Studio caso-controllo sui fattori di rischio associati all'insorgenza ...

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Studio caso-controllo sui fattori di rischio associati all'insorgenza ...

An exploratory case-control control studyon spinal and bulbar forms ofAmyotrophic Lateral Sclerosis inthe province of RomeDr. Alessandra BinazziASSOCIAZIONE ITALIANA DI EPIDEMIOLOGIACongresso annuale 2008 “Epidemiologia per la prevenzione”Università degli Studi di Milano15-1717 ottobre 2008ISPESLI.S.P.E.S.L.Dipartimento di Medicina del LavoroLaboratorio di Epidemiologia e Statistica Sanitaria OccupazionaleVia Alessandria 220/E – 00198 ROMA


SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA)(o Malattia di Charcot o di Lou Gehrig)Degenerazione della via piramidale e dei motoneuroni somatici del midollo spinale e del bulboFascicolazioni,atrofiamuscolareingravescente,paraparesimasticare ed ingoiare, disturbi respiratori esincopecardiacaspastica,disartria,difficoltàaInsieme alle sindromi correlate (AtrofiaMuscolare Progressiva, Sclerosi Laterale Primaria eParalisi Bulbare Progressiva) va sotto il nome di “Malattia del Motoneurone”ProgressiveMuscular AtrophyLower Motor o Neuron onsetUpper MotorBulbar onset NeurononsetProgressive BulbarPalsyPrimary LateralSclerosis


Forma spinaleAll’esordio mostracoinvolgimento deimotoneuroni in una opiù delle 3 regioni(cervicale, toracica,lombosacrale) delmidollo spinaleForma bulbareAll’esordio mostradisartria e/o disfagia ecolpisce i motoneuronilocalizzati nellaregione bulbare deltronco cerebrale checontrollano i muscolidella masticazione,della deglutizione edella parolaBrooks BR et al. World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis ofamyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1:293-9


DATI EPIDEMIOLOGICI• Forme sporadiche e familiari (5-1010%),di cui il 20%legato a mutazioni del gene per la SOD-1• Sex ratio 1.4:1.0 (ma sta cambiando negli ultimi anni)• Incidenza: 1-3/100100,000000• Prevalenza: 5-9/100100,000000• Tassi di sopravvivenza: il 50% varia da 27 a49mesidall’esordiodi deisintomii (descrittialcunicasiconsopravvivenza di 12-1515 anni nelleclassid’età piùavanzate)


FATTORI GENETICI E AMBIENTALI:il dibattito sull’eziopatogenesi della SLA Mutazioni Cu/Zn – SOD1 Eccitotossicità da Glutammato “Geni maggiori” (ALS1, ALS2, ALS3, ALS4, ALS5) “Geni di suscettibilità” (IF, ApoE, CNTF, CYP2D6, APEX, PON1) Stili di vita (fumo, dieta) Traumi Attività fisica pesante Calcio professionistico Integratori alimentari ELF Metalli pesanti (piombo,mercurio, manganese e selenio,alluminio, calcio, cadmio) Lavorazione pelli e solventi Agricoltura: ruolo deipesticidi Cianobatteri


77 casi e 185 controlliDISEGNO DELLO STUDIOCasi considerati “in toto” e separatamente rispetto alle forme cliniche (44spinali e32bulbari, 1 missing)Arruolamento (17/01/2005-06/07/2006) presso 4centrispecialistici di Roma:1. Dipartimento Scienze Neurologiche, Policlinico “Umberto I”, Università di Roma “Sapienza”2. Clinica Neurologica Ospedale “S. Eugenio”, Università di Roma “Tor Vergata”3. Servizio Neurofisiopatologia, Dipartimento Neuroscienze, Ospedale “S. Camillo”, Roma4. Dipartimento Scienze Neurologiche Ospedale “S.Andrea Andrea”, II Facoltà di Medicina e Chirurgia,Università di Roma “Sapienza”Questionari somministrati ai soggetti oparenti(in caso di pz SLA disartrici):• anamnesi patologica e familiarità per SLA e/o altre patologie neurodegenerative• stato civile• titolo di studio• serivzio i militare• storia residenziale ed occupazionale• uso di sostanze tossiche• stili di vita (fumo, alcool, hobbies, attività fisiche pesanti, traumi, sport, integratori alimentari,dieta)Consenso informato scritto


METODOLOGIA Classi d’età: 65 anni Titolo di studio: basso (13 anni) Servizio militare: esercito, aeronautica, marina Fumo: mai/fumatore/ex-fumatore; fumatore; n° pack-years:


METODOLOGIA Residenza in prossimità di aree rurali o industriali: proxy di esposizione ambientale Attività occupazionali 1) codificate secondo criteri standardizzati usati inepidemiologia occupazionale Traumi 2) :1. almeno 1 trauma vs nessuno2. n° traumi (1, >1) vs nessuno3. sedi (testa, arti superiori, arti inferiori, tronco)4. età all’ultimo trauma alla testa (40 aa)5. anni trascorsi dall’ultimo trauma alla testa (≤10 aa; 11-30 aa; >30 aa)6. traumi alla testa vs traumi alla testa + altre sedi Estimatori epidemologici:OR di Mantel-Haenszel aggiustati per sesso ed età con rispettivi intervalli diconfidenza al 90%valori espressi come medie ± deviazione standard (S.D.)software utilizzato: STATA (http://www.stata.comhttp://www.stata.com)1) Costa G et al. Mortalità per Professioni in Italia negli anni ’80. Collana Quaderni ISPESL, Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato 19952) Chen H et al. Head injury and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Epidemiol 2007;166:810-6


RISULTATISexAge classCASES 1 SPINAL BULBAR CONTROLS(n=77) (n=44) (n=32) (n=185)n° (%) n° (%) n° (%) n° (%)Males 43 (55.8) 27 (61.4) 15 (46.9) 69 (37.3)Females 34 (44.2) 17 (38.6) 17 (53.1) 116 (62.7)65 yrs 39 (50.6) 18 (40.9) 20 (62.5) 59 (31.9)Age 2mean, SD 65.0, 9.3 62.0, 8.8 69.4, 8.4 57.5, 13.0range 42-83 42-76 57-83 28-84Age at onset of ALSmean 62.4 58.9 67.3 -95% CI 60.1-64.7 55.9-61.9 64.2-70.3t=3.84; p


CASES 1(n=77)SPINALBULBAR(n=44)(n=32)n° n° n° n°CONTROLS(n=185)Familial history of ALSno 70 40 29 185yes 7 4 3 0Familial history of otherneurodegenerativedisordersno 66 39 26 169yes 11 5 6 16OR MH (90% CI) 1.58 (0.74-3.37) 1.37 (0.52-3.59) 2.43 (0.95-6.18) -Smoking habitsnever 27 19 8 87former 17 16 16 51OR MH (90% CI) 1.72 (0.86-3.44) 0.99 (0.50-1.96) 4.55 (1.72-12.08) -current 33 9 8 47OR MH (90% CI) 1.30 (0.71-2.37) 0.81 (0.39-1.69) 2.68 (1.00-7.20) -N° of pack-year 2 never 27 19 8 87


HEADCASES 1SPINALBULBAR CONTROLS(n=77)(n=44)(n=32)(n=185)n° n° n° n°no 61 35 25 162yes 16 9 7 23OR MH (90% CI) 0.54 (0.79-3.00) 1.45 (0.66-3.16) 2.01(0.83-4.89) -N° of injuries0 61 35 25 1621 15 9 6 23OR MH (90% CI) 1.45 (0.74-2.86) 1.45 (0.66-3.16) 1.70 (0.67-4.32)0 61 35 25 162>1 1 0 1 0OR MH (90% CI) - - - -Years since last injury 2never injured 61 35 25 162≤10 4 2 2 7OR MH (90% CI) 2.2323 (0.67-7.44) 744) 188 1.88 (0.44-8.01) (044801) 342 3.42 (0.57-20.31) (05720 -never injured 61 35 25 16211-30 5 1 4 9OR MH (90% CI) 1.40 (0.43-4.55) 0.41 (0.06-2.93) 3.51 (1.03-11.95) -never injured 61 35 25 162>30 6 5 1 7OR MH (90% CI) 1.39 (0.52-3.76) 2.16 (0.73-6.40) 0.60 (0.08-4.11) -Age at last injury 2never injured 61 35 25 16240 6 2 4 19OR MH (90% CI) 0.69 (0.30-1.60) 0.42 (0.12-1.48) 1.26 (0.42-3.80) -Involvement of othersitesnever injured 61 35 25 162head only 11 6 5 12OR MH (90% CI) 2.01 (0.86-4.65) 1.90 (0.70-5.13) 2.90 (0.94-8.95)never injured 61 35 25 162head+other sites 5 3 2 11OR MH (90% CI) 1.06 (0.39-2.90) 1.05 (0.33-3.33) 1.12 (0.28-4.49) -1 information regarding clinical onset of ALS is missing for one case


FATTORI DI RISCHIO E FORME CLINICHE Familiarità ità per SLA Patterns di esposizione diversi tra forme bulbari e spinali,legati a fattori ambientali e stili di vita:La diversità dei pattern diesposizione tra SLA spinalee bulbare suggerisce che in: fumo (ex-fumatori, n° packfuturo la ricercaepidemiologica consideri ledue forme come patologieseparate• esordio spinale: esposizione professionale nell’edilizia edilizia, a metalli e fumimetallici, materiali da costruzione• esordio bulbare: fumo (ex(consumo di insaccati)i) Traumi alla testa:t• esordio spinale: età all’ultimo trauma 24.75), dieta• esordio bulbare: età all’ultimo lti trauma 30-40 aa; tempo trascorsodall’ultimo trauma: 11-30 aa


Fattori di rischio legati allo stile di vita:FUMOEffetto neurotossico diretto sui motoneuroni: presenza nel fumo disigaretta di Pb aaltrialtri Me pesanti, riscontrati in elevati livelli nei fumatoriAumento dello stress ossidativo: molti composti ossidanti presentinel fumodi sigarettaedelevati livelliematicidiprodottidellaperossidazione lipidica ritrovati nei fumatoriIl fumo di sigaretta può inibire il VEGF in condizioni ipossiche (in vitro ein vivo): livelli bassi di VEGF sono stati associati aunaumento di rischiodi SLA• Morrow JD et al. Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in smokers. Smoking as a cause of oxidative damage. N EnglJ Med. 1995;332:1198-203• Nelson LM et al. Population-based case-control study of amyotrophic lateral sclerosis in western Washington State. I. Cigarette smoking and alcoholconsumption. Am J Epidemiol. 2000;151:156-63


Fattori di rischio legati allo stile di vita:DIETAAumento di rischio per consumo di glutammato, carboidrati e grassialimentariDiminuzione di rischio per consumo di fibre e vitamina EIpotesi dell’eccitotossicitàeccitotossicità daglutammato: areespecifichedelcervello (‘organi circumventricolari’) vulnerabili a grandi fluttuazioni nelglutammato plasmatico• Morozova N et al. Diet and amyotrophic lateral sclerosis. Epidemiology 2008;19:324-37• Smith QR. Transport of glutamate and other amino acids at the blood-brain barrier. J Nutr 2000;130:1016-22


Fattori di rischio legati allo stile di vita:TRAUMIIpotesi di un ruolo dei traumi subìti in casi SLA con esordio precoceOsservazione di un numero rilevante di traumi scheletrici subiti più di10 anni prima della diagnosi di SLATraumi cranici: rischio 1.7 volte maggiore di SLAMeccanismi biologici ipotizzati:• Processi neuroinfiammatori e attivazione della microglia• Distruzione della barriera emato-encefalicaencefalica• Disfunzioni mitocondriali• Produzione eccessiva di radicali ossidativi• Accumulo della proteina ‘tau’Analogie cliniche, epidemiologiche ed eziologiche con altre patologieneurodegenerative (Malattia di Alzheimer, Morbo di Parkinson)Chen H et al. Head injury and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Epidemiol 2007;166:810-6


CALCIO PROFESSIONISTICO: UN FATTOREDI RISCHIO PER LA SLA?Dei 77 casi, 13 sono stati calciatori, di cui 2 a livello professionistico spinaleCASO 1 età esordio: 70 aa età diagnosi: 70 aa età all’ultimo trauma cranico:


CALCIATORI ED EX-CALCIATORI(coorte 24,000 soggetti, serie A, B, C)Decessi osservati e attesi per causa di morte (1960-1996)1996) Il numero di decessi per SLA nella stessa coortedi calciatori è salito a 16 nel 2004 Al 23/10/2007 sono stati riportati 42 decessitra i calciatori professionisti italiani (ANSA) Squadre di provenienza: Torino, Sampdoria,Pisa, Genoa e FiorentinaDa: Belli S, Vanacore N. Proportionate mortality of Italian soccer players: is amyotrophic lateral sclerosis an occupational disease? Eur J Epidemiol2005;20(3):237-42


CALCIATORI ED EX-CALCIATORI(coorte 7,325 soggetti, serie A, B)Casi incidenti SLA: 5 vs 0.77 attesi, SMR 6.5 (1970-2001)La coorte è stata aggiornata al 2006: si è passatida 5 a 8 casi i( (vs 1.24 124 attesi)Il numero di casi incidenti potrebbe esseresottostimato, in quanto lo studio ha escluso leserie C1 e C2, incluse invece nello studio dimortalità6 degli 8 casi sono centrocampistiChio A et al. Severely increased risk of amyotrophic lateral sclerosis among Italian professional football players. Brain 2005 Mar;128(Pt 3):472-6


Caratteristiche clinico-epidemiologiche delcluster dei calciatori:SLA malattia professionale?Elevata e inattesa frequenza di SLA tra i calciatori professionisti italiani (mortalità eincidenza)Rischio di mortalità per SLA tra i calciatori professionisti italiani circa 30 volte superiorerispetto alla popolazione generaleSegnalazione casi dalla metà degli anni ’8080, apparentemente in crescente aumentoForma giovanile prevalente: meccanismo neurodegenerativo acceleratoForma bulbare (più aggressiva) maggiormente rappresentata nella coorte dei calciatoriitaliani (3/5 =60%) rispetto alla popolazione generale (25%)Casi sporadici:eventualegeneticamente suscettibiliinterazionedifattorigenetici e ambientaliinsoggettiStudi di coorte analoghi su 1,700ciclisti (1945-2001) e 1,971giocatori di basket(1980-2003) in attività: nessun caso incidente di SLA; studio in corso su 40,000000 giocatoridi rugby


(22 giugno, 2007) Gazzetta dello SportPurtroppo si allunga la lista dei calciatori vittime di una malattia che non lasciascampoMorbo diGehrig Altri tre casiColpito un ex centravanti della serie A degli anni Ottanta eNovantaLa Repubblica - SPORT - 24 oreLondra, 18:47CALCIO, GB: PAURA PER VOCI SURISCHIO-SLA DI GASCOIGNEquotidiano britannico 'Star on Sunday' sul numero di ieri ha lanciato un inquietante sospetto, che il41enne Paul Gascoigne si è recato in settimana al 'Princess Grace Hospital' di Londra per sottoporsiad alcuni controlli, da cui sarebbe emerso che potrebbe essere malato di Sla, la terribile sclerosilaterale amiotrofica quella, tra gli altri, di Borgonovo). Per ora mancano conferme e reazioni.(Pao.Pres) (13/10/2008) (Sport)


Ammar Al-Chalabi, P. Nigel LeighSimone Beretta, Maria Teresa Carrì, Ettore Beghi, AdrianoChiò, Carlo Ferrarese


FATTORI DI RISCHIO IN GIOCATORIGENETICAMENTE SUSCETTIBILIIPOTESI:Farmaci antiinfiammatori competizione di BCAA (alte dosi) con gli aminoacidiTraumiaromatici nel passaggio attraverso la BEEColpi di testa alterazione della disponibilità di aminoacidi e delle vieElevataesposizionebiochimicheadalcunein cui sono sostanzecoinvolti, dopanti:soprattutto inpossibilepz blconcoinvolgimento di unvie n° metabolicheridotto di neuroni valutatevitalinell’eziopatogenesi dellaSLA che potrebbero essere sovrastimolate atalpunto -insoggetti suscettibili - da alterare progressione complessi più rapidae fragili dei meccanismi sintomi e segni i omeostaticineurologiciti iLe sostanze dopanti usate dai calciatori sono le stesse impiegate neitrials clinici sui pz SLA (GH,IGF-1, Creatina, BCAA)Il trial con utilizzo di BCAA (Leucina, Isoleucina) è l’unico che ha datorisultati negativi, con un aumento mortalità otatàdedei pz SLA


PROSPETTIVE FUTUREStudi di epidemiologia genetica• Elevata omogeneità dei casi e controlli (in termini di provenienza genetica ed esposizioniambientali)• Campionamento casuale dalla stessa popolazione• Identificazione di frequenze alleliche ed esposizioni ambientali presenti nei casi e controlli(proxy di distribuzione nella popolazione di provenienza)Zondervan KT, Cardon LR. The complex interplay among factors that influence allelic association. Nat Rev Genet 2004 Feb;5(2):89-100. Review


Nei futuri studi caso-controllocontrollo verrà considerata la suscettibilitàgeneticanegliesposti e nonesposti,alfinediidentificarepossibili interazioni tra fattori genetici eambientaliOR int = OR susc/OR non suscClayton D, McKeigue PM. Epidemiological methods for studying genes and environmental factors in complex diseases. Lancet. . 2001 Oct20;358(9290):1356-60. 60. Review


SLA: UNA PATOLOGIA MULTIFATTORIALEInterazione gene-ambiente: uno specifico fattore ambientale modificail rischio per la malattia in soggetti geneticamente suscettibiliDifficoltànell’identificazione deil’eterogeneitàgenetica della SLAfattoridirischioambientalidataUna specifica esposizione può comportare solo un piccolo aumento dirischioOgni gene/mutazione coinvolto nella SLA può rispondere a diversifattori ambientaliStudio delle influenze ambientali sulla patologia per ottenere ulteriorispiegazioni sull’eziopatogenesi e implementare misure di prevenzioneefficaci nei soggetti a rischio

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