Relazione di Benilde Cosmi et al

snlg.iss.it

Relazione di Benilde Cosmi et al

“Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all’uso di estro-progestinicinelle donne in età riproduttiva”,“Efficacia e limiti dei possibili criteri personali e familiari: presenza/assenza di fattori dirischio aggiuntivi”.Cosmi B.UO Angiologia e Malattie della Coagulazione M. GolinelliAzienda Universitario-Ospedaliero S.Orsola-MalpighiVia P. Albertoni 1540138 BolognaAllais G.B.Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed OstetricheUniversità di Torino, ASO OIRM - S. AnnaVia Ventimiglia 310126 TorinoBenedetto C.Direttore Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed OstetricheDirettore SCDU Ginecologia e Ostetricia CUniversità di Torino, ASO OIRM - S. AnnaVia Ventimiglia 310126 TorinoMarietta M.SS Malattie della CoagulazioneAzienda Ospedaliero-Universitaria PoliclinicoVia del Pozzo 7141100 Modena1


1. IntroduzioneLa trombosi, sia arteriosa che venosa, è l’effetto collaterale serio più frequente associatocon l’uso degli estroprogestinici (EP), che nella maggioranza dei casi sono impiegati ascopo contraccettivo. Tuttavia, l’uso degli EP può aumentare il numero di eventicardiovascolari arteriosi e venosi soprattutto nelle donne portatrici di fattori di rischio perqueste patologie.La trombosi è una malattia multi-fattoriale in cui interagiscono sia cause congenite cheacquisite. Il rischio di tromboembolismo venoso (TEV), infarto del miocardio (IMA) e ictuscerebrale, associati all’uso degli EP, è fortemente influenzato da altri fattori di rischio pereventi cardiovascolari, diversi per la trombosi arteriosa e per quella venosa. Mentre iltromboembolismo venoso è un evento acuto che interessa vasi per lo più sani, gli eventiarteriosi si verificano soprattutto su vasi con preesistente malattia aterosclerotica e i fattoridi rischio per l’aterosclerosi possono interagire in maniera significativa con gli EP neldeterminare il rischio di eventi trombotici.Le osservazioni cliniche che hanno associato l’uso degli EP con TEV, IMA e ictusischemico sono emerse subito dopo la loro introduzione negli anni ‘60. Negli annisuccessivi la mortalità per eventi cardiovascolari associata agli EP risultò 5 volte maggiorerispetto a quella delle donne che non ne avevano mai fatto uso (1). Nel tentativo di ridurreil rischio di tali complicanze, la composizione degli EP è stata modificata nel tempo: èstata ridotta la dose di estrogeno da 150 µg di mestranolo o 80-100 µg di etinilestradiolo ai20-30 µg di etinilestradiolo delle formulazioni odierne. Attualmente sono disponibili ancheformulazioni a contenuto ancora più basso della componente estrogenica (≤ 20 µg). Ilrischio di TEV è infatti influenzato dalla dose di estrogeno somministrata. Con la riduzionedel dosaggio di etinilestradiolo il rischio relativo (RR) di trombosi venosa profonda (TVP) siè abbassato, pur rimanendo ancora 3-4 volte maggiore rispetto a quello delle nonutilizzatrici (2). Anche la componente progestinica è cambiata, per cui si è passati daiprogestinici di prima generazione degli anni ’60, quali noretisterone e linestrolo, a quelli diseconda generazione degli anni ‘70: levonorgestrel, norgestrel, norgestimate. Dagli anni‘80 in Europa e dagli anni ‘90 in USA sono stati poi introdotti, al fine di ridurre gli effettiandrogenici, i cosiddetti progestinici di terza generazione, quali desogestrel e gestodene.2


valutato l’effetto di fattori di rischio per l’aterosclerosi quali età, familiarità per eventicardiovascolari, fumo di sigaretta, obesità e emicrania sul rischio di complicanzetrombotiche nelle donne che assumono EP (7-10, 12,13,15).In generale gli studi sono eterogenei per selezione di casi e controlli; i metodi per ladiagnosi di eventi trombotici nei casi sono peraltro obiettivi nella maggioranza degli studi.La correzione degli odds ratio per fattori confondenti (età, familiarità, fumo, obesità,ipertensione, dislipidemia, diabete mellito, trombofilia) non è uniforme. Gli studi sono staticondotti in Europa e negli Stati Uniti e solo tre sono stati condotti in Italia (4, 5,13). Ingenerale, non sono riportati i dati relativi ai tipi di contraccettivi utilizzati per ciò cheriguarda la componente progestinica, ma in tutti i casi si trattava di contraccettivi a bassocontenuto di estrogeni (≤ 50 µg). Anche se sono stati considerati gli studi pubblicati più direcente (ultimi 5 anni), lo spazio temporale in cui sono stati condotti riguarda gli anni ‘90 ei primi anni del 2000 e pertanto potrebbero non rispecchiare l’uso corrente degli EPsoprattutto per ciò che riguarda l’introduzione degli EP con drospirenone o conclormadinone acetato, il cerotto e l’anello vaginale. Nella maggioranza degli studi gli Autorimenzionano come possibile limite il “recall bias” (ovvero la possibilità di non riferire oricordare accuratamente l’esposizione a fattori di rischio come il fumo o l’uso di EP).Peraltro tale bias è inevitabile in relazione al disegno sperimentale di tipo caso-controllo,in quanto la raccolta dei dati è svolta attraverso l’invio di questionari sia ai casi che aicontrolli o, in caso di mancata risposta, con intervista telefonica. Un problema rilevantenell’accuratezza della raccolta dati è legato alla mancata validazione dei questionariimpiegati nella maggioranza degli studi per ciò che riguarda l’esposizione ai fattori dirischio.a) Effetto della storia personale e familiare per eventi trombotici.I dati disponibili circa l’effetto di una storia personale e familiare per eventi trombotici (venosio arteriosi) in termini di aumento del rischio di complicanze trombotiche (espresso come oddsratio o rischio relativo) in corso di assunzione di EP in donne in età fertile sono estremamentescarsi e non ci sono dati chiari che indichino la natura additiva o sinergica di questainterazione.La strutturazione delle domande in questionari per la raccolta della storia personale e/ofamiliare di eventi trombotici è in generale un problema metodologico rilevante in tutti gli studi,4


poiché tali questionari sono diversi da studio a studio e pertanto non standardizzati névalidati. Per ciò che riguarda la storia personale e familiare per TEV è disponibile unquestionario standardizzato sviluppato da Frezzato e coll. (6) che è stato impiegato in duestudi riguardanti la storia personale e familiare per TEV in relazione all’uso dei EP (4,5).La storia personale di eventi trombotici pregressi (arteriosi e/o venosi) è empiricamenteconsiderata una controindicazione all’uso di EP e pertanto sono molto pochi gli studi in cuisiano state arruolate donne con pregressi eventi trombotici che in corso di esposizione agliEP abbiano avuto una nuova complicanza trombotica.Nello studio caso-controllo di Siritho e coll. (7) nell’ambito del MERFS (The Melbourne RiskFactor Study) che aveva l’obiettivo di valutare il rischio di ictus ischemico in corso di EP, sonostate arruolate 234 donne tra 15 e 55 anni con ictus ischemico, delle quali solo 35 (15%)assumevano EP al momento dell’ictus e 234 donne che non avevano avuto ictus cerebrale, dietà comparabile +/- 5 anni, selezionate nello stesso quartiere di provenienza dei casi e dellequali solo 28 (12%) assumevano EP. In tutti i casi si trattava di EP a basso contenuto diestrogeni senza alcuna indicazione sul tipo di progestinico. Un questionario strutturato sufattori di rischio cardiovascolari e storia familiare per malattie cardiovascolari è statosomministrato circa 7 mesi dopo l’ictus nei casi e, nei controlli, 2.5 mesi dopo l’intervista aicasi. In questo studio risulta che l’odds ratio (corretto per tutte le variabili valutate, tra cui l’usodi EP) per ictus è risultato significativo in caso di pregresso IMA (5.64 – 95% IC: 1.04-30.61;p=0.045), di pregresso attacco ischemico transitorio (TIA) (8.17; 95% IC: 1.69–39.6; p=0.009), di storia familiare di ictus (2.22; 95% IC: 1.12–4.43; p= 0.023), ma non storia familiaredi cardiopatia ischemica cronica o di ipertensione. In questo studio, tuttavia, il numero disoggetti che facevano uso di EP sia tra i casi che i controlli è troppo basso per poter forniredati circa l’interazione tra EP e fattori di rischio aggiuntivi per lo sviluppo di ictus. Il piccolonumero di casi e controlli che facevano uso di EP può giustificare anche l’assenza di effettodegli EP da soli sul rischio di ictus rilevato in questo studio, il cui titolo “Risk of IschemicStroke Among Users of the Oral Contraceptive Pill” non sembra pienamente congruente con irisultati ottenuti.Un problema rilevante per ciò che riguarda la storia familiare è la definizione variabile nelnumero minimo di familiari (solo uno o più; di primo ma anche di secondo grado) con eventitromboembolici richiesto per definire la storia familiare come positiva o negativa. Peraltrooggi, in Italia, le famiglie numerose sono rare e perciò definire positiva la storia familiare solo5


in presenza di due o più individui affetti può portare alla sottostima della familiarità per rischiotrombotico. Nello studio di Tosetto e coll. (4), basato su uno studio di popolazione eseguito aVicenza (Italia) su 15.055 soggetti caucasici tra 18 e 65 anni nell’ambito del VITA Project(anni 1993-1997), sono stati valutati 116 soggetti con almeno un episodio di TEV non fatale:fra questi solo il 14% delle donne con TEV aveva fatto uso di EP. Analogamente, solo il 13%delle donne nel gruppo di controllo aveva assunto EP. In questo studio è stato utilizzato ilquestionario di Frezzato e coll. (6) per la storia familiare di TEV che è stata consideratapositiva in caso di eventi in un solo familiare di primo grado.L’aumento del numero dei fattori di rischio era associato con l’aumento del rischio di TEV, inparticolare considerando separatamente o in combinazione: uso di EP, fumo, indice di massacorporea (BMI) maggiore di 25 kg/m 2 , storia pregressa di trombosi venosa superficiale (SVT),storia familiare positiva per TEV. Il rischio relativo per TEV non fatale era 2.5 in caso dipresenza di uno solo dei fattori sopra menzionati, di 6.2 in caso di presenza di 2 fattori, di20.1 in caso di presenza di 3 fattori, di 63.8 in caso di presenza di 4 fattori di rischio. In questostudio non sono disponibili dati relativi al grado di interazione tra EP e altri fattori di rischiopersonali e familiari (BMI, fumo di sigaretta, storia precedente di SVT, storia familiare positivaper TEV) per il basso numero di donne che assumevano EP al momento dell’eventotrombotico.In uno studio trasversale (5) per valutare sensibilità e specificità della storia familiare di TEVnell’identificare la presenza di trombofilia congenita, sono state valutate 479 donne, tra 15 e49 anni, con storia personale negativa per TEV prima di assumere EP e 189 donne, tra 15 e49 anni, con TEV in corso di EP. Tutte sono state sottoposte a questionario standardizzatoper storia familiare per TEV (3), e la storia familiare era considerata positiva in caso di eventiin un parente di primo o secondo grado con TEV. Nei due gruppi di donne la storia familiareper TEV aveva una bassa sensibilità e specificità (< 50%) per la presenza di trombofilia.Peraltro il questionario per la storia familiare non era validato e non era stata valutata lavariabilità inter-osservatore. Non sono stati valutati altri fattori di rischio aggiuntivi.Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), svoltosi negli USA tra il 1998 e il 2000, indonne tra 15 e 44 anni, partecipanti al Kaiser Permanente Medical Care Program (KPMCP,Northern and Southern California), la storia familiare per TEV (anche se non era specificato ilcriterio per definirla positiva) era associata con un odds ratio corretto per età pari a 1.69 (95%6


IC: 1.06–2.70). In questo studio si era fatto uso soltanto di EP (40% nei casi e 18% neicontrolli) di seconda generazione.b)Effetto dell’etàL’aumento dell’età si associa con un maggior rischio di eventi trombotici sia venosi chearteriosi e pertanto l’età può interagire con l’uso di EP nell’aumentare il rischio di complicanzetrombotiche. Fino all’età di 40 anni la trombosi venosa è la forma più comune. Tuttavia, dopo i30 anni, la mortalità è maggiore sia per gli eventi arteriosi che per quelli venosi e aumentaesponenzialmente per il resto dell’età riproduttiva (1).Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), l’età maggiore o uguale a 35 anni nei soggettiche assumevano EP era associata in maniera significativa con un odds ratio per TEV(corretto per BMI, etnia e status economico) pari a 4.56 (95% IC: 2.73-7.63) rispetto alledonne che non facevano uso di EP.Nello studio di Siritho e coll. (7) l’età non è invece risultata associata con un aumentosignificativo del rischio di ictus ischemico, né è stata valutata l’interazione con EP. Ciò puòessere giustificato dall’età media più avanzata (50% delle pazienti era di età ≥ 45 anni).c) Effetto dell’ obesitàL’interazione tra obesità e uso di EP sul rischio di eventi tromboembolici venosi è statavalutata in tre studi caso-controllo (8,9,10).Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), l’obesità (BMI ≥ 30 kg/m 2 ) risulta avere uneffetto sinergico con gli EP sul rischio di TEV: odds ratio (corretto per età, etnia, statuseconomico) di 6 (95% IC: 3.11-11.72). Peraltro il peso e l’altezza erano stati riferiti dallepazienti e non misurati dagli investigatori. Questo risultato riflette l’effetto della prevalenzadell’obesità negli USA in quanto metà dei soggetti con TEV durante l’uso di EP erano obesi.In una sottoanalisi dello studio caso-controllo LETS (Leiden Thrombophilia Study), Abdollahie coll. (9) in pazienti con TEV, verificatasi tra il 1988 e il 1992, seguiti dai Centri diSorveglianza degli anticoagulanti a Leiden e Rotterdam (Olanda), hanno valutato 113 su 170donne tra 15 e 44 anni che avevano usato EP al momento della TEV e 62 su 170 donne dicontrollo che avevano usato EP ma non avevano sofferto di TEV. Il sovrappeso (BMI ≥ 25 e


ischio di TEV con odds ratio (corretto per età, sesso, Fattore VIII; Fattore IX, D-dimero efibrinogeno) rispettivamente di 10.2 (95% IC: 3.8-27) e 9.8 (95% IC: 3.0-32). Peraltro inquesto sottostudio non ci sono dati sul tipo di progestinico.Più recentemente in un sottostudio del MEGA Study (Multiple Environmental and GeneticAssessment of Risk factors for venous thrombosis) (10), l’interazione tra obesità e EP indonne tra 18 e 39 anni è risultata ugualmente sinergica. Per BMI ≥ 25 e < 30 kg/m 2 e non usodi EP, l’odds ratio corretto per età è 2.5 (95% IC: 1.38-4.57); per BMI ≥ 30 kg/m 2 e non uso diEP, l’odds ratio è risultato pari a 3.04 (95% IC: 1.66-5.57) , ma per BMI ≥ 25 e < 30 kg/m 2 euso di EP, l’odds ratio corretto per età è risultato pari a 11.6 (95% IC: 7.4-18.1) e per BMI ≥30 kg/m 2 e uso di EP, l’odds ratio è risultato pari a 23.8 (95% IC: 13.3-42.3). Peraltro il peso el’altezza erano riferiti dai soggetti (non rilevati dallo sperimentatore e potenzialmentesottostimati dai pazienti) e quindi potrebbero essere imprecisi e non sono forniti dati sul tipo diprogestinico.Per quanto riguarda il rischio di IMA, una meta-analisi di tutti gli studi pubblicati tra il 1980 e il2002 ha calcolato che l’uso degli EP a basso dosaggio, rispetto al non uso, è associato ad unodds ratio di 1.75 (95% IC 1.28-2.38) nelle donne non obese e di 2.05 (95% IC 1.09-3.85)nelle obese (11).d) Effetto del fumo di sigarettaL’interazione tra fumo di sigaretta e uso di EP sul rischio di eventi trombotici è stata valutatain un studio caso-controllo (12) che è un sottostudio del MEGA Study. In tale studio l’effettotra il fumo di sigaretta e l’uso di EP per il rischio di TEV è risultato sinergico. L’odds ratio(corretto per età, BMI e gravidanza) associato al fumo di sigaretta è risultato di 2.0 ( 95% IC:1.33-3.11) in chi non fa uso di EP, 3.90 ( 95% IC:2.63-3.79) nelle non fumatrici che usano EPe 8.79 ( 95% IC: 5.73-13.49) nelle fumatrici che fanno uso di EP. La definizione di fumatriceera abbastanza ampia con inclusione dei soggetti che avevano smesso di fumare nell’annoprecedente, con una possibile sottostima dei rischi in questa categoria. Nel piccolo studio diCiccone e coll. (13) il fumo non presentava un effetto significativo sul rischio di trombosivenosa cerebrale associato all’uso di EP.L’interazione tra fumo e EP sul rischio di IMA è stata dimostrata in diversi studi (1).8


f) Effetto di dislipidemie e ipertensione arteriosaNon sono disponibili studi che abbiano valutato l’interazione tra dislipidemie e/o ipertensionearteriosa e uso di EP sul rischio di eventi tromboembolici venosi. L’interazione tra questifattori e uso di EP sul rischio di eventi vascolari arteriosi, è nota da studi degli anni ‘70, ‘80 e’90 (1).e)Effetto dell’emicraniaL’emicrania è un fattore di rischio indipendente per ictus ischemico (3), specie nelle donneche soffrono di emicrania con aura. Il rischio di ictus ischemico associato all’emicrania conaura è verosimilmente influenzato da altri fattori quali età, predisposizione trombofilica,pervietà del forame ovale e aumentata aggregabilità piastrinica (3).Alcuni studi indicano come i soggetti con emicrania con aura presentino una maggioreincidenza di mutazioni trombofiliche quali Fattore V Leiden o dei genotipi dellametilentetraidrofolato reduttasi 677TT e 1298CC, peraltro si tratta di dati non confermati intutti gli studi (3). Più certi sono i dati relativi all’associazione tra pervietà del forame ovale, diper sé fattore di rischio per ictus ischemico su base cardioembolica, ed emicrania con aura.Infatti almeno la metà dei soggetti con emicrania con aura presentano forame ovale perviocon shunt di entità maggiore rispetto ai controlli (3). L’associazione di emicrania con aura epervietà del forame ovale aumenta il rischio di ictus ischemico in maniera significativa (oddsratio: 4.72 con 95% IC 1.87-11.94) (3). La presenza di mutazioni trombofiliche quali Fattore VLeiden o mutazione G20210A della protrombina sono fattori di rischio indipendenti per ictuscriptogenetico nei portatori di forame ovale pervio con odds ratio stimati tra 4.5 e 14.0 (3).Diversi studi caso-controllo svoltisi negli anni ‘90 (3) hanno descritto un effetto sinergico traemicrania ed uso di EP sul rischio di ictus ischemico. Una meta-analisi che ha incluso questistudi ( 5 studi caso controllo dal 1993 al 1999) ha confermato un effetto sinergico tra uso diEP e emicrania per il rischio di ictus ischemico (Rischio relativo:8.72; 95% IC:5.05-15.05) conulteriore potenziamento del rischio nelle fumatrici (14). In questa meta-analisi che valutava ilrischio di ictus ischemico nei soggetti con emicrania non sono riportati i dati relativi alsottogruppo dei soggetti con emicrania che facevano uso di EP né al tipo di EP utilizzati.Più di recente lo studio caso-controllo di Schwaag e coll. (15) ha riportato un aumento delrischio di ictus giovanile nei soggetti emicranici, peraltro non viene fornita l’entità9


dell’interazione tra emicrania e uso di EP per il basso numero dei casi e dei controlli cheassumevano EP.3. ConclusioniGli studi disponibili in letteratura circa l’entità dell’interazione tra fattori di rischio aggiuntivipersonali e familiari e uso di EP per rischio di eventi trombotici sono scarsi e con limitimetodologici derivati dal disegno sperimentale caso-controllo. L’entità dell’interazione,additiva o sinergica, tra EP e fattori di rischio aggiuntivi non è sempre stimabile conaccuratezza e la correzione per fattori confondenti del rischio, specie per trombofilia, non èuniforme.Per quanto riguarda la storia familiare, i problemi più rilevanti sono inerenti alla definizione delnumero minimo di familiari (solo uno o più e di primo ma anche di secondo grado) con eventitromboembolici richiesto per definire la storia come positiva o negativa, nonché allametodologia di raccolta dell’anamnesi. Pertanto non ci sono dati sufficienti per concludere cheesista un’associazione chiara fra tale elemento ed il rischio trombotico.L’interazione tra i fattori di rischio convenzionali, quali età, dislipidemia, ipertensione arteriosae diabete mellito sul rischio di eventi cardiovascolari arteriosi è emersa fin dall’introduzionedegli EP delle prime generazioni. Pertanto l’entità dell’interazione tra questi fattori di rischio egli EP in uso non è stimata in modo chiaro negli studi più recenti, poiché sono poche le donnecon fattori di rischio aggiuntivi tradizionali non corretti a cui vengano prescritti gli EP.Dai dati della letteratura emerge chiaramente l’effetto sinergico tra EP, obesità e fumo disigaretta sul rischio di eventi tromboembolici sia venosi che arteriosi. L’impatto dell’obesità edel fumo di sigaretta sembra particolarmente rilevante in relazione all’aumento, rispetto alpassato della prevalenza nella popolazione femminile, anche adolescente, di questi duefattori di rischio.L’effetto sinergico fra emicrania, specie con aura, e uso di EP sul rischio di ictus ischemico èemerso da studi degli anni ’90. Dati più recenti sembrano indicare come pazienti emicranichea rischio più elevato di ictus le donne con trombofilia ereditaria o con shunt cardiaco destrosinistroper pervietà del forame ovale. La ricerca di questi fattori di rischio aggiuntivi potrebbeessere indicata nelle pazienti emicraniche prima della prescrizione di EP, ma sono necessariulteriori studi prima di considerare raccomandata tale prassi.10


In generale gli studi valutati non forniscono dati sulla generazione degli EP ed in particolarenon ci sono dati certi sull’entità dell’interazione tra fattori di rischio personali e familiariaggiuntivi e l’uso di EP contenenti come progestinici il clormadinone acetato e il drospirenone(16). In attesa di ulteriori dati su questi tipi di EP, sembra prudente considerarli come analoghiagli altri tipi di EP. In particolare per ciò che riguarda gli EP con clormadinone, questipresentano un rischio di complicanze tromboemboliche venose simili a quelle degli EP diseconda generazione.Sulla base dei dati della letteratura, è possibile considerare come controindicazione assolutaall’uso di EP combinati a basso dosaggio la storia personale positiva per eventi tromboticivenosi e/o arteriosi. Per quanto riguarda la storia familiare positiva per tali eventi, invece, idati della letteratura non sono ancora conclusivi. E’ utile pertanto riferirsi alle indicazionidell’UK MEC 2006 (aggiornamento delle indicazioni dell’OMS 2004) (17) secondo le quali incaso di storia familiare positiva per tromboembolismo venoso in parente di primo grado adun’età < 45 anni i rischi sono superiori ai benefici (categoria 3 di eleggibilità), mentre se ilparente di primo grado ha riportato l’evento a un’età ≥ 45 anni, i benefici superano i rischi(categoria 2 di eleggibilità). Sul versante arterioso non vi sono dati sufficienti per fornireraccomandazioni conclusive.La presenza di fattori di rischio convenzionali per aterosclerosi quali: ipertensione arteriosa,diabete mellito, dislipidemie, obesità e fumo di sigaretta va considerata comecontroindicazione relativa all’uso degli EP, ma è utile tenere presenti le distinzioni dell’UKMEC 2006 (17), che graduano i diversi livelli di rischio. La presenza contemporanea di fattoridi rischio multipli aumenta le probabilità di complicanze trombotiche in maniera significativa el’effetto può essere additivo o anche sinergico, come nel caso dell’obesità e del fumo disigaretta.L'emicrania con aura è per l’OMS 2004 controindicazione assoluta all'uso di EP (17). Anchel'emicrania senz'aura viene però considerata, nella donna di età > 35 anni, comecontroindicazione assoluta alla prosecuzione del trattamento, se insorta durante l'assunzionedegli EP.11


BIBLIOGRAFIA1) Tanis BC, Rosendaal FR. Venous and arterial thrombosis during oral contraceptiveuse: Risks and risk factors. Semin Vasc Med 2003;3:69–84.2) Speroff L, Fritz MA. Oral contraception. In: Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinologyand Infertility. Lippincott Williams and Wilkins; 2005.3) Allais G, Castagnoli Gabellari I, Mana O, Schiapparelli P, Terzi MG, Benedetto C.Migraine and stroke: the role of oral contraceptives.Neurol Sci 2008; 29:S12–S144) Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolismin the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003; 1(8):1724-17295) Cosmi B, Legnani C, Bernardi F, Coccheri S, Palareti G. Role of family history in identifying womenwith thrombophilia and higher risk of venous thromboembolism during oral contraception. Arch InternMed 2003; 163(9):1105-1109.6) Frezzato M, Tosetto A, Rodeghiero F. Validated questionnaire for the identificationof previous personal or familial venous thromboembolism. Am J Epidemiol.1996;143:1257-1265.7) Siritho S, Thrift AG, McNeil JJ, You RX, Davis SM, Donnan GA. Risk of ischemic stroke amongusers of the oral contraceptive pill: The Melbourne Risk Factor Study (MERFS) Group. Stroke 2003;34(7):1575-1580.8) Sidney S, Petitti DB, Soff GA, Cundiff DL, Tolan KK, Quesenberry CP, Jr. Venous thromboembolicdisease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives. Contraception2004; 70(1):3-10.9) Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and the interactionwith coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003; 89(3):493-498.10) Pomp ER, le CS, Rosendaal FR, Doggen CJ. Risk of venous thrombosis: obesity and its jointeffect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007; 139(2):289-296.12


11) Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, Nestler JE. Association between the current use of lowdoseoral contraceptives and cardiovascular arterial disease : a meta—analysis. J Clin EndocrinolMetab 2005; 90:3863-70.12) Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and actssynergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008; 83(2):97-102.13) Ciccone A, Gatti A, Melis M, Cossu G, Boncoraglio G, Carriero MR et al. Cigarette smoking andrisk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users: a case-control study. Neurol Sci 2005;26(5):319-323.14) Etminan M, Takkouche B, Isorna FC et al Risk of ischaemic stroke in people with migraine:systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2005; 330:63–6515) Schwaag S, Nabavi DG, Frese A, Husstedt IW, Evers S. The association between migraine andjuvenile stroke: a case-control study. Headache 2003; 43(2):90-95.16) Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary embolismreported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol 2005; 60(1):98-102.17) UK Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use ( UK MEC 2005-2006). Adapted from theWorld Health Organization Medical Eligibility Criteria using a formal consensus method.13


Studi di prevalenzaStudio, anno(referenza)Tosetto A, FrezzatoM, Rodeghiero F.Prevalence and riskfactors of non-fatalvenousthromboembolism inthe activepopulation of theVITA Project. JThromb Haemost2003; 1(8):1724-1729Definizione del gruppoa rischioStudio crosssezionale basato sustudio dipopolazione sucampione di 15055soggetti caucasicitra 18-65 aa inVicenza ItalyTra 1993 1997(VITA project)Popolazione Risultati Commenti116 soggetti conalmeno un episodiodi TEV non fatale,solo 11 (14% di 74)di donne con TEVaveva fatto uso diEP e 13% delledonne nel gruppocontrollo (993).Valutazione clinica:altezza, peso,circonferenzaaddominale,questionariostandardizzato perstoria personale efamiliare di TEV,fattori circostanziali(chirurgia,gravidanza,puerperio, storia diuso di EP.Aumento del rischiodi TEV con aumentodel numero deifattori di rischiouso di EP, fumo,massa corporeamaggiore di 25kg/m 2 , storiapregressa ditrombosi venosasuperficiale, storiafamiliare positivaper TEV. RR perTEV non fatale era2.5 in caso dipresenza di unosolo dei fattori sopramenzionati, di 6.2 incaso di presenza di2 fattori, 20.1 incaso di presenza di3 dei fattori, 63.8 incaso di presenza diquattro dei fattori dirischio.Numero di donnecon TEV in corso diEP basso, non datisu effetti additivo osinergico con EPcon BMI, fumo disigaretta, storiaprecedente di SVT,storia familiarepositiva per TEV.Studio, anno(referenza)Cosmi B, LegnaniC, Bernardi F,Coccheri S, PalaretiG. Role of familyhistory in identifyingwomen withthrombophilia andhigher risk ofvenousthromboembolismduring oralcontraception. ArchIntern Med 2003;163(9):1105-1109.Definizione del gruppoa rischioStudio trasversaleper valutaresensibilità especificità dellastoria familiare diTEV nell’identificarela presenza ditrombofiliacongenitaPopolazione Risultati Commenti1) 479 donne tra 15-49 anni con storiapersonale negativaper TEV prima diassumere EP 2) 189donne tra 15-49anni con TEV incorso di EPTutte sottoposte aquestionariostandardizzato perstoria familiare perTEV (Frezzato et al.1996), storiafamiliare positiva incaso di eventi inparente di primo osecondo grado conTEVBassa sensibilità especificità (


Studi caso controllo e coorteStudio, anno(referenza)Tanis BC,BloemenkampDG, van denBosch MA,Kemmeren JM,Algra A, van deGY et al.Prothromboticcoagulationdefects andcardiovascularrisk factors inyoung womenwith acutemyocardialinfarction. Br JHaematol 2003;122(3):471-478.Setting/DisegnoOttoospedaliuniversitariin OlandaCasocontrollopopolazione(N)217donne tra18-49anniricoveratecon IMAtra 1990 e1995 dicui 85(39%)avevanoassuntoEPGruppo dicontrollo763 controlliconfrontabiliper etàreclutate pervia telefonicanella stessazona di cui276 (36%)assumevanoEP.InterventiDatidemografici esu fattori dirischio edanche EPraccolti conquestionariostandardizzatoe prelievo disangue permutazione FVLeiden emutazioneprotrombina.Outcomes erisultatiNon effetto diFV Leiden emutazionedel FII surischio diIMA.Aumento delrischio conaumentonumerofattori CV:effetto diipertensione,obesità ,dislipidemia,fumomaggioredell’effetto diFV Leiden dasolo .CommentiNondisponibileanalisi dieffetti fattoridi rischioaggiuntivicon EP suIMA. Nondati su tipoEPStudio, anno(referenza)Abdollahi M,Cushman M,RosendaalFR. Obesity:risk ofvenousthrombosisand theinteractionwithcoagulationfactor levelsand oralcontraceptiveuse. ThrombHaemost2003;89(3):493-498.Setting/DisegnoStudio casocontrolloinPazienti conTEVverificatasi tra1988 e 1992seguitiCentri diSorveglianzadeglianticoagulatiIn Leiden eRotterdam,Olanda.(sottostudio diLETS)Caso-controllopopolazione(N)454 pazcon TEVtra questi113 di 170donne tra15 e 44anniavevanousato EPalmomentodella TEVGruppo dicontrollo454 controlli(selezionatichiedendoai casi diportaresoggettosano, nonparente)comparabileper etàentro 5 annitra questi62 di 170donneavevanousato EPInterventiPazientisottoposti aquestionario,misuratopeso edaltezzaOutcomes erisultatieffettosinergico diobesità ed OCsu rischio diTEV ( 10volte).( BMI: > 25 e 30 kg/m2)con ORcorretto pari a9.8 (95% LC:3.0-32).CommentiNon datisu tipo diEP,studioriferito aEP usatitra 1988 e1992,possibilerecall bias.15


Studio, anno(referenza)Sidney S,Petitti DB, SoffGA, CundiffDL, Tolan KK,QuesenberryCP, Jr. Venousthromboembolicdisease inusers of lowestrogencombinedestrogenprogestinoralcontraceptivesContraception2004; 70(1):3-10.Setting/DisegnoStudio casocontrolloDonne tra 15e 44 annipartecipantial KaiserPermanenteMedicalCareProgram[KPMCP](NorthernandSouthernCalifornia)condotto tra1998-2000popolazione(N)196 paz.valutate su379 casi diTEV con80.8% diinterviste edopoesclusionedi 103.Usocorrente diEP : 44%Gruppo dicontrollo746controlliscelti arandom su1404potenziali(58%intervistatie dopoesclusionedi 73soggetti),usocorrente diEP: 18%InterventiSottopostea prelievo disangue edintervista conquestionariostrutturato suuso di EP abassa dose diestrogeni datidemografici,storiapersonale,immobilizzazioneprolungata,stile di vita,uso diaspirina osupplementivitaminici.Outcomes erisultatiORBMI tra 25-30: 1.78(1.14-2.77)BMI >30:3.47 (2.35-5.10)Prolungataimmobilizzazionenelle 6settimaneprecedenti:5.93 (4.18–8.41);malattiemediche:5.27 (3.74–7.42)storiafamiliare:1.69 (1.06–2.70)vedi tavola1 e 4.CommentiNon dati su EPcon gestodene edesogestrel(nessun uso);possibile recallbias su uso di OC,diagnostic bias,peso ed altezzariferiti dallepazienti,effetto di obesitànegli USA (metà disoggetti con TEVin EP eranoobese)Studio, anno(referenza)Siritho S,Thrift AG,McNeil JJ,You RX,Davis SM,Donnan GA.Risk ofischemicstrokeamong usersof the oralcontraceptivepill: TheMelbourneRisk FactorStudy(MERFS)Group.Stroke 2003;34(7):1575-1580.Setting/DisegnoMelboureAustralia , in4 ospedaliCasocontrolloTra 1984 e1996MERFS(TheMelbourneRisk FactorStudy)popolazione(N)234 donne tra 15–55 annicon ictusischemico dellaquali solo 35(15%)assumevanoOC al momentodell’ictus.Gruppo dicontrollo234 donnedi etàcomparabile+/- 5 aaselezionatenella stessoquartiere diprovenienzadei casidelle qualisolo 28(12%)assumevanoEPInterventiQuestionariostrutturato sufattori dirischio CV estoriafamiliare permalattie CVsomministratocirca 7 mesidopo strokenei casi e neicontrolli 2.5mesi dopointervista aicasiOutcomes erisultatiEffettosignificativosolo di fattoridi rischio Cvquali fumo,ipertensione,diabete,pregressoIma o TIA,non effettodi EP,effettosignificativodi storiafamiliare diictus edobesità.Noninterazionetra EP eipertensioneo fumo.CommentiSolo EPconbassocontenutodiestrogeni,pochi casidi ictusischemicocon EP.Possibilerecallbias16


Studio, anno(referenza)SchwaagS, NabaviDG, FreseA,HusstedtIW, EversS. Theassociationbetweenmigraineandjuvenilestroke: acasecontrolstudy.Headache2003;43(2):90-95.Setting/DisegnoUniversity ofMunster,GermaniaCaso-controlloin 3 anni ( manon specificaintervallo ditempo)popolazione(N)160 paz.


Studio, anno(referenza)Pomp ER,le CS,RosendaalFR,DoggenCJ. Risk ofvenousthrombosis: obesityand its jointeffect withoralcontraceptive use andprothromboticmutations.Br JHaematol2007;139(2):289-296.Setting/DisegnoCentriSorveglianzaAnticoagulanti in 7cittàolandesiCasocontrolloTra marzo1999 esettembre2004Nell’ambitodel MEGAstudy:Multipleenvironmental andGeneticAssessment of Riskfactors forvenousthrombosisCasocontrollopopolazione(N)3834 pzcon unprimoepisodiodi TEV dietà tra18-70anni(diagnosiverificataincampione randomdi 742soggetti:diagnosiobiettivaverificatain 97%dei casidi TVP e78% diEP).Donne2008 (53)Gruppo di controllo Interventi Outcomes erisultati4683 controlli Dopo contatto Effetto di(Donne 2498 telefonico obesità e EP58%) selezionati questionario con in donne trachiedendo ai dati circa18 e 39 annipazienti di chirurgia, traumi, sinergicoindicare i gessi,BMI >25 e 30 ereclutando corporeo o non EP:attraverso altezza con OR 3.04random digit riferimento nei 12dialling RDD mesi prima BMI >25 e 30 estessa area tra i casi e 82% EP:geografica dei tra i controlli). In OR 23.8casi). Ad ogni chi non avevatelefonata era risposto contattorichiesta la telefonico ( senzapartecipazione richiesta di peso edella donna più altezza)giovane tra 20 e Campioni di50 anni (2531). sangue raccolti in94% dei pazienti e82% dei controlli.CommentiPeso edaltezzariferito da pz.(non misuratidasperimentatore)non datisul tipo diEP;analisi siamatched perpartners chenon matchedsu campioniRDD18


Studio, anno(referenza)Pomp ER,RosendaalFR, DoggenCJ. Smokingincreases therisk of venousthrombosisand actssynergisticallywith oralcontraceptiveuse. Am JHematol2008;83(2):97-102.Setting/DisegnoCentriSorveglianzaAnticoagulatiin 7 cittàolandesiCasocontrolloTra marzo1999 esettembre2004Nell’ambitodel MEGAstudy:Multipleenvironmentaland GeneticAssessmentof Riskfactors forvenousthrombosisCasocontrollopopolazione(N)3989 pzcon unprimoepisodiodi TEV dietà tra18-70anni(diagnosiverificataincampionerandomdi 742soggetti:diagnosiobiettivaverificatain 97%dei casidi TVP e78% diEP).Fumatoridefiniticolorochefumanounasigarettao più almeseDonne2185(55%)Gruppo dicontrollo4683 controlli(Donne 260653%)selezionatichiedendo aipazienti diindicare ipartners(2152) e dalgen 2002 alsett 2004reclutandoattraversorandom digitdialling RDD(telefonando anumeri sceltirandom nellastessa areageografica deicasi). Ad ognitelefonata erarichiesta lapartecipazionedella donnapiù giovanetra 20 e 50anni (2531).InterventiDopo contattotelefonicoquestionario condati circachirurgia, traumi,gessi,immobilizzazione,neoplasie, uso diEP o HRT, pesocorporeo oaltezza, fumo disigaretta conriferimento nei 12mesi primadell’eventotrombotico.(77% di rispostetra i casi e 64%tra i controlli). Inchi non avevarisposto contattotelefonico ( senzarichiesta di pesoe altezza)Campioni disangue raccolti in94% dei pazientie 82% deicontrolli.Outcomes erisultatiEffettosinergico difumo e EP indonne tra 18e 39 anni(vedi tabellaV).Fumo no EP:OR 2.0No fumo eEP:OR: 4Fumo e EP: 9CommentiNon datisu tipo EP;definizionecorrentefumatoreconinclusionesoggettiche hannosmessonell’annoprecedentepossibilesottostimadei rischi inquestacategoria19

More magazines by this user
Similar magazines