1. Domenico Palli - Centro per lo Studio e la Prevenzione ...

Carcinoma Mammario Maschile: EpidemiologiaDomenico Pallid.palli@ispo.toscana.itwww.ispo.toscana.itU.O. Epidemiologia Molecolare e NutrizionaleISPO Istituto per lo Studio e la Prevenzione OncologicaFirenzeI Lunedì Senologici“Popolazioni particolari:carcinoma mammario maschile” Firenze, 25 Ottobre 2010

Carcinoma della mammella maschile (MBC)Neoplasia rara< 1% di tutti i tumori maschili0.6% di tutti i carcinomi mammariTassi di incidenza più alti tra gli uomini di colore In Uganda e Zambia i tassi di incidenza annuali sonoparticolarmente elevati (malattie infettive endemiche danni alfegato iperestrogenismo). Al contrario in Giappone il tasso di incidenza annuale è di 5 nuovicasi per milione di residenti maschi.

in Italia:Carcinoma della mammella maschile (MBC)~ 0.2% di tutti i tumori maschili~1 /100.000 anni/uomo tasso di incidenza, standardizzatosulla popolazione europea Pazienti di età avanzata > 55aTassi di mortalità relativamente stabili Incidenza in modesto aumento Sintomi e segni precoci, diagnosi tardiva(Zanetti et al. 2001, Perkins et al. 2003, Giordano et al. 2004, Weiss et al. 2005 )

Nei Paesi occidentali il tumore della mammella è la neoplasiapiù diffusa tra le donne.TOSCANA4.099 casi incidenti stimati (RTRT, ISPO) in Toscana nel 2005807 decessi identificati in Toscana nel 2006 (RMR, ISPO)

Stime dei casi di tumore maligno incidenti (anno 2005, RTRT ISPO)Regione Toscana, femmineSede ______0-54 ______ 55-74 _____75-85 ______TotaleStomaco 13 128 174 315Colon e Retto 130 754 593 1477Polmone e bronchi 58 365 196 619Melanoma della pelle 212 193 126 531Mammella 928 2268 903 4099Ovaio 66 206 91 363

Rischio cumulativo Femmine (X 1.000)Provincia di Firenze e Prato (RTRT 2003-2005, ISPO)Sede______0-64 ______0-74 ______0-84______0-54Colon 4,4 11,2 22,1 43,2Mammella 37,1 64,7 91,7 118,8Ovaio 3,9 6,8 9,9 14,1EtàRischio cumulativo Maschi (x1.000)Provincia di Firenze e Prato (RTRT 2003-2005, ISPO)SedeEtà______0-54 ______0-64 ______0-74 ______0-84Colon 3,5 13,3 32,4 65,2Mammella 0,2 0,5 1,1 1,6

Carcinoma della mammella maschile (MBC)Poco si conosce sull’eziologia del CaM maschile:importante perché potrebbe gettare lucesull’eziologia di quello femminile !! Neoplasia rara. Esistono pochi studi con una casistica sufficientementeampia da evidenziare eventuali associazioni con fattori dirischio. Difficoltà a recuperare campioni di tessuto fresco poichéi tumori sono piccoli.

IL carcinoma della mammella maschile (MBC) La biologia del CaM maschile rispecchia quella deicarcinomi femminili in post-menopausa.Fattori di rischio comuni (Anderson et al 2009) CaM maschile ad insorgenza precoce (58a vs 67a) sonostati associati a: Sindrome di Klinefelter (47XXY) Mutazioni nel gene BRCA2

Fattori di rischio genetici Familiarità Mutazioni nei geni BRCA Mutazioni del gene AR Polimorfismi CYP17 Mutazioni CHECK2 Sindrome di Klinefelter (47XXY) Sindrome di Cowden

Fattori di rischio non geneticiORMONALI Ginecomastia Diabete Fratture ossee Cirrosi Ipertiroidismo Calcoli biliari (?)

Fattori di rischio non geneticiORMONALI Pubertà tardiva Stato civile Infertilità N°figli Traumi testicolari Infezioni che causano orchite o epididimite Storia personale di t. prostata

LYFE STYLE FACTORSFattori di rischio non genetici Obesità Consumo di alcol (?) Fattori dietetici (?) Inattività fisica in adolescenza Transessualità

Fattori di rischio non geneticiFattori ambientali ed occupazionali Esposizione a campi elettromagnetici Esposizione a radiazioni ionizzanti Esposizioni ad alte temperature

Storia familiareUna storia familiare positiva di BC è associata con un aumento di rischiodi MBC. In uno studio di popolazione su 54 MBC Friedman et al (1997)osservano che il 17% dei pts avevano almeno un parente di I grado conBC. Hill et al. (1999) osservano che il 15% dei pts avevano un parente di Igrado affetto da BC. La storia familiare non era associata con l’età mediadi insorgenza. In due studi di popolazione il 20% circa dei MBC avevano storiafamiliare di I grado di BC (Ewertz et al. 2001; Johnson et al, 2002). In generale i risultati di questi studi indicano un aumento di rischio di 2-3 volte.

• Prevalenza 1/1000Sindrome di Klinefelter (47XXY)• Età media all’insorgenza di MBC: 58a• Disordini testicolari• Ginecomastia• Aumentati livelli di ormone follicolo-stimolante• Bassi livelli di testosterone• Alti livelli di estrogeni• Elevato rapporto estrogeni/androgeni eccessiva proliferazione dellecellule epitelio mammario duttale• Rischio 20-50 volte superiore di sviluppare un MBC• 3-4% dei MBC sono Klinefelter

Ginecomastia I• Aumento del tessuto ghiandolareRagazzi in età puberaleUomini>50a (riduzione dei livelli sierici di testosterone)Esposizione ad estrogeniEsposizione a farmaci non ormonali (cimetidina, reserpina etc)• E’ancora discusso il suo ruolo come fattore di rischio eziologicoAumento del tessuto a rischio?• Su 97 casi di MBC il 40% presentava ginecomastia (Heller et al. 1978).• In uno studio effettuato durante l’autopsia il 50% dei MBC presentavanoginecomastia (Andersen et al. 1982).

Ginecomastia IIIn uno studio di coorte su 445 pts con ginecomastia nessunopresentava MBC (Olsson et al. 2002).Sasco et al. hanno osservato in diverse serie di casi che dal 1% al12.5% dei MBC presentavano storia di ginecomastia.Uno studio caso-controllo Europeo su 74 MBC e 1432 controlli dipopolazione evidenziano un aumento di rischio nei MBC con storiadi ginecomastia (OR=23.42, CI:4.65-117.97, Guenel et al. 2004)Recall bias ?

Storia personale di cancro alla prostata La terapia estrogenica è utilizzata per il trattamento del cancro allaprostata e potrebbe determinare un aumento del rischio di MBC (Kanhai etal. 2000). Thellenberg et al (2003) osservano su 137.710 casi di cancro allaprostata un significativo aumento di rischio di sviluppare un MBC (SIR=2.0195%CI=1.44-2.74). Studi caso controllo, forse a causa del ridotto numero di casi (bassa“potenza”) non hanno mostrato alcuna associazione (Keller et al 1998,Mabuchi et al 1985). Possibile misclassificazione del BC, che in realtà potrebbe essere unametastasi. Una grossa difficoltà nel valutare questa ipotesi è l’abilità di distingueretra associazione con il cancro alla prostata e non con il trattamentoormonale.

Diabete• Alcuni studi hanno suggerito un aumento di rischio tra i diabetici(Ewertz et al 2001, Thomas et al 1992) bassi livelli ditestosterone.• Studi successivi aggiustando per obesità non osservano alcuneffetto indipendente del diabete (Brinton et al 2008, 2010).Cirrosi epatica• Potenziale fattore di rischio nel MBC eccessiva produzione di estrogenie ridotta presenza di testosterone dovuto ad elevati livelli di SHBG (Sorensen etal 1998).• Ruolo non confermato in uno studio recente (Brinton et al. 2010).

Fratture ossee• Brinton et al (2008) evidenziano un aumentato rischio di sviluppareun MBC con fratture ossee > 45a (RR=2.20 95%CI=1.24-3.91).• Risultati opposti in FBC• Bassi livelli di testosterone e insufficienza gonadica insieme agliestrogeni contribuiscono alle densità delle ossa negli uomini.• I livelli di testosterone si riducono con l’età• Le fratture potrebbero essere associate a MBC attraverso labiodisponibilità del rapporto Estrogeni/Testosterone.• Tutto questo potrebbe spiegare anche il legame tra MBC e sindromedi Klinefelter caratterizzata anch’essa da bassa densità ossea.

Obesità• Fattore di rischio in donne in post-menopausaNegli uomini: principale causa di iperestrogenismo• Bassi livelli di testosterone e SHBG (sex steroid hormone bindingglobulin)• Aumentati livelli di estrogeni, circa il 30% in più (aromatizzazione degliandrogeni) e aumentata biodisponibilitàJohnson et al. 2002Ewertz et al 2001D’Avanzo et al. 1995 Questi cambiamenti ormonali potrebbero essere coinvoltinella relazione inversa con i livelli di attività fisica. Potrebbe influire con il rischio grazie alla relazione con laginecomastia.

AlcolRUOLO CONTROVERSOUn eccesso di alcol aumenta il rischio di MBC a causa della sua influenza suilivelli ormonali (Allan et al 2000). Studi condotti su alcolisti cronici hanno evidenziato un rischio 2 voltesuperiore di sviluppare un MBC (Dorgan et al 2001, Smith-Warnersa 1998). Uno studio europeo caso-controllo (74 casi e 1432 controlli) ha osservatoun aumento di rischio di circa 6 volte per consumi di alcol >90g/giorno.Ilrischio aumentava del 16% per ogni incremento di 10g (Guenel et al 2004). Altri studi epidemiologici non hanno osservato alcuna associazione(Thomas et al 1992, Hsing et al 1998, Rosenblatt et al 1999, Brinton et al2008).In una coorte toscana di circa 1500 alcolisti non abbiamo identificatonessun caso di MBC (Saieva, man submitted)

Fattori dieteticiLimitata attenzione sul ruolo di questi fattori nel MBCDati contrastanti relativamente al consumo di carni rosse e rischio diMBC ed effetto protettivo di frutta e verdura.Hsing et al (1998) non evidenziano alcun rischio negli uomini checonsumano carne rossa 7 o più volte la settimana.Rosenblatt et al (1999) suggeriscono che alcuni fattori dieteticipotrebbero essere predittivi di un aumentato rischio di MBC(associazione diretta con consumo di carne e inversa con consumodi frutta e verdura).

Fattori ambientali ed occupazionali•E’ stata suggerita un’associazione tra MBC ed esposizione ad alte temperature(lavorare nelle fornaci, acciaierie, mulini a pietra)danni testicolari alterati livelli di androgeni ed estrogenicircolanti (Mabuchi et al, 1985)Lenfant-Pejovic et al. (1990) in uno studio caso controllo (91 casi e 255 controlli) nonevidenziano alcun rischioLavoratori in questi settori potrebbero essere esposti ad altri potenzialicarcinogeni come IPA, nitrosammine ecc.Hansen et al (2000) in uno studio con 12880 controlli e 230 MBC evidenziano unrischio 2.5 volte superiore (95% CI=1.3-4.5) in uomini con attività legateall’esposizione a petrolio e gas di scappamento.Ma et al (2005) in uno studio condotto in Florida sui pompieri osservano un eccessodi morti per MBC (SMR=7.41 95%CI=1.99-18.96).Possibile ruolo degli addotti al DNA e polimorfismi geneticiCocco et al (1998) non evidenziano alcuna associazione tra rischio di MBC edesposizione ad IPA o solventi organici.

INTERAZIONE TRA OCCUPAZIONE ESUSCETTIBILITA’ GENETICA

Fattori ambientali ed occupazionaliEsposizione a campi elettromagnetici (EMF)Negli animali influisce sull’attività della ghiandola pineale ridotta produzione dimelatonina aumento nell’incidenza di tumori al seno.In vitro la melatonina blocca la proliferazione, estrogeno dipendente, delle celluletumorali umane (Brainard et al. 1999).La maggior parte degli studi caso-controllo non mostra alcuna associazione (Ewertzet al. 2001; Cocco P et al. 1998, Feychting et al. 1998; Stenlund et al. 1997;Rosenbaum et al. 1994; Looomis et al. 1992).Demers et al. (1991) su un totale di 227 casi incidenti e 300 controlli evidenziano unaumento di rischio di MBC in uomini con attività che prevedono esposizione a EMF.(OR=1.8 95%CI=1.0-3.7).Il rischio era più alto per elettricisti,operai delle linee telefoniche, operatori delle lineeelettriche (OR=6.0 95%CI=1.7-21) e lavoratori nelle radio e comunicazioni (OR=2.995%CI=0.8-10).Il rischio era maggiore se l’esposizione era avvenuta

Fattori ambientali ed occupazionaliEsposizione a campi elettromagnetici (EMF)La maggior parte degli studi di coorte non mostrano alcun effetto dell’esposizione aEMF (Matanoski et al. 1991, Theriault et al. 1994; Guenel et al, 1993).Tynes et al (1992) osservano un aumento di rischio di 2 volte per lavoratori norvegesiesposti a EMF.Floderus et al (1994) osservano un aumento di rischio per lavoratori svedesi espostia EMF (RR=4.9 95%CI=1.6-11.8).Meta-analisi (Erren et al, 2001) evidenzia un leggero aumento di rischio (RR=1.3795%CI=1.11-1.71).Una grossa difficoltà è rappresentata dalla misclassificazione dell’esposizione.Molti studi utilizano dei “proxy” sia per l’esposizione al lavoro che a casa.

Radiazioni ionizzantiEsposizioni ripetute o prolungate a radiografie diagnostiche o radioterapia sononocive.Fattori ambientali ed occupazionaliAl contrario, un ridotto numero di radiografie al torace non sono associate con unaumento di rischio di MBC. (Fentiman et al. 2006).Drelichman et al. 1980Sasco et al 1993Ron et al. 2005In 45.880 uomini sopravvissuti alla bomba atomica il rischio di sviluppare un MBC eraaumentato di 8 volte (excessive relative risk per sievert=8.95% 08%-48%, p=0.01)(Ron et al. 2005).Sasco et al (1993) in una metanalisi evidenziano un rischio di circa 1.6-1.9 pertrattamenti radioterapici della ginecomastia utlizzati qualche anno fa.Al momento è descritto l’uso di radioterapia a basse dosi per il trattamento dellaginecomastia in uomini che ricevono un trattamento con anti-androgeni per ilcarcinoma della prostata. Non ci sono risultati sul possibile effetto sul rischio di MBC.

Epidemiologia del carcinoma della mammella maschile in Toscana:alterazioni genetiche e fattori ambientali * (Serie ISPO 1991-2007)Serie di popolazione di 126 MBC tutti residenti in Toscana con diagnosi1991-2007.Serie di 272 controlli di popolazione. Dettagliato consenso informato Storia personale di cancro Storia familiare di carcinoma della mammella (I, II e III grado) Storia familiare di altri tumori (I, II e III grado) Dettagliata ricostruzione dell’attività occupazionale fino alla data della diagnosi Questionari EPIC su abitudini alimentari e stili di vita (solo per circa 90 casi) Campione di sangue (sangue intero, plasma e buffy coat ) Blocchetti di tessuto fissato in formalina e conservato in paraffina*Approvato dal Comitato Etico Locale (Prot. N°006553 0/50.2.4.3)

Epidemiologia del carcinoma della mammella maschile in Toscana:alterazioni genetiche e fattori ambientali (Serie ISPO 1991-2007)L’intervallo di tempo tra la diagnosi e l’intervistavaria da pochi mesi a diversi anni(maggiore nei casi reclutati prima del 2002) con un trendin diminuizione per i casi più recenti in cui sia l’intervistache il prelievo di sangue sono molto vicini alla data didiagnosi (mediana 3.0 anni)

Epidemiologia del carcinoma della mammella maschile in Toscana:alterazioni genetiche e fattori ambientali (Serie ISPO 1991-2007)Età alla diagnosi compresa tra 24 e 90 anni (media 63.6a; mediana 65.5a)Storia familiare positiva di I grado per BC/ OvCNegativa 94 (74.6%)Positiva* 32 (25.4%)Storia personale di cancroNegativa 106 (84.1%)Positiva 20 (15.9%)vescica 5/20 (25%)prostata 4/20 (20%)colon 3/20 (15%)• * 1 caso Li-Fraumeni ; 1 famiglia con padre e figlio con MBC.• 4 casi di MBC bilaterale

Epidemiologia del carcinoma della mammella maschile in Toscana:alterazioni genetiche e fattori ambientali (Serie ISPO 1991-2007)N figliCASICONTROLLI0 15 (11.9%) 38 (14.0%)1 32 (25.4%) 73 (26.8%)2 62 (49.2%) 118 (43.4%)>2 17 (13.5%) 43 (15.8%)FumatoriCurrent 26 (20.6%) 99 (36.4%)Ex 62 (49.2%) 101(37.1%)Never 38 (30.2%) 72 (26.5%)TOTALE 126 (100%) 272 (100%)

Epidemiologia del carcinoma della mammella maschile in Toscana:alterazioni genetiche e fattori ambientali (Serie ISPO 1991-2007)I pazienti con MBC sono stati testati** per:Mutazioni nei geni BRCA- 10 mutazioni germinali/108 casi8 in BRCA2 ( 6696delTC, 1003delA,6010G→T, 802insA, 7935delT,5301insA, 2041insA, IVS7-2G>A)2 in BRCA1 (2x 3345delAG)POLIMORFISMIAPOPTOSI(p53, p21)RIPARO DEL DNA(BRCA2, XPC,XPD,XPA,XRCC3,XRCC1)METABOLISMO STEROIDEO(AR, CYP17)METABOLISMO DEGLI XENOBIOTICI(CYPIAI, SULT1A1,BCRP,GSTM1,GSTT1,NAT1,NAT2)Mutazioni nei geni: PALB2, CHECK2,BRIP1** Dipartimento di Medicina Molecolare, Università La Sapienza, 00161 Roma (Prof.ssa L. Ottini)

“Epidemiologia del carcinoma della mammella maschile in Toscana:alterazioni genetiche e fattori ambientali”

Sono necessariampi studi collaborativiper riuscire a studiare meglio sia i fattorigenetici che ormonali ed epidemiologici

MBC Pooling Project (National Cancer Institute)P.I.: Louise A. BrintonVariables of Interest• Age• Race, ethnicity• Education• Marital status• Reproductive factors (Age at puberty, number of children, infertility history)• Height• Weight (current or recent, early adulthood, later in life)• Body mass index (current or recent, early adulthood, later in life)• Body fat distribution (e.g., waist to hip ratio)• Family history of breast cancer• Family history of other cancers• Previous personal history of cancer• Medical history (diabetes, cirrhosis, thyroid disease, gallbladder disease, hepatitis,• epididimytis, orchitis, osteoporosis, fractures, hip replacement, periodontal• disease, tooth loss, Klinefelters)• Medical irradiation• Smoking history (ever smoked, currency, age started, age stopped, intensity, duration,• type of tobacco)• Use of exogenous estrogens or androgens• Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs• Use of statins• PSA screening history• Physical activity• Alcohol intake (age started, age stopped, number of drinks per day or week, type of• beverages consumed, alcohol dependence/alcoholism)• Other dietary factors• Occupational factors (with a focus on occupations involving heat, ionizing radiation and• pesticide/solvent exposures)

Case-control studiesStudy contactNumber ofmale breastcancersNumber of typeof controls`CommentsCanadian multi-site study(10)Ken Johnson81Population-basedsampleDanish study (8)Marianne Ewertz75Populationregister controlsUnable to locatequestionnaireEuropean multi-centrestudy (46;66)Pascal Guenel123Primarilypopulationcontrols, althoughalso some colonand stomachcancer patientsGreek study (67)Eleni Petridou2376 healthycontrols (hospitalvisitors)Italian study (22)Eva Negri21Patients admittedto hospital foracute, nonneoplastic,nonhormone-relateddiseaseItalian genetic study (14;68-71)Domenico Palli120261 populationbasedcontrolsBlood samples available forboth cases and controls;cases characterized forBRCA alterationslaboratory analyses areongoing for mutations inPALB2, CHECK2 andBRIP genesSwedish study (12)Hakan Olsson95Lung cancer andlymphomapatientsU.S. study (Los AngelesCounty) (7)John Casagrande75NeighborhoodcontrolsUnable to locatequestionnaire

U.S. National Follow-backSurvey (23)Ann Hsing178512 men who diedof causes otherthan male breastcancerAll subjects deceased; riskfactor from next-of-kinU.S. Multicenter Study(13;36;52;54)David Thomas227Random digitdialing andMedicare recipientsUnited KingdomTony Swerdlow400400 controlsStudy ongoing. Bloodsamples being collected forboth cases and controls.U.S. Veterans AffairsMedical Care SystemDatabase (16)Louise Brinton6424,500,936 maleveterans withhospitalizations forconditions otherthan male breastcancerInformation only on inpatientadmissions.Actual total for case-controlstudies2,060

Cohorts able tocontribute 20+ cases ofmale breast cancerStudy contactNumberof malebreastcancersIncidentcases w/bloodIncident orprevalentcases w/blood orbuccal cellsCommentsNIH-AARP Diet andHealth Study (21)Louise Brinton12100No biologic materialProstate, Lung, Colorectaland Ovarian (PLCO)Cancer Screening TrialLouise Brinton311318Collected buffy coat, wholeblood, serum, plasma forintervention arm, buccal cellsfor control arm.Cancer Prevention Study II(CPS-II)Susan Gapstur14134063 deaths in 82 cohort, 78from 92 nutrition cohort(including latest cohort). Inlatest cohort, 40 total, 28prevalent, 12 incident, 30with buccal, 10 with blood.Of 12 incident cases, 9 withbuccal and 3 with blood.European ProspectiveInvestigation in Cancer andNutrition (EPIC)ValerieMcCormack211919Numbers seems too low.Also need to confirm thatn=19 with blood are pre-dxHealth ProfessionalsFollow-up Study (HPFS)Walter Willett431010Prospective dietary data onall and blood on ~1/4Multiethnic Cohort (MEC)Larry Kolonel3231829 invasive; 3 in situ--3/18bloods were pre-dxPhysicians' Health Study I(PHS-I)Howard Sesso23Janus Serum BankElisabeteWeiderpass242424serum, age, gender; no riskfactor dataActual total for cohortstudies with 20+ cases43672129