Fibrillazione atriale e terapia antitrombotica - Cuorediverona.it

Fibrillazione atriale e terapiaantitromboticaQuale il rischio è associato alla fibrillazione atriale?Quale soggetto è a rischio ?Quale farmaco è appropriato ?Quando è appropriato?Quale rischio aggiuntivo è associato alla terapia?Quali sono le prospettive future ?

La fibrillazione atriale si associa ad un elevatorischio di ictus e ad una maggiore mortalitàAHA Guidelines Circulation 2001; 101: 2218-50

Il rischio trombotico è relato alle modalità dipresentazione della fibrillazione atriale?• Meccanismi dell’attivazione coagulativa nellafibrillazione atriale– Alterazione dell’emodiamica intracardiaca, flussoematico rallentato nell’auricola sinistra(documentazione ecografica)– Stato protrombotico in relazione ai fattori dirischio per fibrillazione atrialeAumento di fattore von WillebrandAumento di β-tromboglobulinaAumento di d-dimero

La definizione di uno score di rischio èapplicabile e giustificata• Fattori di rischio per ictusSchema CHADS 2C = Congestive heart failure (recente scompenso cardiaco)H = Hypertension (ipertensione arteriosa)A = Age (età > 75 anni)D = Diabetes mellitus (diabete mellito)S 2 = Stroke (pregresso ictus o TIA)SCORE (da 0 a 6)1 Punto per i primi e 2 per StrokeGage BF et al. JAMA 2001; 285: 2865-70

E’ possibile prevedere quali soggettisono più a rischio di ictus ?CHADS 2 Score0123456Pazienti (n=1733)120463523337220655Adjusted Stroke Rate(per 100 persone-anno)(95% CI)1.9 (1.2-3.0)2.8 (2.0-3.8)4.0 (3.1-5.1)5.9 (4.6-7.3)8.5 (6.3-11.1)12.5 (8.2-17.5)18.2 (10.5-27.4)Gage BF et al. JAMA 2001; 285: 2865-70

Validazione degli schemi di stratificazione delrischio per la prevenzione primaria degli ictusIctus per 100 pazienti per anno in base al rischio______________________________________________________________Schema Basso Intermedio AltoGage BF et al Circulation 2004; 110: 2287-92

Antipiastrinici(aspirina)VIIa-TFDicumaroliciXIXEparine a bassopeso molecolareFundaparinuxIXa-VIIIaXa-VaProtrombina TrombinaDicumaroliciDicumaroliciEparina ad altopeso molecolareAntitrombinici direttiFibrinoliticiFibrinogenoFibrina

DICUMAROLICILa warfarina, composto dicumarolico, agisce inibendo laconversione della vitamina K nel suo 2,3 epossido.La vitamina K è responsabile della carbossilazione di fattoridella coagulazione II, VII, IX, X, proteina C ed S.La sua attività è prevenuta dal fitonadione (vitamina K1) che èmeno sensibile all’attività della warfarina.L’attività antitromboica (legata all’inibizione di II e X) èdissociata dall’attività anticoagulante in vitro (legataall’inibizione di VII).La precoce riduzione dei livelli di proteina C è ritenuta il fattoreresponsabile della necrosi cutanea dovuta alla warfarina.

Il ciclo della vitamina K è legato alla carbossilazionedell’acido glutamnico in proteine della coagulazionevitamina K-dipendentiHirsh, J. et al. Circulation 2003;107:1692-1711

La valutazione dell’efficacia deglianticoagulanti orali è stata eseguita innumerosi studi cliniciAnticoagulanti orali verso controlloAOC vscontrolloAOC(annual rate)Controllo(annual rate)RRR %PAFASAK2,76,256

ASPIRINA Inibitore irreversibile e competitivo della cicloossigenasitipo 1 (COX-1) legando SER529 (ARG120 è il sito dilegame degli altri FANS) Inibitore parziale della COX-2 Previene la sintesi di trombossano A2 nelle piastrinedalla dose di 30 mg/die Attiva entro 1 ora alla dose di 160-300 mg per os (3-4ore per l’aspirina gastroprotetta) Attiva alla dose di 75 mg nel trattamento cronico

La valutazione dell’efficacia dell’aspirina èstata eseguita in numerosi studi cliniciAspirina verso controlloAspirina vscontrolloAspirina(annual rate)Controllo(annual rate)RRR %PAFASAK 15,26,216NSSPAF I3,66,3420,02EAFT15,519,0170,12ESPS13,820,7330,16LASAF2,62,215NS125 mg/dieLASAF0,72,2680,05125 mg/die

La valutazione dell’efficacia di differentitrattamenti antrombotici è stata eseguita innumerosi studi cliniciAnticoagulanti orali verso aspirinaOAC vsaspirinaOAC(annual rate)Aspirina(annual rate)RRR %(annual rate)PASAFAK 12,75,248

Vi è un beneficio nell’uso di aspirina nellafibrillazione atrialeThe Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4.Art. No.: CD001925.pub2. DOI:10.1002/14651858.CD001925.pub2

La riduzione del rischio cardio-vascolare associato all’uso difarmaci antipiastrinici nella fibrillazione atriale è simile aquello osservato in tutte a ltre condioni di rischio(inclusi infarto del miocardio, angina instabile ecc…)Antiplatelet Trialists’ Coll. BMJ 2002; 324: 71-86Il beneficio dell’aspirina ed altri farmaci antipiastrinici èindipendente dal meccanismo della trombosi?E’ funzione dell’intensità del rischio cardiovascolare complessivo ?

Il trattamento antitrombotico conferiscela miglior protezione in pazienti confibrillazione atrialeTrattamenti confrontatiDose individualizzata di anticoagulante oraleverso nessuna terapia antitromboticaAspirina verso nessuna terapia antitromboticaRRR (95% CI), %68 (50-79)21 (0-38)Dose individualizzata di anticoagulante oraleverso aspirina52 (37-63)Outcome è l’ictus ischemico; gli studicompresi nella metanalisi non sono simili traloroAtrial Fibrillation Investigation Arch Intern Med 1997; 157: 492-501

Confronto anticoagulanti orali – aspirina,altri farmaci e basse dosi di warfarinaL’evidenza di un diverso meccanismo d’azione di warfarina edi aspirina e di una loro efficacia nella fibrillazione atriale hamotivato la valutazione del possibile sinergismo di azioneL’associazione tra warfarina a baso dosaggio ed aspirina abaso dosaggio ha dato risultati negativi (SPAF III)Non vi sono evidenze che altri farmaci antipiastrinici sianosuperiori all’aspirina (indobufene)Non evidenza di efficacia per dosi di warfarina con INR

EPARINE Sono la base assieme ai dicumarolici della profilassi e deltrattamento del trombo-embolismo sono usate cometrattamento “ponte” nella fibrillazione atriale. Le eparine hanno rapida azione. Le eparine sono polimeri saccaridici che legano nel plasmal’Antirombina III (ad alte concentrazioni legano anche ilcofattore eparinico II). La specificità del legame con AT-III aumenta nelle eparine abasso peso molecolare. L’attività del complesso AT-III/eparinaè diretta verso la forma attivata di numerosi fattori dellacoagulazione. Principale bersaglio è il fattore Xa. Sono necessari polimeri dialmeno 13 unità saccaridiche per ottenere un effettoantitrombinico.

L’Azione antitrombinica dell’eparina richiede unasequenza di almeno 13 unità saccaridicheHirsh, J. et al. Chest 2001;119:64S-94S

UH e LMWHStudi primari ed OR per sanguinamenti maggiori ericorrenza di tromboembolismoGould, M. K. et. al. Ann Intern Med 1999;130:800-809

Eparina frazionata non è inferiore ad anticoagulantiorali nel prevenire il tromboembolismoApplicabile come trattamento “ponte”Prevenzione in corso con LMWH dopo cardioversione elettricaStellbrink C et al. Circulation. 2004;109:997-1003

Esistono specifiche limitazioni e controindicazioniall’uso di farmaci antitromboticiAgli studi clinici controllati hanno preso parte soggetti che nonpresentavano (SPAF I – III): Demenza Creatinina superiore a 3 mg/dL Anemia con Hb inferiore a 10 g/dL Pressione superiore a 180/100 mmHg Grave alcolismo cronico Pregresso ictus emorragico Precedente grave emorragia in corso di trattamento con anticoagulanti oralied INR nei limiti Predisposizione a traumi cranici Necessità di assumere FANSTutte queste condizioni sono frequenti in soggetti con fibrillazioneatrialeLa controindicazione all’uso di anticoagulanti orali è presente inuna larga parte della popolazione (fino al 40%)

L’uso di farmaci antitrombotici è associato ad unsignificativo incremento del rischio emorragicoL’uso di anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale siaccompagna ad un maggior rischio di grave emorragia (fino a2,6 % per anno verso 0,7% nel controllo)Fattori determinanti del rischio emorragico sono L’intensità del trattamento Le caratteristiche del paziente:comorbidità (ipertensione, neoplasia, insufficinaza renale ecardiaca), età avanzata, precedente emorragico, Trattamenti concomitantiuso di FANS

Il rischio di emorragia cerebrale è funzonedell’intensità dell’anticoagulazioneFreiberg WM et al. Arch Intern Med 1995;155:469 –73Il rapporto rischio/beneficio è ottimale pervalori di INR compresi tra 2 e 3

L’uso di farmaci antitrombotici è associato ad unsignificativo incremento del rischio emorragicoL’uso di aspirina nella fibrillazione atriale si accompagnaad un certo incremento del rischio emorragico, nonsempre apprezzabile.Fattori di rischio per emorragia gastroenterica sono: La dose (aspirina 100 mg/die RR 2,3, 95% CI1,7-3,2) con maggior rischio per dosi più elevate Le caratteristiche del pazienteNon vi sono sostanziali evidenze che basse dosidi aspirina determinino un rischio maggiorerispetto ad altri farmaci antipiastrinici.

Raccomandazioni AHA 2001 per il trattamentoantitrombotico nella fribrillazione atrialeCondizione clinicaEtà inferiore a 60 anni, nonmalattia cardiaca (lone AF)Età inferiore a 60 anni, malattiacardiaca non fattori di rischioEtà maggiore di 60 anni nonfattori di rischioEtà maggiore di 60 annidiabete o CHDEtà maggiore di 75 anni,soprattutto se donne,insufficienza cardiaca,ipertensione o tireotossicosiTerapiaAspirina 325 mg/dieo nessuna terapiaAspirina 325 mg/dieAspirina 325 mg/dieAnticoagulanti (INR 2-3)con aspirinaAnticoagulanti (INR 2-3)Grado dievidenza11112B1AHA Guidelines Circulation 2001; 101: 2218-50

Raccomandazioni AHA 2001 per il trattamentoantitrombotico nella fribrillazione atriale• Il trattamento antitrombotico in soggetti convalvulopatia reumatica o protesi valvolari e fibrillazioneatriale deve essere basato sull’uso di anticoagulantiorali con valori di INR non inferiori a 2-3(raccomandato INR 2,5-3,5 o maggiore)• Le stesse raccomandazioni vanno applicate persoggetti con precedente tromboembolismo opersistenza di trombo intracardiaco all’ecografiatransesofageaAHA Guidelines Circulation 2001; 101: 2218-50

1.0 Terapia antitrombotica a lungo termine per la fibrillazioneatriale, anticoagulanti ed antipiastrinici1.1 Fibrillazione AtrialeLinee guida ACCP 20041.1.1. In pazienti con fibrillazione atriale persistente (“sostenuta”, o“permanente”) o parossistica (intermittente) ad alto rischio di ictus(cioè con precedente ictus, TIA o embolia sistemica, età > 75alterazione moderata o severa della funzione ventricolare sinistra e/oscompenso congestizio, storia di ipertensione arteriosa o diabetemellito), raccomandiamo TAO, come warfarina (target INR 2.5;range, 2.0 - 3.0) [Grade 1A].The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

Linee guida ACCP 20041.0 Terapia antitrombotica a lungo termine per lafibrillazione atriale, anticoagulanti ed antipiastrinici1.1.2. In pazienti con FA persistente AF o parossistica, da 65a 75 anni, in assenza di altri fattori di rischio,raccomandiamo terapia antitrombotica (Grado 1A). Sia unanticoagulante orale come warfarina (target INR 2.5; range,2.0 - 3.0), o aspirina, 325/die, sono accettabili alternative inun gruppo che ha un rischio intermedio di ictus.1.1.3. In pazienti con AF persistente o parossistica, di età

Rate verus Rhythm controlQuando è indicata la terapia anticoagulante? Evidenze cliniche sperimentali indicano che il rischio cardiovascolarenei soggetti affetti da fibrillazione atriale non è ridotto dalla conversionea ritmo sinusale, né è ridotta l’incidenza di eventi ischemici.AFFIRM N Engl J Med 2002: 347; 1825-33RACE N Engl J Med 2002: 347: 1834-40Potrebbe esservi indicazione al trattamento con anticoagulanti insoggetti ad alto rischio indipendentemente dal ripristino del ritmosinusale. Ulteriori studi potrebbero indicare quali pazienti ad altorischio possono fare a meno del trattamento con antitromboticiThe sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplementPOSSIBILI SPIEGAZIONI:Elevata frequenza di recidive di FA (40-60% dopo 1 anno)Episodi parossitsici non documentatiDanno vascolare indipendente dalla fibrillazione

Linee guida ACCP 20042.1.1. Per pazienti con FA da 48 ore o più raccomandiamoTAO, come warfarina (target INR 2.5; range, 2.0 - 3.0), per 3settimane prima di una cardioversione elettiva e per almeno 4settimane dopo riuscita cardioversione (Grade 1C+).Commento: La continuazione dell’anticoagulazione oltre le 4settimane è da decidere sulla base di precedenti episodi di FA esui fattori di rischio Più di un episodio di FA va consideratocome una FA persistenteThe sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

Linee guida ACCP 20042.1.2. Per pazienti con FA da 48 ore o più, candidati alacardioversione farmacologica o elettrica, un’alterantiva è lasomministrazione immediata di eparina non frazionata ev (targetPTT 60 s [range, 50 - 70 s], o warfarina per almeno 5 giorni (targetINR 2.5 [range, 2.0 to 3.0] al momento della cardioversione) eduno screening TEE.Se non sono visibili trombi e la cardioversione ha successo,raccomandiamo anticoagulazione (target INR 2.5; range, 2.0 - 3.0)per almeno 4 settimane.Se è visibile un trombo alla TEE, la cardioversione deve essereposticipata ed il trattamento proseguito indefinitamente. Una TEEdeve essere eseguita prima di ritentare una cardioversione (tuttiGrado 1B).The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

Linee guida ACCP 20042.1.3. Per pazienti con FA di durata < 48 h, suggeriamocardioversione senza anticoagulazione (Grado 2C). Tuttaviase non contrindicazioni iniziare eparina ev (target PTT 60 s;range, 50 - 70 s) o LMWH (alle dosi piene per il trattamentodella TVP) da subito (Grado 2C).Commento: Per soggetti a rischio di ictus è importante esserecerti della durata

2.1.4. Per la cardioversione d’emergenza, quando TEE non èpossibile, suggeriamo eparina non frazionata (target PTT 60 s;range, 50 - 70 s) da iniziare il più presto possibile, seguita da 4settimane di TAO, come warfarina (target INR, 2.5; range, 2.0 - 3.0)(Grado 2C).Commento: La continuazione dell’anticoagulazione oltre le 4settimane è da decidere sulla base di precedenti episrodi di FA e suifattori di rischio Più di un episodio di FA va considerato come una FApersistente.2.1.5. Per la cardioversione di flutter atriale suggeriamoanticoagulanti analogamente a quanto consigliato per la FA (Grado2C).The sevent ACCP Conference Chest 2004; 126 supplement

Antipiastrinici(aspirina)VIIa-TFDicumaroliciXIXEparine a bassopeso molecolareFundaparinuxIXa-VIIIaXa-VaProtrombina TrombinaDicumaroliciDicumaroliciEparina ad altopeso molecolareAntitrombinici direttiFibrinoliticiFibrinogenoFibrina

Nuovi farmaci per il trattamento deltromboembolismoXimelagatran E’ un antritrombinico diretto, un pro-farmaco del melagatran, è unanti-trombinico diretto. Presenta un rapido assorbimento intestinale ed è rapidamanteconvertito nella forma attiva. La massima concentrazione di melagatran si verifica 1.6 to 1.9 oredopo la somministrazione. Ha un’emivita di 3-5 ore ed è escreto non metabolizzato per viaurinaria (80%). Va somministrato 2 volte al giorno. Non è necessario il monitoraggio della sua attività farmacologica.Altri farmaci non saggiati nelle fibrillazione atriale Bivaluridina, antitrombinico diretto Fundaparinux, pentasaccaride, eparina

Ximelagatran non è inferiore alla warfarinanella prevenzione del tromboembolimsosistemico nella fibrillazione atrialeHankley G Stroke. 2004;35:389-91

Ximelagatran verso warfarina nellafibrillazione atriale (Sportif V)La frequenza di eventi maggiori (ictus ischemico o emorragico edeventi embolici sistemici) è stata: 1.6% per anno con ximelagatran 1.2% per anno con warfarina (differenza ass. 0.45%; 95% CI: -0.13% - 1.03%; P

Il trattamento antitrombotico nella fibrillazioneatriale.Questioni non risolte L’applicazione delle raccomandazioni e la prescrizione deltrattamento antitrombotico non sono ottimali (sottoutilizzatinelle età più avanzate). La definizione dei fattori di rischio individuali e dell’entità delrischio per tromboembolismo sistemico e cerebrale nellafibrillazione atriale necessita di ulteriori valutazioni(miglioramento dei criteri di stratificazione del rischio). I farmaci disponibili non sono ottimali per efficacia etollerabilità (il farmaco ideale non è in vista). L’indicazione al trattamento antitrombotico e la intensità deltrattamento da usare in alcune condizioni di elevato rischio,indipendentemente dal ripristino del ritmo sinusale, nonsono stati definiti.