NEUROIMAGING IN PSICHIATRIA Paola Rocca, Filippo Bogetto ...

NEUROIMAGING IN PSICHIATRIAPaola Rocca, Filippo BogettoDipartimento di Neuroscienze, Università di TorinoIl progresso nelle tecniche di visualizzazione cerebrale (neuroimaging) ha creato nuove opportunità e sfide nellostudio dei disturbi psichiatrici. Il desiderio di aprire una «finestra sulla mente» ha spinto i ricercatori a utilizzarediversi metodi per esaminare la struttura e la funzione del cervello nei disturbi psichiatrici. Gli studi dineuroimaging iniziano in psichiatria negli anni settanta con l’introduzione della tomografia computerizzata (TC) cheha fornito informazioni sulla struttura del cervello. La possibilità di visualizzare la struttura e il funzionamento delcervello in vivo è migliorata con la risonanza magnetica (RM), che permette di esaminare la neuroanatomia con laRM strutturale, la connettività con l’imaging del tensore di diffusione (Diffusion Tensor Imaging, DTI), laneurochimica con la spettroscopia con RM (MRS), il funzionamento cerebrale con la RM funzionale (functionalMagentic Resonance Imaging, fMRI). Altre metodiche di neuroimmagine funzionale sono la tomografia ademissione di positroni (PET) e la tomografia ad emissione di singoli fotoni (SPECT), che permettono divisualizzare il metabolismo del glucosio, il flusso ematico e la funzionalità dei recettori. Un campo emergentenell’imaging dei disturbi psichiatrici è il multimodal imaging, che cerca di integrare una o più tecnologie perottenere una migliore comprensione della funzione del cervello. Tecniche come l’elettroencefalografia (EEG) e lamagnetoencefalografia, che registrano i campi elettrici e magnetici dallo scalpo e forniscono informazioni suglieventi elettrici nel cervello, hanno un’alta risoluzione temporale nel range dei millisecondi ma una bassarisoluzione spaziale. Con il multimodal imaging si integra l’informazione temporale dei dati EEG con l’informazionespaziale di fMRI.Ad oggi, la maggior parte degli studi di neuroimaging è stata condotta nella schizofrenia, disturbo invalidante,associato a una significativa morbilità e mortalità, caratterizzato da sintomi produttivi (deliri, allucinazioni), negativi(alogia, apatia, ritiro sociale) e cognitivi (funzioni esecutive, memoria, attenzione) e da un importantedeterioramento del funzionamento sociale. Sono state individuate le aree cerebrali principalmente coinvolte,l’ippocampo e la corteccia prefrontale; è stata dimostrata un’associazione tra attività della corteccia prefrontalecon sintomi negativi e deficit delle funzioni cognitive, in particolare della memoria di lavoro; una correlazione traaumentato rilascio di dopamina e sintomi positivi; un’associazione tra ippocampo, vulnerabilità alla malattia ealterazioni neuropsicologiche. Sulla base degli studi di neuroimaging, che hanno dimostrato la presenza dialterazioni nella struttura e nella funzione del cervello già all’esordio del disturbo, è stata formulata l’ipotesi che laschizofrenia sia una malattia associata a un alterato sviluppo del sistema nervoso centrale. Nell’ultima decade unanuova serie di studi RM controllati hanno evidenziato progressivi cambiamenti del cervello, a favore di una

componente neurodegenerativa. Modificazioni strutturali del cervello sono riscontrabili sia nella sostanza grigia sianella sostanza bianca prima dell’esordio della malattia e prima del trattamento con antipsicotici; una progressioneattiva può verificarsi prima dell’esordio dei sintomi; l’allargamento dei ventricoli avviene più tardi ed è unaconseguenza delle modificazioni della corteccia e la progressione è generalmente molto estesa. È stato propostoche i cambiamenti nel tempo siano parte del processo del disturbo controllato geneticamente, ma altre spiegazionisono possibili, quali varie esposizioni ambientali.Per quanto concerne i Disturbi dell’Umore e i Disturbi d’Ansia, di rilevante importanza sono stati gli studi dineuroimaging che hanno definito le strutture cerebrali coinvolte nella percezione delle emozioni. L’identificazionedel significato emozionale di uno stimolo, la produzione dello stato affettivo in risposta a quello stimolo e laregolazione automatica della risposta emozionale sembrano dipendere dall’attività di un sistema neurale ventrale,che include l’amigdala, l’insula, lo striato ventrale e le regioni ventrali della corteccia cingolata anteriore e dellacorteccia prefrontale, mentre la regolazione dello stato affettivo e del comportamento emozionale, che implical’inibizione o la modulazione dei primi due processi, in modo da rendere lo stato affettivo e il comportamentoappropriati al contesto, sembra dipendere da un sistema neurale dorsale, che include l’ippocampo e le regionidorsali del giro cingolato anteriore e della corteccia prefrontale. Gli studi di neuroimaging hanno dimostrato neipazienti depressi un’aumentata attività a livello del sistema ventrale, quindi nelle regioni coinvolte nelriconoscimento di stimoli emozionali spiacevoli, associata a una ridotta attività a livello del sistema dorsale, checontrolla i comportamenti emozionali. Questo pattern di attività comporta una tendenza a identificare gli stimolicome emozionalmente negativi, determinando sintomi quali la deflessione del tono dell’umore e l’anedonia. Glistudi di imaging hanno dimostrato che la modulazione sincronizzata di questi circuiti risulta importante per laremissione della depressione e che diversi tipi di trattamento hanno un effetto specifico a livello di strutture target.Il brain imaging è oggi uno dei più promettenti strumenti per lo studio dei disturbi psichiatrici. Parallelamentequesto strumento si pone anche al servizio di un’ambizione che la psichiatria insegue fin dalla sua costituzioneippocratica e, con maggior convinzione e disponibilità di mezzi a partire, fin dall’affermazione della grande clinicapsichiatrica, in particolare tedesca e francese – con qualche bella punta italiana – del secolo diciannovesimo:l’ambizione di raggiungere un compiuto statuto scientifico. Che questo per la psichiatria sia un compito arduo loevidenzia già l’impiego nel DSM IV-TR (American Psychiatric Association 2000), sia dal punto di vista clinico siada quello della ricerca scientifica, del prudente termine «disturbo» invece del più impegnativo termine di«malattia». È insita in questa impostazione la difficoltà di riconoscere la malattia mentale come evento naturale el’ammissione della sua natura di costrutto teorico fondato sull’associazione sindromica di sintomi e segni.Il neuroimaging sta permettendo notevoli progressi nella risposta ad alcuni temi cruciali:1. Quanto e in che modo il funzionamento cerebrale differisce fra sano e malato?

2. Le alterazioni del malato sono specifiche per un determinato tipo di malattia o attraversanotransnosograficamente vari disturbi?3. Si presentano solo in concomitanza delle manifestazioni acute (alterazioni di «stato») o sono presenti anche aldi fuori di esse (alterazioni di tratto)?4. Vi è una familiarità di queste alterazioni, evidenziata dalla loro presenza anche nei parenti dei soggetti malati?5. Regrediscono in relazione all’efficacia delle terapie, farmacologiche e psicologiche?La coerenza dei dati per ciascun disturbo è aumentata, tuttavia sono ancora pochi gli studi che evidenziano laspecificità diagnostica dei risultati ottenuti. Diversi punti devono essere tenuti in considerazione nelle futurericerche per ottenere l’eventuale utilità clinica della neuroimaging. Primo, i gruppi di ricerca devono standardizzarei loro approcci per l’acquisizione, l’elaborazione e l’analisi dei dati. Questo permetterebbe di costruire atlanti dellosviluppo normale e anomalo del cervello. Gli studi dovrebbero altresì includere paradigmi psico-comportamentalinecessari per chiarire le relazioni tra cervello, funzionamento psichico e comportamento più pertinenti il disturbo inesame. Secondo, sarebbe utile includere stimolazioni farmacologiche negli studi fMRI perché potrebbero fornireinformazioni valide legate ai substrati molecolari e con dirette implicazioni terapeutiche. Terzo, gli studi di coorte,in particolare a carattere longitudinale, dovrebbero iniziare all’esordio del disturbo per valutare quanto le anomalieriscontrate possano essere utili per definire il disturbo in uno stadio precoce, ai fini di un intervento tempestivo e,quando possibile, preventivo. Infine, sono necessari dati più precisi per esaminare quanto le singole alterazioni dineuroimaging siano specifiche di una diagnosi o abbiano un valore transnosografico chiarendo se le osservatealterazioni corrispondono al fenotipo (caratteristiche cliniche della sintomatologia, decorso, risposta al trattamentoo al genotipo (specifici polimorfismi genetici). La disponibilità di questi dati potrà permettere di valutare l’utilità delneuroimaging nella distinzione tra i vari disturbi e affrontare la questione cruciale di come l’attività neurale cambiin associazione a diversi livelli e diversi tipi di malattie mentali.Ma forse l’aspetto più importante degli studi del cervello con le tecniche attuali, in costante evoluzione, èrappresentato, accanto all’acquisizione di dati scientifici di eccezionale interesse, dalla possibilità di promuovereun cambiamento di atteggiamento nei confronti delle malattie mentali. La possibilità di curare la sofferenza deinostri pazienti troppo spesso è stata limitata da una difesa concettualmente fuorviante della sacralità della mentee da un vero e proprio tabù nei confronti degli approcci al cervello, come se questo potesse significare unosvilimento dei prodotti mentali, con lo spettro sempre in agguato dell’ansia di riduttivismo biologico. E’ semprepresente un tentativo, solo apparentemente virtuoso, di edulcorare la drammatica realtà del disturbo psichiatrico,occultandone persino il nome: da malattia a disturbo, a disagio, a modalità diversa di esprimere se stessi. Si ègiunti talora a identificare l’uomo libero o geniale come un malato mentale, utilizzando il fatto che un’idea diversa èstata in certi ambiti e periodi storici etichettata come patologica e in questo modo emarginata o enfatizzando il

dato che alcuni uomini di genio, non certo tutti, abbiano sofferto di disturbi psichici. In tutte queste, taloraesteticamente brillanti, posizioni si dimenticano cose molto semplici, che il clinico psichiatra vive tutti i giorniaccanto ai suoi pazienti. Si dimentica che i nostri pazienti sono portatori di una grande, talora enorme sofferenza,schiacciati e distrutti nella loro vita affettiva, intellettiva e relazionale dalla malattia. È a queste persone che noisperiamo che il progredire delle conoscenze possa dare un aiuto reale, aiuto che non possono ricevere daintellettualismi narcisistici o da interventi puramente affettivi e assistenziali.I LIMITI STRUTTURALI DELLA PLASTICITÀ DEL SISTEMA NERVOSOLuca BonfantiNeuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO)Università di TorinoLa scoperta di nuovi approcci farmacologici che possano curare una vasta gamma di disregolazioni e/omalattie neurologiche è uno degli obiettivi principali delle moderne neuroscienze. Nelle ultime duedecadi, progressive e sostanziali evidenze dell‟esistenza di neurogenesi adulta nel sistema nervoso deimammiferi ha suscitato nuove speranze di raggiungere il sogno di una medicina rigenerativa applicataal campo neurobiologico. Tuttavia, numerosi limiti di tipo anatomico, cellulare, molecolare edevoluzionistico tipici del sistema nervoso dei metazoi complessi relega ancora questo obiettivo neldominio della fantascienza. D‟altro canto, le conoscenze accumulate nella definizione di tali limiti puòaiutare a identificare quegli aspetti della plasticità cerebrale che possono essere affrontati per ottenereuna modulazione del potenziale neurogenico endogeno al fine di prospettare alcune strategieterapeutiche „realistiche‟.STRUCTURAL LIMITS OF NERVOUS SYSTEM PLASTICITYLuca BonfantiNeuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO)University of TurinThe discovery of new pharmacological approaches that might heal a wide range of brain disregulationsand/or neurodegenerative diseases is a major goal of modern neurosciences. During the last twodecades, a progressively increasing, substantial evidence for the occurrence of adult neurogenesis in themammalian brain has prompted new hopes for attaining the dream of regenerative medicine even in thefield of neurobiology. Yet, several anatomical, cellular, molecular and evolutionary constraints peculiarto the nervous system of highly complex metazoans still place such a goal within the domain of sciencefiction. On the other hand, the knowledge accumulated in defining such constraints could help toidentify which aspects of brain plasticity can be tackled in order to obtain a modulation of theendogenous neurogenic potential and ultimately figure out some realistic pharmacological strategies.

Uso di modelli animali per lo sviluppo di procedure di imaging molecolareSilvio AimeDip, Chimica e Centro di Imaging MolecolareUniversità di TorinoLa possibilità di acquisire immagini da organismi viventi che rappresentano specifiche molecole oeventi molecolari che avvengono a livello cellulare (Imaging Molecolare) avrà negli anni a venire unenorme impatto sulla diagnostica clinica. Infatti questo approccio permetterà diagnosi precoci perchél‟alterazione di processi biochimici avvengono ben prima delle modifiche anatomiche che sono allabase delle attuali procedure. Inoltre questa metodologia sarà estremamente utile per monitorarel‟efficacia di un trattamento terapeutico fin dagli stadi iniziali della sua applicazione. L‟ImagingMolecolare è parte integrante dell‟avvento della medicina molecolare e sarà uno strumento essenzialeper l‟affermarsi della medicina personalizzata.Le ricerche per identificare le molecole di maggior interesse nella caratterizzazione di una patologia(“biomarkers”) sono condotte a livello di sistemi cellulari e modelli animali che rappresentino inmaniera adeguata l‟insorgenza e la progressione della malattia di interesse.Per esempio, nel caso delle malattie oncologiche sono disponibili numerosi modelli murini sia preparatiattraverso l‟inoculo di cellule tumorali sia modelli transgenici geneticamente programmati a sviluppareun tumore.Negli ultimi decenni i grandi progressi nella biologia molecolare e cellulare e nella genetica hannopermesso di fare enormi passi in avanti nella comprensione dei meccanismi molecolari che sono allabase della trasformazione di una cellula sana in una malata. La sfida dell‟Imaging Molecolare sta nelcercare di visualizzare (possibilmente in modo quantitativo) i meccanismi principali che vengono adalterarsi con l‟insorgenza della patologia. Per raggiungere questo scopo si fa uso di tutte le modalità diacquisizione di immagine, dalle tecniche di medicina nucleare (PET/SPECT) alla Risonanzamagnetica, dagli Ultrasuoni all‟Imaging Ottico. La visualizzazione di una specifica molecola richiedela progettazione di una opportuna sonda che, riconoscendo la molecola in questione, ne amplifica il suosegnale nella corrispondente immagine. La ricerca di una sempre maggiore sensibilità delle sonde edelle tecniche di acquisizione e processamento delle immagini è quindi l‟obiettivo centrale degli studiche vengono condotti in questo settore. L‟Imaging Molecolare è una nuova scienza fortementeinterdisciplinare che, per raggiungere i suoi obiettivi, deve riunire le migliori competenze in settori chevanno dalla chimica alla fisica, dalla biologia all‟ingegneria e naturalmente alla medicina.Tavola rotonda: Evoluzione delle tecnologie mediche e diagnostiche in neuroscienzeWilliam LiboniCertamente uno degli aspetti che più caratterizza i nostri anni, nella riflessione e ricerca, è quello dellabioetica, del rispetto e del sostegno della vita umana in tutti i suoi aspetti. Infatti, la visione olisticadell'uomo, che deve sempre guardarsi come persona prima e al di là di ogni problematica, visione che èsempre stata affermata dal pensiero cristiano ma anche da tutti coloro che fanno riferimento ad unumanesimo integrale, sta sempre più occupando la mente di coloro che operano nel campo medico, e ingenerale nella scienze che toccano direttamente l'uomo.

In quest'ottica anche l'argomento che trattiamo oggi, come avviene per l'eutanasia e, sull'altro versante ,sull'accanimento terapeutico, dev'essere inquadrato in un punto di vista antropologico, filosofico equindi anche religioso.Sotto questo aspetto, la prima cosa su cui stare in guardia è una visione della vita che deve comunquedurare il più lungo possibile, verso il sogno irrealizzabile di una eternità terrena. E questo sovente vuoldire essere disposti ad usare qualsiasi mezzo per il prolungamento dell'esistenza, anche forzando (e nonsolo aiutando, come è invece giusto) il normale corso della natura.La vita media si sta velocemente alzando, e questo è una cosa positiva. Proprio perché la vita, ancheper coloro che credendo nell'eternità la pensano solo come un primo atto, è preziosa e sempre carica didoni per l'interessato ma anche per la società in cui vive, ogni attimo in più è da considerarsi unoccasione preziosa, da non sprecare ma anzi da valorizzare al massimo.Ma questo presuppone che si porti avanti un discorso non meramente quantitativo, ma soprattuttoqualitativo (come deve anche avvenire - e lo abbiamo affermato nei precedenti convegni - nulle cureterminali e anche nell'handicap).L'anziano può e deve vivere in modo prolungato, ma nell'ottica che questa vita sia autentica, piena,ancora soddisfacente e realizzante. Anche qui però bisogna essere molto equilibrati: è ovvio checomunque l'efficienza, a tutti i livelli, di una persona anziana (o ammalata) non è da valutare con glistessi metri di una persona giovane e sana. Certi limiti, anche pesanti, sia a livello fisico che psichico,non tolgono comunque la dignità della persona, che deve essere accettata e sostenuta nel suo statoconcreto.Le conseguenze generali che si possono trarre è che il compito particolare della medicina è renderel'anziano, senza appunto abolire tutti i limiti come è impossibile, in grado di convivere con questi limitistessi e vivere con serenità e possibilmente con gioia e soddisfazione i suoi giorni. Qui c'è certamentetutto l'aspetto fisico, fisiatrico, di assistenza materiale. Ma ritengo sia ancor più importante attuare tuttii mezzi a livello neurologico, affinché la persona mantenga il massimo grado possibile di intendere evolere, senza naturalmente, di nuovo, creare situazioni artificiali tali da assomigliare a stati illusori,simili a quelli della droga...Ma, tornando ad un accenno fatto prima, è assolutamente importante operare anche in campo familiaree sociale, perché l'anziano sia contornato da rispetto, amore e valutato come un bene prezioso. Beatequelle antiche civiltà in cui l'anziano, pure ridotto dall'età ad una inabilità più o meno grande e quindiesonerato dai lavori e dagli incarichi della sua società, veniva considerato il saggio, da consultare per isuoi preziosi consigli, frutto della sua esperienza di vita.Traduzione Giordano TRAPIANTO DI TESSUTI E GENI, IMPIANTI DI CONGEGNI MECCANICI.L‟UOMO BIONICO?Le neuroscienze e la tecnologia in ambito neurologico hanno effettuato ricerche volte ad attuare unamutua realizzazione tra strumenti e principi teorici e tra teoria e tecnologia che hanno promosso edincrementato capacità di interagire, accedere e manipolare la struttura e la funzione del SistemaNervoso e del cervello. Questo ha promosso una progressiva integrazione dei dispositivi meccanicicon la biologia, cosa che Clynes e Kline riferiscono come un processo di cibernizzazione. Questoconcetto può essere il punto da discutere e riguarda soprattutto l‟uso di trapianti di tessuti neuronali, dimateriale genetico, oltre a congegni impiantati nel cervello che interagiscono con la cellula nervosa.Queste tecniche, attuate sia singolarmente che in combinazione, offrono importanti aspettative nel

trattamento (ed in alcuni casi nella prevenzione) di più patologie neurologiche o psichiatriche.Indubbiamente queste patologie sono spesso causa di gravi alterazioni della qualità di vita così come“dell‟essere” della persona che ne viene colpita. È questa interazione tra l‟operare e l‟essere, lasoggettività del vissuto delle condizioni neuropsichiche che sollevano i dubbi nel distinguerel‟intervento terapeutico, la capacità di promuovere e di potenziare delle funzioni e la possibilità di usocorretto od improprio delle tecnologie per trapianti ed impianti per influenzare, alterare o controllare lecapacità cognitive, le emozioni, il comportamento e modificare il “sé” nella sua definizione,costruzione, esperienza ed espressione.Questa conferenza delinea lo stato attuale di queste tecnologie, indicando le prospettive ed i limiti dellaneuro genetica, dei trapianti di tessuto nervoso, degli impianti cerebrali, di utilizzo di nanotecnologie edella cibernetica per incrementare o ridefinire i confini della capacità funzionali dell‟uomo ed in piùper approfondire la nozione di miraggi chimerici del transumano, post-umano, trans-specie, macchinecibernetiche. Mentre tutto può essere visto come uno sviluppo verso l‟obbiettivo finale di alleviare ildisagio, il sintomo e la malattia, promuovendo le capacità umane, il doppio significato di questosviluppo, come il dio Giano,evoca entrambe le possibilità, positive o negative che sollevanoconsiderazioni non solo di un beneficio, ma di un carico di rischi e pericoli in cui si può incorrere. Loscopo è non di rallentare il progresso, ma piuttosto di promuovere una posizione di valutazionepragmatica per essere preparati alle realtà procurate da questi sviluppi ed usare ciò per porre analisietiche ed approcci che possono essere usati come linee guida e metodologie che prudentementeregolino e rispondano agli indirizzi degli sviluppi scientifici e tecnologici. In questa visione il discorsosarà posto sulle problematiche etiche, filosofiche, sociali e legali, comprendendo la necessità di unaneuroetica più universale che sia libera di sviluppare nuove regole etiche basate sul progressoscientifico sulle modalità che comportano cambiamenti della condizione umana e dell‟essere.Cellule staminali nella PSPMargherita Canesi, Centro Parkinson e Disordini del Movimento, ICP MilanoIl primo pionieristico lavoro svolto su modelli animali che dimostra la capacità deltessuto cerebrale mesencefalico di sopravvivere quando impiantato in sediectopiche risale al 1907 (Del Conte, 1907).La prima sperimentazione sull’uomo risale al 1983 quando due pazienti affetti damalattia di Parkinson vengono sottoposti a trapianto della midollare del surrenenel putamen (Lindvall, 1983).

Altri due pazienti affetti da malattia di Parkinson vengono sottoposti adautotrapianto della midollare del surrene a livello del nucleo caudato destro(Madrazo, 1987). Le prime osservazioni ottenute erano incoraggianti.L’entusiasmo iniziale negli anni seguenti viene smorzato dai risultati di uno studiomulticentrico nordamericano che segnala una mortalità del 18% legataall’intervento ed un miglioramento (inteso come riduzione delle fasi off) in menodel 19% (Goetz, 1991).Dal 1992 compaiono i risultati dei trapianti di tessuto mesencefalico fetale inpazienti con malattia di Parkinson e con parkinsonismo indotto da MPTP.Compaiono inoltre le prime osservazioni anatomo-patologiche di pazienti decedutiche avevano ricevuto il trapianto che dimostrano la sopravvivenza del trapiantostesso e la reinnervazione striatale (Kordower, 1992; Freed 2001).Nel lavoro di Freed del 2001 emergeva che il 15% dei pazienti presentavadiscinesie e distonie nonostante la riduzione e/o sospensione della terapiadopaminergica. Inoltre nei pazienti con età > di 60 anni l’intervento risultavainefficace.Più recentemente l’ipotesi di una possibile propagazione della malattia da unacellula ad un’altra sembra supportata dal riscontro di corpi di Lewy alfa-synucleinapositivi nelle cellule fetali mesenchimali dopo 11-16 anni dal trapianto (Li, 2008).Un’alternativa all’uso di cellule mesenchimali fetali è rappresentata dalle cellulestaminali del midollo osseo che sembrano poter migrare nell’encefalodifferenziandosi in cellule che esprimono antigeni neurono-specifici (Mezey 2000 e2003). In uno studio successivo viene dimostrata la capacità delle cellule delmidollo osseo di differenziarsi in cellule nervose (neuroni, astrociti, microglia).

La terapia con le cellule staminali mesenchimali autologhe è stata utilizzata inuno studio controllato in aperto in pazienti affetti da atrofia multisitemica (Lee,2008). I pazienti trattati presentavano un miglioramento ai punteggi dellaUMSARS ed alla PET con FDG un aumento della captazione a livello del cervellettoe della sostanza bianca.Le cellule mesenchimali staminali sono in grado di passare la barriera ematoencefalicacome dimostrato da una serie di evidenze in vitro (Matzushita et al,Neuroscience 2011;De Becjer et al, Haematologica 2007; Schmidt et al Eur. J.Cell Biol. 2006; Steingen J. Mol.. Cell. Cardiol. 2008) ed in vivo (Wang et al.,Neuroscience 2010) attraverso gap intercellulari che si formano transitoriamentetra le cellule endoteliali.Progetto: trattamento con cellule staminali mesenchimali autologhe nella ParalisiSopranucleare Progressiva: studio controllato, randomizzato, cross-over in doppiocieco.Lo studio è di fase I: l’obiettivo primario: valutazione della sicurezza. Vi sono poivalutazioni di efficacia: scale + gait analysis. Il Doppio cieco è ottenuto tramitesimulazione della procedura (sham).Traduzione Lorenzl DEMENZA NEL PARKINSONISMODemenza è un termine che raggruppa un insieme di sintomi che possono essere causati da diversepatologie che colpiscono il cervello. Le persone con demenza hanno problemi con le funzioniintellettive che regolano le attività della vita quotidiana e le relazioni interpersonali. Perdono anche laloro abilità nel risolvere i problemi e nel mantenere il controllo emotivo, possono presentarecambiamenti di personalità e problemi comportamentali come agitazione, fissazioni, allucinazioni.Mentre la perdita di memoria è un comune sintomo di demenza, la perdita di memoria in se stessa nonimplica che la persona affetta sia demente. I medici fanno diagnosi di demenza solo quando due o piùfunzioni cerebrali, quali memoria, proprietà di linguaggio, percezione, od abilità cognitive,

comprendenti anche razionalità e giudizio, sono significativamente compromesse senza perdita dicoscienza.specialmente nelle persone anziane, la demenza può essere associata a farmaci, disturbimetabolici ed endocrini, deficit nutritivi, infezioni, emorragia cerebrale o stroke.La Demenza nel Parkinsonismo ha classificazioni diverse, in quanto sono diversi i tipi di demenza nellamalattia di Parkinson (PD) e nei disturbi Parkinsoniani, come la Malattia dei di Lewy (LBD), la paralisisopranucleare progressiva (PSP) e la sindrome corticobasale (CBS).Nel PD la demenza presenta un lungo percorso ed i sintomi cognitivi possono sorgere ad ogni momentodella malattia.Nelle persone che hanno un‟insorgenza del PD in età giovanile, i sintomi cognitivi si sviluppano piùtardivamente rispetto a quanto capita alle persone colpite dal PD in età più avanzata.Soltanto recentemente è stato dimostrato che il 40% dei pz con PD presentano segni di demenza enell‟evolvere della malattia se ne trova circa l‟80% con la demenza.Quantunque i sintomi motori e le disfunzioni del SN autonomo nel PD siano angoscianti, lo sviluppodel declino cognitivo è molto più preoccupante per i pazienti ed i familiari. I disturbi comportamentaliincludono vagabondaggi, psicosi, depressione, agitazione e disturbi del sonno. I vagabondaggi e e glismarrimenti, sono le situazioni più preoccupanti per i familiari, così come le interpretazioni paranoichesono angoscianti per coloro che li assistono.Quando si manifesta un atteggiamento distruttivo od agitazione, è importante escludere un‟infezione,un blocco vescicale, undolore, un‟area di pressione, una stitichezza non manifesta o la percezione diuna costrizione. L‟olanzepina ed il risperidono sono i farmaci usati per contenere i sintomi.Le psicosi, le allucinazioni ed I vagabondaggi sono comuni al Parkinson ed ai disturbi correlate epossono essre I segni premonitory di un decline cognitivo. Qualche volta sono associati alla terapiadopaminergica. Se le allucinazioni sono causa di disagio, la prima cosa da fare è sospendere i farmacianticolinergici, poi l‟amantadina e, se necessario gli inibitori e gli antagonisti della dopamina. Bloccarel‟assunzione di levodopa non è di solito un‟opzione, ma si può pensare alla riduzione della dose. Bassedosi di neurolettici atipici possono portare un vantaggio, senza peggiorare significativamente i sintomimotori.La disfunzione cognitiva è molto comune nel PD e diversa dalle forme di malattia di Alzheimer.I disturbi cognitivi nel PD possono essere classificati come di media intensità, demenza nella malattiadi Parkinson. I disturbi cognitivi hanno un impatto significativo sulla qualità di vita del pz. E deifamiliari.

Spesso si manifestano come un disturbo di tipo esecutivo e un deterioramento visuo-spaziale, mentre ildeterioramento della memoria verbale è meno pronunciato. Gli inibitori della colinesterasi sono usaticon moderato vantaggio. I loro potenziali vantaggi devono essere confrontati con il fatto che possonopeggiorare il tremore e dare la nausea. C‟è una qualche documentazione che la memantina sia efficacenel PD, ma con essa le allucinazioni possono peggiorare. È stato dimostrato che la rivastigmina èefficace nel 15% dei pz. con demenza. Inoltre il piribedil può migliorare la capacità di apprendere e laconsapevolezza ed è attualmente studiato in Germania.Il termine “Parkinsonismo” o “Disturbo parkinsoniano atipico” comprende un gruppo di condizioniche hanno dei sintomi simili a quelli del PD, ma che non rispondono, o solo parzialmente, ai farmaciantiparkinsoniani. Queste sindromi presentano frequentemente dei sintomi caratteristici che sonoraramente visti nel PD. Sono spesso catalogate come Parkinson-plus ed hanno delle caratteristicheneuropatologiche specifiche. Le più comuni malattie di questo gruppo sono, la paralisi sopranucleareprogressiva (PSP), la degenerazione cortico basale (CBD) la demenza con i corpi di Lewy (DLB)l‟atrofia multi sistemica (MSA).In contrasto con la relativa lunghezza dell‟aspettativa di vita dei pz. PD, la sopravvivenza media è di 6anni nel PSP, 9.5 nella MSA, 7 nella CBD e ) nella DLB. Quantunque queste condizioni facciano partedi quadri simili, la presentazione e le sfide terapeutiche sono molto diverse.MSA - ATROFIA MULTISISTEMICA. È è caratterizzata da disturbi del SNautonomo (ipotensioneortostatica, incontinenza urinaria, disfunzione erettile), disturbi cerebellari (andatura atassica, disartria,nistagmo allo sguardo fisso) e parkinsonismo. Elemento differenziale con il DP è l‟assenza di tremore,l‟inizio simmetrico e la povertà di risposta ai farmaci antiparkinsoniani. Tipico quadro istopatologico:inclusioni citoplasmatiche oligodendrogliale contenenti alfa-sinnucleina.Cambiamenti di tipo cognitivo sono meno evidenti che nel PD. Noi abbiamo seguito negli ultimi 5 anniun certo numero di pz. con MSA che presentavano nella maggior parte dei casi solo minimi segni dideficit cognitivo.PSP – PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA. È una malattia rapidamente ingravescentecaratterizzata da precoci cadute (tendenza a cadere all‟indietro), una paresi nello sguardo di verticalità,una forma di rigidità acinetica, disturbi di tipo bulbare ed una demenza sottocorticale. L‟inizio dellarigidità e della bradicinesia è tipicamente simmetrico e la comparsa del tremore è rara. La perdita delcammino indipendente e della capacità nella stazione eretta non assistita sopravviene entro 3 annidall‟inizio della sintomatologia. Con una media di 5,3 persone su 100000 in Europa, che si attesta sulle6,4 persone su 100000 in età più avanzata, la PSP è comune come la malattia del motoneurone o la

MSA. Tuttavia, la PSP è quasi certamente sottostimata in quanto molti pz. sono confusi con il PD o laCBD.CBD – DEGENERAZIONE CORTICO BASALE. Si può presentare come un parkinsonismoasimmetrico, ma si distingue per la comparsa del fenomeno dell‟arto alieno, afasia, aprassia e deficitdelle funzioni sensitive corticali. Può essere presente una distonia ed un mioclono asimmetrici. La nonrisposta alla levodopa e l‟assenza di tremore aiutano nel differenziarla dal PD.I pz. con PSP e CBD sviluppano gradualmente una demenza sottocorticale, caratterizzata darallentamento mentale, deficit della parola, disturbi della memoria, apatia ed irritabilità. Si pensava chei deficit colinergici provocassero i danni cognitivi del PSP, ma studi con la somministrazione difarmaci agonisti colinergici ed inibitori della colinesterasi, non hanno portato nessun miglioramento. Ilcomportamento impulsivo può essere trattato con i farmaci antiserotoninergici ed anche l‟amitriptylinapuò risultare efficace se gli effetti anticolinergici sono accettabili.In alcuni di questi pz. è conservata la capacità di prendere decisioni durante tutta la loto vita.. abbiamovisto molti pz. che soffrono di una significativa bradifrenia, che sono in grado di decidere circa leoperazioni e le terapia per un prolungamento della vita.DLB - DEMENZA CON CORPI DI LEWY è caratterizzata da parkinsonismo, allucinazionivisive,cognitività altalenante,sensibilità all‟azione farmacologica dei neurolettici, disfunzioni del SNautonomo, frequenti cadute, sincopi, percezioni illusorie e disturbi del sonno.Le capacità cognitive inizialmente colte in DLB sono quelle esecutive, l‟attenzione e la funzione visuospazialein contrapposizione alla prevalenza di alterazioni della memoria presenti nella malattiad‟Alzheimer (AD). DLB è il secondo tipo di demenza più comune nella neuro degenerazione ed iltrattamento farmacologico è particolarmente problematico. La sensibilità ai neurolettici è moltospecifica nel DLB e comporta compromissioni dello stato di coscienza e sintomi parkinsoniani asviluppo acuto e severo in rapporto alla dose somministrata. I farmaci anticolinergici e gliantidepressivi triciclici non dovrebbero essere utilizzati in presenza di ipotensione ortostatica, lebenzodiazepine comportano frequentemente stati di agitazione paradossa. I pz. che sono dementi nelDLB presentano quindi alta sensibilità all‟azione terapeutica degli agenti antipsicotici.L‟evidenza di un aumentato rischio per ictus in associazione con farmaci antipsicotici atipici è dibattutae non ha avuto ancora confermi da studi su di un‟ampia popolazione.Sebbene i cambiamenti di personalità e di umore siano comuni in ciascuno di questi disturbi, essi sonouna caratteristica clinica del DLB.

Il trattamento palliativo dei pz. con demenza, è un importante sbocco e dovrebbe essere organizzato ediscusso precocemente con il pz. e la famiglia. Al momento che la demenza si aggrava disturbi dellanutrizione ed il rifiuto del cibo potrebbero insorgere a causa dell‟aprassia, della non accettazione deipasti, dalla mancata percezione di fame o da difficoltà nella deglutizione. È opinione comune cheausili per l‟alimentazione siano di scarso beneficio negli stadi tardivi della demenza e di fatto nonfavoriscano la guarigione dei decubiti né migliorino le funzioni od incrementino la sopravvivenza.D‟altro canto possono aumentare il rischio di infezioni polmonari, sinusiti, otiti medie. L‟uso di mezzicontenitivi per prevenire la rimozione dei dispositivi, il gradimento del mangiare ed il contatto con ilcaregivers durante la somministrazione dei pasti, sono ulteriore argomento contro l‟uso di strumenti perl‟alimentazione.Nella demenza della fase terminale del PD e nella demenza dei parkinsonismi sono disturbi del respiro,dolore, febbre, micosi orale e stitichezza. Tutti questi sintomi possono essere trattati con efficacia inuna struttura residenziale.Nell‟ambito dell‟arresto cardiocircolatorio è difficile ottenere dei risultati in quadri avanzati didemenza. L‟intervento in presenza di arresto cardiocircolatorio è traumatico e causa importantepreoccupazioni nelle famiglie e nei caregivers, quindi tentativi di recupero nell‟ambito dell‟arrestocardiocircolatorio potrebbero non essere indicati se la demenza è in stadiMolto avanzati. Qualsiasi azione medica dovrebbe essere attuata dopo consulto con i pz. lo staffsanitario ed i caregivers. Ogni decisione dovrebbe essere ben documentata e rispettata.Riassumendo la demenza è un evento significativo nei parkinsonismi con impatto sulla qualità di vitaed incremento di costi nell‟assistenza. La demenza si svilippa nella progressione del parkinsonismo edha differenti manifestazioni nel PD in confronto al PSP, BBD ed MSA.In LBD cambi di personalità ed allucinazioni si presentano più precocemente all‟insorgere dellamalattia.La finalità dell‟assistenza dovrebbe essere definita precocemente con il pz, i caregivers e ridiscussadurante la progressione della malattia. I rischi ed i benefici di interventi mirati quale il ricovero inospedale per acuti, l‟intervento in presenza di arresto cardiocircolatorio, la messa in sede di ausili perl‟alimentazione e la terapia antibiotica in presenza di stadi avanzati di demenza dovrebbero esserevalutati in rapporto alle condizioni e necessità di ciascun individuo.DANILO DE GASPARINEUROPSICOLOGO PSICOTERAPEUTA

Cell. 3472210482ICP-CTO- Centro Parkinson - Milano – danilo.degaspari@parkinson.itDEMENZA E PARKINSONISMI: DIAGNOSTICA E RIABILITAZIONE IN PSICOLOGIAPremessa e ObiettiviNell‟ambito delle malattie neurologiche cronico degenerative è ormai riconosciuta l‟importanza di un interventopsicologico rivolto al paziente, a scopo diagnostico e di sostegno nelle diverse fasi di malattia.Altrettanto riconosciuta è l‟efficacia che tale supporto dimostra quando viene indirizzato ai caregivers, sia comebeneficio diretto ad essi, che indirettamente, al paziente.Più precisamente la psicologia ha un doppio ruolo: quello di aiutare i neurologi nella fase diagnostica e deldecorso della malattia e, al tempo stesso, quello di accompagnare i pazienti e le loro famiglie nel percorso diconoscenza e comprensione della condizione che stanno vivendo, affinchè possiedano una sempre crescentepadronanza delle strategie possibili per affrontare le continue complicanze che si presentano.Il fine ultimo è quello di favorire un‟alleanza terapeutica medico-paziente-caregivers che porti a scelteterapeutiche condivise e che mai ignorino le volontà primarie di ogni persona coinvolta.MetodologiaSi possono distinguere dunque due fasi di intervento:1) la fase diagnostica; 2) la fase terapeutica.1) La forma più nota di patologia cognitiva è la Demenza di Alzheimer.Il quadro più frequente fra le «demenze corticali» caratterizzate da sintomi neuropsicologici riferibili a danni allearee corticali che sottendono le capacità di apprendimento, della memoria, visuospaziali, gnosiche, prassiche, dellinguaggio ai quali solo in fase avanzata della malattia si associano segni piramidali o extrapiramidali.Vi sono invece disturbi cognitivi tipicamente associati a segni extrapiramidali, in malattie come il Parkinson(PD), la demenza a corpi di Lewy (LBD) o i cosiddetti Parkinsonismi, ovvero, l‟atrofia multisistemica (MSA), laparalisi sopranucleare progressiva (PSP) e la degenerazione corticobasale (CBD).In questi casi, invece, il quadro cognitivo risponde alla definizione di «demenza sottocorticale» riferibile a dannidelle funzioni di controllo quali l‟attenzione, l‟astrazione e la bradifrenia.Ognuna di queste patologie però presenta assetti cognitivi propri, caratterizzati da specifici deficit e tempi diinsorgenza, esattamente ciò che accade anche per i disturbi del movimento tipicamente neurologici.Effettuare un‟accurata valutazione neuropsicologica del paziente significa dunque disporre di strumenti chepermettano una dettagliata indagine differenziale e dunque una valida informazione per il neurologo che lofaciliti nel delicato percorso di definizione della diagnosi.Per fare tutto ciò ci si avvale di una batteria di prove pratiche, dette test neuropsicologici, che valutano il correttofunzionamento cognitivo delle aree del nostro sistema nervoso centrale.E‟ infine necessario monitorare costantemente il quadro cognitivo emerso alla prima valutazione, con successivicontrolli, al fine di segnalare modificazioni e permettere a tutti gli specialisti coinvolti, i relativi interventi diaggiustamento ai piani terapeutici in atto.2) Una volta perfezionata e impostata la prima fase, occorre senz‟altro rispondere alla domanda: «e adesso? ».Nel lungo percorso che riguarda invece la gestione della malattia, successivamente alla formulazione delladiagnosi, la psicologia può intervenire attraverso diverse modalità.Può, infatti, offrire una riabilitazione cognitiva, attraverso vere e proprie sessioni di allenamento mentale delpaziente, ma anche avvalersi del sostegno psicologico o della psicoterapia, sia individuali che di gruppo, rivoltitanto al paziente quanto ai loro familiari.Diagnostica e riabilitazione

Valutazione delle alterazioni della visione nella paralisi sopranucleare progressivaOrtottista M. Piccoli Divisione di oculistica Ospedale GradenigoAbstractIl segno cardine, che da il nome alla malattia, è la paralisi sopranucleare dello sguardo, ossial‟incapacità di spostare lo sguardo in alto o in basso in maniera coniugata. Inizialmente, però, i sintomiprecoci sono instabilità posturale e frequenti cadute soprattutto all‟indietro.Lo sguardo si sposta grazie ai movimenti oculari fini che sono fondamentali perchè partecipano aquella funzione complessa che è la visione.Le alterazioni visive che riscontriamo nella PSP, non sono dovute a deficit dell‟acuità visiva, cioè diquanto vede l‟occhio e della struttura oculare, ma da una alterazione della qualità della visione condeficit della coordinazione oculomotoria a partenza centrale e di alcuni funzioni più complesse dielaborazione visiva.Queste alterazioni determinano un grosso affaticamento e perciò è importante favorire condizioni chelimitino l‟affaticamento visivo del paziente.Un „altra alterazione importante è il deficit dei movimenti di vergenza, in particolare la perdita dellaconvergenza cioè la capacità di fissare un oggetto posto a distanza ravvicinata.Tale incapacità determina diplopia e il paziente, soprattutto durante la lettura, percepisce le righesdoppiarsi o le lettere in movimento.Inizialmente si possono consigliare gli esercizi ortottici e compensi in relazione alla postura.Vi sono, inoltre, deficit che influenzano la funzionalità visiva come i deficit della motilità palpebraleche si presentano con espressività diverse.Questi sono alcuni sintomi e segni visivi che possono indirizzare alla diagnosi di PSP e una lorovalutazione può aiutare il paziente e la famiglia a gestire sintomi che possono risultare invalidanti emolto disturbanti.Dato il quadro multifattoriale, una valutazione in equipè multidisciplinare è di fondamentaleimportanza per una presa in carico del paziente nel suo complesso.La dimensione nascosta della disabilità: i bisogni delle persone disabili e delle famiglieAssistente SocialeDott.ssa Chiara GattoniLa disabilità è ancora una questione invisibile agli occhi della comunità. Il riscontro di comedietro al concetto di disabilità non vi è consapevolezza di “esistenza difficile” non emerge solodagli atteggiamenti diffusi d’indifferenza ,ma anche dagli investimenti economici e dalle scelteassistenziali che il Paese sta facendo. L’Italia spende molto più della media europea per lepensioni(16,1% contro 11,7%) mentre per la Non autosufficienza un quarto in meno. Dal 2008 al203 il Fondo per le Politiche Sociali precipita da 929,3 milioni di € a 44,3 milioni di € e quello perla non autosufficienza da 300 milioni di € a zero. Secondo l’ISTAT abbiamo 2,8 milioni dipersone disabili in Italia assistite per il 38,1% dalle famiglie, il 15,8% da Personale Pubblico,8,10% da amici e parenti, 8,40% da Volontari.Nonostante la lettura della realtà non sia di conforto alla persona disabile e alla sua famiglia nonè concesso rimanere spettatori. Chi è coinvolto direttamente nel problema sa che convivere conla disabilità significa anche convivere con un sistema , significa farsi spazio in questo “sistema”;significa riflettere, contenendo le emozioni, a fronte di una razionalità che ci aiuta a pensare aipropri bisogni e cercare le loro risposte.

Affrontare la disabilità non è una necessità circoscritta solo alla persona portatrice di handicap,ma è atteggiamento comune anche alla sua famiglia. La famiglia ha bisogno di assistenza e ditutela. Per questo i percorsi d’informazione e di supporto riguarderanno i servizi socioassistenzialie previdenziale.In questa occasione approfondirò l’ambito previdenziale che richiede molta informazione afronte di una burocrazia complessa e di lunga tempistica.La tutela della disabilità passa principalmente dal suo riconoscimento giuridico di personariconosciuta Invalida civile. Il riconoscimento in tale senso si apre con la presentazionedell’Istanza in via telematica attraverso il Patrocinio del Patronato e la documentazione sanitariadel Medico di medicina generale. Il periodo previsto per il riconoscimento è di circa sette mesi;periodo nel quale non potremmo ancora beneficiare di alcuna agevolazione sanitaria oeconomica, pur con disabilità già presente. L’aspetto temporale di questa Istanza come di altripercorso burocratici è motivo fondamentale per cui ogni persona a cui venga diagnostica unamalattia ingravescente deve considerare e quindi affrontarla da subito.In seguito o in concomitanza alla Domanda d’ invalidità civile e di quella di Minorazionecivile(per le persone inferiore ai 65 anni) si possono avviare quelle riguardanti il riconoscimentodell’Handicap (L.104/92) e del Collocamento obbligatorio tramite Liste Speciali (L.68/99).La legge 104/92 tutela sia chi è nella condizione di Handicap sia i familiari che lo assistono. Lalegge riconosce la possibilità al familiare della persona con handicap di prestare assistenzaconcedendo tre giorni di permesso al mese retribuito oppure, nel caso di Gravedisabilità(art3.comma 3) il Congedo straordinario di due anni di assenza lavorativa anch’essi conretribuzione e contributi figurativi.In considerazione di quanto riportato occorre però considerare anche il quadro legislativopoliticoda cui queste Leggi hanno origine e dal quale vengono modificate.Con il Decreto Legge sulle Semplificazioni" (Disposizioni urgenti in materia di semplificazione edi sviluppo 27 gennaio 2012) molte delle procedure previdenziali hanno avuto modiche,precisazioni e restrizioni. In concomitanza, l’approvazione, dalla Camera dei Deputati, dellaManovra correttiva sulle Disposizioni urgenti per la stabilizzazione finanziaria( Decreto Legge 6luglio 2011, n. 98 ) prevede una diminuzione di moltissime agevolazioni fiscali per la maggioranzadei contribuenti. Per l’esattezza la diminuzione sarà pari al 5% dal 2013 e al 20% nel 2014. IlPiano straordinario per i Controlli sugli invalidi 2011 prevede di effettuare nel corso del 2011250 mila verifiche straordinarie sulla permanenza dei requisiti sanitari degli invalidi civili chepercepiscono provvidenze economiche.In conclusione ricordo che è importante per chi vive una condizione di disabilità e malattia, unatteggiamento di interesse anche per ciò che non è solo cura e farmacoterapia , ma checontribuisce a preservare una qualità di vita nonostante la disabilità e la malattia.L'informazione è quindi un’opportunità, un modo per permettere alle persone di risolvere i loroproblemi quotidiani, di migliorare la qualità della loro vita, di essere più consapevoli, piùpartecipi del mondo che li circonda.Ai confini dell‟uomo nella ricerca del suo benessere

Diagnostica e riabilitazione:Il paziente con P.S.P. dal punto divista foniatrico-logopedicoPer comunicare sono necessarie tre funzioni:• La funzione ordinatrice• La funzione realizzatrice• La spinta volitivaNel paziente con PSP sono tutte e tre compromesse.L‟eloquio è compromesso da:• Apatia (assenza della spinta volitiva)• Disfonia: compromissione della coordinazione pneumofonoarticolatoria• Disartria/disprassia verbale: compromissione della programmazione e della coordinazione motoria• Ecolalia• Ipoacusia fino a sordità profonda• Disturbo visivo (compromette lettura labiale)La letto-scrittura è compromessa da:• Apatia• Disturbo visivo• Deficit di elaborazione del movimento• Rigidità muscolariL‟alimentazione è compromessa dalla disfagia.Il disturbo deglutitorio è presente per varie consistenze di cibo.L‟incoordinazione pneumofonodeglutitoria e masticatoria compromettono la fase orale delladeglutizione e la fase faringea. I riflessi deglutitori e il riflesso tossigeno essendo iporiflessivi la fasefaringea della deglutizione viene ulteriormente compromessa. Le vie aeree non sono sempre protette eil rischio di polmonite ab ingestis e di soffocamento sono rischi quotidiani, non solo per la disfagia peri cibi ma anche per quella per i liquidi (compresa la saliva). Il paziente può desidratarsi in quanto ladisfagia per i liquidi non li permette più un apporto idrico sufficienteLa prevenzione è fondamentale. Si consiglia di mandare il paziente dal foniatra e dal logopedistaappena effettuata la diagnosi così da eseguire una valutazione dettagliata. Non sempre le disprassie e ledisfagie iniziali sono visibili agli occhi degli altri medici specialistici. Solo una valutazione foniatricologopedicadettagliata permette di individuarli e quindi di fornire esercizi e consigli al paziente e aifamigliari per cercare di ritardare il più a lungo possibile l‟insorgere di tali sintomi. Tale visita permetteanche di guidare il paziente nel corso dell‟evoluzione della malattia e quindi di instaurare tecnichecompensative quando diventano necessarie.