmente dientità, da 1-2 mm a 20 mm o più, e può essere associatoa slargamento del complesso QRS e alternanzadel segmento ST e/o dell’onda T. Occasionalmentepossono svilupparsi onde Q transitorie chescompaiono al termine dell’episodio anginoso 39 .Dopo un episodio ischemico le onde T possononegativizzarsi e persistere negative per periodi didiversi minuti o ore. In questi casi un’improvvisapositivizzazione delle onde T (pseudonormalizzazione)durante un attacco di angina è anch’essa indicativadi ischemia miocardica acuta.Quando è difficile o non è possibile registrarel’ECG durante un attacco di angina, la diagnosi diangina variante può spesso essere raggiunta mediantemonitoraggio ECG dinamico secondo Holter per24 o 48 ore, che può consentire la documentazionedi episodi sopraslivellamento del tratto ST non solodurante angina, ma anche in assenza di sintomi(ischemia silente), rappresentando questi ultimi episodiil 75% circa di tutti gli attacchi ischemici.In alcuni pazienti, infine, lo spasmo coronarico puòessere indotto al test da sforzo (durante l’esercizio o,più frequentemente, in recupero) 24 .Test provocativi di spasmo coronaricoQuando gli attacchi di angina sono poco frequenti ilmonitoraggio ECG dinamico secondo Holter puòrisultare negativo. In questi casi test provocativi dispasmo coronarico possono essere necessari perconfermare la presunta diagnosi clinica o quando isintomi e l’ECG non sono diagnostici. I test provocatividi spasmo coronarico sono controindicati inpazienti con episodi ischemici frequenti e prolungati,in particolare quando non rispondono prontamenteai nitrati, per la possibile difficoltà a risolvere lospasmo coronarico indotto.I test provocativi possono si possono eseguire inmodo non invasivo sotto monitoraggio ECG o inmodo invasivo durante un esame coronarografico. Inquesto caso è possibile visualizzare lo spasmo evalutarne la sede e l'estensione. Inoltre, è possibilesomministrare nitrati o calcio-antagonisti per viaintracoronarica, qualora lo spasmo non venisserisolto prontamente con la somministrazione endovenosadei farmaci. D’altro canto, l’esecuzione noninvasiva del test sotto stretto controllo ECG è piùpratica e non presenta rischi aggiuntivi quando sonoaccuratamente esclusi i pazienti a rischio di spasmorefrattario e quando il test viene condotto in modocorretto.La sensibilità dei test è influenzata dalla fase dellamalattia. Così, in pazienti con una tipica storia diangina variante ma senza sintomi nelle precedentisettimane, i test possono risultare spesso negativi.Gli stimoli più frequentemente utilizzati per l’induzionedello spasmo sono l’ergonovina (intracoronaricao sistemica) 11 e l’acetilcolina (intracoronarica).Un altro test piuttosto frequentemente utilizzatoè l’iperventilazione, ma la sua sensibilità èpiù bassa 40 .PrognosiUn’elevata incidenza di complicanze gravi qualiinfarto miocardico (20-30%) e morte improvvisa(circa 10%) è stata riporta nei primi studi sull’anginavasospastica 41 . La maggioranza di questi eventi siverificava durante la fase acuta della malattia odurante i primi mesi dopo il ricovero, mentre laremissione completa dei sintomi era frequente nelsuccessivo periodo di follow-up 41 . D’altro canto, ildiffuso utilizzo di alte dosi di calcio-antagonisti enitrati per la risoluzione e la prevenzione dello spa-smo coronario 42 ha permessoun miglioramentoconsiderevole della prognosidell’angina variantea breve e a lungo termine(Fig. 5). Tuttavia numerosipazienti rimanganoa rischio di infartomiocardico o morte improvvisa.Nei primi studi due principalielementi sono statiindividuati come in gradodi influenzare significativamentela prognosi dell’anginavariante: la presenzadi stenosi coronarichee lo sviluppo di aritmiegravi associate agliepisodi ischemici 41 . Studisuccessivi, tuttavia, hannomostrato come sial’infarto miocardico siaaritmie potenzialmentepericolose per la vita emorte improvvisa possonoverificarsi in pazienticon arterie angiograficamentenormali.Le ragioni per cui alcunipazienti tendono a svilupparearitmie non sonoconosciute. Esse non sonocorrelate, tuttavia, allafrequenza, gravità e duratadegli episodi ischemiciné alla presenza o assenzadel dolore toracico 38, 41 . Letachiaritmie ventricolaripossono verificarsi siadurante il sopraslivellamentodel tratto ST chedopo la sua risoluzione,durante la fase di riperfusione.Il blocco atrio-ventricolarecompleto e/ol’arresto sinusale, d’altrocanto, si osservano ingenere durante l’ischemiainferiore (Fig. 6).Percentuale di sopravvivenza1009080706050Calcio-antagonistiNo calcio-antagonisti1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Annip < 0.01Fig. 5 - Prognosi dei pazienti con angina variante trattatti o non trattaticon calcio-antagonisti (da ref. 43).Fig. 6 - Documentazione di tachicardia ventricolare non sostenuta (frequenzacardiaca 215 bpm circa) durante un episodio di ischemia trasmuralealla registrazione ECG-Holter in un paziente con angina variantee storia di sincopi (in alto) e documentazione di blocco atrio-ventricolarecompleto, con ritmo di sostituzione giunzionale (frequenza cardiaca43 bpm circa) durante un episodio di ischemia trasmurale allaregistrazione ECG-Holter in un paziente con angina variante e storia disincope (in basso).ApproccioterapeuticoGli attacchi di anginavariante rispondono ingenera prontamente allasomministrazione sublingualedi nitrati a brevedurata d’azione. Nei raricasi resistenti a questaterapia, nitrati o calcioantagonistiendovena sonogeneralmente efficaci.Anche il trattamentocronico preventivo dell’anginavasospastica sifonda sull’utilizzo di calcio-antagonistie nitrati 42 .Il trattamento dovrebbeessere mirato non soltantoal controllo degli episodianginosi, ma anche allasoppressione degli episodidi ischemia silente documentatial monitoraggioECG dinamico. Inoltre,nei pazienti che sviluppanoaritmie potenzialmentefatali durante l’ischemia oin quelli con episodi anginosiprolungati e a rischiodi refrattarietà alla terapiail trattamento dovrebbeessere dimostrato esserein grado di prevenireanche lo spasmo indottodall’ergonovina.Come anticipato, diversistudi hanno dimostratocome i calcio-antagonistimigliorano significativamentela prognosi deipazienti con angina variante43 . I calcio-antagonistidisponibili sembranougualmente efficaci neltrattamento dell’anginavariante, ma l’esperienzaè maggiore con gli agentipiù tradizionali, quali ve-16 CARDIOLOGY SCIENCECARDIOLOGY SCIENCE 17VOL 4 • GENNAIO-FEBBRAIO 2006 VOL 4 • GENNAIO-FEBBRAIO 2006

RASSEGNE Gaetano Antonio Lanza et Al. L’Angina Variante RASSEGNErapamil, nifedipina e diltiazem. La scelta dipendedalla loro efficacia e dagli effetti collaterali valutatinel corso dei follow-up nei singoli pazienti. Unacompleta o sostanziale soppressione degli episodiischemici si può ottenere, in genere, in piùdell’80% dei pazienti con la somministrazione diuna dose appropriata (per esempio, diltiazem everapamil 360-480 mg/die e nifedipina 60-80mg/die).In alcuni pazienti che continuano a sviluppare episodiischemici a dispetto di un dosaggio usualmentemassimale di calcio-antagonisti, l’aggiunta di nitratia lunga durata d’azione (per esempio, isosorbidedinitrato o mononitrato) può migliorare l’efficaciadel trattamento 44 . La somministrazione cronica dinitrati dovrebbe essere pianificata in modo da coprireil periodo con il più alto numero di episodi ischemici,lasciando un intervallo libero di 10-14 ore inmodo da prevenire la tolleranza ai nitrati.Va sottolineato che i farmaci beta-bloccanti nonsono indicati nei pazienti con angina variante e possono,in alcuni casi, aggravare la sintomatologiaanginosa (v. sopra).In rari casi lo spasmo coronarico può essererefrattario al trattamento medico usuale. In questicasi dosi molto alte di calcio-antagonisti (per esempio,diltiazem 960 mg/die o verapamil 800 mg/die,ognuno associato a nifedipina 100 mg/die e isosorbidedinitrato 80 mg/die) possono essere efficaci.Nei casi molto rari in cui anche queste dosi risultanoinsufficienti o siano non tollerata, l’aggiunta didosi appropriate di guanetidina o clonidina puomigliorare i sintomi 45 .Nei casi, veramente eccezionali, di angina varianterefrattaria a qualsiasi forma di terapia medica,l’esecuzione di un’angioplastica coronarica conimpianto di stent a livello del segmento spastico,anche in assenza di stenosi coronariche, ha datorisultati favorevoli in alcuni casi 46 , anche se la recidivadi spasmo coronarico in segmenti adiacenti odiversi da quello trattato rendono spesso necessariocontinuare comunque una terapia farmacologicastandard 47 .Per il resto, in pazienti con angina variante condocumentate stenosi coronariche significativeall’angiografia, l’indicazione a interventi di rivascolarizzazionecoronarica deve tener conto, una voltacontrollato lo spasmo, delle indicazioni classiche. Inpazienti con documentazione di tachiaritmie ventricolari,d’altro canto, l’impossibilità di controllarelo spasmo in modo chiaramente efficace deveindurre a considerare l’impianto di un defibrillatoreautomatico, mentre l’impianto di un pacemakerdeve essere preso in considerazione nei pazienti conspasmo refrattario e bradiaritmie marcate associateall’ischemia.Evidence against a role for serotonin in the genesis of coronary vasospasm.Circulation 1984;69:889.19. Vanhoutte PM, Shimokawa H. Endothelium-derived relaxing factor andcoronary vasospasm. Circulation 1989;80:1.20. Mc Alpin RN. Contribution of dynamic vascular wall thickening to luminalnarrowing during coronary arterial constriction. Circulation 1980;71:296.21. Roberts WC, Curry RC, et al. Sudden death in Prinzmental's angina withcoronary spasm documented by angiography. Analysis of three necropsypatients. Am J Cardiol 1982;50:203.22. Masumoto A, Mohri M, et al. Suppression of coronary artery spasm bythe Rho-kinase inhibitor fasudil in patients with vasospastic angina.Circulation 2002;105:1545.23. Lanza GA, De Candia E, et al. Increased platelet sodium-hydrogenexchanger activity in patients with variant angina. Heart 2003;89:935.24. Specchia, G, De Servi S, et al. Coronary arterial spasm as a cause ofexercise-induced ST-segment elevation in patients with variant angina.Circulation 1979;59:948.25. Raizner AE, Chahine RA, et al. Provocation of coronary artery spasm bythe cold pressor test. Hemodynamic, arteriographic and quantitativeangiographic observations. Circulation 1980;62:925.26. Winniford MD, Filipchuk N, Hillis D. Alpha-adrenergic blockade forvariant angina: a long-term double-blind, randomized trial. Circulation1983;67:1185.27. Robertson RM, Wood AJ, et al. Exacerbation of ischemia in vasotonicangina pectoris by propranolol. Am J Cardiol 1981;47:463.28. Robertson RM, Bernard Y, Robertson D. Arterial and coronary sinuscatecholamines in the course of spontaneous coronary artery spasm.Am Heart J 1983:105:901.29. Lanza GA, Patti G, et al. Circadian distribution of ischemic attacks andischemia-related ventricular arrhythmias in patients with variant angina.Cardiologia 1999;44:913.30. Lanza GA, Pedrotti P, et al. Autonomic changes associated with spontaneouscoronary spasm in patients with variant angina. J Am CollCardiol 1996;28:1249.31. Tada M, Kuzuya T, et al. Elevation of thromboxane B2 levels in patientswith classic and variant angina pectoris. Circulation 1981;64:1107.32. Robertson RM, Robertson D, et al. Thromboxane A2 in vasotonic angina.N Engl J Med 1981;304:998.33. Chierchia S, Patrono C, et al. Effects of intravenous prostacyclin invariant angina. Circulation 1982;65:470.34. Toyo-Oka T, Aizawa T, et al. Increased plasma level of endothelin-1 andcoronary spasm induction in patients with vasospastic angina pectoris.Circulation 1991;83:476.35. Lanza GA, Maseri A. Coronary Artery Spasm. Curr Treat OptionsCardiovasc Med 2000;2:83.36. Caralis DG, Deligonul U, Kern MJ, Cohen JD. Smoking is a risk factorfor coronary spasm in young women. Circulation 1992;85:905.37. Miller D, Waters DD, et al. Is variant angina the coronary manifestationof a generalized vasospastic disorder? N Engl J Med 1981;304:763.38. Kerin NZ, Rubenfire M, et al. Arrhythmias in variant angina pectoris.Relationships of arrhythmias to ST segment elevation and R wave changes.Circulation 1979;60:1343.39. Meller J, Conde CA, et al. Transient Q waves in Prinzmetal's angina. AmJ Cardiol 1975;35:691.40. Magarian GJ, Mazur DJ. The Hyperventilation challenge test. Chest1991;99:199.41. Severi S, Davies G, et al. Long-term prognosis of "variant" angina withmedical treatment. Am J Cardiol 1980;46:226.42. Maseri A, Parodi O, Fox KM. Rational approach to the medical therapyof angina pectoris: the role of calcium antagonists. Prog Cardiovasc Dis1983;15:269.43. Yasue H, Takizawa A, et al. Long-term prognosis for patients withvariant angina and influential factors. Circulation 1988;78:1.44. Hill JA, Feldman R, et al. Randomized double-blind comparison of nifedipineand isosorbide dinitrate in patients with coronary arterial spasm.Am J Cardiol 1982;49:431.45. Frenneaux M, Kaski JC, Brown M, Maseri A. Refractory variant anginarelieved by guanethidine and clonidine. Am J Cardiol 1988;62:832.46. Gaspardone A, Tomai F, et al. Coronary artery stent placement inpatients with variant angina refractory to medical treatment. Am JCardiol 1999;84:96.47. Tanabe Y, Itoh E, et al. Limited role of coronary angioplasty and stentingin coronary spastic angina with organic stenosis. J Am Coll Cardiol2002;39:1120.Bibliografia1. Prinzmetal M, Kennamer R, et al. Angina pectoris. I. The variant form ofangina pectoris. Am J Med 1959;27:375.2. Maseri A, Mimmo R, et al. Coronary spasm as a cause of acute myocardialischemia in man. Chest 1975;68:625-633.3. Oliva, PB, Pottsm DE, Pluss RG. Coronary arterial spasm in Prinzmetalangina: documentation by coronary arteriography. N Eng J Med1973;288:745-750.4. Cheng TO, Bashour T, et al. Variant angina of Prinzmetal with normalcoronary arteriograms. A variant of the variant. Circulation 1973;47:476.5. Maseri A, Severi S, et al. "Variant" angina: one aspect of a continuousspectrum of vasospastic myocardial ischemia. Am J Cardiol1978;42:1019.6. Maseri A, Parodi O, Severi S, Pesola A. Transient transmural reductionof myocardial blood flow, demonstrated by thallium-201 scintigraphy, acause of variant angina. Circulation 1976;54:280.7. Fujii H, Yasue H, et al. Hyperventilation-induced simultaneous multivesselcoronary spasm in patients with variant angina: an echocardiographicand arteriographic study. J Am Coll Cardiol 1988;12:1184.8. Kaski JC, Tousoulis D, et al. Comparison of epicardial coronary arterytone and reactivity in Prinzmetal's variant angina and chronic stableangina pectoris. J Am Coll Cardiol 1991;17:1058.9. Kaski JC, Maseri A, et al. Spontaneous coronary artery spasm in variantangina results from a local hyperreactivity to a generalized constrictorstimulus. J Am Coll Cardiol 1989;14:1456.10. Yasue H, Touyama M, et al. Prinzmetal's variant form of angina as amanifestation of alpha-adrenergic receptor mediated coronary arteryspasm: documentation by coronary arteriography. Am Heart J1976;91:148.11. Crea, F, S. Chierchia, et al. Dopamine-induced coronary spasm.Circulation 1985;72:III-415.12. Yasue H, Horio Y, et al. Induction of coronary artery spasm by acetylcholinein patients with variant angina: possible role of the parasympatheticnervous system in the pathogenesis of coronary artery spasm.Circulation 1986;74:955.13. Heupler F, Proudfit W, et al. Ergonovine maleate provocative test forcoronary arterial spasm. Am J Cardiol 1978;41:631.14. McFadden EP, Clarke JG, et al. Effect of intracoronary serotonin oncoronary vessels in patients with stable angina and patients with variantangina. N Engl J Med 1991;324:648.15. Ginsburg R, Bristow MR, et al. Histamine provocation of clinical coronaryartery spasm: implications concerning the pathogenesis of variantangina pectoris. Am Heart J 1981;102:819.16. Chierchia S, Davies G, et al. Alpha-adrenergic receptors and coronaryspasm: an elusive link. Circulation 1984;69:8.17. Chierchia S, De Caterina R, et al. Failure of thromboxane A2 blockadeto prevent attacks of vasospastic angina. Circulation 1982;66:702.18. De Caterina R, Carpeggiani C, L'Abbate A. A double-blind, placebocontrolledstudy of ketanserin in patients with Prinzmetal's angina.SANDONATO CARDIONEWSCi è pervenuto in Redazione il primo numero di “SanDonato Cardionews” pubblicazione quadrimestrale delPoliclinico San Donato.Dopo una rassegna di Lorenzo Menicanti sui principali dati statistici relativi all’attività del Centro di cardiochirurgiaE. Malan, questo numero contiene brevi presentazioni dell’attività dei Reparti di Cardiologia eCardiochirurgia pediatrica, dell’Unità Operativa di Chirurgia Vascolare, dei Servizi di Emodinamica e Radiologiacardiovascolare, di Elettrofisiologia e Aritmologia e di Anestesia, da parte dei rispettivi responsabili: MarioCarminati, Alesssandro Frigiola, Domenico Tealdi, Luigi Inglese, Riccardo Cappato e Marco Ranucci.Chiude il numero un articolo di Luigi Inglese su “Einstein e l’aneurisma”.A “SanDonato Cardionews”, la SICOA augura una fruttuosa attività di informazione sulle attività cliniche e diricerca di avanguardia di tutti i reparti cardiologici del San Donato.In particolare, la Direzione di Cardiology Science auspica una proficua collaborazione alla nostra rivista, conarticoli originali, da parte degli esperti che, in tutti i reparti del San Donato, operano a livello di eccellenza.18 CARDIOLOGY SCIENCECARDIOLOGY SCIENCE 19VOL 4 • GENNAIO-FEBBRAIO 2006 VOL 4 • GENNAIO-FEBBRAIO 2006