13.07.2015 Views

lezione 22 - Omero

lezione 22 - Omero

lezione 22 - Omero

SHOW MORE
SHOW LESS
  • No tags were found...

Create successful ePaper yourself

Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.

CATABOLISMO AMMINOACIDI1


Catabolismo aminoacidiDigestione diproteone dalladietaTurnover delleproteineDigiunoprolungato2


Aminoacidi essenziali e non per la sintesi proteicasono necessari tutti e 20gli aminoacidi naturali; alcuni aminoacidi sonodefiniti essenziali perchénon possono esseresintetizzati e sonointrodotti con la dieta; La fenilalanina ènecessaria per la sintesidi ormoni tiroidei edell’adrenalina4


Cosa succede se mancanoaminoacidi essenziali? l’organismo è costretto a demolire alcunesue proteine; Durante il digiuno prolungato il fegato puòarrivare a perdere il 50% delle proprieproteine, il muscolo scheletrico il 30% il cuoresolo il 3%; Cioè fegato e muscolo scheletrico possonoservire da “riserva” di aminoacidi.5


StomacoIntestino6


Proteine introdotte con la dietaEnzimi proteolitici:Proteasi gastricheProteasi pancreatichePepsinaTripsinaChimotripsina7


Zimogeni e proteasi9


Degradazione proteine da dieta: proteasigastrichePepsina•L’attacco enzimatico inizia nella cavità dello stomaco;•pH ottimale ~ 2;•Secreto dalle cellule della mucosa gastrica comepepsinogeno (zimogeno);•L’attivazione avviene spontaneamente a pH =2 realizzato conla secrezione di HCl10


Pepsina• non particolarmente specifica;•Idrolizza preferenzialmente i i legami peptidici con il gruppocarbossilico di aminoacidi aromatici (fenilalanina, triptofano,tirosina)HCl•Attiva la pepsina;•Svolge azionebattericida;•Denatura le proteine11


TripsinaProteasi pancreatiche• Endopeptidasi (pH 7-8);•Idrolizza legami peptidici con il gruppo carbossilico diaminoacidi basici quali arginina e lisina;•E’ particolarmente attiva sui prodotti di degradazione dellapepsina;•E’ sintetizzata come zimogeno (tripsinogeno) ed attivata dauna enteropeptidasi (enzima prodotto dalla mucosaintestinale.12


Peptidasi intestinali•Enzimi endocellulari;•Aminopeptidasi staccano gli aminoacidi N-terminali;•Dipeptidasi rompono i dipeptidi che resistonoalle aminopeptidasi;13


Assorbimento intestinale degli aminoacidiGli aminoacidi così formati sono assorbitidall’intestino mediante trasporto attivo.Specifici trasportatori fannoentrare gliaminoacidi insieme a ioni Na+ con idrolisi diATP.14


Turnover delleproteine15


Regola dell’N-terminaleE1Enzima di attivazione dell’ubiquitinaE2Enzima di coniugazionedell’ubiquitinaE3Ubiquitina-proteina ligasi16


ATP+E1+UbiquitinaE2++E3+Target17


3 enzimi sono necessari per il tagdi una proteina con l’ubiquitina18


Ubiquitina= proteina di8,5 kDa ~76 aaIl residuo di glicinacarbossiterminaleforma il legameisopeptidico con residuidi lisina della proteinada degradare19


Proteasoma• La degradazione delleproteine è essenziale per lacrescita cellulare• Fornisce amminoacidi• Rimuove enzimi in eccesso• Rimuove o portaall’attivazioneattivazione di fattori ditrascrizione• Struttura del proteasoma 26S• 20S Parte centrale conattività catalitica• 19S complesso regolatorio20


Il Proteasoma 26S degrada leproteine legate all’ubiquitina19S subunità regolatoria(7 α subunità)20S proteasoma(attività catalitica)2 x 7 β subunità19S subunità regolatoria(7 α subunità)21


Inibitori del proteosomaIl blocco dell’attivitattività del proteasomapotrebbe essere una strategia vincentecontro alcuni tumoriMeccanismo d’azioned•Peptide boronico inibisce le serine proteasi imitando ilsubstrato nel legame nel sito attivo.•Queste molecole possono inibire il proteosoma legandosial sito centrale 20S del proteasoma25


BORTEZOMIB: UN FARMACO INTELLIGENTEEffetti biologiciPROLIFERAZIONEp21 p27APOPTOSIp53 Bid BaxACCUMULO DI I-KBRepressione di NF-KBInduzione ApoptosiRepressione proliferazioneEtc….STABILIZZAZIONEAPOPTOSIJNKAPOPTOSINF-kBANGIOGENESIPROLIFERAZIONEPROTEOSOMA26


Rimozione del gruppo amminicodegli amminoacidi27


Da dove vengono igruppi amminici?28


α-chetoacidiOssalacetatoCOO -|C=O|RCOO -COO - || C=OC=O || CH 2CH |3COO -Piruvato29


α-aminoacidiAcido AsparticoCOO -|CH-NH 2|RCOO -COO - || CH-NH 2CH-NH | 2| CH 2CH |3AlaninaCOO -30


COO -|C-NH 2|CH 3COO -|C=O|CH 3AlaninaPiruvato31


TransaminazioneNH 2| +HOOC - CH - R 1O||HOOC - C - R 2NH 2OHOOC - C - R 1 HOOC - CH - R 2|| +|33


PLP Piridossal fosfato35


Sintesi dellaGlutammina40


Nelfegato41


La glutammina serve comedonatore di gruppi amminici permolte altre molecolecarbamoyl-phosphateCO 2-+H 3 N-C-HCH 2CH 2O C-NH 2glucosamine-6-PhistidinetryptophanAMPCTP42


Sei dei prodotti finali inibiscono allostericamentela glutammina sintetasiGluCO 2-+H 3N-C-HglutaminesynthetaseATP ADPGlnCO -2+ H3 N-C-Hcarbamoylphosphateglucosamine-6-PhistidineCH 2CH 2CO 2-NH 4+P iCTPX X X X X X X XCH 2CH 2O C-NH 2AMPtryptophanglycinealanineSer, Gly e Ala inibiscono il sitodi legame con il substratoL’effetto inibitorio di tutti I prodottiinsieme è maggiore della sommadegli effetti individuali.43


Nel FegatoCO 2-+H 3 N-C-HCH 2GlutamminasiCO 2-+H 3 N-C-HCH 2+ NH 4+CH 2CH 2O C-NH 2O C-O-44


Sintesi dell’alanina45


Alanina46


Reazione dellaGlutammico deidrogenasi48


Regolazione della Glutammato deidrogenasi49


Come vengonodegradati gliaminoacidi?50


Destino del gruppo amminico degli aminoacidinei vertebrati51


Ciclo dell’ureaGlutammatoGDHα-chetoglutarato52


Sintesi del Carbamil fosfatoCarbamil fosfato sintetasi54


mitocondri55


citosol56


citosol57


citosol58


CICLO DELL’UREA59


OssalacetatoCOO -|C=O|Transamminazionead aspartato eciclo dell’ureaConversione in glucosionella gluconeogenesiCH 2|COO -Condensazione conacetilCoAnel ciclo di Krebs61


Deaminazione degli aa (rimozione del gruppo aminico)deaminazione ossidativa(AAO con FAD o FMN)aminoacido deidrogenasi(glutamico deidrogenasi = GDH)Deaminazione degli aa (TRANS-AMINATIVA)(solo spostamento del gruppo aminico da aa ad α-chetoglutarato, con formazione del chetoacido e diglutammato)GOT- glutamico-ossalaceticotransaminasiAST (aspartico transaminasi)GPT- glutamico-piruvicotransaminasiALT (alanina transaminasi)64


TransaminasiGDHGPTGlutaminasiGlutaminasintasi65


Regolazione del ciclo dell’Urea• a breve termine:Attivazione della carbamilfosfato sintetasi daparte dell’ N-acetilglutammato;• a lungo termine:Induzione della sintesi di enzimi del ciclo inseguito a dieta iperproteica e nel digiunoprolungato66


Regolazione del ciclo dell’Urea67


Destino dello scheletro carboniosoGlucogeniciChetogenici68


Piruvato69


α− chetoglutarato70


OssalacetatoCOO -|CH-NH 2|CH asparaginasi2|CONH 2COO -|CH-NH 2|CH 2|COO -AspartatotransaminasiCOO -|C=O|CH 2|COO -asparaginaaspartato72


Succinil CoA73


Acetil CoA74


Difetti del ciclo dell’ureaIPERAMMONEMIACongenita: carenza di uno qualsiasi degli enzimidel ciclo dell’ureaAcquisita: patologie epatiche (epatite, cirrosi,ostruzione vie biliari)76


Difetti del ciclo dell’ureaCarenza di carbamil fosfato sintetasi o diornitina transcarbamilasi77


ArgininosuccinasiOrnitinatranscarbamilasi78


Il trattamento è basato sullacombinazione di una dieta ipoproteicaintegrata con aminoacidi (Arg) efarmaci che favoriscono l’escrezionedell’azoto attraverso vie alternative alciclo dell’urea79


Vie alternative: impiego di benzoato efenilacetato che reagiscono principalmente conglicina e glutammina producendo composti chevengono eliminati con le urine80


Citrullinemia I – difetto in argininosuccinatosintetasi provoca crisiepilettiche e tensionimuscolari. Può essere curatacon una dieta opportunaCitrullinemia II– difetto nel trasportatoremitocondriale aspartatoglutammatoprovocaiperammonemiaSindrome HHH- iperammonemia,iperornitinemia,omocitrullinemia81


FenilchetonuriaAccumulo difenilalanina nel sangueprovoca grave ritardomentale.Può essere trattatacon un’opportuna dietapovera di fenilalanina82


Morbo di Parkinson-Malattia neurologicaassociata anche allalimitata produzione didopammina.Un tentativo di cura è lasomministrazioneproprio di dopammina83

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!