Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe ...

Thomas J. Vogl, K. Eichler, S. Zangos, M. MackI D I R: Institut für Diagnostische und Interventionelle RadiologieGoethe-Universität, Frankfurt am MainWertigkeit der lokoregionalen Therapiebei Lebermetastasen

The OnculusThe OnculusU.S. CancerIncidenceU.S. CancerMortalityCancerLevel IEvidenceInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

MC pT2 pN1 pM1: Rezidiv nach ResektionMC pT2 pN1 pM1: Rezidiv nach ResektionVor TACE1. TACEInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

MC pT2 pN1 pM1: Rezidiv nach ResektionMC pT2 pN1 pM1: Rezidiv nach ResektionNach 5. TACENach LITTInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Mamma-Ca: T3 N1Mamma-Ca: T3 N103/11/03 Nach mehrmaliger TACE 03/05/04Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Mamma-Ca: T3 N1Mamma-Ca: T3 N1nach LITT 05/11/04 03/11/0318 Mo post TACE & LITTInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Parameter: Ergebnisse/Therapieplanungbei Lebermetastasen1. Systemische vs lokale Chemotherapie2. Tumorentität – Tumorbiologie3. Metastasierung: synchron/metachron Organe/Geschwindigkeit (Dynamik)4. Therapie: kurativ palliativ symptomatisch neoadjuvant5. Lokal: Resektabilität Strahlenempfindlichkeit Chemosensitivität thermische Ablation möglichInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

MC-Lebermetastasen: TherapieoptionenMC-Lebermetastasen: TherapieoptionenChirurgischeTherapieverfahrenResektionAblationOnkologischeTherapieverfahrenSystemische ChemotherapieRegionale ChemotherapieHormontherapie„Biologicals“Interventionelle Therapieverfahren• Ablation:-Thermisch:-Chemisch:Laser-, Radiofrequenz-,KryotherapieLokalisiert Zytostatika,Alkohol, Essigsäure,Perkutane Radiatio• Regionale Chemoperfusion(RCP)• Transarterielle Chemoembolisation(TACE)• Photodynamische Therapie• Fokussierter UltraschallInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Regionale Therapie: IndikationsstellungNeoadjuvant• Erleichterung / Ermöglichung einer TumorabtragungPalliativ• Ergänzung zur syst. Chemotherapie oder Radiatio• Nichtansprechen auf systemische Chemotherapie• Reduzierung der Symptome neuroendokriner TumorenSymptomatisch• Nicht beeinflussbare Schmerzzustände durchKapsel- oder DehnungsschmerzInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Behandlung von Lebermetastasen:Tumorboard-Evaluierung Stadium der Tumorerkrankung Prognose mit und ohne Intervention Lokalisation und Ausmaß der Metastasen Neoadjuvante, kurative, palliative oder „bridging“Intention des geplanten EingriffsInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Palliative Behandlung vonLebermalignomen Palliative Behandlung im eigentlichen Sinne selten,da Patienten meist symptomfrei„You can not make an asymptomaticpatient feel better“ (M. Adson)! Ausnahme – neuroendokrine Tumoremit exzessiver HormonsekretionInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

TACE: Prognostische FaktorenTACE: Prognostische Faktoren• Vaskularisation der Läsion• Anzahl und Größe der Läsionen• Anzahl der Behandlungen• Allgemeinzustand des Patienten• Leberfunktion (Child-Stadium)• EmbolisatbelegungInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

TACE von LebermetastasenAutor Jahr Substanzen Patienten Überleben KontrolleWollner et al. 1986 Mito / DSM 15 7 Mo. MÜ CTKobayashi et al. 1987 Adria / Mito / Lipiodol 7 K.A. CTStarkhammar et al. 1987 Mito / DSM 11 K.A. CTInoue et al. 1989 Adria / Mito 33 337 Tage CEA / CTTanigushi et al. 1989 A / AM / FAMLipiodol20 12.5 Mo. MÜnach 3-maligerApplikationCEA / CTLang and Brown 1993 Adria / Lipiodol 46 23 m mean CEA / CTSoulen 1994 CDDP / Adria / Mito / Lipiodol 301-JÜ 70%Tellez et al. 1998 CDDP / Mito30 8,6 Mo. MÜ CEA / CTGel / KollagZangos et al. 2001 Mito / Lipiodol / DSM 245 8,5 Mo. MÜ MRT/ CTFUDR: 5-Fluorodeoxyuridine; A, Adria: Adriamycin; M, Mito: Mitomycin; F, 5-FU: 5-Fluorouracil; DSM: Microspheren(Spherex ®); Mechanical: Mechanische Unterbrechung; Gel: Gelfoam; CDDP: Cisplatin; DCB: Dacarbazine; STZ:Streptozotocin; PVA: Polyvinylalkohol; Kollag: RinderkollagenInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, FrankfurtCEA

Chemoembolisation (TACE): LeberfiliaeChemoembolisation (TACE): LeberfiliaeInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

ChemoembolisationInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

i.a. Portimplantationi.a. Portimplantation• 24 h CT Follow-up mitInjektion des Kontrastmittelsnach Anstechendes PortsystemsInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen: Regionale ChemotherapieLebermetastasen: Regionale Chemotherapie1. Katheter: selektive Katheter superselektive Katheter: Mikrokatheter→ rechter/linker Leberlappen2. Chemotherapeutika: „Off label use“Doxorubicin (Adriblastin ® RD-Solution, Pfizer AG), 50 mg/m 2 KOEpirubicin (Ebirubicin-Mepha ® , Mepha Pharma AG), 50 mg/m 2 KOMitomycin (Mitomycin-C Kyowa, Roche Pharma AG), 7 mg/m 2 KOCisplatin (Cisplatin „Ebewe“, Sandoz Pharmac. AG), 30 mg/m 2 KOGemcitabine (Gemzar ® , Lilly Deutschland GmbH), 1000 mg/m 2 KOIrinotecan – Campto (Camptor ® , Pfizer AG), 150 mg/m 2 KOInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen: Regionale ChemotherapieLebermetastasen: Regionale Chemotherapie2. Chemotherapeutika: „Off label use“Oxaliplatin (Eloxatin ® , Sanofi Aventis SA), 40 mg/m 2 KOBCNU – Carmustin (Carmubris ® , Bristol-Myers Squibb), 50 mg/m 2 KONemorubicin: Phase II-Studie (Nerviano MS), 400/600μg/m 2 KO3. Embolisate:Permanent:Temporär:Lipiodol (Guerbet Lipiodol ® , Guerbet)Gelatineschwammpartikel (Gelfoam ® , Pfizer AG)PVA-Partikel (Contour SE ® , Boston Scientific)Mikrosphären (BeadBlock TM , Terumo)Mit Zytostatika beladenene MS (DCBead TM , Terumo)Biodegradierbare Stärkepartikel – Amilomer(EmboCept ® , PharmaCept GmbH)Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Drug-eluting Beads:„Chemotherapie Retard?“Hergestellt unter ISO134485, 21CFRPt820 (FDA) quality systemsInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Einfaches BeladenEinfaches BeladenCamptosar-Injektion –5 ml (20 mg/ml)IrinotecanFügen Sie 5 ml Irinotecan-Lösung (20 mg/ml) in jedesRöhrchen mit DC BeadsBeladungs-Zeit120 minBeladene Beads können 12Stunden bei Zimmertemperaturoder 24 Stundenbei 2-8˚ C aufbewahrt werden.Vor Licht schützen!Röhrchen mit Irinotecan-beladenen DC BeadsBeads in eine Spritze aufziehenKurz vor Gebrauch!Hinzufügen von Kontrastmittel(50:50)Abziehen derKochsalzlösungInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

CA1011: CPT11 GesamtkonzentrationCA1011: CPT11 Gesamtkonzentration300Plasma-Irinotecan GesamtkonzentrationPlasma CPT11 Concentrations (ng/mL)CPT11in Humans[ng/mL] beim Menschen(Protocol ABCP/0253)(Protokoll BCP/0253)Konzentration [ng/mL]25020015010050Subject Pat 0001Subject Pat 0002Subject Pat 000300 5 10 15 20 25Time (Hours)Zeit [Stunden]Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

TACE-Patienten(n = 3.796)16.323 TACE-Behandlungen (MW: 4,3 TACE/Patient)14%16%♀/♂ = 406/7545.452 TACE(MW 4,7 TACE/Patient)5%5%31%4%4%4%13%2%2%01/01/1999 – 30/05/2009Kolorektales Ca (n=1160)Mamma-Ca (n=611)HCC (n=540)Pankreas (n=206)Urogenitale Tm. (n=173)Cholangio-Ca (n=156)Bronchial-Ca (n=150)Gyn. Tm. (n=147)Melanom (n=81)Magen (n=66)Andere (n=506)Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen des Mammakarzinoms:Entwicklung neuer Leitlinien• Präoperative/präinterventionelle Bildgebung• Neoadjuvante Therapie:resektable Lebermetastasenprimär nicht resektable Lebermetastasen• Adjuvante Therapie:resektable Lebermetastasen• Leberresektion• Lokoregionale Therapieverfahren:regionale Chemotherapie, RFA, LITT, SIRTInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Chemoembolisation (TACE)Chemoembolisation (TACE)Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Multiple Lebermetastasen: TACEMultiple Lebermetastasen: TACENach 3. TACEInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Chemoembolisation (TACE)Chemoembolisation (TACE)Nach 3. TACEInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Material & MethodikMaterial & Methodik• Patienten: n = 463 – CRC Lebermetastasen Alter: x-= 62,5 Jahre (34,7-88,1 J.) Indikationen:palliativ: n = 335symptomatisch: n = 68neoadjuvant: n = 60• Chemoembolisation: n = 2.441 TACE Sitzungen/Patient: x = 5,3 4-Wochen-Intervalle-Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Material & MethodikMaterial & Methodik• TACE – Technik: Mitomycin C + Gemcitabin Lipiodol (≤ 10 ml) + Mikrosphären (≤ 300 mg)⇒ vaskuläre Okklusion• Evaluation: Tumoransprechen: MRT⇒ RECIST-Kriterien Überlebenszeiten: - nach erster Diagnosestellung- nach erster TACE-Behandlung⇒ Kaplan-Meier-MethodeInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

CRC: pT3pN2pM1 – inoperabelCRC: pT3pN2pM1 – inoperabelInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

TACE: CRC LebermetastasenTACE: CRC LebermetastasenVor TACENach 2. TACENach LITTInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Ergebnisse• Lebermetastasen:Multipel:1:2:3-4:67,4%8%10.3%14.3%• Lokale Tumorkontrollrate: Partial response: Stable disease: Progressive disease:14,6%48,3%37,1%Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Ergebnisse• Überlebensraten: 1-Jahres-ÜR nach TACE: 62% 2-Jahres-ÜR nach TACE: 28%• Mediane Überlebenszeiten: Nach erster Diagnosestellung der Metastasen: 3,1 Jahre Seit der ersten TACE-Behandlung: 1,2 Jahre Palliativ: 1,2 Jahre Symptomatisch: 8 Monate Neoadjuvant: 1,5 JahreInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

TACE von Patienten (n=463) mitCRC Lebermetastasena) Mediane Überlebenszeit: Symptomatische Indikation(n=68 Patienten): 8 Monateb) Mediane Überlebenszeit: Palliative Indikation(n=335 Patienten): 14,4 Monatec) Mediane Überlebenszeit: Neoadjuvante Indikation(n=60 Patienten): 17,6 Monatea)b)c)Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

TACE von Patienten (n=463) mitCRC Lebermetastasena) Progressive disease: 37,1% - MedianeÜberlebenszeit: 13 Monateb) Partial response: 14,6% - MedianeÜberlebenszeit: 18,2 Monatec) Stable disease 48,3% - MedianeÜberlebenszeit: 13,6 Monatea)b)c)Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

i.a. RCP mit Irinotecan: Dosierung Phase Ii.a. RCP mit Irinotecan: Dosierung Phase I Dosierung: 140, 160, 180, 200 mg/m² KO Tage 1, 15, 29 und 43 3 Patienten pro Dosierungsstufe 4 Zyklen/PatientMDT: 240 mg/m 2 KOSAEWHOGrad 3 oder 4Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

i.a. RCP mit Irinotecan:Ergebnisse kolorektales Karzinom• Nebenwirkungen:→ Müdigkeit, Haarausfall→ Diarrhoe→ SAE/hämatologisch12/291/290/29• Ansprechen:→ Stable disease→ Partial response→ Progression→ Überlebenn = 10n = 14n = 5n = 17Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Material & MethodikMaterial & Methodik• Patienten: n = 217 – Lebermetastasen des Mamma-Ca- Alter: x = 52,2 Jahre (29-81 J.) Anzahl der Metastasen:multipel: 62,2% der Patientinnen3-4 Metastasen: 19,8% “2 Metastasen: 9,2% “1 Metastase: 8,8% “• Chemoembolisation: n = 1.310 TACE-Sitzungen/Patientin: x = 6 Behandlung in 4-Wochen-Intervallen-Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Material & MethodikMaterial & Methodik• TACE-Technik: Mitomycin C: 10 mg/m 2 b.s. Mitomycin C + Gemcitabin: Gemcitabin:n = 76n = 120n = 21+ Lipiodol (≤ 10 ml) + Mikrosphären (≤ 300 mg)⇒ vaskuläre Okklusion• Evaluation: Tumoransprechen ⇒ MRT: RECIST-Kriterien Berechnung der Überlebensraten: Kaplan-Meier-MethodeInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Ergebnisse• Lokale Tumorkontrolle: Partial Response: Stable Disease: Progressive Disease:13,4%50,2%36,4%Partial Partial response ResponseStablediseaseDiseaseProgressive disease Disease• Behandlung (→ Änderung der klinischen Situation): Palliativ: Symptomatisch: Neoadjuvant:65,4% (n=142)15,7% (n= 34)18,9% (n= 41)Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Ergebnisse• Überlebensraten: 1-Jahres-Überlebensrate nach TACE: 2-Jahres-Überlebensrate nach TACE:68%43%• Mediane Überlebenszeit (Kaplan-Meier): Nach erster Diagnosestellung der Metastasen: 8,2 Jahre Seit der ersten TACE-Behandlung: 19 Monate Palliativ: 19 Monate Symptomatisch: 6 Monate Neoadjuvant: 44,3 MonateInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

TACE bei Patienten (n=217) mitLebermetastasen eines Mammakarzinomsa) Mediane Überlebenszeit: Neoadjuvante Indikation(n=41 Patienten): 44,3 Monateb) Mediane Überlebenszeit: Palliative Indikation(n=142 Patienten): 19 Monatec) Mediane Überlebenszeit: Symptomatische Indikation(n=34 Patienten): 6 Monatea)b)c)Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

TACE bei Patienten (n=217) mitLebermetastasen eines Mammakarzinomsa) Stable Disease: 50,2% - MedianeÜberlebenszeit: 20 Monateb) Progressive Disease: 36,4% - MedianeÜberlebenszeit: 12 Monatec) Partial Response: 13,4% - MedianeÜberlebenszeit: 35,2 Monatec)a)b)Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen eines Mammakarzinoms:Partial Response nach TACEVor TACE1. TACEInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen eines Mammakarzinoms:Partial Response nach TACENach 1. TACENach 3. TACEInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen eines Mammakarzinoms:„Nearly complete response“ nach TACEVor TACENach 7. TACEInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen eines Mammakarzinoms:„Nearly complete response“ nach TACENach 1. TACEInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Multimodale TherapiekonzepteMultimodale TherapiekonzepteLITT„Down-sizing“Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Ergebnisse• Post TACE-Therapie: Reduktion der Metastasengröße im Mittel um 26% Reduktion des Volumens im Mittel um 65%3025201510vor TACEnach TACE50Volumen imMittelDurchmesserim MittelVolumen [ml]Durchmesser [cm]Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Ergebnisse• Medianes Überleben seit Beginn der TACE: 18 Monate Post LITT progressive Disease-Gruppe: 13 Monate “ Non -progressive Disease-Gruppe: 22 Monate• Medianes Überleben: Mitomycin C und Gemzar: Mitomycin alleine: Mitomycin, Gemzar + Cisplatin:21 Monate15 Monate9 Monate• Lokale Tumorkontrollrate (im Median): 6 Monate (max. 90 Mo)• Zeit bis zur Tumorprogression: 0 - 67 MonateInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen eines Mamma-Ca:Laser-induzierte interstitielle ThermotherapieLebermetastasen eines Mammakarzinoms:LITTMeanMedianMinMaxAnzahl der MetastasenAnzahl der Laserapplikatorenpro MetastaseAnzahl der Laserapplikatorenpro PatientBehandlungs-Sitzungenpro PatientBehandlungs-Serien2.52.45.22.01.32.02421111111382385Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen des Mammakarzinoms:Therapeutische StrategieLebermetastasenn < 5∅ < 5 cmn < 5∅ < 8 cmMultipleTumor > 50%• „Neoadjuvante“ Chemoembolisationoder-perfusion• Response ⇒ LITT/RFA• Palliative Chemoembolisationoder-perfusion• Response ⇒ LITT/RFA• SymptomatischeChemoembolisationoder -perfusionInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

Lebermetastasen des MammakarzinomsLebermetastasen des MammakarzinomsI. Zahl ≤ 5Größe ≤ 5 cmMR-LITT (lokal ablativ)II. Zahl > 5Größe > 5 cmTransarterielleChemoperfusion +-embolisationMitomycinGemcitabineLipiodolEmboCeptPalliativNeoadjuvant⇒ LITTInstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Goethe-Universität, Frankfurt

FISI 2010 FISI 201011. Frankfurter Interdisziplinäres Symposium für InnovativeDiagnostik und TherapieMRT- Quo vadis?Frankfurt/Main, 24. - 25. September 2010www.fisi-frankfurt.de