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Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” – Treccani - Omero

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Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...ENCICLOPEDIA SCUOLA REPETITA WEB TV MAGAZINE COMMUNITY ISTITUTO CATALOGOLoginRegistratiEnciclopedia Vocabolario Sinonimi Dizionario Biografico degli ItalianiHome Enciclopedia Neoplasie in Enciclopedia Novecento (0)NeoplasieEnciclopedia del Novecento (1979)CONDIVIDIdi Francesco Squartini e Luigi CalifanoNEOPLASIEOncologia umanadi Francesco Squartinisommario: 1. Introduzione. 2. Epidemiologia e frequenza: a) i tipi più frequenti ditumori umani; b) tumori in aumento e in diminuzione; c) influenza del sesso; d)distribuzione geografica; e) classe sociale e ambiente; f) associazioni particolari.3. Errore diagnostico: a) idoneità e attendibilità dei materiali statistici inoncologia; b) gradi di accuratezza diagnostica; c) confronto fra diagnosi clinichee anatomopatologiche; d) errore diagnostico reale e apparente; e) effetto sulleindagini di frequenza e di distribuzione; f) variazioni in rapporto al sesso, all'età eal periodo considerati. 4. Predisposizione genetica: a) suscettibilità cromosomicaal cancro; b) suscettibilità mendeliana recessiva; c) suscettibilità mendelianadominante o familiare; d) predisposizione genetica ai cancri più comuni; e)indagini sui gemelli monocori; f) conclusioni. 5. Cause del cancro umano: a)fattori cancerogeni professionali; b) inquinamento ambientale; c) cancerogeninella dieta; d) cancerogenesi latrogena; e) abitudini di vita e voluttuarie; f)parassiti e virus oncogeni; g) prevenzione e screening delle sostanze cancerogene.6. Immunodepressione e malignità: a) l'ipotesi della ‛sorveglianza immunologica';b) implicazioni cliniche; c) difetti immunologici e tumori; d) regressionespontanea dei tumori; e) azione immunosoppressiva dei cancerogeni; f) critichesperimentali all'ipotesi e conclusioni. 7. Storia naturale della malattia neoplasticanell'uomo: a) fasi della malattia neoplastica; b) il modello del cancro mammario;c) altri comuni tipi di cancro umano; d) rappresentazione schematica dellamalattia neoplastica nell'uomo. 8. Precursori morfologici: a) definizione; b)analisi della definizione; c) acquisizioni sperimentali; d) variabilità e molteplicitàstrutturale; e) classificazione patogenetica; f) iprecursori morfologici del cancroumano; g) attuali indirizzi di ricerca e conclusioni. 9. Progressione tumorale: a)definizione; b) fonti di informazione; c) caratteri tumorali acquisibili perprogressione; d) principi generali (regole) della progressione tumorale; e) esempie considerazioni; f) meccanismi di progressione; g) notazioni critiche. 10.Diffusione metastatica: a) definizione e vie di metastatizzazione; b) fasi dellametastatizzazione; c) distribuzione delle metastasi al tavolo anatomico; d) fattoriche influenzano la metastatizzazione. 11. Manifestazioni cliniche, problemi didiagnosi e di prognosi: a) durata clinica; b) comportamenti particolari; c) fattorimorfologici di prognosi; d) diagnosi precoce; e) sindromi paraneoplastiche; f)marcatori biologici e morfologici. 12. Stato attuale della terapia: a) chemioterapia;b) agenti chemioterapici; c) meccanismi di azione; d) protocolli terapeutici; e)limiti e danni della chemioterapia; f) terapia ormonale; g) immunoterapia; h)conclusioni. 13. Tumori dell'infanzia e dell'adolescenza: a) peculiarità e problemi;b) epidemiologia e frequenza; c) quadri di patologia; d) curve di distribuzione; e)possibili fattori causali. 14. Principali tipi di tumori maligni negli adulti: a) cancrodella mammella; b) cancro del polmone; c) cancro dell'intestino; d) cancro dellostomaco; e) leucemie e linfomi. 15. Conclusioni. □ Bibliografia.CATEGORIEPATOLOGIA in MedicinaBIOCHIMICA in ChimicaBIOCHIMICA in BiologiaTAGgiuseppe sanarellisostanze cancerogenespazio subaracnoideotaglio cesareoacido nitrosobritish columbiavia parenteraleAPPROFONDIMENTIIN TRECCANINeoplasie si trova anche nelle opereVedi tutte le categorieENCICLOPEDIA DEL NOVECENTO II SUPPLEMENTO(1998)1 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...secolo sono per lo meno quadruplicate e occupano oggi il secondo posto fra tutte lecause di morte, dopo le malattie cardiovascolari (v. Lilienfeld e altri, 1972).Alcuni motivi di questo continuo e impressionante aumento di frequenza sonofacilmente intuibili. L'aumento della durata media della vita incide di certo inmaniera rilevante sulla frequenza dei tumori maligni, poiché questi sonogeneralmente malattie dell'età media-avanzata (v. Strong, 1968). La scomparsacome causa di morte di gran numero di malattie, specie infettive, che oggi sipossono curare, è di conseguenza uno dei motivi dell'aumento di frequenza deitumori. Un'altra causa può essere trovata nelle possibilità di diagnosi delleneoplasie maligne oggi nettamente migliorate rispetto al passato prossimo eremoto. Ma purtroppo gran parte dell'incremento registrato nella morbilità emortalità per tumori dipende certamente dalle anormali condizioni di vita, dalleabitudini dietetiche e voluttuarie, dall'inquinamento ambientale a opera dicancerogeni cui ci ha condotti nel tempo lo sviluppo della nostra civiltà (v. Huepere Conway, 1964).Era opinione diffusa in passato che i tumori dell'uomo fossero spontanei, cioèoriginati a caso. Gli studi epidemiologici, quelli riguardanti gli ambienti di lavoro, equelli, sempre più analitici, sui fattori di rischio nei vari tipi tumorali, vannoscoprendo sotto i nostri occhi un'impressionante costellazione di cause dei tumoriumani (v. Hiatt e altri, 1977). Diviene perciò sempre meglio evidente il loromeccanismo di induzione e la fondata presunzione che molti, con accorgimentiopportuni, si potrebbero evitare.Una caratteristica che sfugge al profano circa la ma- lattia neoplastica nell'uomo èla sua lunga durata complessiva. Infatti, la fase clinica che va dalla diagnosi allamorte in casi di esito infausto è relativamente breve, di mesi o di 1-2 anni. Maquesta è preceduta in genere da una serie di tappe evolutive silenti o pocoappariscenti che spesso impiegano parecchi anni prima di raggiungere la sogliadella diagnosi clinica (v. Foulds, 1969-1975). Uno sguardo alla storia naturale dellamalattia neoplastica nell'uomo, alle sue varie fasi successive, alla progressioneattraverso la quale per gradi il tumore raggiunge stadi di crescente autonomia,induce a riflessioni e approfondimenti di notevole interesse pratico. Infatti, moltemisure preventive e tentativi terapeutici avrebbero probabilmente successo seapplicati precocemente, nella fase preclinica delle neoplasie maligne e ciò spingealla ricerca di nuove informazioni di base sulle prime fasi dello sviluppo tumoralenei loro aspetti morfologici e biologici (v. Antony e altri, 1976). Solo per questastrada si potrà giungere veramente a una diagnosi precoce dei tumori maligninell'uomo, che è il presupposto di una terapia efficace.L'epidemiologia, la frequenza, i margini di errore, la predisposizione, le cause, ilcontrollo immunologico, le tappe evolutive, i precursori morfologici, laprogressione, la diffusione metastatica, e il profilo anatomoclinico dei principalitipi di neoplasie maligne umane saranno analizzati nei capitoli seguenti persottolineare di volta in volta lo stato delle conoscenze, i problemi aperti, le lineedominanti di ricerca e le speranze di soluzione.2. Epidemiologia e frequenzaParlare di frequenza dei tumori in senso generale è impossibile, poiché ciascunodei vari tipi tumorali è fortemente condizionato dal sesso, dalla razza, dal gruppoetnico (cioè dalla costituzione genetica), dall'ambito geografico considerato, daltipo di civiltà e quindi dalle abitudini di vita, dall'ambiente (per esempio città ocampagna), dall'alimentazione, dal lavoro, ecc. Vi sono tuttavia alcuni tipi ditumori maligni molto più frequenti di altri, qualunque sia la popolazione e lalatitudine considerate.a) I tipi più frequenti di tumori umaniNel nostro paese, considerando i due sessi insieme e i soggetti adulti, sulla base deicertificati di morte, la graduatoria per apparati, organi o sistemi vede al primoposto i tumori dell'apparato digerente (49,5%), seguiti da quelli dell'apparatogenitale compresa la mammella (18,6%), respiratorio (11,2%), emopoietico (5,7%),urinario (3,8%), nervoso (2,6%), di sostegno (ossa + connettivi: 1,7%), cutaneo3 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...(1,3%), endocrino (0,6%) e di altre sedi varie (5%). I tumori degli apparatidigerente, genitale, respiratorio ed emolinfopoietico sono dunque da soliresponsabili dell'85% dei decessi per tumori (v. Squartini e Bolis, 1966).Tenendo prevalentemente presenti la razza bianca, il nostro tempo e l'emisferooccidentale, i 10 tipi di tumori più frequenti come causa di morte sono, in ordinedecrescente, nell'uomo: il cancro del polmone, il cancro dell'intestino, le leucemie ei linfomi, il cancro dello stomaco, il cancro della prostata, il cancro del pancreas, ilcancro del rene e delle vie urinarie, le neoplasie del sistema nervoso, il cancro delfegato e delle vie biliari, i tumori del cavo orale e della faringe. Nella donna è inveceal primo posto il cancro della mammella, seguito dai cancri dell'intestino edell'utero, dalle leucemie e dai linfomi, dai tumori dell'ovaio, dai cancri dellostomaco, del polmone, del pancreas, del fegato con le vie biliari e del rene con le vieurinarie (v. Lilienfeld e altri, 1972). Ne consegue che le neoplasie maligne di granlunga più comuni nei due sessi sono quelle dell'intestino, del polmone, degli organiemolinfopoietici, della mammella e dello stomaco, seguite a qualche distanza dalleneoplasie del pancreas, della prostata, dell'utero, dell'ovaio, del rene e vie urinarie,del sistema nervoso, del fegato e vie biliari, del cavo orale e faringe.Questo ordine di frequenza delle neoplasie, desunto dalle statistiche di mortalità,non rispecchia esattamente quello della incidenza assoluta dei singoli oncotipicome malattie. Nelle statistiche di morbilità per tumori, infatti, meno frequenti econosciute, per la difficoltà di collezionare i dati relativi, sono ad esempio fra leprime posizioni i tumori della cute e in posizione di rilievo spesso anche i tumoridel cavo orale. Queste neoplasie, poiché facili da diagnosticare precocemente per laloro sede, si possono curare e raramente sono oggi causa di morte (v. Ashley,1978 3 ).b) Tumori in aumento e in diminuzioneEsaminando le frequenze dei tumori umani durante un lungo periodo di anni, sipossono notare per i vari tipi tendenze alla diminuzione, alla stabilità o all'aumentoche rivestono importanza nel formulare previsioni per il futuro prossimo enell'indirizzare le ricerche sui possibili fattori causali. Mostrano attualmentetendenza alla diminuzione i tumori del cavo orale e della faringe e quelli dellostomaco nell'uomo, come pure i tumori dell'esofago, stomaco, laringe, cerviceuterina, vie urinarie e tiroide nella donna. Mostrano invece tendenza all'aumentonei due sessi i tumori del polmone, del pancreas, del rene, del sistema nervoso edegli organi emolinfopoietici, e nella donna ancora i tumori dell'ovaio. Sono infinestazionari nell'uomo i tumori dell'esofago, delle vie urinarie, della tiroide e nelladonna quelli della mammella, del cavo orale e della faringe. Tendenze irregolarimostrano gli altri tipi di tumori (v. Lilienfeld e altri, 1972).c) Influenza del sessoLa marcata influenza del sesso sulla frequenza dei tumori umani non si limita aquella, già registrata, relativa ai tumori degli organi della riproduzione e sessualisecondari, ma coinvolge la maggior parte dei tipi tumorali. Con poche e rareeccezioni si può dire che gli uomini hanno in genere un'incidenza di neoplasie piùelevata delle donne. Il carcinoma primitivo del fegato è nettamente più frequentenell'uomo che nella donna, con ogni probabilità per differenze di ordine endocrino.Il cancro della cute è pure più frequente nell'uomo che nella donna, fatta eccezioneper il melanoma. Anche il cancro del polmone e delle vie respiratorie in generemostra una netta predilezione per il sesso maschile, ciò che può dipendere in parteda una diversa abitudine al fumo, ma probabilmente anche da cause endocrine.Nell'uomo sono inoltre più frequenti che nella donna i cancri delle labbra, del cavoorale, della faringe, delle ghiandole salivari, dell'esofago, dello stomaco, delpancreas e delle vie urinarie. Il sesso è in grado di influenzare anche laleucemogenesi, che più frequentemente interessa gli uomini. Al contrario nelladonna sono più frequenti i tumori della tiroide e, forse, i melanomi (v. Toh, 1973).d) Distribuzione geograficaLa distribuzione dei tumori nei vari organi non è uniforme, come si è giàaccennato, nelle diverse parti del mondo essendo fortemente influenzata da un4 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...basata sulla composizione della dieta (v. Drasar e Irving, 1973).3. Errore diagnosticoLa breve esposizione che precede sulla frequenza e sull'epidemiologia del cancroumano, non sarebbe completa e appieno valutabile nel suo significato se qui non sifacesse cenno delle disponibilità di materiali, delle difficoltà di metodo, e deimargini di errore insiti nelle indagini statistiche sui tumori umani. Ciò consentiràfra l'altro di illustrare le basi anatomopatologiche della malattia neoplastica, dallequali non si può prescindere senza rischiare largamente di sbagliare.a) Idoneità e attendibilità dei materiali statistici in oncologiaLa validità di un'indagine statistica dipende in primo luogo dall'idoneità edall'attendibilità del materiale su cui essa si basa. La scelta di materiale idoneo èproblema statistico, alla cui soluzione debbono guidare i criteri del metodo delcampione, sufficientemente ampio, omogeneo e rappresentativo dell'universo chesi intende studiare. Ma l'attendibilità di un materiale per uso statistico in oncologiaumana dipende invece soltanto dal grado di accuratezza con cui i singoli casi che locompongono sono stati diagnosticati, ed è perciò essenzialmente un problema dipatologia. Capita molto spesso di osservare, nelle statistiche sui tumori, che ilmateriale giudicato idoneo per un determinato studio non sia del tutto attendibilee, viceversa, che un materiale attendibile non sia del tutto idoneo.b) Gradi di accuratezza diagnosticaWillis (v., 1967 4 ) distingue quattro gradi di accuratezza crescente per le diagnosi ditumore, che sono: I) diagnosi a mezzo di sola visita medica; II) diagnosi a seguitodi visita medica corredata da esami speciali (fisici, chimici, ematologici, radiologici,endoscopici, operatori) esclusa la biopsia; III) diagnosi a seguito di esameistologico di tessuti rimossi chirurgicamente (biopsia); IV) diagnosi a seguito diautopsia: a) senza conferma istologica o b) con conferma istologica. Soltanto i casicon diagnosi di grado IV) tipo b) possono considerarsi certi in senso assoluto. Intutti gli altri casi vi è la possibilità di un errore diagnostico, tanto più grande manmano che si sale dal grado IV) al I). Nelle diagnosi di grado I) la precisione è,ovviamente, assai scarsa, sebbene la frequenza di diagnosi esatte, come dire illivello di attendibilità, possa variare di molto in rapporto alla preparazione delmedico, alla sede (superficiale o profonda) del tumore, all'ambiente urbano (conspecialisti qualificati) o rurale (con prevalenza di medici generici e minorecoscienza sanitaria nelle popolazioni) da cui i casi provengono.Di qui discende la necessità di conoscere con esattezza per ogni indagine statisticain tema di tumori il tipo di materiale usato, da cui poter valutare con sufficienterapidità e approssimazione il grado di attendibilità dei risultati. Va rilevato,tuttavia, che difficilmente esistono le condizioni per lavorare su materialeomogeneo quanto a livello di accuratezza diagnostica, e che ancor più rara inpratica è la possibilità di utilizzare materiali appartenenti ai gradi di precisionemassima o assoluta.Per conoscere, ad esempio, se la frequenza dei tumori maligni sia aumentata neltempo e se l'aumento sia reale o fittizio, per indagare sulla distribuzione geograficadei tumori, per stabilire statisticamente se e quali rapporti esistano fra l'incidenzadei tumori nell'uomo e una qualsiasi delle variabili di interesse (tipo etnico,ambiente, alimentazione, abitudini, lavoro, condizioni sociali), ci si deveabitualmente servire di materiali compositi, cioè non omogenei. I certificati dimorte rappresentano la principale sorgente di questi materiali, almeno da noi. Lediagnosi riportate sui certificati di morte sono una mescolanza dei quattro gradi diprecisione diagnostica elencati sopra, con larga prevalenza dei gradi inferiori. Neconsegue che buona parte delle indagini statistiche in tema di tumori sono viziatein partenza da un errore, del quale è tuttavia possibile valutare la portata sulla basedi studi che a tale problema hanno fornito un contributo di dati attraverso ilconfronto fra le diagnosi cliniche e anatomopatologiche per neoplasie maligne nelmateriale autoptico (v. Squartini e Barola, 1965).6 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...c) Confronto fra diagnosi cliniche e anatomopatologicheNel confronto fra diagnosi cliniche e autoptiche, per qualsiasi tipo di neoplasiamaligna (X) si possono verificare cinque eventualità: (A) la diagnosi clinica di X ècorretta, cioè verificata dall'autopsia; (B) manca una diagnosi clinica di neoplasiamaligna; X è scoperto all' autopsia; (C) una neoplasia maligna è diagnosticataclinicamente, ma la sede è sbagliata (ad esempio si scambiano le metastasi nelfegato di un cancro gastrico per neoplasia primitiva del fegato) o non specificata(ad esempio neoplasia dell'addome), e X è scoperto all'autopsia; (D) la diagnosiclinica di X è errata (è l'eventualità opposta a quella che precede: ad esempio siscambia una neoplasia primitiva del fegato per metastasi di cancro gastrico e sidiagnostica perciò un cancro dello stomaco inesistente), l'autopsia rivela un tumoremaligno primitivo diverso da quello clinico; (E) la diagnosi clinica di X è errata,nessun tumore maligno di alcun tipo è rivelato dall'autopsia (v. Willis, 1967 4 ). Ascopo indicativo nella tab. II sono riportati i dati di uno studio personale suglierrori diagnostici rilevati da 695 autopsie consecutive effettuate a Perugia susoggetti portatori di neoplasie maligne o supposti tali (v. Squartini e Barola, 1965).d) Errore diagnostico reale e apparenteQuindi, il numero reale delle neoplasie maligne riscontrate al tavolo anatomico (X)è espresso da A + B + C (dove B + C sono gli errori diagnostici per difetto), mentreil numero totale di diagnosi cliniche di X è dato da A + D + E (dove D + E sono glierrori diagnostici per eccesso). La lettura della tab. II suggerisce alcuneconsiderazioni interessanti. Le diagnosi cliniche esatte per il totale delle neoplasiesono pari a 70,1%. I casi falsi negativi (29,9%) sono compensati in parte dai falsipositivi (17,8%), ma rimane uno scarto negativo pari a 12,1%. Analizzando i singolitipi tumorali si osservano notevoli variazioni di frequenza nelle diagnosi esatte, cherendono particolarmente attendibili i dati relativi a certe neoplasie (mammella,cute, utero, ovaio, leucemie e linfomi) e largamente inattendibili i dati riguardantialtre neoplasie per le quali la diagnosi esatta si rivela difficile (pancreas, prostata,fegato, colecisti, rene), sebbene un certo compenso agli errori sia fornito in ognicaso dalle diagnosi false positive. Numerosi tumori infine sono in posizioneintermedia con una frequenza di diagnosi esatte oscillante fra il 65 e il 70%.Tabella 2e) Effetto sulle indagini di frequenza e di distribuzioneIl compenso di alcuni errori diagnostici a opera di altri errori diagnostici introducenel materiale clinico un fattore involontario di correzione che può rivelarsi nellostesso tempo utile e dannoso sotto il profilo statistico: è indubbiamente utilequando i casi registrati nei certificati di morte vengono usati per stabilire lefrequenze dei vari tipi di tumore, mentre è invece dannoso quando si intendeprocedere a ulteriori analisi sulla distribuzione dei tumori, considerando l'età, ilsesso, il tipo etnico, la residenza, la condizione sociale, l'attività professionale, ecc.,dei soggetti portatori. Infatti, in tal caso, non è tanto grave la mancata inclusionenel gruppo considerato di soggetti portatori del tumore che si studia (B + C),quanto è grave l'inclusione al loro posto di altri soggetti portatori di tumori di altresedi o anche privi di tumore (D + E). L'attendibilità delle indagini di questo tiposarà quindi tanto minore quanto più grande risulterà il rapporto D + E/A. Nelmateriale illustrato in tab. II tale rapporto è di 1 : 4 per la serie intera. Ciò significache per ogni quattro casi corretti uno è sbagliato. Naturalmente il rapporto variamolto da tumore a tumore, passando da 2 : 1 per le neoplasie del fegato a 1 : 21 perquelle dell'utero.Questi dati, largamente concordanti con altri riferiti (v. Willis, 1948; v. Münck,1952; v. Locatelli, 1956), si riassumono in breve nelle seguenti proposizioni. Visono vari tipi di tumore per i quali le indagini statistiche, sia di frequenza che didistribuzione, svolte sui materiali di uso più comune (certificati di morte),comportano un errore assai piccolo, trascurabile o addirittura nullo. Vi sono altritumori idonei solamente per indagini di frequenza, o di distribuzione, e altri ancorache condurrebbero a risultati inattendibili in ogni caso. L'errore diagnosticoapparente è sempre più piccolo di quello reale, a causa delle diagnosi cliniche di7 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...Varie anomalie e sindromi congenite ereditate come carattere mendelianoautosomico recessivo sono pure associate con particolare frequenza ai tumoridell'uomo. La sindrome forse più nota in questo senso è lo Xerodermapigmentosum, un'anomalia cutanea causante spiccata sensibilità alla luce del sole,caratterizzata da zone di atrofia e da aree isolate e confluenti di cheratosi più omeno pigmentate. Su questa base si originano spesso e presto nel corso della vitacarcinomi cutanei a cellule basali, o meno frequentemente a cellule squamose, omelanomi. La malattia si osserva all'incirca in un soggetto ogni 250.000. Ilmeccanismo causale dei cancri in questa condizione è ormai in parte conosciuto. Sitratta di un errore congenito del metabolismo in cui un enzima necessario per lariparazione dei danni indotti dalla luce ultravioletta è difettivo (v. neoplasie:Oncologia sperimentale). L'enzima in questione è implicato nelle fasi precoci dellariparazione che conduce alla escissione di dimeri di timina (v. Cleaver. 1968; v.Robbins e altri, 1974).L'albinismo, un'anomalia ereditaria dovuta a un gene mendeliano recessivo,opposta ma in certo senso comparabile con lo Xeroderma pigmentosum, è purecausa di cancri cutanei nei portatori. Gli albini sono uno su 10.000 nellapopolazione europea ma molto più numerosi presso altri gruppi etnici, come gliindiani Cuna nei Caraibi. Essi mostrano una grande riduzione della pigmentazionedegli occhi, dei capelli e della cute, che è causa di particolare sensibilità alla luce delsole. Se non protetti da vestiti e lenti affumicate, tali soggetti sviluppano perciògiovanissimi una cheratosi attinica maligna e spesso finiscono per sviluppare uncancro a cellule squamose della cute. Il meccanismo della cancerogenesi in questocaso non è noto, ma una mutazione genica vi è sicuramente coinvolta (v. Heston,1976).Varie malattie con difetti immunitari, con o senza anomalie del timo, che sitrasmettono in genere come caratteri recessivi legati al sesso, predispongonoparticolarmente allo sviluppo di leucemie, linfomi o altri tumori, se i soggetti nonmuoiono prima per malattie infiammatorie intercorrenti dovute al deficitimmunitario. È questo il caso della agammaglobulinemia di Bruton, della sindromedi Di George (aplasia timica), della sindrome di Wiscott-Aldrich (depressioneselettiva delle immunoglobuline M e della immunità cellulare), della sindrome diLouis-Bar o atassiateleangectasia (ipoplasia timica marcata con linfopenia e deficitdi immunoglobuline A ed E; v. Smith, 1977 7 ). In questi casi, comunque, ilmeccanismo genetico favorente la tumorigenesi sembra da ricercare almeno inparte nella depressione del sistema immunitario causata dall'assenza odall'ipoplasia degli organi o degli stipiti cellulari immunocompetenti. Sui rapportifra depressione immunitaria e cancro si avrà motivo di tornare appresso.c) Suscettibilità mendeliana dominante o familiareLe neoplasie e le sindromi neoplastiche che si trasmettono ereditariamente comecaratteri mendeliani dominanti sono anche familiari perché appunto emergenti inpiù membri della stessa famiglia. Queste forniscono forse la più diretta evidenzache le modificazioni genetiche possono avere importanza nell'origine del cancro. Intali casi il gene responsabile è altamente penetrante per cui il tumore diventa unamanifestazione fenotipica comune. Vi sono casi di tumori a sede determinata comeunica manifestazione della sindrome e casi di lesioni multiple coesistenti, adifferenti sedi, neoplastiche e non neoplastiche.Un esempio del primo tipo è dato dal retinoblastoma, un tumore retinico di tipoembrionale. Non tutti i casi di retinoblastoma, specie monolaterale, sono ereditari.Ma tutti gli individui affetti bilateralmente sono portatori del gene dominante checausa il retinoblastoma, per cui la probabilità che la loro prole sia portatrice delgene e affetta da retinoblastoma è del 50% (v. Schappert-Kimmijser e altri, 1966).Le persone portatrici del gene hanno una probabilità del 95% di sviluppare ilretinoblastoma, mentre per quelle che non lo possiedono le probabilità sono menodi una su 20.000 individui (v. Knudson, 1971).Sebbene con frequenza assai minore del retinoblastoma, numerosi altri tumoriembrionali, quali il neuroblastoma e il tumore di Wilms del rene o nefroblastoma,sono stati osservati in più membri della stessa famiglia. Tuttavia non è possibileaffermare che la diversità di frequenza rispetto al retinoblastoma rispecchi una9 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...reale differenza di comportamento: infatti il retinoblastoma è eccezionale non solocome esempio di neoplasia trasmissibile quale carattere ereditario dominante, maanche come esempio di tumore maligno curabile. Il risultato è quello di un grannumero di soggetti affetti, curati, che sopravvivono e sono così in grado di produrreuna prole, affetta, il cui studio ha permesso appunto di chiarire la trasmissionedella malattia come carattere ereditario dominante. Le possibilità di sopravvivenzaper gli altri tumori embrionali sono invece molto minori (v. Knudson, 1973).Altri tumori a carattere familiare, per i quali si suppone o si è dimostrato unmodello di trasmissione ereditaria dominante, sono il feocromocitoma (del sistemanervoso simpatico), qualche forma di melanoma, le adenomatosi endocrinemultiple (tumori interessanti contemporaneamente due o più ghiandole endocrine:ipofisi, paratiroidi, tiroide, pancreas insulare, surrene; o tumori di stipiti cellulariendocrini: carcinoide bronchiale e intestinale) e la poliposi del colon, che purerappresenta un modello fra i più noti (v. Knudson, 1973).L'aspetto più importante della poliposi ereditaria multipla del colon è che quasiogni soggetto che ne è portatore se non viene curato muore di carcinoma del colonprima dei 50 anni. Vi sono varie forme di poliposi intestinale, tutte caratterizzateda marcata predisposizione al carcinoma (v. McConnell, 1966). L'età media dimorte nei casi sottoposti a trattamento terapeutico è sui 40 anni, cioè molto piùbassa di quella per carcinoma del colon nella popolazione generale, che si aggirasui 70 anni (v. Veale, 1965). La frequenza della sindrome è fortunatamente bassa(dell'ordine di 1 caso su 6.850 individui). I polipi rappresentano lesioniiperplastiche preneoplastiche da cui i carcinomi prendono origine perprogressione.d) Predisposizione genetica ai cancri più comuniTutti gli esempi e i casi di cui si è fin qui parlato, di estrema importanza sul pianospeculativo per una comprensione dei rapporti fra eredità e cancro, ne hanno pocain pratica, poiché la frequenza dei tumori considerati è nel complesso bassa.Particolare interesse rivestono perciò gli studi genetici volti a stabilire l'influenzadell'eredità sullo sviluppo dei cancri più comuni nella popolazione generale (v.Mulvihill e altri, 1977).La maggior parte degli studi genetici sul cancro della mammella ha condotto allaconclusione che nelle parenti di pazienti affette da cancro mammario la frequenzadi tali neoplasie è da due a tre volte superiore a quella dei controlli. Il legame frafattore ereditario e alcuni cancri mammari emerge più chiaramente se si opera unadistinzione dei cancri della mammella in premenopausali (spesso associati conlesioni mammarie preneoplastiche benigne, con tumori tiroidei e con eccessivaproduzione di estrogeni ovarici) e postmenopausali (più spesso associati invece conipertensione, obesità, diabete mellito e iperfunzione surrenalica). Infatti, nel primotipo, le parenti mostrano un significativo eccesso di cancri della mammella inconfronto ai controlli, che nel secondo tipo manca (v. Anderson, 1971 e 1972). Lapredisposizione genetica è inoltre più evidente nei casi di cancro bilaterale dellamammella e di cancro della mammella in età giovane.Per i cancri dell'utero, che si sviluppano in due distinte sedi con profili anatomocliniciindipendenti, quello della cervice mostra ben pochi segni di essere correlatoa fattori ereditari (v. Rotkin, 1966) mentre quello dell'endometrio è decisamente inrapporto con una predisposizione ereditaria, come può desumersi dalla suafrequente familiarità e dalla sua rimarchevole incidenza nelle parenti delle donneportatrici (v. Lynch, 1967).Per i cancri del polmone, dell'intestino, dello stomaco, condizionati da fattoriambientali, le indagini genetiche sono meno indicative. Comunque un elevatonumero di casi, più o meno rilevante e significativo, nei parenti di pazientiportatori rispetto ai controlli opportunamente selezionati, è stato più volte riferito.Analoghi risultati sono stati forniti per il cancro della prostata (v. Knudson, 1973; v.Heston, 1976).e) Indagini sui gemelli monocoriUn tentativo classico per l'identificazione di fattori genetici nei tumori, è quelloapplicato allo studio delle leucemie e dei linfomi attraverso il confronto fra coppie10 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...di gemelli identici (monozigoti) e non identici (dizigoti). I primi derivano da unostesso uovo fecondato, per cui se un fattore genetico causante leucemia è presentenei gameti, questo dovrebbe manifestarsi con la sua azione in entrambi i gemelli. Isecondi derivano invece da due diverse uova fecondate, per cui il loro patrimoniocromosomico è diverso e la possibilità dell'esistenza di un eventuale fattoregenetico comune per la leucemia è remota. Nei gemelli monozigoti si è trovato untasso di concordanza per la leucemia infantile del 25%, mentre solo tre casi diconcordanza risultano descritti nella letteratura per i gemelli dizigoti, nessuno deiquali ben documentato (v. MacMahon e Levy, 1964). Se pertanto un gemellomonocore cade affetto da leucemia il fratello ha una probabilità su 4 di sviluppareuna leucemia, che spesso appare nel giro di settimane o mesi. Nonostante chequesti dati sui gemelli suggeriscano fortemente l'azione di fattori genetici nellaleucemia infantile, gli studi sui parenti dei portatori di leucemie o linfomi nonhanno fornito risultati altrettanto evidenti o comunque particolarmente indicativiin questo senso.f) ConclusioniIl problema dei rapporti fra eredità e cancro nell'uomo rimane dunque aperto (v.Mulvihill e altri, 1977). Le conoscenze attuali in questo campo sono a un puntocritico, per cui non mette conto soffermarsi su modelli e ipotesi formulati perspiegare il cancro umano come una malattia da mutazione somatica (v. Knudson,1977; v. Strong, 1977; v. Mulvihill e altri, 1977). Oggi, tenendo presente la generalitàdei casi e non solo le eccezioni, si può soltanto anticipare che una certapredisposizione ereditaria ai tumori sembra esistere e avere probabilmenteimportanza, anche se essa non è in grado di produrre da sé l'evento (neoplasia)senza l'intervento di fattori causali.5. Cause del cancro umanoUno dei mutamenti di opinione più significativi della medicina moderna è quellointervenuto nel suo atteggiamento riguardo alle origini del cancro umano. Primadella seconda guerra mondiale, i cancri erano considerati malattie spontanee,inevitabilmente connessi con l'età, per i quali vi era poco da fare da parte delmedico oltre a formulare una diagnosi precoce che consentisse al chirurgo e alradiologo di curarli. Oggi è comune leggere che l'80 o il 90% di tutti i cancri hannoun'origine ambientale e sono dovuti a inquinamento industriale, ad abitudiniinnaturali, ai contenuti e alle preparazioni della dieta, ai medicamenti, ecc. (v. Doll,1977).In realtà si conoscevano anche nel passato tumori dovuti a cause ambientali, maquesti erano pochi per tipo come per numero di persone interessate e perciòpotenzialmente controllabili. Erano noti alcuni tipi di ‛tumori professionali', di cuiil più famoso e primo a essere studiato fu il cancro della vescica, che causava lamorte fra i lavoratori delle fabbriche di coloranti a base di anilina (v. Case e altri,1954). I cancri del volto e della cute scoperta, più frequenti nelle campagne, fra imarinai, ecc., erano attribuiti alle radiazioni solari. Alcuni cancri del labbro eranoposti in relazione col fumo della pipa, altri del cavo orale con l'abitudine dimasticare tabacco. Oggi, invece, per quasi tutti i tipi di cancro cominciano aconoscersi, in maniera più o meno approssimata, le cause o i gruppi di cause e nonvi è tanto necessità di insistere sulla natura indotta dei tumori umani quanto difornire un panorama ordinato e schematico delle loro principali cause.Queste si possono dividere in: a) fattori professionali, cioè collegati a un tipo dilavoro; b) inquinamento atmosferico e ambientale (acqua, suolo), cheprevalentemente coinvolge gli abitanti delle città e delle zone industriali; c) uso dierbicidi, pesticidi e conservanti, che riguardano l'attività agricola e l'industriaalimentare; d) dieta, importante sotto molti aspetti che vanno dagli squilibri ocarenze, alla composizione chimica, a quella fisica, agli additivi alimentari, al mododi preparazione e cottura dei cibi, alle eventuali sostanze inquinanti e alcondizionamento sulla flora batterica intestinale; e) medicamenti, responsabili deitumori iatrogeni; f) fumo di tabacco e altre abitudini nocive; g) parassiti; h) virusoncogeni. In questo ambito si ritiene oggi che vadano cercate le origini della11 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...maggior parte dei tumori umani, tenendo presente che tali fattori possono agire,anzi spesso agiscono associati. Il problema, come si vede, è di primaria importanzaper i suoi riflessi nel campo della prevenzione tumorale, attraverso la diminuzionee il controllo del rischio oncogeno ambientale (v. Hiatt e altri, 1977).a) Fattori cancerogeni professionaliAlla categoria dei fattori cancerogeni professionali appartiene ormai una lunga listadi agenti: le radiazioni ionizzanti fra cui il radon (minatori di uranio, spatofluorite,ematite: cancro del polmone), i raggi X, il radium (radiologi: cancro della cute;verniciatori di quadranti luminosi: tumori delle ossa) e i raggi ultravioletti(contadini, marinai: cancro della cute); gli idrocarburi policiclici aromaticicontenuti nella fuliggine, nel catrame, nel petrolio (spazzacamini: cancro delloscroto; operai dei gasometri: cancro della cute; molti altri lavoratori dell'industria:cancro dei polmone); le naftilammine, la benzidina, il 4-amminodifenile (lavoratoridi industrie coloranti, chimiche, della gomma: cancro della vescica); l'asbesto(lavoratori di materiali refrattari come l'amianto: tumori della pleura); l'arsenico(lavoratori delle concerie, delle fonderie, minatori d'oro: cancro della cute e delpolmone); il bisclorometiletere (lavoratori di resine a scambio ionico: cancro delpolmone); il benzolo (lavoratori di colle e vernici: leucemia); il cloruro di polivinile(lavoratori della plastica: angiosarcoma del fegato); il cromo, il nichel, l'olioisopropilico (lavoratori delle raffinerie e industrie relative: cancro dei seni nasali edel polmone) (v. Hiatt e altri, 1977).La lista tende col tempo ad allungarsi, perché molte altre sostanze sono sospettatedi rischio potenziale (v. Hueper e Conway, 1964). Ma è da rilevare che molti deisopraricordati rischi oncogeni professionali sono da tempo sotto controllo oattraverso la cessazione delle attività industriali più rischiose o dell'uso deimateriali cancerogeni, o attraverso la modificazione dei procedimenti industriali inmodo da ridurre l'esposizione degli operai addetti. Fatta eccezione forse per leradiazioni ultraviolette, il numero dei lavoratori esposti è inoltre limitato rispettoalla popolazione totale, per cui si è indotti a concludere che il rischio professionalepuò giustificare solo un numero molto limitato del totale dei cancri (v. Doll, 1977).b) Inquinamento ambientaleL'inquinamento ambientale - atmosferico, del suolo e delle acque - potrebbe averemaggiore importanza poiché a esso si trova esposta non intenzionalmente lapopolazione generale. Cancerogeni come gli idrocarburi policiclici aromaticiprodotti dalla combustione del carbone, del legno, del petrolio a uso diriscaldamento, l'arsenico, presente fra l'altro nella carta delle sigarette, i pesticidicome il DDT, i composti N-nitrosi usati come erbicidi e presenti nell'aria, neltabacco e nel cibo, l'asbesto, comunemente presente nell'atmosfera delle cittàindustriali, il cloruro di polivinile, entrato in ogni casa con l'uso quotidiano deirecipienti in plastica, il fluoro e il cloro usati per la fluorazione e la clorazione delleacque e che nell'acqua producono composti non del tutto innocui, le radiazioniionizzanti, in lento ma costante aumento nell'ambiente, possono dunque essereresponsabili di cancri nella popolazione generale. Difficile anche qui stabilire peròin quale proporzione essi contribuiscono al totale delle neoplasie dell'uomo (v.Hiatt e altri, 1977).Alcuni studi quantitativi sembrerebbero limitare l'importanza di simili cancerogeniambientali per la particolare esiguità delle dosi di esposizione. È stato calcolato chegli abitanti delle grandi città inglesi, a causa della combustione per riscaldamentodomestico, sono esposti a circa un centesimo della dose di benzopirene inspiratodagli operai delle industrie del gas di carbone (v. Doll e altri, 1972). Per il cloruro dipolivinile, è noto che la dose giornaliera assorbita nel cibo dai recipienti di plasticaè circa 50 milioni di volte minore di quella ricevuta giornalmente dai primilavoratori della plastica che erano realmente esposti al rischio di sviluppareangiosarcomi del fegato (v. Barnes, 1976). Anche l'asbesto atmosferico delle città ècirca un decimilionesimo della concentrazione ritenuta accettabile nelle industriedel settore (v. Doll, 1977).Queste misurazioni sembrerebbero ridurre il significato delle polluzioni industrialicome causa primaria o importante di cancri nell'uomo. Ma rimane difficile stabilire12 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...quale proporzione sia in definitiva da attribuire ai rischi, modesti ma diffusi e perdi più combinati, di questi cancerogeni.c) Cancerogeni nella dietaLa dieta rappresenta una sorgente alternativa di fattori cancerogeni per l'uomo e,dopo essere stata ingiustamente trascurata, va oggi riscuotendo presso i ricercatoril'interesse che apparentemente merita. La dieta può intervenire nellacancerogenesi degli organi dell'apparato digerente o anche di altri apparati con varimeccanismi. Una carenza di proteine nella dieta è probabilmente, come già detto,la causa o una concausa della elevata frequenza di cirrosi e di cancri del fegato chesi verificano nelle regioni dell'Africa e dell'Asia meridionale. La dieta dei paesiindustrializzati occidentali, particolarmente ricca di grassi e povera di scorieindigeribili fibrose, potrebbe avere responsabilità notevoli per il cancrodell'intestino e di altri organi.La composizione della flora batterica intestinale dipende infatti dalla dieta e inparticolare dal contenuto in grassi della dieta, che stimolano l'incremento deibatteri anaerobi quali i clostridi lecitinasi-negativi. La quantità di grasso nella dietadetermina anche la quantità di steroidi biliari (colesterolo e prodotti didegradazione dei sali biliari) che raggiungono il colon. A sua volta la floraintestinale è in grado di produrre metabolicamente dagli steroidi biliaricancerogeni chimici (v. Hill, Drasar e altri, 1971) ed estrogeni (v. Hill, Goddard ealtri, 1971). I primi potrebbero causare il cancro dell'intestino, i secondi quellodella mammella (v. Hill, 1977). Inoltre, le feci povere di scorie indigeribili sonomeno voluminose, per cui il loro transito è più lento e il ristagno aumenta così iltempo di esposizione della mucosa intestinale ai cancerogeni in esse eventualmentecontenuti.Altri rischi oncogeni della dieta possono provenire dalle sostanze chimicheimpiegate in agricoltura per la produzione degli alimenti (erbicidi, pesticidi,anticrittogamici), dagli additivi chimici, dai preservanti (per es. i nitriti), daiconservanti e soprattutto dai contaminanti biologici. Aspergillus flavus, un fungocomune che si sviluppa prontamente nel grano, nel granoturco, nelle nocciole, ecc.,conservati in ambienti e in condizioni climatiche inadatte, produce unamicotossina, l'aflatossina B1, che è uno dei più potenti cancerogeni epaticisperimentali oggi conosciuti, attivo in dose di microgrammi. Studi epidemiologicicondotti presso le popolazioni dell'Africa e dell'Asia meridionale, che consumanolarghe quantità di cereali mal conservati, hanno dimostrato una correlazione fraincidenza di epatocarcinoma e contenuto di aflatossina nella dieta in quelle zone (v.Alpert e altri, 1971). La cicasina, un costituente delle noci di cicade, è un altrocancerogeno naturale dotato di potenzialità neoplastica per l'uomo. Un certonumero di piante dell'Africa, del Sudamerica e del- l'Asia producono alcaloidi chepotrebbero essere cancerogeni (v. Schoental, 1968). Da ciò derivano nuoviproblemi pratici e di studio che appunto oggi si sta cercando di risolvere.Un'ulteriore possibilità di azione cancerogena della dieta dipende dal modo dicottura delle vivande. Molti tipi di sostanze organiche scaldati a temperature dicombustione producono catrami cancerogeni artificiali e ciò non è certo senzasignificato culinario. L'abitudine di arrostire, cuocere alla griglia, friggere, tostare eaffumicare i cibi potrebbe produrre infatti piccole quantità di idrocarburicancerogeni artificiali e la loro ingestione quotidiana potrebbe essere causa nonmarginale dei comuni cancri del tubo digerente. I grassi portati ad altetemperature, per esempio quelli ripetutamente usati per friggere, sembrerebberoessere i più pericolosi. Il benzopirene, uno fra i più comuni cancerogeni della seriedegli idrocarburi aromatici, è stato ritrovato in quantità significative nella carne enel pesce affumicati (v. Bailey e Dungal, 1958) e nella polvere di caffè tostato (v.Hueper e Payne, 1960).d) Cancerogenesi iatrogenaI medicamenti compongono un'altra categoria di cancerogeni per l'uomo. La listadi medicine e trattamenti pericolosi è assai lunga e comprende i raggi X usati ascopo diagnostico e terapeutico e i mezzi di contrasto radiologici come il thorotrast(tumori in ogni sede, leucemie e linfomi), gli idrocarburi cancerogeni contenuti13 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...negli unguenti e nei lassativi (cancri della cute, dello stomaco, dell'intestino), gliagenti citostatici alchilanti (melphalan, ciclofosfammide: leucemia mieloide), ilcloramfenicolo (leucemia mieloide), gli estrogeni (cancri della mammella,dell'utero), l'arsenico (cancri della cute, del polmone), la clornafazina (cancro dellavescica), la fenacetina (cancro della pelvi renale), gli immunosoppressivi (linfomi ealtre neoplasie), il fenilbutazone (leucemie) a cui se ne devono aggiungere altripotenziali, come suggerito dalla loro azione cancerogena sugli animali, qualil'isoniazide, la griseofulvina, il tannino, il tiouracile, i glicocorticoidi, i ciclammati,gli steroidi anabolizzanti, i derivati della rauwolfia (v. Schmähl e altri, 1977).Vi sono anche esempi di cancerogenesi iatrogena nel campo della chirurgia, quali ilsarcoma da corpo estraneo e da cicatrice (v. Ott, 1970), il cancro primitivo dellostomaco operato (v. Hilbe e altri, 1968), i tumori del colon conseguenti aureterosigmoidostomia (v. Mueller e Thornbury, 1973) e i tumori cutanei in sede dicicatrici da vaccinazione antivaiolosa (v. Schmähl e altri, 1977). Il significato dellemedicine e dei trattamenti medici nell'insorgenza dei cancri in generale può esseredifficilmente valutato in termini quantitativi. L'impressione è che il rischioiatrogeno non possa fornire un contributo rilevante al rischio totale, sebbene inalcuni paesi esso possa essersi reso responsabile di percentuali discrete di cancri inparticolari età (infanzia) o sedi del corpo (v. Doll, 1977).e) Abitudini di vita e voluttuarieImportanza non secondaria come cause di cancro umano hanno anche alcuneabitudini voluttuarie o di vita condizionate dalla nostra civiltà, fra cui sonoessenzialmente da considerare il fumo di tabacco, l'alcool e, nel sesso femminile, leabitudini sessuali, l'allattamento al seno, il numero dei figli e l'età al primo parto.Da studi epidemiologici prospettivi e retrospettivi, chimici, sperimentali emorfologici è emerso con indubitabile chiarezza il legame esistente fra fumo ditabacco e cancro del polmone. Relazioni analoghe sono state trovate anche frafumo di tabacco e cancri del cavo orale, della laringe, dell'esofago e della vescica. Iprodotti di combustione del tabacco contengono benzopirene e altre sostanzecancerogene. I forti fumatori sono notevolmente più inclini a sviluppare cancro delpolmone dei non fumatori e mostrano all'autopsia lesioni premaligne più frequentinell'albero bronchiale (v. U.S. Department of..., 1964). L'abuso di alcool è collegatocon maggiori incidenze di cancri della bocca, faringe, laringe ed esofago, sebbene ilmeccanismo non sia noto (v. Willis, 1967 4 ).Il cancro della cervice uterina è più frequente nelle donne che hanno moltipartners, intensa attività sessuale, numerosi figli, probabilmente a causa diinfezione venerea da virus erpetico che in tal modo contraggono (v. Kessler e altri,1974). Infine, il pratico abbandono dell'allattamento al seno, la riduzione nelnumero dei figli e soprattutto la primiparità tardiva o attempata, divenuteabitudini di vita nei paesi occidentali, sono in stretto rapporto con l'incremento dicancri della mammella verificatosi durante questo secolo (v. Severi e Squartini,1962; v. MacMahon e altri, 1973).f) Parassiti e virus oncogeniChiudono questo vasto panorama di cause del cancro umano le infestioni daparassiti e le infezioni da virus oncogeni. Fra le prime sono da ricordare quelle daschistosomi, frequenti in Egitto, in Giappone e in altri paesi orientali, e daClonorchis sinensis, frequente nella Cina meridionale. In entrambi i casi ilmeccanismo che conduce al cancro è quello dell'infiammazione cronica. Glischistosomi penetrano allo stato larvale attraverso la cute, seguono il sistemavenoso e raggiungono così la vescica o l'intestino crasso determinandovi infezionicroniche granulomatose e poi tumori; Clonorchis sinensis, attraverso la vena porta,passa dall'intestino al fegato, ove determina granulomi seguiti nel tempo dallosviluppo di tumori.Il capitolo dei virus oncogeni è il più recente fra quelli dei fattori checontribuiscono alla eziologia del cancro umano e tuttavia e gia ricco di datisignificativi. Il linfoma di Burkitt (v., 1968) e il carcinoma giovanile delnaso-faringe, noto con il nome di linfoepitelioma, si manifestano solo in individuiinfetti con virus di Epstein-Barr (v. Epstein e altri, 1964), un herpesvirus oncogeno14 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...contenente DNA diffuso nel genere umano, ove causa anche la mononucleosiinfettiva (v. neoplasie: Oncologia sperimentale). Il DNA virale è presente in tutte lecellule tumorali, nelle quali determina l'espressione di neoantigeni virali. Laproduzione virale da parte delle cellule tumorali può essere attivata in laboratorio.È difficile pensare di ottenere in laboratorio prove migliori di queste perdimostrare la natura virale dei tumori nominati. L'unico tentativo non facile cherimane da fare è quello di prevenire la malattia con un vaccino specifico (v.Epstein, 1976).Vi sono indicazioni, come si è già detto, che un herpesvirus di tipo II possa esserecausalmente associato al cancro della cervice uterina (v. Rapp, 1974), ma taliindicazioni sono ancora incomplete e necessitano di conferma (v. Doll, 1977). Lapatologia sperimentale suggerisce inoltre fortemente che le leucemie (v. Gross,1951) e il cancro della mammella (v. Bittner, 1936) possano avere un'ori- ginevirale. Ma fin'ora nell'uomo sono state trovate solo prove tenui o indirette dellapresenza di virus causali in queste malattie. I virus oncogeni in questione sonoRNA virus (oncornavirus) e una prova indiretta della loro presenza è il riscontro diun enzima virale, la DNA polimerasi RNA-dipendente o trascrittasi inversa, cherappresenta appunto un marcatore biochimico specifico degli oncornavirus quandosi ritrovi associato con RNA ad alto peso molecolare (v. Spiegelman e altri, 1970 ; v.Schlom e Spiegelman, 1971).Nel caso del cancro mammario umano le tenui prove accumulate nell'ultimodecennio sulla possibile presenza e attività di un virus causale possono sintetizzarsicome segue : a) sporadica dimostrazione di particelle B, l'espressione morfologicadel virus dei tumori mammari murini, nel latte di donna (v. Moore e altri, 1971); b)presenza di trascrittasi inversa associata con RNA ad alto peso molecolare nel lattedi donna (v. Schlom e altri, 1972); c) omologia fra RNA del virus murino e RNAcitoplasmatico del cancro mammario umano negli studi di ibridazione molecolarecompetitiva (v. Spiegelman e altri, 1972; v. Vaidya e altri, 1974); d) anticorpineutralizzanti il virus dei tumori mammari murini nel siero di donna (v. Charney eMoore, 1971); e) reazione immunologica crociata fra virus dei tumori mammarimurini e cancro mammario umano nei test di ipersensibilità cellulare con leucocitiin vitro (v. Black e altri, 1974 e 1976). Questi dati sono tuttavia ancora in attesa diun'interpretazione unitaria e sono ritenuti al momento insufficienti per sostenereun'eziologia virale del cancro della mammella nell'uomo (v. Squartini, I virusoncogeni..., 1977). Potrà forse gettar luce in futuro su questo e analoghi problemi dioncologia umana la recente acquisizione sperimentale che oncornavirus comequello dei tumori mammari del topo possono essere trasmessi anche per viagenetica come provirus germinali (v. Bentvelzen e altri, 1970).g) Prevenzione e screening delle sostanze cancerogeneFra i numerosi fattori causali del cancro umano ricordati si possono verificareinterazioni e sinergismi di azione che portano a potenziamento degli effetti. Alcuneinterazioni, come quella fra asbesto o radiazioni ionizzanti e fumo di tabacco per ilcancro del polmone, e ancora quella fra alcool e fumo di tabacco per il cancrodell'esofago, sono state dimostrate.Nel concludere è giusto sottolineare il grande compito che aspetta l'organizzazionesanitaria del futuro, impegnata a tradurre questo panorama di fatti in efficacimisure di prevenzione. Un problema preliminare a questo compito è quello disperimentare test relativamente rapidi per valutare in futuro la pericolosità delleinnumerevoli sostanze che la nostra società industriale riversa ogni annonell'ambiente. Infatti, i tradizionali test di cancerogenicità nei piccoli animali dilaboratorio sono troppo lunghi, della durata di 1-3 anni, e costosi. I test dicancerogenicità in vitro sono più brevi, ma presentano qualche difficoltàapplicativa (v. Heidelberger, 1973 e 1977). Perciò recentemente l'interesse si èconcentrato sul fatto che i cancerogeni noti sono in genere anche mutageni, cioèsostanze in grado di produrre mutazioni nel patrimonio genetico cellulare (v.Hollaender, 1971; v. Montesano e Bartsch, 1976). L'identificazione dei cancerogeniattraverso test di mutagenesi nei Batteri e nella drosofila (v. Vogel, 1977) potrebbeperciò, per la rapidità e la semplicità dei test, risolvere il problema almeno a livellodello screening più grossolano. In una eventuale scala di approfondimento del15 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...rischio oncogeno di sostanze sconosciute, il test di cancerogenesi in vitro potrebbepoi rappresentare il secondo livello e quello su animali di laboratorio il terzo,necessario per quei composti che richiedano un'attivazione metabolica (v. Hiatt ealtri, 1977). Con questo armamentario si potrebbe in futuro controllare gli effettisull'ambiente delle sostanze chimiche nocive e prevenire così forse in larga parte ilcancro umano.6. Immunodepressione e malignitàL'ipotesi che la risposta immunitaria rappresenti un efficace meccanismo di difesacontro le neoplasie ha avuto una grande influenza nelle ricerche sul cancro degliultimi 20 anni. I lavori si contano a migliaia anche se i risultati sono fin quicontraddittori e scarsi. In particolare ha preso solido sviluppo il concetto che imeccanismi immuni possano prevenire lo sviluppo di tumori incipienti e,reciprocamente, che le deficienze immunitarie possano favorire lo sviluppotumorale. Tale concetto ha trovato la sua formulazione più articolata e completanella teoria generale della ‛sorveglianza immunologica' da parte di Burnet (v., 1963,1964 e 1967).a) L'ipotesi della ‛sorveglianza immunologica'Il primo accenno all'ipotesi si trova in una considerazione del 1957, secondo laquale ‟non è affatto impossibile che piccoli accumuli di cellule tumorali possanosvilupparsi e, a causa delle loro nuove potenzialità antigeniche, provocareun'efficace reazione immunitaria con regressione del tumore e nessun segno clinicodella sua esistenza" (v. Burnet, 1957). Il termine sorveglianza immunologica fuusato la prima volta nel 1963 (v. Burnet, 1963) e la prima elaborazione compiutadell'ipotesi fu illustrata l'anno seguente (v. Burnet, 1964). Il concetto dellasorveglianza immunologica può essere riassunto come segue: ‟negli esseri viventicon lunga durata della vita, come la maggior parte dei vertebrati a sangue caldo,trasformazioni genetiche ereditabili devono essere comuni nelle cellule somatiche euna proporzione di queste rappresenta un passo verso la malignità. E quindi peruna necessità dell'evoluzione che dovrebbe esservi qualche meccanismo pereliminare o inattivare tali cellule mutanti potenzialmente pericolose e vienepostulato che questo meccanismo sia di carattere immunologico" (v. Burnet,Immunological surveillance..., 1970).L'ipotesi poggia dunque sui presupposti che quando dette cellule aberranti conpotenzialità proliferativa compaiono nell'organismo queste possiedano nuovedeterminanti antigeniche e che quando una quantità sufficiente di nuovo antigeneè stata prodotta questa dia inizio a una risposta immunologica dipendente daltimo, l'organo preposto all'immunità cellulare, la quale porterebbe allaeliminazione delle cellule aberranti, all'incirca nello stesso modo in cui vienerigettato un trapianto (v. Burnet, The concept of..., 1970). Nella definizione delconcetto di sorveglianza immunologica sono perciò impliciti i due assiomifondamentali e precisamente: a) che le cellule tumorali possiedano antigenidiversi; b) che tali antigeni possano essere riconosciuti come estranei provocandouna risposta immune basata sugli immunociti timo-dipendenti (v. Burnet,Evaluation of..., 1970).b) Implicazioni clinicheLe implicazioni cliniche di un concetto così formulato sono ovviamente rilevanti.Indipendentemente dalle cause che, nelle varie circostanze, producono i tumori,questi infatti, se una sorveglianza immunologica esiste, avrebbero maggiori ominori possibilità di svilupparsi come malattie a seconda dello stato immunologicodel soggetto portatore (v. Burnet, Immunological surveillance, 1970).Le principali conseguenze cliniche prevedibili sulla base dell'ipotesi presentatasono infatti le seguenti: a) il cancro dovrebbe avere più possibilità di manifestarsiin quei periodi della vita in cui l'efficacia del sistema immunitario è bassa, vale adire il periodo perinatale e l'età avanzata; b) le malattie genetiche che produconodifetti immunologici dovrebbero essere associate con un'eccessiva frequenza dineoplasie maligne; c) gli agenti immunosoppressivi fisici (raggi X) e chimici16 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...(medicamenti) dovrebbero aumentare le probabilità di neoplasie; d) quando tessutiche comunemente soggiacciono allo sviluppo di tumori vengono esaminati perindividuarvi la presenza di foci istologici di malignità in individui non selezionati(per es. nel materiale autoptico di soggetti senza segni clinici di neoplasia), tali focidovrebbero essere trovati in numero maggiore di quanto prevedibile dalla specificaincidenza delle neoplasie cliniche a quel livello in base all'età e al sesso considerati;e) anche se la sorveglianza immunologica dovrebbe essere inefficace per tumori chehanno raggiunto la soglia clinica, ci si potrebbe in rari casi aspettare unaregressione spontanea di cancri già diagnosticati; f) essendo postulato dell'ipotesiche la risposta immune alle cellule maligne è fornita dai linfociti timo-dipendenti,ci si dovrebbe aspettare che la prognosi dopo rimozione chirurgica dei tumori siamigliore per i tumori mostranti adiacenti accumuli e infiltrazione di linfociti, chenon per quelli sprovvisti di tale reazione (v. Burnet, Immunological surveillance...,1970).c) Difetti immunologici e tumoriUn confronto fra queste previsioni e l'osservazione anatomoclinica offre svariatipunti di sostegno all'ipotesi della sorveglianza immunologica contro i tumorimaligni. La malattia neoplastica è caratteristicamente collegata all'età e per lamaggior parte dei tipi di cancro le curve di frequenza crescono in progressionelogaritmica secondo l'età. Questa concentrazione di cancri nei gruppi di età piùavanzate può essere collegata con il ben noto declino della risposta immunitariaconseguente all'età. L'altro periodo di inefficienza immunologica è quello fetale eperi- natale; e forse a questo è collegato il fatto che i tumori maligni dei bambini,per quanto molto meno frequenti di quelli dei soggetti adulti e anziani, mostranouna curva rapidamente decrescente dalla nascita fino al periodo postpuberale (v.Squartini e Bolis, 1966).L'associazione non casuale dei tumori maligni con difetti genetici del sistemaimmunitario è già stata qui ricordata (v. sopra, cap. 4). Le rassegne più estese inquesto settore di ricerca, aperto circa un quarto di secolo fa da Bruton (v., 1952)con la scoperta dell'agammaglobulinemia nei bambini (v. immunologia eimmunopatologia: Immunologia generale), sottolineano la particolare propensionedei pazienti con difetti immunologici congeniti a sviluppare neoplasie maligne (v.Bergsma e Good, 1968), più evidente, come è comprensibile, per quelle condizioniche consentono una maggiore sopravvivenza, essendo più lentamente di altre letali,come l'atassia-teleangectasia e la sindrome di Wiskott-Aldrich (v. Dent e altri,1968; v. Kersey e altri, 1973).L'influenza favorente dei trattamenti con agenti immunosoppressivi sullo sviluppodi tumori maligni ha pure qualche solido punto di riferimento nell' osservazioneclinica. Il trapianto renale, un recente progresso della nefrologia, ha il suo rischioiatrogeno, poiché richiede per attecchire un intenso e continuo trattamento conimmunosoppressivi. Nei soggetti sottoposti a trapianto, ormai molto numerosi,sono stati ripetutamente descritti tumori maligni a prevalente tipo di linfomi (v.Dent e altri, 1968; v. Kersey e altri, 1973). Le irradiazioni con raggi X, cherappresentano un potente mezzo immunosoppressivo, ma nello stesso tempoanche mutageno, usate a scopo terapeutico, aumentano di 10-15 volte il rischio dineoplasie nell'uomo (v. Doll, 1963).d) Regressione spontanea dei tumoriLe indagini istologiche su materiali autoptici e bioptici alla ricerca di cancri occulti,microscopici, in soggetti clinicamente liberi da neoplasie, hanno ripetutamentesegnalato la frequenza, del tutto incoordinata con l'aspettazione, di focimicroscopici di carcinoma nella tiroide, nella prostata, nella mammella, nel collodell'utero, o di neuroblastoma nel surrene, molti dei quali evidentemente nonhanno alcuna chance di raggiungere la soglia clinica, forse per regressionespontanea o per controllo efficace a livello microscopico.‟La regressione spontanea di un cancro già manifesto è così rara che essa èdivenuta quasi il miracolo tipo per giustificare una canonizzazione moderna" (v.Burnet, Immunological surveillance..., 1970). Tali casi comunque senza dubbio simanifestano e sono ormai numerosi quelli riferiti nella letteratura medica, ben17 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...documentati e competentemente diagnosticati su base clinica e istologica (v. AA.VV., Spontaneous regression..., 1976). In un'esauriente rassegna sull'argomentoEverson (v., 1964) e poi Everson e Cole (v., 1966) e Cole (v., 1976) ne hannocollezionati 176 e uno dei fatti emergenti in tale raccolta è che più della metà deicasi, ben 98, appartengono a quattro tipi tumorali: l'ipernefroma, ilneuroblastoma, il melanoma e il coriocarcinoma. Si tratta di tumori di soggettirelativamente giovani per i quali, con eccezione del neuroblastoma - un tumoreembrionale che mostra talora la capacità di maturare, trasformandosi così nelcorso dell'evoluzione da maligno in benigno (v. Willis, 1962; v. Evans e altri, 1976) -l'ipotesi di una regressione su base immunologica appare fondata e senzaalternative razionali (v. Burnet, Immunological surveillance..., 1970). A questi sipuò aggiungere il linfoma di Burkitt, un tumore da virus dei bambini africani, giàricordato, le cui cellule possiedono neoantigeni virali e che talora è stato vistoregredire (v. David e Burkitt, 1968; v. Ziegler, 1976).Un notevole numero di contributi anatomopatologici ha infine dimostrato ilsignificato prognostico favorevole degli infiltrati linfatici peritumorali e delleiperplasie linfatiche o reticolari reattive nei linfonodi prossimi alle sedi tumorali (v.Black e altri, 1955; v. Fisher e altri, 1975; v. Ioachim, 1976).e) Azione immunosoppressiva dei cancerogeniUn altro dato, che può avere rilievo per eventuali applicazioni eziologiche delconcetto esposto, è quello della immunodepressione prodotta dai fattori oncogenisia chimici, sia fisici e virali, ben dimostrato dalle ricerche sperimentali. Così si èpersino postulato che i cancerogeni agiscano come tali in quanto agentiimmunosoppressivi (v. Burnet, 1967).Ma le numerose ricerche hanno chiarito che l'azione diretta del cancerogeno sulsistema immunitario dell'ospite è un fattore, sebbene necessario, però nonsufficiente per l'effetto oncogeno e che questo può essere dissociato da quelloimmunodepressivo del cancerogeno, diminuendo quindi l'interesse per questaassociazione (v. Stutman, 1973).f) Critiche sperimentali all'ipotesi e conclusioniPer quanto il concetto della sorveglianza immunologica dei tumori sembri benfondato, a esso negli anni più recenti sono state mosse varie critiche sulla base didati sperimentali (v. Prehn, 1972 e 1974; v. Stutman, 1975). Le principali obiezionisono le seguenti: a) non tutti i tumori sono antigenici; b) i tumori iniziali,cosiddetti in situ perché ancora non hanno invaso i tessuti vicini, non sonoriconosciuti immunologicamente dall'ospite; c) nella maggior parte dei sistemisperimentali il meccanismo di difesa immunitaria, che pure esiste, è inefficace etardivo piuttosto che rappresentare un meccanismo di sorveglianza contro i tumoriincipienti; d) i tumori sperimentali da cancerogeni chimici e virali, nei quali iprincipi della sorveglianza sembrano effettivi, sono abnormemente immunogenicie possono rappresentare artefatti di laboratorio i quali magari nulla hanno a chevedere con la malattia neoplastica spontanea o naturale; e) i tumori che piùcomunemente insorgono in soggetti con difetti immunitari congeniti o sottoposti atrattamenti con immunosoppressivi sono in genere linfomi, cioè tumori dellecellule del sistema immunitario (v. Stutman, 1977).Tuttavia, sebbene i punti cardinali dell'ipotesi sulla sorveglianza immunitaria sianostati in tal modo posti in discussione dagli esperimenti condotti su animali (v.Stutman, 1975), l'attrazione di questa teoria è rimasta pressoché immodificata edessa ha continuato a essere considerata più come un dogma che come un'ipotesi dilavoro, anche perché le sue implicazioni cliniche appaiono tuttora sostanzialmentecorrette e rispettate. Comunque, il fatto più importante, che l'ipotesi stessa hacontribuito a controllare, dimostrare e sottolineare, è che un qualche meccanismogenerale di difesa immunitaria esiste nella biologia del cancro. Indipendentementedal suo significato nella sorveglianza contro i tumori incipienti, è auspicabile chetale meccanismo possa essere incrementato al fine di realizzare concrete possibilitàdi immunoterapia (v. Prehn, 1974). Lungo questa linea convergono le innumerevoliricerche e i problemi attuali in tema di immunologia dei tumori.18 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...7. Storia naturale della malattia neoplastica nell'uomoTra il momento in cui, silenziosamente, la malattia neoplastica comincia e quello incui ci si accorge della sua presenza intercorre un periodo di tempo più o menolungo che si designa come periodo di latenza o tempo di induzione e si definiscecome ‟il periodo che passa fra la prima esposizione al cancerogeno e la comparsadel tumore" (v. Steiner, 1953).a) Fasi della malattia neoplasticaDurante il periodo di latenza si verificano in realtà più fenomeni. Infatti, alla primaapplicazione di un cancero- geno non seguono spesso per qualche tempomodificazioni apprezzabili a livello istologico, sebbene modificazioni dei caratteribiologici, chimici e ultrastrutturali delle cellule costituenti il tessuto possanorealizzarsi anche in maniera istantanea o in brevissimo tempo. Dopo un certoperiodo cominciano in genere a manifestarsi lesioni chiamate preneoplastiche,perché con frequenza precedono lo sviluppo di un carcinoma. Spesso tali lesioninon mostrano alcun attributo di malignità attuale, ma l'analisi del lorocomportamento biologico per mezzo dei trapianti consente di dimostrarne neglianimali la natura precancerosa (v. DeOme e altri, 1959), È nell'ambito di questelesioni che si realizza di solito la trasformazione maligna (v. Foulds, The histologicanalysis... II, 1956; v. Squartini e Rossi, 1962; v. Squartini e Severi, 1964). Quandola trasformazione maligna si è verificata, inizia lo sviluppo di una popolazionecellulare autonoma che però può essere apprezzata clinicamente soltanto quando,per aver superato certe dimensioni, essa diviene palpabile o comunque valutabileattraverso la semeiologia fisica, radiologica, scintigrafica o la sintomatologiasoggettiva e obiettiva (v. Severi e Squartini, 1955).Corollari di quanto detto sopra sono che la malattia neoplastica nell'uomo ha ingenere una lunga durata, talora di parecchi anni, e che la sua fase clinica è come lapunta di un iceberg, per la maggior parte sotto il livello clinico e perciò ben pococonosciuta.b) Il modello del cancro mammarioUn esempio che particolarmente bene serve a illustrare le fasi della malattianeoplastica è fornito dal cancro della mammella, il più frequente nel sessofemminile e uno dei più frequenti in assoluto, particolarmente studiato in questosecolo appunto per la sua frequenza, per la sua gravità, per la sua accessibilità eanche per il fatto che dispone di uno dei modelli sperimentali meglio conosciuti (v.Squartini, 1966).Nel modello sperimentale, come nel cancro della mammella umana, un pienosviluppo dell'albero ghiandolare mammario è richiesto prima che compaianoalterazioni apprezzabili le quali condurranno poi alla formazione di un tumore. Lamammogenesi può essere definita quindi come la prima tappa della cancerogenesimammaria. La mammogenesi procede dalle gemme; ciascuna gemma sviluppa deidotti, i dotti terminali sviluppano gli alveoli e quando la proliferazione alveolare èavanzata compaiono i lobuli mammari. Al termine dello sviluppo, l'alberoghiandolare della mammella, visualizzato nelle tre dimensioni, somiglia quindimolto a un albero con i suoi rami (i dotti) e le foglie o i grappoli di frutta (i lobuli egli acini). Queste strutture sono strettamente dipendenti dagli ormoni per il lorosviluppo e per il loro mantenimento.La seconda tappa nella cancerogenesi mammaria sperimentale e umana èrappresentata di solito da lesioni iperplastiche, preneoplastiche alveolari, ducturario dottali. La lesione preneoplastica più nota nel modello murino è rappresentatadai noduli di iperplasia alveolare. Questi somigliano ai lobuli normali, madifferiscono da essi perché dotati di maggiore autonomia, cioè meno dipendentidagli ormoni dei lobuli a loro simili (v. Squartini, 1959; v. DeOme e altri, 1962).Recenti studi morfologici e trapianti hanno mostrato che anche nella mammellaumana vi sono lesioni, come i lobuli atipici e i lobuli postmenopausali persistenti,da interpretare come possibili lesioni preneoplastiche (v. Wellings e altri, 1975; v.Jensen e altri, 1976).C'è oggi qualche discussione a tale riguardo circa il destino di alcune lesioni19 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...preinvasiva e invasiva precoce del cancro preclinico. Il tempo che intercorre tra (d)ed (e) è quello che conosciamo meglio, specialmente a causa dei nostri insuccessi(v. Squartini, 1978).Tabella 3Precisazioni ulteriori suggerite a questo schema sono state recensite, riassunte eanalizzate in dettaglio di recente (v. Foulds, 1975). La prima fase, detta fase A o faseiniziatoria, è descritta come una zona più o meno estesa di ‛neoplasia incipiente'con ciò intendendosi una capacità di sviluppo neoplastico superiore a quella che iltessuto possedeva prima dell'applicazione del cancerogeno, senza apprezzabilialterazioni morfologiche. Sarebbe dunque un cambiamento di stato nelcomportamento biologico delle cellule a ‛iniziare' la neoplasia dando origine,secondo le numerose terminologie usate, a ‛zone trasformate senza modificazionimorfologiche', o ‛campi neoplastici potenziali', o ‛tessuti normali predisposti', osemplicemente a ‛tessuti iniziali'. In realtà nella fase A si possono osservaremodificazioni morfologiche di scarso rilievo indicate come A1 e A2. Le lesioni A1sono ‛stigmate di esposizione' o puri effetti locali del danno aspecifico inflitto aitessuti dai cancerogeni, specie se potenti. Le lesioni A2 comprendono unamescolanza di lesioni proliferative transitorie e banali che non prendono parteulteriore nello sviluppo della neoplasia.La seconda fase della malattia neoplastica, detta fase B, è la continuazione senzaalcun limite netto della precedente ed è caratterizzata da lesioni del gruppo B, chesono le lesioni precancerose o preneoplastiche, passibili fra loro di ulterioredistinzione secondo la minore (B1) o maggiore (B2) tendenza alla malignità. Questesono in genere lesioni focali spesso multiple le quali si sviluppano nella zona di‛neoplasia incipiente' della fase A e da esse potrà successivamente iniziare latrasformazione maligna. Ma, indipendentemente dalla probabilità che unaneoplasia maligna emerga in una lesione B, c'è una definita e talora elevataprobabilità che essa emerga direttamente dai tessuti normali limitrofi inclusi nellazona di ‛neoplasia incipiente' definita (o predestinata o commissionata) dall'azionedel cancerogeno nella fase A senza l'intervento di alcuna lesione del gruppo B. Visono ormai dati anatomoclinici sufficienti per sottolineare l'importanza di questorilievo che, lungi dall'annullare, riqualifica il concetto di precancro.Con la trasformazione maligna ha inizio la fase avanzata o fase C della malattianeoplastica caratterizzata dall'‛invasione' e dalla ‛metastatizzazione', i due aspetticardinali della ‛malignità', non necessariamente associati (v. Foulds, 1975). Anchequesta fase si suddivide in due tempi successivi (C1, C2), per indicare gradiprogressivamente crescenti di malignità mediante sigle che possono perciò servireanche a distinguere il cancro preclinico (C1) da quello clinico (C2). Poichèl'invasione locale è il presupposto della metastatizzazione, dipenderà dallaprecocità della diagnosi clinica se le metastasi compaiono in fase C1 o C2.Tornando ai corollari di questa impostazione concettuale della malattianeoplastica, basata come si è visto su solide evidenze anatomocliniche, balzanodunque in piena luce le possibilità ancora esistenti di ricerca e di intervento nelcorso di fasi meno gravi, meno conosciute e, si prevede, meglio trattabili econtrollabili per interrompere il corso delle neoplasie. Tali possibilità di interventoe di ricerca sono essenzialmente collegate a una definizione, uno studio e untrattamento migliori dei precursori morfologici del cancro e a un maggiorechiarimento dei meccanismi della progressione tumorale che regolano il passaggiofra le varie fasi della malattia neoplastica. A questi argomenti sono dedicati i duecapitoli seguenti.8. Precursori morfologicia) DefinizioneNei tre quarti di secolo trascorsi da quando il termine ‛precancerosi' venne usatoforse per la prima volta a proposito di alcune malattie della pelle (v. Dubreuilh,1898), non si è riusciti a ottenere una definizione univoca del suo significato.Infatti, questo termine è ancora oggi largamente usato per indicare, e purtroppo21 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...indistinguibili a livello morfologico (v. Severi e altri, 1958), istochimico (v.Harkness e altri, 1957) e biochimico (v. DeOme e altri, 1956) dalla adenosifisiologica della gravidanza. Inoltre, lo stesso tipo di lesione si ritrova sia in topiportatori del virus di Bittner, sia in topi geneticamente uguali che ne sono privi (v.Pitelka e altri, 1964). Ma a dispetto della loro somiglianza morfologica i nodulisviluppati dai primi hanno un'alta probabilità e quelli sviluppati dai secondi unabassa probabilità di trasformarsi in cancro (v. Blair e DeOme, 1962). Sebbene gliesempi sopra riferiti provengano da studi di oncologia sperimentale, vi sono pochidubbi che circostanze analoghe siano operative anche nel campo delle precancerosiumane.c) Acquisizioni sperimentaliGli studi sulla morfologia del periodo di latenza nei tumori sperimentali hannocondotto a tre constatazioni di rilievo: a) la costanza di lesioni morfologiche neitessuti prima della malignità attuale; b) la variabilità e aspecificità di tali lesioni; c)la loro natura frequentemente solo microscopica o subclinica. Nei sistemi megliostudiati di tumori sperimentali la lesione ‛benigna' rappresenta, salvo eccezioni, unpassaggio pressoché obbligato fra tessuto normale e neoplasia maligna, cosicché lasequenza consueta di eventi che si osserva è: tessuto normale → lesione benigna →neoplasia maligna. Ciò vale per la cancerogenesi cutanea (v. Berenblum, 1954),mammaria (v. De Ome, 1963), polmonare (v. Squartini e altri, 1966), delleghiandole endocrine (v. Bielschowsky e Horning, 1958), ecc. Le lesioni premalignehanno un volto diverso da tessuto a tessuto e talora anche in uno stesso tessuto.Per esempio, il cancro della mammella del topo può prendere origine da noduli diiperplasia alveolare, che sono lesioni microscopiche acinose (v. DeOme e altri,1959), da placche, che sono lesioni palpabili a struttura ductulare cosi chiamate perla loro forma (v. Foulds, The histologic analysis... II, 1956), o da papillomi dei dotti(v. Orr, 1956). Inoltre, uno stesso tipo di lesione osservato nel medesimo tessuto ingruppi di ospiti diversi, può, talvolta molto frequentemente, altre volte moltoraramente, sviluppare un cancro. Un esempio in questo senso è già stato fornitosopra (v. Blair e DeOme, 1962).Se la lesione premaligna è molto piccola, il cancro che da questa si sviluppa necancella rapidamente le tracce, per cui l'impressione è che il cancro abbia presoorigine da un tessuto normale. Se invece la lesione premaligna è palpabile, divienepossibile seguirne la morfologia e il comportamento prima, durante e dopo latrasformazione maligna. Il sistema dei tumori mammari del topo fornisce unbell'esempio di queste due diverse situazioni attraverso i noduli di iperplasiaalveolare e le placche (v. Squartini e Rossi, 1962). Nelle seconde, palpabili, latrasformazione assume di solito l'aspetto di un'area focale con struttura diversa, laquale progressivamente si estende guadagnando l'intera lesione premaligna emostrando talora gli attributi della malignità (v. Foulds, The histologic analysis. II,1956). Nei noduli di iperplasia alveolare rimane invece difficile seguire almicroscopio la trasformazione (v. Squartini e Rossi, 1960).L'osservazione sperimentale recente che i noduli di iperplasia alveolare, mantenutiindefinitamente a mezzo di trapianto, di rado divengono maligni (v. Nandi, 1977), eche nella cancerogenesi chimica della mammella del ratto, pure in presenza dinumerosi noduli di iperplasia alveolare, i tumori maligni prendono origine daporzioni di ghiandola apparentemente normali (v. Sinha e Dao, 1975; v. Dao, 1977),ha dato origine a qualche scetticismo circa il reale significato delle lesionipreneoplastiche. Ma tale scetticismo è facilmente superato se si considera il fattoche queste lesioni, ove pure non rappresentino la sede della trasformazioneneoplastica, rimangono sempre segni premonitori di malignità che avrà luogo nelleloro vicinanze e se si riflette sulla possibilità che l'area del tessuto inizialmentemodificato dall'azione del cancerogeno responsabile dell'accresciuto rischio dimalignità sia più estesa di quella mostrante la lesione morfologica (v. Foulds,1975).d) Variabilità e molteplicità strutturaleNell'uomo, in dipendenza del tessuto di origine, dei fattori causali e, forse, di altrielementi ancora sconosciuti, le alterazioni che precedono la malignità attuale23 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...possono assumere il volto dell'iperplasia, della displasia, della metaplasia, dellaneoplasia benigna in forma di papilloma, polipo, adenoma o simili, delladisontogenia, ecc. Un'iperplasia diffusa persistente è fertile terreno per lo sviluppodella malignità. Un esempio tipico è dato dallo struma o gozzo tiroideo. Intorno aiprimi decenni di questo secolo il cancro della tiroide era circa 8 volte più frequentenelle aree geografiche con gozzo endemico che nelle altre. Una certa prevalenza delcancro tiroideo nelle regioni gozzigene esiste anche oggi, sebbene non sia piùevidente come in passato. Ciò è dovuto al largo impiego di sali iodati introdotti ascopo profilattico dopo il 1920 nelle aree gozzigene a deficienza di iodio, da cui sipuò concludere che la profilassi del gozzo è una profilassi del cancro della tiroide(v. Winder, 1952).La displasia di un tessuto, che significa crescita non solo in eccesso ma ancheincoordinata dei singoli costituenti, più spesso della semplice iperplasiarappresenta un ponte fra la normalità strutturale e la malignità. Esempi tipici inquesto caso sono forniti dalla mastopatia fibrocistica, che precede talvolta il cancromammario (v. Severi, 1952; v. Black, 1976), e dalla displasia epiteliale del collodell'utero, che prelude al carcinoma in situ e al cancro manifesto (v. Burghardt,1973). Un altro tipo di lesione premaligna è la metaplasia, cioè unadifferenziazione, per esempio epiteliale, anomala per il tessuto od organo che siconsidera mentre è normale altrove. Tipico è il caso della metaplasia squamosa oepidermoide degli epiteli mucosi di rivestimento (del labbro, della lingua, dellalaringe, ecc.). Frequente è pure il caso che la malignità si realizzi in tumori benigniquali gli adenomi o polipi adenomatosi e i papillomi o polipi villosi dell'intestinocrasso, o i fibroadenomi della mammella nel caso dei sarcomi di questa ghiandola.Un terreno particolare, infine, per l'insorgenza della malignità è dato dalladisontogenia, cioè dalla condizione di alterato rapporto dei tessuti embrionali(amartomi), dalle malformazioni propriamente dette e dai teratomi (v. Willis,1962). Come si vede, molte fra le lesioni premaligne appartengono alla categoriadei processi progressivi. Ma non è questa una regola applicabile a tutte. Ve ne sonoalcune che iniziano come processi regressivi. Basterà ricordare in proposito lacirrosi epatica (v. Berman, 1962) e, per le aree geografiche in cui le è riconosciutoun significato premaligno, l'ulcera peptica dello stomaco (v. Hirafuku, 1962).Anche in queste lesioni, tuttavia, la fase regressiva mette poi in movimento unmeccanismo di riparazione che porta a proliferazione dei tessuti. La sequenzairritazione → danneggiamento → riparazione costituisce infatti una delle viealternative attraverso cui si può giungere al cancro.e) Classificazione patogeneticaUn tentativo di classificare le lesioni premaligne su base patogenetica è stato fattosuddividendo gli stati precancerosi in: a) disontogenetici, comprendenti leanomalie riconducibili a disturbi dello sviluppo embrionale (amartomi,malformazioni, teratomi, ecc.); b) iperplasiogeni, insorgenti sulla base diun'irritazione cronica di natura infettiva, fisica o chimica che causa rigenerazionedi tessuti (focolai luposi, cicatrici da ustione, ulcere da raggi, ecc.); c) disendocrini,derivanti da alterazioni nell'equilibrio ormonale (mastopia fibrocistica, iperplasiacistica dell'endometrio, ipertrofia prostatica, ecc.; v. Steiner, 1953). È improbabileche in questo schema trovino posto tutte le possibili lesioni premaligne e sarebbeperciò utile prevedere una quarta categoria per le lesioni miscellanee. Ma bisognariconoscere a tale classificazione criteri di semplicità, logica e utilità sufficienti amantenerla valida. Del resto, ogni altra base classificativa, dall'aspetto istologicoall'evoluzione clinica, dal momento eziologico alla distribuzione topografica,risulterebbe impropria per lesioni tanto vaghe nelle cause quanto variate nellastruttura e imprevedibili nel comportamento.f) I precursori morfologici del cancro umanoLa lista dei precursori morfologici del cancro umano è lunghissima. Se ne elencanomolti della cute (cheratosi senile, da agenti fisici e chimici, xerodermapigmentosum, nevo giunzionale, infiammazioni croniche, cicatrici da ustioni, ecc.),della mammella (papillomi dei dotti, carcinoma lobulare in situ, mastopatiafibrocistica, lobuli atipici e postmenopausali, fibroadenomi, ecc.), dell'endometrio24 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...(iperplasia cistica postmenopausale, iperplasia adenomatosa atipica, polipi, ecc.),della cervice uterina (displasia, metaplasia squamosa, carcinoma in situ, ecc.),dello stomaco (polipi adenomatosi, gastriti croniche, ulcera peptica, anemiaperniciosa, ecc.), dell'intestino (polipi adenomatosi, adenomi villosi, colite ulcerosacronica, ecc.), del fegato (cirrosi emocromatosica, cirrosi volgare, iperplasia deidotti biliari, ecc.), della vescica (papillomi, cistiti croniche, bilharziosi, estrofia,ecc.), del polmone (cicatrici, metaplasie e iperplasie atipiche del rivestimento deibronchi, tumourlets, ecc.), e praticamente di qualsiasi altra sede (v. Severi, 1962; v.Severi e Squartini, 1973; v. AA. VV., Early lesions..., 1976; v. AA. VV., 1977).Queste lesioni sono parte integrante del processo di sviluppo del cancro (v. Gullino,1977) e a esse dovrebbero essere dedicati studi più approfonditi volti alla ricerca diforme di controllo del cancro durante la fase premaligna, di nuovi metodi perselezionare gli individui esposti a maggior rischio, e di più accurati marcatoridiagnostici che rendano possibile una migliore definizione della preneoplasia e deisuoi rapporti con la neoplasia invasiva (v. Antony e altri, 1976).g) Attuali indirizzi di ricerca e conclusioniSul piano sperimentale non mancano possibilità di approfondire la conoscenza deicaratteri delle lesioni preneoplastiche attraverso studi come quelli, per esempio,sulle loro proprietà angiogeniche e sulla loro trasformazione nei trapianti. Oggiinfatti è possibile trapiantare lesioni umane in topi atimici, cioè geneticamenteprivi del sistema immunitario, in modo da seguirne l'evoluzione nel tempo (v.Jensen e Wellings, 1976). Inoltre, le conoscenze sui fenomeni vascolari cheaccompagnano la trasformazione maligna consentono di esplorare un'altra viainteressante. I tumori maligni per svilupparsi hanno bisogno di un'adeguata tramadi vasi sanguigni e sono in grado di indurne lo sviluppo, attraverso un fattoreangiogenico ancora sconosciuto, quando un loro frammento viene trapiantato (v.Folkman e Cotran, 1976). Tale proprietà è comune anche alle lesioni premaligne,perciò in grado di attecchire (v. Gimbrone e Gullino, 1976), mentre manca ai tessutinormali, che infatti non attecchiscono se sprovvisti di trama vascolare.L'identificazione del fattore angiogenico nelle lesioni premaligne potrebbe quindiconsentire un'identificazione di quelle tra tali lesioni capaci di progredire verso ilcancro.A ottanta anni dal giorno in cui fu intuito forse per la prima volta, l'argomento deiprecursori morfologici del cancro rimane dunque uno dei più affascinanti e apertiproblemi di patologia. E più che mai aperto alla sperimentazione sugli animali econserva intatto il suo fascino per il patologo che ancora non dispera di poterpredire un giorno il futuro delle lesioni. Oggi purtroppo il ventaglio dei possibiliprecursori morfologici è estremamente ampio e il loro significato biologico è spessoindecifrabile. Ciò porta a conclusioni forse non troppo soddisfacenti sul pianopratico.Infatti, poiché tanti sono i possibili precursori morfologici del cancro e tantodifficile è valutare le loro intrinseche possibilità di progressione, si deve concludereche una prevenzione del cancro per questa via sarebbe difficile. Ma il problema vavisto in prospettiva. Oggi, l'osservazione di una lesione preneoplastica in unpaziente dovrà condurre alla sua rimozione ove questa sia possibile, e potrà servireper aumentare la sorveglianza ed eliminare le cause che possono essere rimosse,ammesso che si sia ancora in tempo (v. Severi e Squartini, 1973). In futuro èprevedibile si disponga di una risposta o di una soluzione pratica soddisfacenti peri tre principali scopi attuali della ricerca sui precursori morfologici del cancro, chesono essenzialmente: la diagnosi precoce, l'interruzione dello sviluppo neoplasticonelle popolazioni ad alto rischio e la comprensione dell'essenza della malattianeoplastica (v. Farber, 1976).9. Progressione tumoraleQualche cosa è cambiato nella rigidità con cui, in tempi passati, veniva intesa laseparazione fra una fase e l'altra della malattia neoplastica e soprattutto fraprecancro e cancro. Negli ultimi decenni si è affermata infatti l'opinione che losviluppo di un tumore avvenga per ‛progressione' (v. Foulds, 1949, The histologic25 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...analysis... II, 1956, 1969 e 1975; v. Squartini, 1964), cioè attraverso la progressivaacquisizione di nuovi caratteri permanenti (v. Rous e Beard, 1935), senza dunquealcun salto drammatico fra l'innocenza e la malignità (v. Willis, 1967 4 ). In base aqueste vedute diviene sempre più difficile fissare un punto definito didemarcazione fra (b) e (c) (v. tab. III). Sopra tale concetto della progressionetumorale, che direttamente incide sulla storia naturale della malattia neoplastica esul significato stesso di lesione premaligna, come su quello di lesione maligna, èpertanto opportuno fermare l'attenzione dedicando a esso qualche riflessione.a) Definizione‛Progressione' è la comparsa di modificazioni qualitative stabili, ereditabili eirreversibili in uno o più caratteri di un tumore in accrescimento (v. Foulds, 1949).In senso lato questo termine è perciò usato per indicare l'intero ciclo di sviluppo diuna neoplasia attraverso successive modificazioni qualitative, permanenti eirreversibili dei suoi caratteri (v. Foulds, 1951). Sotto questo profilo la progressionesi differenzia dalla ‛modulazione', termine che è stato suggerito come il piùappropriato per indicare l'occorrenza di quelle variazioni di portata minore,temporanee e reversibili, nella struttura e/o nel comportamento di un tumoredovute di solito a fattori ambientali (v. Foulds, The histologic analysis... I, 1956).Attraverso la progressione i tumori guadagnano un'autonomia sempre maggiorenei confronti dell'ambiente e dell'ospite. Da ciò deriva che il concetto diprogressione è indissolubilmente legato a quello, opposto, di ‛dipendenza' (oresponsiveness) dei tumori. ‛Dipendenza' indica infatti la capacità delle cellule diun tumore di rispondere agli stimoli estrinseci di qualsiasi natura (ormoni, agentichemioterapici, cancerogeni chimici, ecc.), quale frequentemente si osserva nellefasi precoci dello sviluppo di una neoplasia.b) Fonti di informazioneLe principali fonti di informazione sulla progressione sono rappresentate, comeFoulds (v., 1954) suggerisce, dallo studio, condotto con idonei mezzi clinici epatologici, della storia naturale dei tumori negli animali c nell'uomo,dall'osservazione della risposta dei tumori agli stimoli estrinseci, e dal trapianto deitumori, che si rivela utile sia come test per lo studio della reversibilità di certicaratteri tumorali (modulazione), sia perché, prolungando nel tempo la vita deltumore, offre possibilità maggiori per il manifestarsi della progressione e per lostudio delle fasi tardive di questa.c) Caratteri tumorali acquisibili per progressioneI ‛caratteri' elencati appresso forniscono un'esemplificazione rappresentativa diquelle che sono le più usuali modificazioni qualitative irreversibili cui i tumorivanno incontro nel corso del loro sviluppo: aumento della velocità diaccrescimento, diminuzione dei segni morfologici visibili di differenziazionecellulare (per es., perdita della funzione secernente o di altre funzioni similari),indipendenza dalle influenze ormonali o da altri stimoli estrinseci, capacità diinfiltrare i tessuti adiacenti, capacità di sviluppare riproduzioni metastatiche adistanza, ampliamento del raggio di trapiantabilità, acquisizione della capacità disvilupparsi in forme e ambienti diversi dagli usuali (per es., trasformazione di untumore solido in tumore ascite), ecc. (v. Klein e Klein, Some experiments..., 1958).È attraverso la progressiva acquisizione ditali caratteri biologici e morfologici che itumori, inizialmente dipendenti e differenziati, si trasformano, nel corso della loroevoluzione, in tumori indipendenti e altamente indifferenziati.d) Principi generali (regole) della progressione tumoraleL'analisi effettuata da Foulds (v., 1949, 1956 e 1969) su vasti materiali ha portatoall'individuazione di alcune regole o principi generali della progressione tumorale.Tali principi sono i seguenti.1. Progressione indipendente dei tumori multipli: la progressione si manifestaindipendentemente in differenti tumori di uno stesso individuo. Questa regola siapplica assai bene a numerosi esempi di tumori multipli dell'uomo e degli animali eil suo significato principale è che la progressione è un fenomeno inerente al tumore26 di 121 23/05/13 11:13


1. Ünite - Bigisayar Destekli Tasar›m Kapsam›nda AutoCAD Yard›m› ‹le 2 Boyutlu Çizim Tekni¤ine Girifl21Kendimizi S›nayal›m Yan›t Anahtar›1. d Yan›t›n›z yanl›fl ise “Çekme Menüler Modify”konusunu tekrar gözden geçiriniz.2. a Yan›t›n›z yanl›fl ise “Draw Çekme Menüsü” konusunutekrar gözden geçiriniz.3. e Yan›t›n›z yanl›fl ise “Çizimlerde Kullan›lan Yard›mc›Komutlar Ortho Mode” konusunu tekrargözden geçiriniz.4. b Yan›t›n›z yanl›fl ise “Çizimlerde Kullan›lan Yard›mc›Komutlar Object Snap” konusunu tekrargözden geçiriniz.5. d Yan›t›n›z yanl›fl ise “View Çekme Menüsü” konusunutekrar gözden geçiriniz.6. c Yan›t›n›z yanl›fl ise “AutoCAD ‹le Komut Girme‹fllemi” konusunu tekrar gözden geçiriniz.7. d Yan›t›n›z yanl›fl ise “Format Çekme Menüsü”konusunu tekrar gözden geçiriniz.8. d Yan›t›n›z yanl›fl ise “Çekme Menüler” konusunutekrar gözden geçiriniz.9. c Yan›t›n›z yanl›fl ise “Draw Çekme Menüsü” konusunutekrar gözden geçiriniz.10. b Yan›t›n›z yanl›fl ise “File Çekme Menüsü” konusunutekrar gözden geçiriniz.S›ra Sizde Yan›t Anahtar›S›ra Sizde 1CAD sisteminin yararlar›• Çizimlerde daha kolay ve h›zl› de¤ifliklik• Tasar›m hassasiyetinin artmas›• Çeflitli ölçeklerde h›zl› çizim imkan›• Daha çok tasar›m seçene¤ini deneyebilme• Tasarlanan ürünü görsel olarak daha iyi anlama• Geometrik özelliklerin kolay hesab›• Ka¤›t kullanman›n yaratt›¤› sorun ve risklerin azalmas›• Teknik doküman kalitesinin yükselmesi• De¤iflikliklerin daha kolay yerine getirilebilmesidir.S›ra Sizde 2DWG AutoCAD çizim format›n›n uzant› biçimidir. AutoCADprogram›n›n DWG uzant›l› çizim format›, dünyaendüstriyel çizim standard› olarak kabul edilmektedir.


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...pertanto una situazione teorica nella quale tutti i caratteri di malignità vengonoacquisiti contemporaneamente dal tumore. In realtà, la maggior parte dei tumoriesibisce una comune associazione di caratteri clinici e patologici fra lororispondenti o armonici, ciò che consente di mantenere nella pratica quotidiana ladistinzione insostituibile fra malignità e benignità. Tuttavia, una progressione‛sfasata' dei caratteri tumorali è largamente possibile, come si è visto, e deve esseresempre tenuta presente dal patologo come dal clinico.f) Meccanismi di progressioneCirca i meccanismi della progressione tumorale vari dati sono stati accumulati asostegno dell'ipotesi di una selezione clonale operativa nella prima come nellesuccessive fasi dello sviluppo neoplastico (v. Prehn, 1976). Per clone si intende lapopolazione cellulare discendente da un'unica cellula progenitrice. Si è già dettoche il processo iniziale della cancerogenesi consiste in una modificazionepotenziale o latente sopra una larga zona di tessuto. Ma i dati suggeriscono chequesta è il risultato dell'amplificazione clonale di un'alterazione ereditabilemanifestatasi dapprima in una sola cellula. Anche le tappe successive dellacancerogenesi è verosimile che avvengano attraverso un analogo meccanismo diselezione clonale. Si ritiene infatti che le mutazioni spontanee siano moltofrequenti nelle popolazioni di cellule tumorali. Quindi, una popolazione cellularepremaligna o maligna non mostra di solito omogeneità genetica. Ciò comporta unaproliferazione competitiva di differenti doni cellulari dentro la stessa popolazione.Se uno di questi è provvisto di una maggior resistenza agli stimoli ambientali, o diuna più elevata velocità di accrescimento, esso può sopravanzare gli altri. In talmodo l'indipendenza di una popolazione di cellule tumorali può progressivamenteaumentare attraverso selezioni clonali successive su base mutativa (v. Klein eKlein, Some experiments..., 1958; v. Prehn, 1976).Un esempio visivo di questo fenomeno si ha nello studio della progressione deitumori mammari del topo gravidico-dipendenti o placche verso stadi di crescenteautonomia. Le placche sono tumori con struttura tubulare organoide che cresconoin gravidanza e spariscono dopo il parto. Quando vi si manifesta, la progressione disolito appare come un'area focale rotondeggiante di struttura diversa dentro laplacca. Dopo il parto la placca residua regredisce, ma non così l'area diprogressione focale. Per cui il corso clinico del tumore sarà irrevocabilmentemodificato, dipendendo ora dal potenziale di accrescimento e dal livello didifferenziazione cellulare del focolaio di progressione (v. Foulds, The histologicanalysis... II, 1956; v. Squartini e Rossi, 1959; v. Squartini, 1966).In certi casi la progressione tumorale potrebbe essere dovuta a perdita di taluniisoantigeni da parte delle cellule neoplastiche, oppure ad acquisita resistenza diqueste verso l'azione di isoanticorpi specifici (v. Klein e Klein, Some experiments...,1958). In conclusione, e senza entrare nei particolari di altri meccanismi possibili,la progressione dei tumori è il risultato di modificazioni cellulari successive le qualinon seguono sempre o necessariamente la stessa strada, ma possono viaggiarelungo vie diverse che conducono allo stesso risultato finale, la neoplasia,divergendo però circa i meccanismi citologici di dettaglio (v. Klein e Klein, Asystem..., 1958).g) Notazioni criticheLa progressione tumorale, un concetto come si vede solidamente fondato ecostruito in 40 anni di osservazioni ed esperienze, non è tuttavia risparmiata danotazioni critiche che preludono, su basi sperimentali, a ipotesi alternative.Recentemente, per spiegare la lunga durata della malattia neoplastica, è statoproposto che le cellule trasformate siano inibite nel loro accrescimento dalle cellulenormali contigue, per cui lo sviluppo tumorale sarebbe procrastinato a quando l'etào eventuali fattori promoventi riducono in maniera assoluta o relativa lapopolazione cellulare limitrofa normale consentendo alle cellule trasformate, senzanecessità per esse di ulteriori mutazioni, di sfuggire al controllo e così realizzare dal‛tumore potenziale' la malattia neoplastica reale (v. Nandi, 1978).10. Diffusione metastatica28 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...e le vene polmonari si incaricano quindi di raccoglierlo scaricandolo nel cuoresinistro. Le reti capillari, a causa delle piccole dimensioni dei lumi capillari(intorno a 10µ), funzionano da filtri per eventuali contenuti solidi (emboli) delsangue: quelle dei singoli organi per il sangue destinato all'organo, quelle deipolmoni per il sangue refluo attraverso le vene da tutti gli organi. Il sangue refluodal tubo digerente (stomaco, intestino, pancreas) e dalla milza ha un doppio filtrocapillare interposto sul suo cammino, poiché la vena porta lo conduce al fegato ealla sua rete capillare (filtro epatico) e le vene epatiche lo conducono di qui al cuoredestro e al polmone.Per l'arresto di cellule o tessuti circolanti il problema è di sapere se questo èregolato da fattori meccanici (v. Walther, 1948; v. Consolandi, 1949), secondo leleggi della circolazione e dell'embolia, o da fattori prevalentemente biologici (v.Willis, 1952, 1967 4 , 1973 3 ), secondo predilezioni particolari dei tumori donatori e/oidoneità differenziali degli organi e tessuti riceventi. L'importanza, o lapreminenza, della teoria ‛meccanica' è stata ripetutamente illustrata e sottolineata(v. Consolandi, 1950 e 1951; v. Coman, 1953), ma sempre più peso ha assunto intempi recenti la teoria ‛biologica' della distribuzione metastatica, in particolaredopo la dimostrazione sperimentale del passaggio diretto di emboli neoplasticiattraverso il filtro capillare polmonare (v. Zeidman, 1957) o altri territori capillari(v. Korpassy, 1956; v. Korpassy e altri, 1958), dopo le prove che in condizionisperimentali identiche tumori diversi sviluppano modelli di distribuzionemetastatica diversi (v. Schmähl e Rieseberg, 1958; v. Schmähl, 1959), especialmente dopo la sistematica documentazione della presenza di celluleneoplastiche circolanti, isolate o aggregate, nel sangue periferico (v. Engell, 1955; v.Pruitt e altri, 1958).Tuttavia, la quantità nettamente maggiore di cellule e ammassi di celluleneoplastiche nel sangue regionale rispetto al periferico (v. Potter e altri, 1960), ladocumentazione della elevata efficienza filtrante del fegato per le cellule tumoralicircolanti (v. Fletcher e Stewart, 1959), e gli studi attuali sulle caratteristicheangioarchitettoniche dei vari territori di irrorazione con la dimostrazione deifrequenti corto-circuiti artero-venosi d'organo (v. Bucciante, 1960; v. Semisch,1959), hanno ricondotto anche di recente l'accento sull'importanza di alcuni fattoriemodinamici nella distribuzione metastatica dei tumori (v. Wieberdink, 1957; v.Gabler e Peckholz, 1960).Come non tutte le cellule tumorali circolanti si arrestano nei filtri capillariinterposti sul loro cammino, così non tutte le cellule arrestate in un dato distrettosopravvivono (v. Engell, 1959; v. Baserga e altri, 1960) e non tutte le cellulesopravvissute producono metastasi, poiché possono rimanere a lungo latenti senzaproliferare (v. Willis, 1952 e 1967 4 ), o produrre trombi neoplastici privi di ulterioreevoluzione nel senso di metastasi (v. Baserga e Saffiotti, 1955). L'impianto e losviluppo di tumori secondari da cellule neoplastiche circolanti nell'organismo(qualunque sia la via) e arrestatesi in un punto, rimane pertanto la fase menoconosciuta della metastatizzazione, ma é intuitivo che specialmente in questa fasegrande importanza debbano avere i fattori biologici dell'idoneità del terreno edell'organospecificità (v. Squartini e altri, 1968).c) Distribuzione delle metastasi al tavolo anatomicoIl patologo, che al tavolo anatomico ha l'opportunità di registrare i fatti delladiffusione metastatica in ciascun caso di tumore maligno, è più di ogni altroconsapevole di quanto sia difficile armonizzare le singole osservazioni sopra uncosì complesso fenomeno biologico, e di come sia impossibile costringere i fattiosservati entro schemi troppo rigidi. Con il progresso delle conoscenze, il materialeautoptico rimane il test naturale di ogni nuova interpretazione o ipotesi a riguardo.Nella tab. IV sono riassunti i dati di un'ampia indagine personale illustranti lasituazione della diffusione metastatica relativa a 730 neoplasie maligne osservate aPerugia nel corso di 717 autopsie consecutive per tumori maligni (v. Squartini ealtri, 1968). Al primo posto, dopo i linfonodi, come sede di metastasi e il fegato con187 casi, seguito dai polmoni con 112, dai reni, dai surreni e dalle ossa. Tali valorinon si discostano sensibilmente, con rare e spiegabili eccezioni, da quelli rilevati inaltre serie autoptiche (v. Willis, 1952, 1967 4 e 1973 3 ; v. Pingitore, 1972; v. Meissner30 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...e Warren, 1974 2 ) e costituiscono perciò un campione rappresentativo delladiffusione metastatica dei tumori maligni al tavolo anatomico. Il campione riflette,sinteticamente, la complessità del fenomeno in esame e ne chiarisce meglio di ognicommento il grado di libertà biologica.Tabella 4Vi sono tumori (come i cancri mammari) i quali, pur non essendo in posizioneprivilegiata rispetto al circolo sanguigno, metastatizzano con frequenzainteressando un'ampia gamma di sedi, mentre ve ne sono altri i qualimetastatizzano di rado e solo nelle sedi più tradizionali. Una favorevole ubicazionedei tumori primari nel circolo sanguigno conduce, ovviamente, a un aumento dellaloro attitudine alla metastatizzazione attraverso questa via: su 61 carcinomi delpolmone con metastasi (affacciati senza interposizione di filtri al circolo generale)vi sono 63 localizzazioni metastatiche (una per tumore in media) in organi diversida linfonodi, fegato e polmoni; su 191 carcinomi con metastasi ubicati in distrettitributari delle vene cave (cioè separati dal circolo generale per l'interposizione delfiltro polmonare) il numero di metastasi osservate all'infuori dei linfonodi, fegato epolmoni è 88 (0,5 per tumore); su 188 cancri con metastasi situati in regionidell'apparato digerente che sono tributarie della vena porta (in svantaggio anchemaggiore rispetto ai precedenti, poiché gli eventuali emboli neoplastici debbonosuperare due filtri per raggiungere il circolo generale) le metastasi, esclusi gliorgani già detti, sono 63 (0,3 per tumore).d) Fattori che influenzano la metastatizzazioneLa preminenza dei grandi filtri capillari (fegato e polmoni) quali sedi di metastasi èevidente. Anche la loro importanza come punti di arresto degli emboli o dellecellule neoplastiche circolanti appare in certo grado confermata da quanto dettosopra e dai dati seguenti: su 188 carcinomi dell'apparato digerente, tributari delcircolo portale, con metastasi riscontrate al tavolo anatomico, 100 (53%) avevanometastasi epatiche, mentre su 191 carcinomi di altre sedi, tributari delle due venecave, con metastasi riscontrate al tavolo anatomico, solo 47 (24%) avevanometastasi epatiche; reciprocamente, nei primi le metastasi polmonari erano 27(14%), nei secondi 48 (25%).Ma se si considerano le dimensioni degli organi colpiti, per esempio dividendo ilnumero di metastasi osservate in ciascun organo per il suo peso medio in grammi,la graduatoria di frequenza delle localizzazioni metastatiche quasi si capovolge e ilfegato o i polmoni arretrano verso gli ultimi posti.Una graduatoria così elaborata vedrebbe infatti al primo posto l'ipofisi con unindice di 5, seguita nell'ordine da surreni (3,8), ovaie (0,5), tiroide (0,4), meningi(0,2), reni (0,2), pancreas (0,16), fegato (0,13), polmoni (0,13), milza (0,09), utero(0,08), cuore (0,07), testicoli (0,04), cervello (0,01), ecc. Colpisce, fra le altre cose,in questa graduatoria la presenza di quattro ghiandole endocrine ai primi quattroposti.Altro fatto evidente è la netta predilezione di alcuni tumori per particolari terrenidi metastatizzazione. Delle 42 metastasi nei surreni complessivamente osservate,19 (45%) appartengono a cancri del polmone, i quali costituiscono poco più del10% del materiale esaminato. Su 7 metastasi ovariche osservate, 4 riguardano ilcancro dello stomaco. Queste predilezioni si possono spiegare solo in parte con lasituazione dei tumori primitivi rispetto al circolo sanguigno, o con peculiari vie dimetastatizzazione. Del resto, la possibilità di selezionare da un tumore cellule conspecificità di sede dell'impianto metastatico è stata affrontata e in certa misuradimostrata dalla patologia sperimentale (v. Stansly e Sato, 1978).L'intensità e l'ampiezza della diffusione metastatica dipendono infine in largamisura anche dal tipo del tumore primario. I melanomi mostrano il più alto indicedi metastatizzazione (24 metastasi per 4 tumori) e una diffusione pressochéubiquitaria (14 localizzazioni), seguiti dai sarcomi e poi dai carcinomi, tra i quali itumori della mammella e del polmone occupano, come già si è detto, i primi postiper tali caratteri.Le considerazioni svolte richiamano l'attenzione sulla molteplicità dei fattori di31 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...interesse per la metastatizzazione dei tumori. I dati presentati sottolineano infattiequamente, in armonia con la fioritura di risultati sperimentali, l'importanzameccanica dei filtri, l'importanza quantitativa dell'irrorazione di organi e tessuti,l'importanza biologica del terreno e, infine, l'importanza del tumore primario nellostabilire se, dove e quando si realizzerà nell'ospite una ripetizione metastatica adistanza (v. Squartini e altri, 1968).Tali fenomeni sono tuttora al vaglio della ricerca per una delucidazione deimeccanismi causali. L'impatto degli ormoni, delle medicine, degli antigeni tumoralie dei fattori immunitari sulla diffusione metastatica, come quello dellacomposizione chimica delle sostanze fondamentali dei tessuti riceventisull'attecchimento metastatico, sono argomenti attuali di studio, i quali allargano leprospettive di indagine e forse schiudono la via a possibili tentativi terapeutici dellametastatizzazione tumorale (v. Stansly e Sato, 1978).11. Manifestazioni cliniche, problemi di diagnosi e di prognosia) Durata clinicaPer alcuni tumori, come quelli cutanei o di siti facilmente accessibili ed esplorabili(per es. la cervice uterina), la fase clinica può abbracciare, in situazioni ideali, quasil'intero arco della malattia neoplastica. Ma nella maggior parte dei casi questa èlimitata ancora oggi al tardo periodo della malignità e da ciò deriva la sua duratageneralmente breve, la frustrazione del medico e il prevedibile insuccessoterapeutico. I tumori maligni non trattati uccidono il 75% dei pazienti entro unperiodo che oscilla fra i 14 mesi per il cancro dell'esofago e i 46 mesi per il cancrodella mammella (v. Foulds, 1969). Ma vi sono moltissime eccezioni. Talora ildecorso è sorprendentemente protratto (v. Shimkin, 1951); altre volte èparticolarmente breve. La sopravvivenza dei tumori dopo trattamento incompleto èpure variabile e imprevedibile, come del resto lo sono i risultati del trattamento neisingoli casi. Ciò ha condotto i clinici a distinguere empiricamente fra cancri ‛buoni'e ‛cattivi', cioè ‛curabili' e ‛non curabili', attributi cui la ricerca biologica cerca ditrovare una base che potrebbe risiedere anche in una diversa modalità diprogressione (v. Foulds, 1969).b) Comportamenti particolariAlla base della fatalità dei tumori maligni in fase clinica, sta un comportamentoprogressivo e irreversibile che tuttavia può avere le sue eccezioni, rappresentate daitumori occulti, dai tumori latenti, dai tumori dormienti e dai tumori cheregrediscono. I ‛tumori occulti' sono quelli che si rivelano clinicamente per le lorometastasi essendo il focolaio primario piccolo o addirittura microscopico. Ciò puòaccadere in ogni organo, ma è comune per i carcinomi papillari della tiroide i cuipazienti spesso si rivolgono al medico per una metastasi palpabile in un linfonodolaterocervicale (v. Squartini e Severi, 1964). I ‛tumori latenti' si identificano conquei foci di carcinomi insospettati che non raramente si riscontrano all'autopsianella prostata, o in altre sedi, in soggetti clinicamente esenti da neoplasie (v.Franks, 1956). Di questi, come dell'eccezionale regressione spontanea delleneoplasie maligne (v. AA.VV., Spontaneous regression..., 1976), si è già parlato. Ilconcetto di ‛tumori dormienti' si riferisce invece alle recidive locali o metastatiche adistanza di tempo eccezionale dalla rimozione del tumore primario, come 10-15anni o addirittura più, fino a 40-50 anni. Questo stato dormiente delle celluletumorali, del quale la ricerca biologica sta tuttora esplorando i possibili motivi, ètuttavia anch'esso evento raro, a livello di eccezione.c) Fattori morfologici di prognosiIn genere, dopo la rimozione chirurgica, seguita o meno da terapia radiante o dachemioterapia, le recidive si manifestano nel giro dei primi 5 anni o al massimoentro 10 anni. Vi sono vari elementi anatomoclinici e istologici che guidano allaprognosi e alla terapia. Fra questi sono più importanti il livello di infiltrazione o didiffusione locale del tumore, la presenza di metastasi nei linfonodi regionali, lareazione linfatica e infiammatoria attorno alla neoplasia, lo stato del connettivo, ilgrado di malignità citologica e istologica, l'istotipo tumorale (v. Staquet, 1975; v.32 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...Fisher e altri, 1975). Purtroppo il livello di guarigioni da cura delle neoplasiemaligne non è ancora soddisfacente e spesso accade che il tumore sia troppoavanzato per essere sottoposto a terapie chirurgiche radicali.d) Diagnosi precoceDa ciò discende la necessità di una diagnosi precoce che non può ottenersi con imezzi tradizionali. Questi si basano sulla presenza del tumore come massaabnorme che provoca disturbi (da compressione, infiltrazione, ostruzione) ed èidentificabile con vari metodi obiettivi, dalla palpazione, alla dimostrazioneradiologica o scintigrafica. Ma a questa fase della neoplasia maligna ben raramentele terapie sono efficaci. La ricerca dei segni precoci di neoplasia già da tempo si èperciò indirizzata per altre vie rivolte alla identificazione di cellule atipicheeliminate nei liquidi organici e nelle secrezioni e di prodotti precoci delmetabolismo tumorale o di antigeni tumorali, che potrebbero rappresentare utilicontrassegni precoci morfologici o biologici della presenza di una neoplasia.e) Sindromi paraneoplasticheÈ noto che le cellule neoplastiche oltre a moltiplicarsi svolgono attività piùsquisitamente metaboliche che possono dar luogo a produzione di sostanze osecrezioni. Queste sostanze anzi sono talora responsabili di sintomi precoci e pococonosciuti della neoplasia in sviluppo, noti col nome di ‛sindromiparaneoplastiche'. Per sindromi paraneoplastiche si intendono quellemanifestazioni cliniche legate alla presenza di un tumore ma non direttamenteimputabili ai fenomeni ostruttivi o invasivi della massa tumorale o delle metastasi,che regrediscono con la rimozione o la cura del tumore. Si tratta in genere dimanifestazioni dolorose neurologiche, muscolari, osteoarticolari, oppure dimanifestazioni endocrine e dismetaboliche, cutanee, ematologiche, cardiovascolari,dovute più spesso a tumori del polmone, a linfomi, a tumori del rene, ma presentianche in altri tumori viscerali (v. Greenberg e altri, 1964). Benché non moltofrequenti, è importante sottolineare che le sindromi paraneoplastiche sono spessola prima e unica manifestazione della malattia, per cui su questa base un medicoattento potrebbe in certi casi fondare una diagnosi precoce. Il paradosso di questesindromi sta tuttavia nel fatto che mentre in alcuni casi possono rivelare un tumoreocculto, altre volte assumono un ruolo di primo piano tanto da mascherare ifenomeni relativi alla neoplasia di cui sono emanazione, conducendo del tutto fuoristrada (v. Anglesio, 1973).f) Marcatori biologici e morfologiciNumerose indagini recenti hanno tentato di rendere più concreta e razionale laricerca dei marcatori biologici precoci dei tumori. E stata così identificata una seriedi prodotti e neoantigeni delle cellule tumorali nel siero o nelle urine di pazientiportatori, quali l'antigene carcino-embrionale (CEA = carcinoembryonic antigen)particolarmente nei soggetti portatori di cancro intestinale (v. i contributi di Gold eFreedman, 1965; v. Zamcheck e altri, 1972; v. immunologia e immunopatologia:Malattie immunoproliferative), ma anche in altri tipi di cancro (v. Chu e Nemoto,1973); la caseina in donne con cancro mammario (v. Hendrick e Franchimont,1974); l'idrossiprolina, particolarmente per la diagnosi precoce e il controllosuccessivo delle metastasi (v. Bondy e altri, 1974), ecc. L'antigenecarcinoembrionale, che fu il primo marcatore biologico identificato, suscitò moltesperanze, oggi purtroppo ridimensionate. Si tratta di antigeni normalmentepresenti negli organi fetali (donde il nome di embrionali) che ricompaiono nellecellule sdifferenziate del carcinoma. Sfortunatamente, le possibilità di dimostrarlinei soggetti con tumori si sono rivelate direttamente proporzionali alle dimensionidel tumore, per cui la positività è scarsa nelle lesioni piccole e iniziali. Con ciò vienemeno l'interesse a questo test per una diagnosi precoce, mentre esso sembra oggipiù utile per valutare la prognosi, la radicalità dell'intervento chirurgico, e lacomparsa di recidive o di metastasi a questo conseguenti (v. Dhar e altri, 1972; v.Robbins, 1974).I mezzi citologici di diagnosi precoce del cancro, iniziati con lo studio degli striscivaginali e poi applicati a tutti i liquidi e secrezioni organiche (espettorati, urine,33 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...secrezione gastrica, ecc.), sono in uso già da molto tempo (v. Koss, 1968 2 ) per cuise ne possono valutare i risultati a distanza. Nel carcinoma della cervice uterina lostriscio vaginale consente di seguire a livello citologico la progressione tumorale, ela sua applicazione su larga scala a donne che volontariamente e periodicamente sisottopongono all'esame ha portato, attraverso diagnosi precoci e interventi limitati,a una riduzione sensibile e talora drammatica dei carcinomi cervicali invasivi nelmateriale clinico e quindi della mortalità per questo carcinoma (v. Dunn, 1958; v.Boyes e altri, 1962). Vi è quindi chi prevede, per tale via, la scomparsa di certi tipidi cancro come causa di morte, ma subentrano problemi di costi sociali per orairrisolvibili e neppure mancano note di scetticismo (v. Spriggs, 1972) circa le viteche in tal modo effettivamente possono essere salvate. Ciò probabilmente è inrapporto al fatto che la progressione dei tumori non sempre è graduale, ma puòavvenire anche per salti improvvisi e i tumori a insorgenza più rapida sono spessoanche quelli a più rapida e maligna evoluzione (v. Foulds, 1975).12. Stato attuale della terapiaLa terapia di elezione in tutti i casi di tumori maligni localizzati che si possonoasportare rimane l'intervento chirurgico coadiuvato dalla radioterapia, la qualerappresenta anche un'alternativa all'intervento chirurgico stesso nel caso di tumorilocalizzati che non si possono asportare radicalmente. Queste terapie vengonopertanto ancora oggi impiegate nella cura della maggior parte dei tumori, quali leneoplasie del tubo digerente (stomaco, intestino, esofago), dell'apparatorespiratorio (laringe, bronchi, polmoni), dell'apparato genitale (mammella, utero,prostata, testicoli, ovaie), del sistema nervoso, ecc.È tuttavia evidente dai risultati che queste terapie sono decisamente insufficienti aibisogni. L'esperienza basata su 20 anni di trattamento del cancro mammario hacondotto a concludere che le pazienti possono essere separate in tre gruppi: il 45%di esse muoiono qualunque sia il trattamento che ricevono, il 45% sopravvivonoqualunque sia il trattamento che ricevono (se cioè più o meno radicale) e solo ilrimanente 10% mostrano di essere influenzate nel decorso della malattia daltrattamento che ricevono (v. Atkins, 1969; v. Handley, 1972; v. Foulds, 1975).Nel caso di tumori sistemici, come sono ad esempio le leucemie e i linfomi, oquando i tumori localizzati si diffondono attraverso gli impianti metastatici adistanza, le terapie suddette non sono ulteriormente utilizzabili e subentra cosìl'esigenza di altre terapie (v. chemioterapia antineoplastica).a) ChemioterapiaLa ricerca di farmaci efficaci contro i tumori ha origini lontane, ma solo negli ultimidue decenni ha conseguito, con impostazioni più razionali, risultati apprezzabili,seppure nel complesso ancora modesti. Sono stati sintetizzati farmaci rivelatisi utilinel prolungare la sopravvivenza in certi tipi di neoplasie umane. Sono statesperimentate con successo procedure di trattamenti combinati, cioè conassociazioni di più farmaci. Per tumori particolari, come il linfoma di Burkitt e ilcorionepitelioma, sono state talora segnalate addirittura guarigioni, probabilmentedovute però a particolari situazioni immunologiche (v. Burkitt e Wright, 1970; v.Bagshawe, 1969). La chemioterapia, divenuta così in pochi anni la principalerisorsa terapeutica nelle leucemie, si pone come valida alternativa alla radioterapianelle varie forme di linfoma, e il suo uso si va estendendo ogni giorno di più cometrattamento secondario di copertura, dopo l'intervento chirurgico, o cometrattamento primario, quando le neoplasie sono inoperabili e diffuse, nella maggiorparte dei tumori solidi comuni, quali il cancro della mammella, dello stomaco, delpolmone, ecc. (v. Stock, 1978).Per la selezione e la prova di agenti chimici con azione antineoplastica ci si serveampiamente, prima della sperimentazione clinica, di modelli sperimentali ditumori prevalentemente rappresentati da tumori trapiantabili nei comuni animalidi laboratorio (leucemia murina, tumore ascite di Ehrlich del topo, tumore diWalker del ratto, ecc.; v. Schnitzer e Hawking, 1966). Purtroppo, per le neoplasieumane più comuni, che sono i carcinomi derivati da epiteli ghiandolari, non sidispone di modelli sperimentali adatti. Si sta perciò tentando il saggio diretto dei34 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...farmaci su tumori umani trapiantati in animali resi tolleranti medianteimmunosoppressione (v. Cobb, 1972; v. Berenbaum e Sheard, 1972). I test in vitro,che al momento non sono ritenuti sostituti adeguati della sperimentazione in vivo,avranno prevedibilmente largo sviluppo in futuro (v. Hudson, 1972). Prima delleprove cliniche sui pazienti, i farmaci dimostratisi attivi e maneggevoli nei saggisperimentali sono naturalmente sottoposti ad accurate indagini tossicologiche efarmacologiche (v. Stock, 1978).b) Agenti chemioterapiciI farmaci antiblastici più comunemente usati comprendono gli agenti alchilanti, gliantimetaboliti, gli antibiotici, prodotti vegetali e alcuni enzimi, seguiti da unamiscellanea di agenti diversi.Gli agenti alchilanti utilizzati in terapia appartengono in prevalenza alleN-aloetilammine o mostarde azotate, alle etileneimmine, alle epossidi e agli esteridell'acido sulfonico. Questo gruppo di farmaci comprende, oltre alla mostardaazotata, il BCNU (bis-cloroetilnitrosourea), il CCNU (doroetilcicloexilnitrosourea),il clorambucil, la ciclofosfammide, il melfalan, il merofan, il degranol e il tiotepa (v.Stock, 1978).Gli antimetaboliti di maggiore uso comprendono il metotrexate, il 5-fluorouracile,la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina e la citosina-arabinoside. Gli antibiotici piùattivi contro le neoplasie, prodotti da varie specie di streptomyces, comprendonol'actinomicina D, l'adriamicina, la daunomicina, la rubidomicina, la mitramicina ela streptozotocina. Ai prodotti vegetali antineoplastici appartengono gli alcaloididella Vinca, farmacologicamente noti come vinblastina e vincristina. Fra gli enzimicon proprietà antineoplastiche sono da ricordare la L-asparaginasi e lacarbossipeptidasi (v. Stock, 1978).c) Meccanismi di azioneGli agenti alchilanti sono nucleofili e capaci di interagire con molti costituenticellulari (v. Ross, 1962). L'attività antineoplastica sembra comunqueprevalentemente dovuta alla loro interazione col DNA nucleare (v. Roberts, 1978).Alcuni agenti alchilanti interagiscono direttamente con le macromolecole, mentrealtri debbono essere prima metabolicamente attivati. I metaboliti sono spessomolto labili e perciò talora attivi solo nel distretto in cui vengono formati. Così lamostarda azo-bromica è attiva prevalentemente contro i tumori epatici (v. Bukharie altri, 1973), il BCNU e il CCNU, mostarde azotate derivate dalla nitrosourea, sonoimpiegati nel trattamento dei tumori dell'encefalo (v. Carter e altri, 1972).Gli antimetaboliti esercitano azione citotossica o citostatica. L'azione citostaticadegli antifolici, di cui il metotrexate è il più noto esponente, si esplica attraversoun'inibizione dell'attività della dudrofolato-reduttasi, che impedisce latrasformazione in forma attiva dell'acido folico (v. Stock, 1978). Gli altriantimetaboliti citotossici esplicano la loro azione solo se trasformatimetabolicamente in derivati attivi. La 6-mercaptopurina e la 6-tioguanidina sono iprincipali antagonisti delle purine. La citosina-arabinoside è il principaleantagonista delle pirimidine (v. Roberts e Loehr, 1972).Gli antibiotici con effetto antiblastico agiscono inibendo la sintesi dell'RNA o delDNA. L'actinomicina D inibisce selettivamente la sintesi dell'RNA DNAdipendente. Sembra che l'antibiotico legato all'acido nucleico impedisca in questocaso la progressione dell'RNA polimerasi lungo il DNA (v. Stock, 1978). Anchel'inibizione della sintesi dell'RNA da parte della mitramicina è dovuta al legame chequesto antibiotico contrae con il DNA (v. Mihich, 1971). La daunomicina, larubidomicina e l'adriamicina inibiscono la sintesi del DNA o quella dell'RNAsecondo il sistema utilizzato (v. Bernard e altri, 1969; v. Meriwether e Bachur,1972).La vinblastina e la vincristina sono, come le colchicine e derivati, veleni dellametafase. La loro azione antimito- tica sembra essenzialmente dovuta all'inibizionedella sintesi degli acidi nucleici (v. Livingston e Carter, 1970). La L-asparaginasi èl'unica, fra le sostanze antineoplastiche, che sfrutta per l'azione una differenzaqualitativa fra cellule normali e neoplastiche, e precisamente la capacità delleprime e l'incapacità delle seconde di sintetizzare l'asparagina. Perciò grandi35 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...delle purine impedendo alle cellule di raggiungere, o progredire attraverso, la fase5, che è quella sensibile all'effetto principale del farmaco rappresentato appuntodalla morte cellulare per carenza timinica (v. Borsa e Whitmore, 1969; v. Stock,1978).e) Limiti e danni della chemioterapiaIl principale limite alla chemioterapia dei tumori è nel fatto che non si disponeancora di farmaci ad azione selettiva sulle cellule neoplastiche, per cui si devericorrere a sostanze chimiche le quali esplicano un'elevata azione citotossica neiconfronti delle cellule normali dell'ospite. Si impone perciò sempre l'esigenza diridurre e di limitare al massimo gli effetti indesiderati, ciò che va a detrimentodell'efficacia terapeutica sulla neoplasia. Quando è possibile si può aggirarel'ostacolo ricorrendo alla perfusione regionale del farmaco, una metodica che peròè di rado applicabile, o all'immissione diretta del farmaco nella massa tumorale,ma con scarso successo.L'accesso dei farmaci al tumore è un altro problema non secondario dellachemioterapia antiblastica. La vascolarizzazione di molte neoplasie è irregolare escarsa (v. Willis, 1967 4 ) e ciò rende particolarmente difficile un'efficacepenetrazione dei farmaci entro masse neoplastiche sovente estese efrequentemente interrotte nella loro continuità da focolai di necrosi, nei qualituttavia sopravvivono nidi di cellule neoplastiche.Un altro problema fondamentale, e un limite finora invalicabile per lachemioterapia dei tumori, è quello della resistenza ai farmaci. Con rare eccezioni iltrattamento chemioterapico determina quasi sempre all'inizio una remissione disettimane o mesi, dopodichè però la neoplasia riprende a crescere mostrandoresistenza nei confronti del farmaco. Ciò rende necessario il ricorso ad altricitostatici, per i quali il fenomeno si ripete, e così gradualmente vengono preclusele possibilità di trattamento, anche perché la rosa dei farmaci disponibili è limitata.Se si riuscisse a chiarire nei suoi diversi aspetti il fenomeno della resistenza deitumori ai farmaci e si scoprisse il modo per impedirne la comparsa, o meglio pervolgerla a favore della terapia, non vi è dubbio che si trarrebbero enormi vantaggiper il paziente (v. Stock, 1978).Molte indagini sono state svolte in proposito e vari fattori responsabili dellosviluppo di una resistenza ai farmaci sono stati individuati per i chemioterapicioggi in maggior uso. Una sintesi bibliografica recente ne ricorda 10, che sono: ilridotto assorbimento, la ridotta attivazione del farmaco, l'aumento del catabolismodel farmaco, o dei suoi metaboliti, l'aumentata produzione di molecole bersaglio,l'aumento della concentrazione intracellulare di molecole neutralizzanti il farmaco,la ridotta sensibilità dell'enzima bersaglio, lo sviluppo di vie o siti metabolicialternativi nelle cellule neoplastiche trattate, l'aumento nella capacità riparativadelle lesioni indotte dal farmaco e, per i trattamenti ormonali, l'alterazione delrecettore (v. Stock, 1978).Il trattamento con chemioterapici, che sono particolarmente tossici per le celluledel sangue, riduce notevolmente le difese immunitarie e la competenzaimmunologica dei pazienti, rendendoli particolarmente recettivi alle infezioni (v.Mathé, 1971). Per ridurre i pericoli sono stati proposti sistemi di isolamento deimalati, onde proteggerli dai microrganismi ambientali. Una pratica tuttavia nonseguita da tutti, perché il paziente è di per sé portatore di agenti potenzialmentepatogeni (nella flora batterica saprofitica intestinale, nel cavo orale, ecc.) per cui ilrischio di contrarre un'infezione letale non diminuisce con l'isolamento.f) Terapia ormonaleLe leucemie e i tumori delle ghiandole endocrine o di organi bersaglio terminali delsistema endocrino (mammella, utero) risentono in genere favorevolmente deltrattamento con ormoni, specie nelle fasi iniziali. Nella terapia delle leucemie ègeneralizzato l'uso dei corticosteroidi (prednisone e prednisolone) per il marcatoeffetto linfocitolitico e per la generica azione antineoplastica che tali ormonidimostrano. Le pazienti con cancro mammario in età premenopausale vengonogeneralmente sottoposte a terapia ormonale aggiuntiva (somministrazione diormoni antiestrogeni come il testosterone e i progestinici, o di corticosteroidi) e/o37 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...sottrattiva (ovariectomia, talora associata a surrenectomia per ridurre laconcentrazione ematica degli estrogeni) con validi risultati pratici e sperimentali(v. Currie e Illingworth, 1958; v. DeS ombre e altri, 1976). A tali terapie sonosensibili i tumori le cui cellule conservano recettori estrogenici e perciò si sonosviluppate tecniche per la dimostrazione di tali recettori nei tessuti neoplastici (v.McGuire e altri, 1975). Gli estrogeni vengono usati con successo nella terapia delcarcinoma prostatico, i progestinici nella cura del cancro metastaticodell'endometrio (v. Stoll, 1972).g) ImmunoterapiaLa capacità dei tumori di suscitare una risposta immunitaria nell'ospite e lepossibili applicazioni terapeutiche di tale fenomeno sono già state discusse oaccennate nel cap. 6. Si è già detto anche che alcuni tumori (corionepitelioma,linfoma di Burkitt, neuroblastoma, melanoma, ecc.) sono particolarmentesuscettibili di regressione spontanea o conseguente a un'insufficientechemioterapia, con probabilità a seguito di un'efficace reazione immunitaria delpaziente. Tuttavia, i tentativi effettuati nell'uomo di stimolare le risposte immunidell'ospite contro i tumori hanno finora dato risultati deludenti (v. Stock, 1978). Evi sono anche problemi sperimentali ancora aperti da risolvere prima di poterprocedere a un'applicazione pratica dei principi (v. Alexander, 1978). È comunquepossibile che in futuro l'immunoterapia, specie in combinazione con lachemioterapia, risulti utile in certi casi.Finora si è sperimentata, con qualche risultato, la somministrazione diimmunostimolanti aspecifici (Corynebacterium parvum o bacillo di Calmette eGuérin, un ceppo attenuato di micobatterio della tubercolosi) in particolari tumorisperimentali e nella leucemia umana (v. Mathé e altri, 1969; v. Powles e altri,1973). Sono stati inoltre provati l'attacco di un gruppo citotossico su anticorpiantitumorali specifici (v. Ghose e altri, 1972), allo scopo di guidare selettivamente ilchemioterapico sul bersaglio delle cellule neoplastiche, e l'autoimmunizzazionemediante cellule tumorali autologhe irradiate in pazienti con malattia neoplasticaavanzata (v. Alexander, 1978).h) ConclusioniIn conclusione la chemioterapia, valutando la generalità dei casi e non solo lefavorevoli eccezioni, ha finora fornito risultati assai modesti offrendosostanzialmente solo un prolungamento della vita dei malati al prezzo diintossicazioni e danni biologici purtroppo rilevanti (v. Sieber e Adamson, 1975).Tale terapia è dunque ancora alla ricerca di farmaci veramente efficaci, selettivi epertanto non nocivi, come di meccanismi che precludano lo sviluppo di unaresistenza ai farmaci. La terapia ormonale concede pure solo prolungamenti otemporanee remi ssioni. L'immunoterapia è in una fase ancora più sperimentale. Ilproblema cruciale della terapia dei tumori resta perciò tuttora largamente nonrisolto e la sua quotidiana manipolazione a opera dei medici rimane a un livelloempirico che chiude ulteriori possibilità di approfondimento e discussione. Ed èlogico che sia cosi, poiché non si conoscono ancora i meccanismi dellatrasformazione tumorale.Attualmente si possono però offrire a tale problema quei contributi chespeculativamente discendono dal concetto e dai principi della progressionetumorale, elencandoli in breve qui di seguito: a) non vi è dubbio, anzitutto, che laterapia medica avrebbe raggiunto un grande risultato se riuscisse a controllare eregolare la progressione dei tumori. Tutto lascia fin qui supporre che laprogressione, sebbene forse inevitabile e inarrestabile, possa essere accelerata oritardata da stimoli vari. Il problema è di identificarli; b) il principio dellaprogressione indipendente dei caratteri tumorali suggerisce una ristrutturazionedel grossolano criterio di ‛malignità', oggi considerato dai più come entità unitaria.Ciò ha i suoi riflessi pratici, perché è difficile pensare che una singola terapia sidimostri efficace contro tutti i caratteri tumorali (dipendenza, accrescimento,infiltrazione, metastasi, ecc.) capaci di progressione indipendente; c) il bloccodell'accrescimento tumorale, quale si può ottenere con vari agenti chemioterapici,non previene né impedisce la progressione, la quale è indipendente38 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...dall'accrescimento, e non è escluso che la favorisca; d) una migliore conoscenza dellivello di progressione raggiunto dal tumore, mediante il perfezionamento di testbiologici e analisi morfologiche, potrebbe utilmente indirizzare le cure; e) ilcontrollo dei tumori dipendenti, quale si può ottenere con vari mezzi, è in sé discarsa importanza pratica, perché la dipendenza da un determinato stimolo èevento transitorio e viene prima o poi perduta per progressione. Il problemacentrale è di mantenere dipendenti per il maggior tempo possibile i tumori che losono, non di sfruttare questo loro carattere per una temporanea cura; f) che laprogressione sia fenomeno irreversibile e inevitabile in un tumore non devescoraggiare, visto che essa può non raggiungere il suo punto d'arrivo nell'ospiteprimario e che sembra possibile, sperimentalmente, rallentarla prolungando lamalattia anche per lungo tempo; g) sul piano sperimentale, il primo suggerimentoè di dedicare gli sforzi maggiori allo studio delle possibilità di interferirecompetitivamente, a livello genico, con i fattori che controllano la progressionetumorale. Da queste impostazioni, in mancanza per ora di conoscenze migliori,sembra giustificato attendere sviluppi più razionali per la terapia antiblastica didomani (v. Squartini, 1964).13. Tumori dell'infanzia e dell'adolescenzaa) Peculiarità e problemiIl panorama dei tumori dell'infanzia, dell'età puberale e della prima adolescenza enotoriamente molto diverso da quello consueto per gli altri periodi della vita. Neibambini e negli adolescenti prevalgono i tumori cosiddetti embrionali, i teratomi,gli amartomi, i tumori degli organi emolinfopoietici, i sarcomi, mentre sono moltorari i carcinomi, che costituiscono il tipo più comune di tumore degli adulti. Leneoplasie dei primi anni di vita sollevano dunque una serie di problemi particolari,di ordine biologico, morfologico, epidemiologico e clinico, che riguardano i lororapporti con l'embriogenesi, la natura e la provenienza dei fattori causali,l'istogenesi, l'identificazione e la classificazione dei diversi oncotipi, ladistribuzione nelle comunità infantili di alcune forme a sospetta eziologia virale ela ricerca dei veicoli di un possibile contagio, l'eventuale profilassi sulle gestanti, ilcontrollo, la diagnosi e il decorso, le terapie efficaci, ecc. Questi problemiparticolari fanno dei tumori dell'infanzia un argomento a sé nel campo dellamoderna oncologia, che richiede specializzazione non solamente al clinico, maanche al patologo e al biologo.b) Epidemiologia e frequenzaIn Italia, come in altri paesi a sviluppo analogo, i tumori si avviano a diventare laprincipale causa di morte nell'infanzia e nell'adolescenza. Con la diminuzione dimolte malattie infettive che oggi si possono curare e col miglioramento dellecondizioni di vita e sanitarie generali, la frequenza relativa di decessi per tumorinell'età infantile e nell'adolescenza mostra un progressivo sensibile aumento. Senella prima infanzia, e particolarmente nel primo anno di vita, tale frequenzaappare tuttora molto piccola, ciò si deve all'elevata mortalità perinatale per causevarie ancora non sufficientemente controllabili e prevenibili, ma certo destinate aridimensionarsi nel tempo. In realtà, il numero dei decessi per tumori è maggiorenei primi cinque anni di vita che nei quattro quinquenni successivi. Solo fra 26 e 30anni il numero dei tumori che causano la morte torna a un livello comparabile aquello che gli compete nel primo quinquennio. Il rapporto fra i morti per tumoriprima e dopo i 18 anni è di circa 1:50. Se però è riferito al numero totale dei decessiche si verificano per ciascuna età, tale rapporto sale a 1:2, fatta eccezione per iprimi due anni di vita a causa dei motivi detti sopra. Dal sesto anno in poi i tumorisono la seconda causa di morte nell'infanzia e nell'adolescenza. L'insieme dei fattiricordati dimostra che i tumori dell'infanzia e dell'adolescenza non sono come avolte si pensa un'entità trascurabile, e il problema che essi rappresentano non è sulpiano quantitativo molto diverso da quello dei tumori nelle età successive dellavita. Di qui la necessità di non trascurarne lo studio, sotto ogni aspetto, anche seciò è difficile e richiede particolare competenza.Considerando gli apparati, gli organi o i sistemi colpiti, i tumori dell'infanzia e39 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...dell'adolescenza mostrano notoriamente predilezioni molto diverse da quellepeculiari ai tumori della maturità e dell'età senile. In Italia sono nettamente alprimo posto fino a 18 anni i tumori degli organi emolinfopoietici (incluse leleucemie) responsabili da soli di circa il 55% dei decessi per tumori. Seguono adistanza i tumori del sistema nervoso (16%) e quelli delle ossa e dei connettivi(6%). Poi tutti gli altri, fra cui le neoplasie degli apparati digerente, genitale erespiratorio responsabili complessivamente e nei due sessi di circa l'80% deidecessi per tumori in soggetti oltre i 18 anni di età. Poche e poco marcate sono alriguardo le differenze con i dati resi noti per altri paesi. Non vi è dubbio, quindi,che le neoplasie dei bambini e degli adolescenti siano nettamente diverse sul pianogenetico e qualitativo da quelle degli adulti. Per approfondire l'indagine in tal sensooccorre tuttavia trasferirsi dal terreno delle statistiche sui certificati di morte aquello della patologia, considerando quei materiali che consentono lo studiomorfologico dei casi.c) Quadri di patologiaLa patologia dei tumori dell'infanzia e dell'adolescenza offre difficoltà numerose sulpiano della definizione, della classificazione, a volte persino del riconoscimentodelle varie forme. Incerti sono talora i limiti fra malformazioni e tumori, franeoplasie congenite e acquisite, fra tumori benigni e maligni. Fra l'altro neibambini sono più frequenti rispetto agli adulti i tumori benigni che causano lamorte (per la sede, per l'estensione, per le complicazioni; v. Andersen, 1951). Visono ampie possibilità di errori diagnostici per chi non abbia familiarità conl'embriologia, con i problemi morfologici dello sviluppo così mutevoli e diversi datessuto a tessuto, con la vastità delle modificazioni che ai livelli quantitativo equalitativo le cellule di un tessuto possono subire in condizioni funzionali diverse(si pensi alle cellule della serie bianca del sangue) senza oltrepassare i confini dellanorma. Anche il concetto di progressione tumorale (v. Foulds, 1954) perde in certicasi ogni valore, potendosi assistere nei bambini alla maturazione graduale ditumori prima maligni che avevano dato metastasi (v. Fox e altri, 1959).L'impressione più viva che si ricava dal quadro generale è quella della confluenzanell'infanzia e nell'adolescenza di categorie di tumori fra loro molto diversinell'origine, nella morfologia, nel comportamento, nelle distribuzioni e anche nellecause. I tumori cosiddetti embrionali dei primi anni, per esempio, non hanno nullain comune con certe neoplasie della pubertà e dell'adolescenza che preludono allapatologia tumorale degli adulti (v. Squartini e Bolis, 1966).Articolare in una classificazione semplice e utile alla pratica categorie di tumoricosì diversi non è facile e per riuscirvi è necessario considerare, accantoall'istogenesi e al comportamento, criteri di cronologia e di frequenza delleneoplasie. Infatti, è giusto riservare il primo posto nella considerazione a queitumori, frequenti nell'infanzia, che compaiono per primi: i tumori embrionali iquali, ordinati in graduatoria di frequenza, comprendono i tumori dei tessutineurali (neuroblastomi, medulloblastomi e neuroepiteliomi, retinoblastomi, ecc.), itumori embrionali dei visceri (nefroblastomi, epatoblastomi, orchioblastomi, ecc.)e i sarcomi embrionali. Dopo i tumori embrionali appare logico considerare iteratomi (neoformazioni derivate da più foglietti embrionali), perché a essi affini, epoi gli amartomi (sviluppo in eccesso di una componente di un tessuto) con irelativi tumori e i tumori delle vestigia embrionali, perché tutti derivati da tessutiche hanno subito un disturbo nel corso del loro sviluppo. Sistemate così le classi dineoplasie più tipiche dell'infanzia sul piano istogenetico, restano tutte le altre, chenon sono diverse da quelle corrispondenti degli adulti e comprendono, in ordine difrequenza, i tumori dei tessuti emopoietici, quelli dei tessuti scheletrici, gli altritumori mesenchimali, i tumori delle ghiandole endocrine e delle gonadi, e gli altritumori epiteliali derivati da tessuti non endocrini. Questa classificazione (v. Willis,1962) ha numerosi pregi e solo trascurabili difetti.d) Curve di distribuzioneNella tab. V e nei relativi diagrammi è illustrata la distribuzione di un ampiomateriale patologico, bioptico e autoptico, da me elaborato, comprendente 579tumori dell'infanzia e dell'adolescenza osservati a Perugia in soggetti da 0 a 16 anni40 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...e catalogati secondo il tipo istologico e l'età (v. Squartini e Bolis, 1966; v. Severi eSquartini, 1969). Nella distribuzione secondo il sesso (non riportata) c'èun'evidente predilezione dei tumori di derivazione mesenchimale per il sessomaschile e di quelli di origine epiteliale per il femminile, mentre i tumori piùpropriamente embrionali e assimilati sono assai equamente distribuiti fra i duesessi. La distribuzione secondo il tipo istologico e l'età è corredata da graficiesplicativi. Per analizzare le varie componenti che intervengono nella composizionedella curva di distribuzione totale dei tumori, sono state tracciate separatamenteanche le curve di distribuzione parziali dei tumori inclusi nelle classi morfologichee istogenetiche considerate, riunite allo scopo in quattro gruppi secondo criteri diomogeneità e precisamente: a) le classi da 1 a 6 che comprendono tutti i tumoriembrionali e i teratomi accanto a poche altre forme derivate da tessuti neuralidifferenziati; b) le classi 7 e 8 che includono gli amartomi, i tumori da questiderivati e quelli che prendono origine dalle vestigia dello sviluppo embrionale; c) leclassi da 9 a 11 che comprendono tutti i tumori dei tessuti emopoietici, ossei emesenchimali in genere; d) infine le classi da 12 a 14 che includono i tumori degliorgani endocrini, delle gonadi, della mammella e i tumori epiteliali degli altriorgani e apparati.Tabella 5Esaminando le curve di distribuzione di questi quattro raggruppamenti di tumorisecondo l'età si osserva che i tumori del primo e del secondo gruppo compongonotracciati regolarmente e rapidamente decrescenti con picchi di massima frequenzanel primo anno di vita, i tumori del terzo disegnano un tracciato irregolare conpicchi a 1, 4, 7 e 14 anni corrispondenti a onde di ampiezza diversa e massimanell'ultimo quinquennio, mentre i tumori del quarto gruppo si allineano lungo unacurva regolare ma capovolta rispetto alle prime due, con picco di massimafrequenza al sedicesimo anno.È la combinazione di questi differenti tracciati che condiziona il caratteristicoandamento del grafico di distribuzione secondo l'età dei tumori dell'infanzia edell'adolescenza nel loro complesso, espresso da una curva assai regolare adandamento ellittico con concavità superiore, per due punti di massima frequenzaquasi equivalenti in corrispondenza del primo e del quindicesimo-sedicesimo annodi vita, separati da una profonda depressione intermedia. Nella parte centrale dellacurva, in corrispondenza cioè del periodo di minima frequenza dei tumori, sonoevidenti e riconoscibili alcuni picchi minori che deviano dall'andamento altrimentiregolare del tracciato, dovuti alle neoplasie dei tessuti emopoietici, ossei emesenchimali in genere (v. Squartini e Bolis, 1966).e) Possibili fattori causaliSenza volere qui entrare nel merito dei problemi eziologici dei tumori dell'infanziae dell'adolescenza, per parlare dei quali non si dispone di dati sufficienti, è lecitotuttavia estrarre dalle curve presentate quello che con chiarezza suggeriscono.Nell'ambito delle neoplasie dell'infanzia si possono riconoscere quattro categorieprincipali di tumori che appaiono fra loro indipendenti sotto vari aspetti e per lequali è giustificato supporre anche una diversa eziologia.I tumori embrionali e i teratomi, i quali si sviluppano da tessuti indifferenziati esono concentrati nel primo o nei primi anni di vita, debbono riconoscere fattoricausali che agiscono prima della nascita disturbando e deviando in sensoneoplastico i normali processi di sviluppo e maturazione dei tessuti del feto edell'embrione.Gli amartomi e i tumori che prendono origine da questi o dalle vestigia dellosviluppo embrionale sono nel comportamento analoghi ai precedenti. Con quellicondividono la massima frequenza nei primi anni di vita, sebbene alcuni simanifestino solo più tardi. Similmente a quelli debbono riconoscere fattori causaliche agiscono o prima della nascita, ma su tessuti giunti ormai al termine della lorofase di maturazione causandovi uno squilibrio di rapporti quantitativi (amartomi),o anche dopo la nascita, ma su residui di tessuti mantenutisi allo stato embrionale(tumori delle vestigia embrionali).41 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...Per i tumori dei tessuti emopoietici, ossei e mesenchimali in genere, che simanifestano a ondate con numerosi picchi di frequenza corrispondenti all'incirca aiperiodi di maggiore accrescimento corporeo postnatale, sembra giustificatopensare a fattori causali di natura particolare i quali agiscono con probabilità dopola nascita sopra tessuti ai più alti livelli della loro attività funzionale o di sviluppo.Infine, i tumori degli organi endocrini, delle gonadi, della mammella e gli altritumori epiteliali in genere, praticamente assenti nell'infanzia e concentrati almassimo nelle età della pubertà e dell'adolescenza, debbono riconoscere fattoricausali non diversi da quelli ai quali si attribuisce la maggiore importanza per losviluppo di tumori negli adulti, alcuni di natura ormonale, altri ambientale (v.Squartini e Bolis, 1966).Quali siano i fattori causali dei tumori che si sviluppano nel corso dell'infanziarimane comunque fino ad ora sconosciuto. La suscettibilità dei tessuti embrionali eneonatali ai cancerogeni trasmessi dalla madre o direttamente applicati (v. Shay ealtri, 1950; v. Klein, 1952; v. Heston e Staffee, 1957; v. Kelly e O'Gara, 1961), comepure l'origine virale di alcune fra le neoplasie più comuni nelle prime età di vita (v.Gross, 1961 e 1970 2 ), sono fatti chiaramente dimostrati dalla patologiasperimentale. Nella patologia umana questi fatti rimangono tuttavia ancora per lamaggior parte solo stimolanti argomenti di indagine e di speculazione.14. Principali tipi di tumori maligni negli adultiNon è possibile, nè sarebbe utile agli scopi di questa trattazione, riferire su tutti itipi di tumori maligni umani. Nei paragrafi seguenti si descriveranno pertanto soloi principali e di questi i caratteri meglio adatti all'esemplificazione di problemi.a) Cancro della mammellaLa mammella, come organo differenziato, esiste soltanto in funzione degli stimoliormonali che riceve. Sotto questo profilo essa rappresenta anzi il più tipicoesempio nell'organismo di struttura dinamica. In rapporto alla pubertà, ai ciclimestruali, alle gravidanze, agli allattamenti, quest'organo terminale del sistemaendocrino converte gli stimoli ormonali che riceve in strutture morfologiche e cosìaumenta l'ampiezza del suo albero ghiandolare, modifica i confini coi tessutilimitrofi, perfeziona la differenziazione istologica, adatta la struttura alle esigenzefunzionali (v. Squartini e Olivi, 1962).A causa di questo dinamismo strutturale, l'albero ghiandolare mammario è fatto distrutture transitorie e permanenti, ciò che apre nuovi problemi alla cancerogenesimammaria, sconosciuti a livello di altri organi. In larga parte, ogni cellula epitelialedi una mammella a riposo è la depositaria potenziale di una complessa strutturaghiandolare. Reciprocamente, molte strutture ghiandolari di una mammellafunzionante sono completamente riassorbite in breve tempo.Ciò può spiegare la mancanza di informazioni precise perfino riguardo alla sede diorigine del cancro mammario. La maggior parte dei carcinomi mammari infiltrantisono usualmente ritenuti di origine dottale extralobulare (v. McDivitt e altri, 1968).Ma studi sul cancro mammario sperimentale e umano suggeriscono che la piùcomune sede di origine possa invece essere il lobulo mammario (v. Squartini, 1959e III Histogenesis..., 1977; v. Wellings e altri, 1975). Indagini recenti, basate sullostudio delle lesioni submacroscopiche nelle sezioni di mammelle umane intere,indicano che i focolai più precoci di carcinoma mammario sono localizzati nelleunità terminali dottali intralobulari (v. Wellings e Jensen, 1973). Ciò è importantein considerazione del controllo ormonale delle strutture lobulari e può spiegareperché il cancro della mammella è così comune nelle femmine e così raro neimaschi, i quali raramente hanno lobuli mammari a meno che non siano sottopostiper lungo tempo a trattamento con estrogeni (v. O'Grady e McDivitt, 1969).Gli ormoni che presiedono allo sviluppo mammario sono l'estrogeno, ilprogesterone e la prolattina. Questa triade ormonale è in grado di produrre unpieno sviluppo dell'albero ghiandolare mammario con differenziazione lobuloalveolarenegli animali ovariectomizzati, surrenectomizzati e ipofisectomizzati (v.Cowie e Folley, 1958). Gli stessi ormoni endogeni, cioè la prolattina ipofisaria e glisteroidi ovarici e/o surrenali, sono strettamente implicati anche nello sviluppo del42 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...cancro mammario. L'ovariectomia precoce riduce fortemente o annulla addiritturail rischio di cancro della mammella (v. Feinleib, 1968). Ma vari esperimenti hannodimostrato che livelli normali di ormoni, dunque non necessariamente livelliaumentati o esagerati, sono sufficienti per la cancerogenesi mammaria (v.Bulbrook, 1971 e 1977). Inoltre, i dati raccolti da esperimenti di trapianto nel toposuggeriscono che le cellule epiteliali mammarie trasformate dall'azione dicancerogeni chimici o virali possono trovare il supporto necessario allo sviluppodelle neoplasie nell'ambiente ormonale di ospiti endocrinologicamente normali (v.Brennan, 1975).Sul piano clinico è ben nota l'azione protettiva delle gravidanze e degli allattamenti(v. Severi e Squartini, 1962), in particolare della prima gravidanza (v. MacMahon ealtri, 1973), nei confronti del cancro mammario. Sono così stati identificati ecatalogati numerosi fattori di rischio generici predisponenti al cancro mammarioche includono: la nulliparità, la primiparità attempata, il mancato allattamento alseno, il menarca precoce e la menopausa tardiva (v. Tuyns, 1971; v. MacMahon ealtri, 1973). Il progressivo aumento di tali fattori di rischio nel corso di questosecolo è responsabile apparentemente del forte aumento registrato nelle frequenzedi cancro mammario dei paesi occidentali. Accanto ai fattori di rischio generici, vene sono altri più importanti, detti specifici, in quanto segnalano un alto rischiolocale di cancro. Questi comprendono: la familiarità (cioè presenza di più cancrimammari nelle parenti), la displasia mammaria e i papillomi intraduttali multipli(ritenute lesioni preneoplastiche), il carcinoma lobulare in situ (una lesioneconsiderata di sicuro significato preinvasivo) e il carcinoma della mammellacontrolaterale (v. Haagensen, 1971).Sul piano morfologico, i problemi del cancro mammario riguardano ancora laclassificazione, che attualmente è riferita alle sedi di origine (dai lobuli, dai dotti;ma si è già detto con quanta approssimazione), all'aspetto invasivo (cancri in situ einfiltranti), al tipo cellulare, e alle reazioni dell'ospite (proliferazione connettivale ofibrosi produttiva, infiltrati infiammatori, ecc.; v. McDivitt e altri, 1968). Leindagini ultrastrutturali tendono a ricollegare i diversi tipi di cancro con gli stipiticellulari normali di origine che sono essenzialmente tre: le cellule secernenti deilobuli, le cellule di rivestimento dei dotti, e le cellule mioepiteliali esterne, confunzioni di contrazione sulle precedenti per l'espulsione del secreto (v. i contributidi Murad, 1971). Altri problemi di interesse per il cancro mammario sono già statidiscussi nei capitoli precedenti.b) Cancro del polmoneAlmeno tre quarti dei tumori polmonari nell'uomo prendono origine dai grossibronchi all'ilo o in prossimità dell'ilo (v. Willis, 1967 4 ), mentre soltanto un numeromolto limitato, probabilmente inferiore al 5%, ha una localizzazione periferica,sottopleurica, e un'origine bronchiolare o alveolare (v. Decker, 1955). Questadistribuzione non omogenea dei tumori lungo i rivestimenti epiteliali dell'alberorespiratorio può dipendere sia da una diversa sensibilità, sia da una diversaesposizione degli epiteli bronchiale e alveolare agli agenti cancerogeni specifici. Laprima di tali due ipotesi tuttavia si è dimostrata erronea all'indagine sperimentale(v. Squartini e Bolis, 1971). La seconda ipotesi è quindi molto più realistica e inaccordo con l'opinione, generalmente condivisa, che la maggior parte dei tumoridel polmone nell'uomo sono dovuti a cancerogeni malati. Infatti la maggior partedelle particelle presenti nell'aria malata si arrestano nell'impatto con le mucosedelle vie respiratorie maggiori e in particolare dei grossi bronchi. Gli epitelialveolari sono invece in larga misura sottratti all'azione del pulviscolo e molto piùin contatto con eventuali agenti trasportati dal sangue circolante.Uno dei fatti più evidenti, nel panorama anatomo-clinico del cancro del polmone èil suo straordinario aumento di frequenza negli ultimi decenni. Sembra logico, inbase anche a quanto detto sopra, mettere tale fenomeno in rapporto con lecrescenti quantità di cancerogeni malati dall'uomo per motivi voluttuari (fumo ditabacco), professionali (arsenico, cromo, nichel, asbesto) o ambientali (prodottidella combustione, fumi industriali, ecc.; v. Willis, 1967 4 ). Ma, accanto a questi, sipossono considerare anche motivi o cause più strettamente inerenti la patologiadell'organo. Le cicatrici nel parenchima polmonare favoriscono notevolmente43 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...l'insorgenza di cancri del polmone. E i motivi di cicatrici polmonari sononettamente aumentati oggi rispetto al passato: per la guarigione di processitubercolari che un tempo non si potevano curare; per le fibrosi polmonari dapolveri (silicosi, asbestosi, ecc.); per le polmoniti che, interrotte nel loro naturaledecorso dall'uso frequentissimo di antibiotici, vanno talora incontro aorganizzazione fibrosa degli essudati negli alveoli (la cosiddetta carnificazionepolmonare) invece che a risoluzione (cioè lisi e riassorbimento degli essudatialveolari).Il cancro del polmone può oggi essere curato mediante interventi chirurgici, terapieradianti e chemioterapie, con probabilità di successo in certi casi purché siadiagnostica- to precocemente. Per questo ha acquistato importanza in clinica laclassificazione morfologica dei diversi istotipi a scopo terapeutico e prognostico,poiché ognuno esibisce comportamenti e risposte peculiari. Così il carcinoma acellule squamose (il più frequente nei fumatori) risente il beneficio maggiore dallaterapia chirurgica mentre su di esso ha scarsissimo effetto la chemioterapia.Opposto è il comportamento del carcinoma a piccole cellule anaplastiche, il piùsensibile ai trattamenti chemioterapici e radianti, mentre in posizione intermediafra i due sono il carcinoma a grandi cellule anaplastiche e l'adenocarcinoma.Tuttavia, i carcinomi anaplastici hanno nel complesso la prognosi peggiore per illoro comportamento biologico che conduce a metastasi precoci (v. Cohen eSelawry, 1975).Il carcinoma alveolare periferico del polmone umano è collegato da rapporti per lomeno formali con una varietà di adenomatosi polmonare papillare infettiva già datempo descritta nella pecora, indicata col nome di Jaagsiekte (v. Duran-Reynals ealtri, 1958) e ritenuta di assai probabile origine virale (v. Markson e Terleki, 1964).I tumori spontanei polmonari del topo sono anch'essi di derivazione bronchioloalveolaree di aspetto papillare, mostrando quindi numerosi punti di contatto da unlato con l'adenomatosi polmonare della pecora, dall'altro con il carcinomaalveolare periferico del polmone umano. L'ipotesi che i tumori spontanei delpolmone nel topo siano dovuti a fattori endogeni presenti nell'ospite e trasportatial polmone dal sangue circolante, è suggerita da consistenti dati sperimentali (v.Squartini e Bolis, 1970). Ne discende che anche il carcinoma alveolare perifericodel polmone umano potrebbe riconoscere cause endogene e diverse da quelle deitumori emergenti dai grossi bronchi in prossimità dell'ilo.c) Cancro dell'intestinoSe si pone in rapporto l'incidenza neoplastica dei vari segmenti intestinali con laloro lunghezza, cioè con l'estensione della loro superficie mucosa, ne scaturisce unaconsiderazione a prima vista paradossale: la frequenza del cancro nei vari segmentiè inversamente proporzionale alla loro lunghezza (v. Hueper, 1942). Infatti,nell'intestino tenue, lungo 7 metri, si localizza solo il 5% di tutti i cancri intestinali,mentre il 95% è localizzato nell'intestino crasso, lungo i metro e 70 centimetri, epiù del 50% di questi ha sede nella sua ultima porzione, il retto, che è lungo appena13 centimetri (v. Squartini e Caschera, 1956). Ciò fornisce la riprova più evidente inpatologia umana della distribuzione non casuale o spontanea dei tumori, la qualeseguirebbe altrimenti il calcolo delle probabilità.Analizzando più da vicino la distribuzione si osserva che nel duodeno (3,6% di tuttii cancri intestinali; 26 cm di lunghezza) la maggior parte dei tumori ha due sediparticolari e precisamente i dintorni della papilla di Vater, che conduce la bileall'intestino, e la regione parapilorica, che rappresenta il punto d'ingresso delcontenuto gastrico nel lume intestinale (v. Squartini e Maltzeff, 1956). Ciòsuggerisce che nel chimo gastrico e nella bile siano contenute sostanzecancerogene, un fatto anzi sul quale non dovrebbero sussistere molti dubbi se sitien conto dell'elevata frequenza di neoplasie maligne riscontrabili nel trattooro-gastrico ed epato-biliare. Attraverso la via oro-gastrica possono giungereall'intestino i cancerogeni presenti nella dieta, di cui si è già parlato. Sembratuttavia improbabile che questi abbiano un ruolo importante nella cancerogenesiintestinale, poiché le popolazioni con alto rischio di cancro del tratto esofagogastriconon presentano anche un alto rischio di cancro intestinale (v. Correa eHaenszel, 1978). Attraverso la via epato-biliare, verosimilmente dunque più44 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...importante, passano le sostanze nocive condotte al fegato per la neutralizzazioneed espulse nell'intestino con la bile, fra cui possono esservi anche sostanzecancerogene (v. Cleveland e altri, 1967), così come vi sono sostanzeprecancerogene, rappresentate per esempio dagli acidi biliari (v. Wynder, 1975).Più a valle, infatti, i batteri intestinali, metabolizzando gli acidi biliari, il colesteroloe i grassi della dieta sono, come già detto, verosimilmente in grado di produrre daqueste sostanze cancerogeni intestinali endogeni (v. Reddy e Wynder, 1973; v.Reddy e altri, 1975; v. Hill, 1975 e 1977).Tutto ciò non sarebbe comunque sufficiente a spiegare appieno la peculiaredistribuzione dei tumori intestinali se non si ponesse mente alla fisiologia del tubodigerente che di quella distribuzione è in larga parte responsabile. Infatti,all'immissione del chimo gastrico e della bile nel duodeno fa seguito un'immediata,abbondante secrezione di muco operata dalle ghiandole di Brunner che diluisce efluidifica notevolmente il contenuto del lume facilitandone lo svuotamento, il qualeè molto rapido grazie anche alla vivace peristalsi, e ricoprendo le pareti con unasottile pellicola di muco a funzione protettiva e lubrificante. Queste verosimilmentele ragioni che annullano, al di là del piloro e della papilla di Vater, il potereoncogeno del contenuto duodenale, giustificando la bassa incidenza neoplastica ditale segmento (3,6%) e quella ancora più bassa del digiunoileo (1,8%), il tratto piùlungo dell'intestino, dove i pochi tumori sono localizzati in genere nell'ultimaporzione, cioè in una zona in cui il contenuto intestinale, terminati i fenomeni diassorbimento, è meno fluido ed è costretto a un soggiorno più lungo per lapresenza della valvola ileocecale.A partire dal cieco e per tutta la lunghezza dell'intestino crasso, fino al retto,l'incidenza neoplastica cresce progressivamente in senso cranio-caudale e laspiegazione dei fatti ci viene ancora una volta dalla fisiologia. Le modificazioni piùimportanti che il contenuto intestinale subisce a livello del crasso consistono nelriassorbimento dei liquidi ancora presenti nelle feci e, di conseguenza, nella loroprogressiva solidificazione. A questo punto diviene efficace anche l'azionemetabolica dei Batteri sugli acidi biliari e sui grassi della dieta (v. Hill, 1975 e 1977).Questi fatti comportano un aumento di concentrazione delle sostanze cancerogeneche prima erano state diluite e un aumento del tempo di soggiorno delle feci neivari segmenti. Dopo quanto ora esposto non sembra più strano che l'incidenzatumorale nell'ambito dell'intestino crasso aumenti progressivamente nonostanteche la lunghezza dei segmenti nel contempo diminuisca, potendosi ciò riassumerenella proposizione che la frequenza del cancro nei vari segmenti intestinali èdirettamente proporzionale al tempo di soggiorno in essi delle feci e allaconcentrazione raggiunta dalle sostanze cancerogene in queste ultime (v. Hueper,1942; v. Squartini, 1957).La più precoce modificazione morfologicamente dimostrabile nel cancro intestinaleè la dislocazione delle mitosi negli strati più superficiali dell'epitelio, dovenormalmente non si ritrovano (v. Deschner e altri, 1966). Tale fenomenosuggerisce l'avvento di alterazioni nel microambiente della mucosa e determinauna sovrapproduzione di cellule che finiscono per protrudere nel lume dandoorigine a lesioni quali i polipi adenomatosi e villosi (v. Cole e McKalen, 1963). Leinformazioni fin qui raccolte circa tali lesioni depongono per una forte econsistente associazione tra polipi e cancro intestinale, di natura causale nellamaggior parte dei casi. Il polipo è un prerequisito obbligato per il cancro quando lamalignità comincia nel polipo. Ma vi sono casi ben documentati nei quali il cancronon inizia in uno dei polipi, pure con esso associati. In tali casi l'associazione èindiretta nel senso di due risposte indipendenti ad una stessa causa (v. sopra, cap.7). Questa distinzione nelle vie percorribili dal cancro intestinale ha rilevanzapratica per la strategia di controllo. Infatti, la speranza di prevenire tutti, o lamaggior parte, dei cancri intestinali resecando i polipi sembra non realistica. Laprofilassi ideale del cancro dovrebbe invece puntare alla prevenzione dei polipirimuovendo le cause che li producono. A questo punto, infatti, la distinzione fraassociazione diretta e indiretta diverrebbe irrilevante (v. Correa e Haenszel, 1978).Le differenze anatomiche dei vari segmenti intestinali e dei tumori che in questi sisviluppano sono causa di differenze rilevanti nelle manifestazioni cliniche e nellaprognosi fra i cancri del colon destro, del colon sinistro e del retto. I primi si45 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...manifestano tardivamente con emorragie, squilibri elettrolitici da eccessiva perditaper ipersecrezione tumorale, cachessia; i secondi si manifestano invece piùprecocemente perché stenosanti e pertanto occludenti il lume intestinale. I cancridel retto hanno la prognosi peggiore. Numerosi fattori prognostici, rilevabilidall'esame clinico, chirurgico o morfologico, sono stati di recente identificati eintrodotti nella pratica (v. Gérard, 1975).Le terapie chirurgiche hanno fatto progressi. Tuttavia le prospettive di guarigione odi sopravvivenza globali dei soggetti con cancro intestinale curato sono ancora oggiassai poco brillanti. Infatti, su 100 casi di carcinoma dell'in- testino crasso, almomento della diagnosi 5 sono inoperabili, 95 sono giudicati operabili. Di questiultimi, al momento dell'intervento si appura che in realtà 15 sono inoperabili e solo80 sono giudicati operabili. Tuttavia, per 10 di questi 80 nel corso della resezione sirileva che l'intervento sarà solo palliativo, perché non tutto il tumore è asportabile.Dei 70 che rimangono e vengono curati con intervento chirurgico radicale, 3muoiono in conseguenza dell'intervento, 35 muoiono entro cinque anni perrecidiva o metastasi e solo 32 su 100 dunque sopravvivono per più di cinque annicon buone probabilità di essere guariti (v. Robbins, 1974).d) Cancro dello stomacoSebbene l'incidenza del carcinoma gastrico sia in diminuzione, esso rimane il tipopiù frequente di cancro in Giappone, nell'Unione Sovietica, nell'America Latina eanche in alcuni paesi europei, nonché una delle più comuni cause di morte pertumori ovunque. Il carcinoma gastrico è invece eccezionale negli animali domesticie di laboratorio, praticamente assente in quelli selvatici e ciò indica chiaramenteche le cause sono da ricercare nelle innaturali condizioni di vita dell'uomo, specieriguardo alle sue abitudini alimentari. I cancerogeni possono derivare dagliadditivi, dai modi di cottura dei cibi, dalle sostanze inquinanti il suolo e l'atmosferache possono venire raccolte dalle acque e di cui si è già parlato (v. sopra, cap. 5). Ilcancro gastrico per motivi genetici e/o ambientali ha una distribuzione geograficamolto varia. La sua frequenza è influenzata anche dallo stato sociale dei soggetti, inquanto nelle classi sociali più povere la sua incidenza è circa doppia rispetto aquella delle classi agiate (v. Willis, 1967 4 ), ciò che non è forse estraneo al fatto giàrilevato della sua tendenza negli ultimi decenni a diminuire di frequenza.Questo tipo di tumore fornisce utili esempi negativi e positivi circa il possibilesignificato concausale di lesioni gastriche concomitanti. L'ulcera gastrica peptica èfrequente, talora è associata al cancro dello stomaco e lo precede, per cui sipotrebbe supporre che l'ulcera favorisca l'insorgenza del cancro rappresentandoneun precursore morfologico e una concausa importante. Ma tale ipotesi non resistealla critica ove si consideri che l'ulcera peptica duodenale è ancora più frequente diquella gastrica, mentre il cancro duodenale è raro. Pertanto, fatta eccezione persituazioni particolari, all'ulcera dello stomaco si riconosce oggi solo il significato diun fattore di localizzazione del cancro realizzato da altre cause (v. Willis, 1967 4 ).Diverso è il caso per la gastrite cronica atrofica associata ad anemia perniciosa, laquale è considerata un precursore morfologico e un fattore causale o concausaleimportante, capace di evolvere nel 10% dei casi in cancro dello stomaco. In talemalattia è frequente anche il riscontro di carcinomi in situ. Circa il meccanismopatogenetico che la legherebbe al cancro si attribuisce importanza allemodificazioni cellulari instaurantisi a seguito della carenza di vitamina B12, nonassorbita per l'atrofia della mucosa gastrica, carenza che direttamente influiscesulla sintesi del DNA e sulla replicazione cellulare (v. Robbins, 1974).Il cancro gastrico non trattato o incurabile porta a morte nel giro di un annodall'inizio dei sintomi. Solo il 10% dei pazienti supera l'anno e appena il 2% i 5anni. Poiché l'intervento chirurgico si rivela difficilmente radicale, anche ilcarcinoma gastrico curabile diviene presto un problema di terapia medica conscarse prospettive per ora di efficaci risultati. Gli agenti chemioterapici possonoprodurre regressioni in una certa percentuale di casi prolungando lasopravvivenza. Le risposte favorevoli sono più frequenti nei maschi, nell'età dimezzo e negli istotipi maggiormente differenziati, che sono i carcinomi a strutturaghiandolare o adenocarcinomi (v. Moertel, 1975).46 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...e) Leucemie e linfomiSono questi i tumori del sistema emo-linfo-reticolare che comprende i linfonodi, iltimo, la milza e i tessuti linfatici sparsi nell'organismo (come per es. le tonsille),produttori di linfociti e plasmacellule, e il midollo osseo che produce le cellulestaminali progenitrici di tutto il sistema, i globuli rossi o eritrociti (serie eritroide) ei globuli bianchi o leucociti (serie mieloide). Si parla di leucemia quando le celluleneoplastiche circolano nel sangue, come fanno le corrispondenti cellule normali,un fenomeno oggi considerato alla stregua di una metastasi circolante (v. Willis,1967 4 ), mentre col termine di linfomi in senso lato si intendono comunemente itumori solidi del sistema. Per molti anni tali neoplasie sono state considerate,osservate e classificate dal solo punto di vista morfologico, senza cioè alcunriferimento alla funzione dei rispettivi stipiti cellulari. Oggi, dopo i rilevantiprogressi dell'immunologia negli ultimi vent'anni, si cominciano giustamente ariconsiderare molte di queste neoplasie come tumori del sistema immunitario. (v.sangue: Leucemie e Organi emopoietici ; v. sistema reticolo endoteliale).Limitando i ricordi funzionali a un solo tipo cellulare, i linfociti, va ricordato cheoggi, in base alle osservazioni sui difetti immunologici congeniti nell'uomo e agliesperimenti di ablazione negli animali di parti dei sistemi immunitari murini(timo) e aviari (borsa di Fabrizio), si ritiene che esistano due sistemi linfocitarifunzionanti: il sistema a cellule T (timo dipendente) responsabile della immunitàcellulare e il sistema a cellule B (borsa equivalente) responsabile della immunitàumorale. Vi sono tuttavia anche cellule dette U (undefined) o N (null), perché nonappartenenti né all'uno né all'altro dei sistemi nominati. Tutte queste cellulederiverebbero da un progenitore comune, la cellula germinativa o staminaleprodotta nel midollo e circolante col sangue. A seconda che questa cellula si diriganel timo o nelle strutture linfatiche del tubo digerente (ritenute l'equivalentenell'uomo della borsa di Fabrizio degli uccelli), la sua discendenza sarebbecondizionata o commissionata per la funzione T o B. Dagli organi linfatici centrali(timo e stazioni linfatiche del digerente) le cellule così commissionate per lafunzione si dirigerebbero attraverso il circolo sanguigno a popolare gli organilinfatici periferici o effettori (linfonodi, milza, ecc.; v. Smith, 1977 7 ; v. immunologiae immunopatologia).Le cellule B e T sono distribuite in maniera caratteristica negli organi linfaticieffettori periferici: le cellule T occupano le aree paracorticali dei linfonodi e leregioni perivascolari della milza, le cellule B invece sono concentrate nei centrigerminativi dei linfonodi e della milza (i cosiddetti follicoli linfatici a strutturarotondeggiante concentrica), nelle mucose del tratto gastroenterico e disseminatenel midollo. Le plasmacellule, che sono cellule mature e funzionanti del sistema B,appaiono tipicamente localizzate nell'area midollare dei linfonodi, nelle areeperivascolan della milza e del midollo osseo. Le cellule T rappresentanonormalmente il 70% dei linfociti del sangue circolante mentre il rimanente 30% ècostituito da cellule B e N. I linfociti B e T, sotto l'influenza di mitogeni vegetali eantigeni ai quali siano stati precedentemente esposti, si trasformano in vitro dapiccoli linfociti in cellule voluminose capaci di moltiplicarsi e metabolicamenteattive, dette immunoblasti, ciò che ha meritato al fenomeno il nome diblastizzazione.La fitoemoagglutinina è un mitogeno specifico per i linfociti T, come la fitolacca loè per i linfociti B, i quali blastizzano comunque sotto l'azione di svariati antigeni. Icentri germinativi dei linfonodi e della milza sono le sedi della blastizzazione deilinfociti B in vivo dopo stimolazione antigenica. I linfociti B possono essere ancheidentificati selettivamente in laboratorio per la presenza di immunoglobuline disuperficie e di recettori superficiali per il complemento. I linfociti T sonoidentificabili per la formazione di rosette con eritrociti di montone dietrostimolazione da parte di antigeni timo-dipendenti. Anche la morfologia secondoalcuni servirebbe a differenziare i linfociti T dai B in quanto i primi avrebbero unasuperficie relativamente liscia, i secondi una superficie filamentosa o pelosa pernumerosi microvilli che al microscopio elettronico tridimensionale appaiono comeciuffi di peli (v. Smith, 1977 7 ).Questi progressi dell'immunologia stanno rivoluzionando gli schemi patologicitradizionali di classificazione dei linfomi (v. Collins e Lukes, 1971; v. Lukes e47 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...Collins, A functional approach..., 1974). Una classificazione immunologica deilinfomi è già stata proposta e sta entrando sperimentalmente nell'uso, almenocome ipotesi di lavoro (v. Lukes e Collins, Immunologic..., 1974). La sindrome diSézary, la micosi fungoide, che sono tipi particolari di linfomi cutanei, la leucemialinfatica acuta dei bambini e, forse, il linfogranuloma maligno o malattia diHodgkin sono oggi considerate neoplasie a linfociti T. La leucemia linfatica cronica,il linfoma linfocitico differenziato, i linfomi del centro germinativo, di aspettospesso nodulare come le strutture da cui traggono origine, i linfomi caratterizzatida abnorme produzione di immunoglobuline e con essi il plasmocitoma, ilmieloma, la macroglobulinemia di Waldeström e il linfoma di Burkitt o africanosono invece ritenute oggi neoplasie a linfociti B. Accanto a tali due gruppiprincipali si considerano poi ancora i sarcomi immunoblastici (a blasti T o B) e isarcomi istiocitari, cioè composti da cellule reticolari macrofagiche indifferenziatecorrispondenti alla cellula midollare originaria dei sistemi (v. Lukes e Collins, 1975;v. Smith, 1977 7 ).Sulla base dei nuovi criteri, numerosi fattori prognostici e di valutazione dellarisposta alle terapie sono stati vagliati e saggiati (v. Rozencweig e altri, 1975; v.Bergsagel, 1975; v. Mathé e altri, 1975; v. Silver, 1975; v. Eckhardt, 1975). Per ilfuturo si attende, da un'impostazione concettuale più razionale, un approcciomigliore ai problemi della prognosi e della terapia.15. Conclusioni‟Il cancro è sempre stato un ‛problema'. In principio, per quanto personalmentepossa ricordare, era un ‛problema intellettuale' che molti pensavano fosse oltre ipoteri della mente umana di risolvere. Oggi è divenuto un ‛problema biologico',che, come a volte si dice, i biologi potrebbero risolvere nei ritagli di tempo, se neavessero. Il pendolo è probabilmente sfuggito troppo oltre. Il cancro è ancora unamalattia che uccide la gente e i limitati contributi delle ricerche di laboratorio allaalleviazione delle sofferenze umane bandiscono ogni facile ottimismo" (v. Foulds,1969).Di fronte alla impressionante mole di ricerche e di bibliografia sul cancroaccumulatesi durante questo secolo, sta ancora la scarsezza dei risultati utili inpratica. Di fronte alla fioritura di ipotesi per interpretare il problema biologico delcancro, sta l'attuale povertà di valide e accettate conclusioni. Ciò forse dipendeanche dal fatto che questa malattia clinica e questo affascinante problema dilaboratorio trascendono i limiti e il linguaggio della patologia. Le basi patologicherimangono ancora oggi fondamentali per una impostazione razionale delproblema, ma l'accento va forse posto sulla patologia neoplastica intesa comeprocesso epigenetico (v. Foulds, 1969), o come accidente evoluzionistico (v. Burnet,Immunological surveillance, 1970) e non meramente come sviluppo di tumefazionipalpabili.È difficile immaginare che soluzioni pratiche di portata rivoluzionaria possanoessere raggiunte fino a quando il problema dell'accrescimento neoplastico non avràtrovato un'interpretazione biologica soddisfacente nel suo insieme. Ed è perciò daritenersi un progresso la formulazione di concetti nuovi che trascendono l'aspettoanatomo-clinico attingendo al vasto patrimonio di conoscenze della modernabiologia. Da questo orientamento di pensiero discende l'intuizione che il cancro è‟un processo inevitabile quanto il progresso evoluzionistico e della stessa naturagenerale" (v. Burnet, 1967), come l'affermazione che ‟nessuna teoria sul cancro èaccettabile se non considera le neoplasie come una delle possibili conseguenzedella organizzazione biologica" (v. Foulds, 1969).Nel corso dell'evoluzione si è reso necessario per gli organismi più complessi dipreservare l'uniformità del tipo cellulare imparando a riconoscere dalle proprie lestrutture estranee e a eliminarle attraverso il fenomeno immunologico del rigetto(v. Thomas, 1959). Per tali scopi si è sviluppato negli organismi superiori il sistemadell'immunità cellulare imperniato sul timo, sugli organi linfatici periferici, suilinfociti circolanti, dotato della capacità di rigettare i tessuti eterogenei. Questosistema sembra rivelarsi oggi come un meccanismo primario nella difesa naturalecontro le neoplasie attraverso la ‛sorveglianza immunologica'. Ma è probabile che la48 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...stessa modificazione flessibile del controllo genetico, necessaria per lo sviluppo delsistema immunitario e per la comparsa in ogni specie degli antigeni specifici diistocompatibilità, sia stata anche responsabile della comparsa del cancro comemalattia nei Vertebrati (v. Burnet, Immunological surveillance..., 1970).L'insieme delle informazioni derivate dallo studio delle metastasi dei tumorinell'uomo e del trapianto dei tumori negli animali, indica che il comportamentoneoplastico dipende da una modificazione cellulare stabile, probabilmenteirreversibile, replicabile e verosimilmente presente in tutte le cellule neoplastiche.La prova decisiva della donazione (trapianto di una sola cellula), necessaria persostanziare questa opinione, è tecnicamente difficile e di rado ha successo. Ma ladonazione di un teratocarcinoma trapiantabile fornisce evidenze convincenti di unmeccanismo stabile e replicabile entro le singole cellule, responsabile di tutti idettagli della struttura neoplastica e del comportamento, il quale dunque possiedee trasporta con sé la ‛memoria morfogenetica' o il ‛programma di sviluppo' di unarchetipo tumorale estremamente complesso, analogamente a quanto avviene perla ‛differenziazione biologica' lungo tutta la scala degli esseri viventi (v. Foulds,1969). Inoltre, dalla sperimentazione con virus dei tumori mammari murini, èemersa la dimostrazione che informazioni genetiche complete per la strutturamorfologica e il comportamento biologico dei tumori sono possedute e trasmessestabilmente dagli acidi nucleici virali (v. Squartini e altri, 1963).Lo studio anatomo-clinico delle neoplasie e la ricerca sperimentale hanno prodottoun'inverosimile quantità di conoscenze empiriche o di fatti senza fornire nelcontempo un adeguato linguaggio per la loro comprensione, o concetti efficaci perla loro sintesi (v. Foulds, 1969). Tali concetti, e il linguaggio biologico necessarioalla decodificazione del problema, cominciano oggi ad affiorare, offrendosi perl'approfondimento e la meditazione. Al termine di una rassegna, necessariamentesommaria, dei risultati accumulati in quasi mezzo secolo conforta percepire, nellapensosa rielaborazione concettuale dei fatti, quasi il presagio di una soluzione.bibliografiaAA. VV., Early lesions and the development of epithelial cancer, in ‟Cancerresearch", 1976, XXXVI, pp. 2475-2706.AA. VV., Spontaneous regression of cancer, in ‟National Cancer InstituteMonographs", 1976, XXXXIV, pp. 1-150.AA. VV., Preneoplasia, in ‟The American journal of pathology", 1977, LXXXIX, pp.401-482.Alexander, P., Immunità e tumori, in Biologia dei tumori (a cura di E. J. Ambrosee F. J. C. Roe), Napoli 1978, pp. 282-314.Alpert, M. E., Hutt, M. S. R., Wogan, G. N., Davidson, C. S., The associationbetween aflatoxin content of food and hepatoma frequency in Uganda, in‟Cancer", 1971, XXVIII, pp. 253-260.Ambrose, E. J., Invasiveness and surface properties of cancer cells, in ‟Nature",1958, CLXXXII, pp. 1419-1421.Andersen, D. H., Tumors of infancy and childhood. I. A survey of those seen in thePathology Laboratory of the Babies Hospital during the years 1935-1950, in‟Cancer", 1951, IV, pp. 890-906.Anderson, D. E., Some characteristics of familial breast cancer, in ‟Cancer", 1971,XXVIII, pp. 1500-1504.Anderson, D. E., A genetic study of human breast cancer, in ‟Journal of theNational Cancer Institute", 1972, XLVIII, pp. 1029-1034.Anglesio, E., Le sindromi paraneoplastiche, in Trattato di oncologia clinica (acura di P. Bucalossi e U. Veronesi), Milano 1973, pp. 232-243.Antony, P. P., Bontwell, R. K., Farber, E., Friedell, G. H., Gullino, P. M., Lipkin, M.,Netttesheim, P., Price, J., Sporn, M. B., Early lesions and the development ofepithelial cancer (Symposium).Summary statement, in ‟Cancer research", 1976, XXVI, p. 2706.Ashley, D. J. B., Evans' histological appearances of tumours, Edinburgh-London-New York 1978 3 .Atkins, H. J. B., Breast cancer symposium. Discussion, in ‟British journal of49 di 121 23/05/13 11:13


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Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...‟Gann" (Suppl.), 1959, L, pp. 210-211.Young, J. S., The invasive growth of malignant tumours. An experimentalinterpretation based on elastic-jelly models, in ‟Journal of pathology andbacteriology", 1959, LXXVII, pp. 321-339.Zamcheck, N., Moore, T. L., Dhar, P., Kupchik, H., Immunologic diagnosis andprognosis of human digestive tract cancer. Carcinoembryonic antigens, in ‟NewEngland journal of medicine", 1972, CCLXXXVI, pp. 83-86.Zeidman, I., Metastasis. A review of recent advances, in ‟Cancer research", 1957,XVII, pp. 157-162.Ziegler, J. L., Spontaneous remission in Burkitt's lymphoma, in ‟National CancerInstitute monographs", 1976, XXXXIV, pp. 61-62.Oncologia sperimentaledi Luigi Califanosommario: 1. Introduzione: a) cenni storici sullo sviluppo delle moderne ricerchedi oncologia; b) i tumori spontanei degli animali; c) i ceppi inbred; d) la coltura dicellule in vitro; e) il fenomeno della trasformazione. 2. Cancerogenesi chimica: a)idrocarburi; b) azocomposti; c) uretano; d) mostarde, etilenimmine, epossidi; e)aflatossina e cicasina; f) agenti chimici endogeni; g) etionina; h) metalli e nonmetalli; i) cenni sui meccanismi d'azione dei carcinogeni chimici; l)cocancerogenesi; m) il fumo del tabacco. 3. Cancerogenesi fisica: a) radiazioniultraviolette; b) raggi X, isotopi radioattivi, radiazioni ionizzanti; c)cancerogenesi da solidi. 4. Cancerogenesi virale: a) caratteristiche generali deivirus oncogeni; b) virus polioma e SV40; c) tumori da virus erpetici: il linfoma diBurkitt e l'adenocarcinoma di Lucké del rene di rana; d) il sarcoma di Rous; e) ilcomplesso sarcoma-leucemia del topo; f) il fattore latte. 5. Cenni di biologiamolecolare della cancerogenesi. 6. Metabolismo energetico della cellulaneoplastica. 7. Cenni di immunologia oncologica. 8. Ormoni e cancro. 9.Conclusioni. □ Bibliografia.1. Introduzionea) Cenni storici sullo sviluppo delle moderne ricerche di oncologiaIl problema del cancro, uno dei più travagliati della medicina per le difficoltàdiagnostiche di molte delle sue forme e per la limitata efficacia dei sussiditerapeutici, da pochi anni è divenuto anche uno dei più complessi della biologia.Si può a ragione dire ‛da pochi anni', perché in effetti solo molto recentemente si èavuta tale concentrazione di sforzi nelle ricerche da dare l'impressione che lacancerologia sia disciplina nuova o nuovissima; se si paragona ciò che si conosceoggi con quanto si sapeva nei primi trenta anni di questo secolo, si ha l'impressionedi due mondi culturali diversi.Ciò non significa che non fosse viva, già negli ultimi decenni del secolo scorso,l'ansia di conoscere da una parte la causa o le cause del cancro, dall'altra ilmeccanismo o i meccanismi con cui un tessuto diventa canceroso. I progressi nelleconoscenze erano, però, pochi e in parte incerti, onde la diffusa sfiducia diconseguire solide acquisizioni, e ciò in contrasto con quanto era avvenuto oavveniva per le malattie infettive, delle quali venivano progressiva- mente isolati ivari agenti patogeni, con scoperte seguenti a scoperte in quella che ancora oggi siindica con la romantica espressione di ‛epoca d'oro della batteriologia'.Sembrava, in sostanza, che il mistero del cancro fosse insolubile in quanto legato almistero stesso della vita, e quando affiorò qualche scoperta, che solo dopo moltianni fu riconosciuta di essenziale importanza, essa fu riguardata, anche daeminenti patologi, con scetticismo e considerata piuttosto come curiosità biologica,priva di significato generale.Tanto scetticismo proveniva principalmente dal fatto che i tumori colpisconol'uomo a caso, come a caso insorgono in uno o in un altro organo, e che mai erastato possibile dimostrare la loro contagiosità anche tra persone viventi nello stessoambiente e con abitudini di vita praticamente identiche, sebbene fossero note lecosiddette ‛famiglie a cancro', cioè famiglie con notevole incidenza di tumori63 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...maligni.L'epoca che potrebbe dirsi scientifica dell'oncologia ebbe inizio nel 1908, quando V.Ellermann e O. Bang (v., 1908) scoprirono che una forma di leucemia dei polli eraprodotta da un virus filtrabile, e si consolidò pochi anni dopo, quando P. Rous (v.,1911) scoprì che un sarcoma del pollo era anch'esso prodotto da un virus filtrabile.In realtà, Giuseppe Sanarelli nel 1898 aveva già scoperto che il mixoma del coniglioera prodotto da un virus filtrabile (v. Sanarelli, 1898), ma né la scoperta diEllermann e Bang, né quella di Rous e meno ancora quella di Sanarelli suscitaronomolto interesse tra gli studiosi, per la già accennata considerazione che nell'uomola leucemia e il sarcoma non mostrano caratteri di contagiosità tali da farsospettare una eziologia da agenti infettivi quali sono i Virus; per quanto riguarda ilmixoma del coniglio, inoltre, sorsero dubbi sulla sua natura neoplastica, dubbi chetuttora permangono.Successivamente fu dimostrata l'eziologia virale di altri tumori di Mammiferi, mala situazione essenzialmente non mutò fino a quando K. Yamagiwa e K. Ichikawa(v., 1914) scoprirono che la pennellatura con catrame della cute del padiglionedell'orecchio del coniglio, ripetuta per molti mesi, causava un tumore epiteliale intutto simile ad alcune forme di tumori umani. Da tale scoperta prese l'avviol'affannosa ricerca della sostanza o delle sostanze contenute nel catrame capaci dideterminare formazione di tumori, e con ciò ebbe inizio l'era degli studi sullacancerogenesi chimica che tanta luce doveva portare nell'oscuro problema.In quegli anni inizio, in altra direzione, l'opera di O. Warburg (v., 1926) che portòalla scoperta di quel peculiare metabolismo della cellula cancerosa, la glicolisiaerobica, che tuttora è considerato la sua più importante diversità metabolicarispetto alla cellula normale.Successivamente, dopo la scoperta che da attività cancerogena sono caratterizzatinon solo molti idrocarburi, ma anche sostanze che con questi non hanno alcunarelazione strutturale, l'elenco dei carcinogeni chimici si è enormemente accresciutoe sono stati isolati o sintetizzati sia idrocarburi naturali o artificiali a enormeattività oncogena, sia sostanze da questi differenti in grado di produrre tumori divari organi. Oggi si dispone pertanto di composti capaci di indurre tumorisperimentali in animali di differenti specie e in organi diversi, si e cioè in grado dicancerizzare un tessuto a volontà.Con tali scoperte, naturalmente, sono sorti nuovi e più intricati problemi, primo tratutti quello di comprendere come sostanze chimicamente tanto dissimili tra loroproducano praticamente sempre lo stesso effetto, e se i vari carcinogeni chimici, oalmeno le varie classi di questi, agiscano infine agli stessi livelli del metabolismocellulare ovvero in siti differenti.Alla quasi indifferenza per le prime scoperte di virus oncogeni, è succeduto negliultimi anni un gran fervore di ricerche su di essi, non inferiore a quello che suscitòla cancerogenesi chimica. Le scoperte, da parte di Shope, del fibroma (v. Shope,1932) e poi del papilloma del coniglio (v. Shope, 1934) segnarono certamente passiimportanti nello sviluppo dell'oncogenesi virale. Questa, al momento attuale,costituisce il campo di maggiore interesse, sia per sperimentazione sia perconsiderazioni generali, soprattutto da quando è stato dimostrato che vari altritumori di animali, appartenenti a generi e specie diverse, sono prodotti da virus,identificati alla microscopia elettronica e in colture di cellule. La scoperta del viruspolioma (v. Gross, 1953; v. Stewart, 1953) ha segnato una svolta decisiva in questosettore di studi, perché esso è risultato capace di determinare in uno stesso ospitetumori a differente struttura istologica, mentre gli altri virus studiati in precedenzadeterminano in genere un solo tipo di tumore o tumori di tipi istologici moltoaffini. La possibilità di ottenere allo stato di grande purificazione e in quantitàcospicue il virus polioma ha consentito di eseguire indagini altrimenti impossibili.Molto ha contribuito all'attuale interesse per i virus oncogeni anche la scopertaeffettuata da J. J. Bittner, nel 1936 (v. Bittner, Some possible..., e Thereceptibility..., 1936), di un virus presente nel latte di alcuni ceppi di topi, che sitrasmette dalla madre alla prole, scoperta che ha suscitato la speranza di poterindividuare un analogo fattore per il cancro della mammella della donna. Molto hacontribuito e contribuisce alle ricerche sui virus oncogeni la scoperta del virus delsarcoma-leucemia del topo, di quello dell'adenocarcinoma del rene della rana e,64 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...per quanto più strettamente riguarda la patologia umana, lo studio del tumore diBurkitt dei bambini dell'Uganda; ancor più recentemente, inoltre, sono statiscoperti i virus di tumori di scimmie, di Felini e di vari altri animali.Tutto ciò ha portato a quella che può dirsi la riscoperta del virus di Rous, di cuisono stati isolati vari ceppi con proprietà alquanto differenti tra loro, alcuni deiquali sono anche trasmissibili in Mammiferi. Solo, dunque, dopo cmquant'anni èstata giustamente valorizzata una grande scoperta, così che al Rous venne conferitoil premio Nobel per la medicina nel 1966, quando egli aveva ormai ottantasetteanni.Naturalmente, le ricerche di virologia oncologica sono state rese possibili daglienormi sviluppi delle tecniche di identificazione e di isolamento dei Virus ingenerale, e in particolare dai metodi elaborati per lo studio del fago e dalla grandemole di notizie raccolte abbastanza rapida- mente su questo agente.Uno dei mezzi tecnici più utili per tali ricerche è risultato quello delle colture invitro, largamente impiegate in biologia e particolarmente in virologia quale mezzoprincipale per la coltura dei Virus; sono stati in tal modo ottenuti risultatiinteressanti anche dal punto di vista pratico, in quanto si è giunti a selezionareceppi di virus a scarsissimo o nullo potere patogeno, ma a capacità immunizzantecorrispondente a quella dei ceppi virulenti. In seguito a questi studi si sono potutipreparare il vaccino Sabin contro il virus della poliomielite, e successivamente ilvaccino antimorbilloso. Dell'impiego delle colture in vitro negli studi di oncologiasarà detto successivamente; qui basti accennare che esse hanno reso possibilerealizzare in vitro la cosiddetta trasformazione, cioè l'induzione allacancerizzazione di una singola cellula che, in dipendenza di tale evento, diventadistinguibile dàlle cellule normali circostanti. È stato anche possibile, per mezzodelle colture in vitro, isolare e distinguere per uno stesso virus tipi diversi, alcunidotati e altri privi di attività oncogena; un tipico esempio è rappresentato dagliadenovirus dell'uomo.La penetrazione di un virus in una cellula della quale determina la trasformazionesignifica introduzione di materiale genico virale nel genoma della cellula ospite. Siarriva così dal livello cellulare e subcellulare a quello più strettamente molecolare,cioè all'interazione tra acido nucleico cellulare e acido nucleico virale o tra prodottidella loro attività. Con ciò il problema dell'oncogenesi è diventato, nella suaessenza, problema di biologia molecolare e non pochi progressi di questarelativamente nuova disciplina traggono origine e sviluppo dall'oncologiasperimentale.La constatazione della relativa frequenza di neoplasie in persone ripetutamenteesposte all'azione di radiazioni di vario tipo e la produzione sperimentale di tumoria mezzo di radiazioni ha portato a riconoscere anche una cancerogenesi fisica.Fisica è anche la cancerogenesi da solidi, il cui recente riconoscimento è dovutoall'osservazione di quei tumori che si sviluppano per introduzione negli animali dilamine di sostanze plastiche o di alcuni metalli.Si suole, pertanto, classificare gli agenti oncogeni in chimici, fisici e biologici(Virus): classificazione arbitraria, come tutte le classificazioni, ma tuttora usata,anche se appare chiaro che il meccanismo dell'oncogenesi deve essere indagato,come si è detto, a quei livelli del metabolismo sui quali direttamente oindirettamente si esercita l'influenza degli agenti carcinogenetici, quale che ne sial'origine e la natura.Lo studio dell'eziologia e della patogenesi delle malattie dell'uomo è tanto piùagevole quanto più fedele ne è la riproduzione in animali da laboratorio. Secondouno dei postulati di R. Koch, perché un germe possa sicuramente ritenersiresponsabile di una malattia infettiva la sua inoculazione in animali daesperimento deve determinare la comparsa di espressioni cliniche eanatomopatologiche proprie della malattia in studio.Con la produzione della malattia sperimentale è altamente facilitata la scoperta dimezzi terapeutici quali i chemioterapici e gli antibiotici.Se la malattia umana non è riproducibile negli animali o se in questi non siriscontra una malattia spontanea a essa paragonabile, i progressi nelle conoscenzesono molto più lenti, perché la base di sperimentazione è enormemente piùlimitata.65 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...Da ciò l'origine di una delle più importanti discipline medico-biologiche, cioè dellamedicina sperimentale, e la conseguente creazione di istituti di libera ricerca nelmondo, quali l'Institut Pasteur di Parigi, il Preussisches Institut (poi Koch'sInstitut) für Infektionskrankheiten di Berlino, il Rockefeller Institute for MedicalResearch di New York, e tanti altri.b) I tumori spontanei degli animaliSino agli inizi del XIX secolo si riteneva, in generale, che il cancro fosse unamalattia esclusiva dell'uomo non riscontrabile negli animali. Tale convinzionedoveva poi cadere, quando si incominciò a osservare l'incidenza di tumori benigni emaligni in molte specie animali. Talvolta furono anche compiuti tentativi ditrapianto di tumori spontanei in animali della stessa specie, con risultati in alcunicasi positivi, ma invalidati dall'interruzione della trasmissione. I primi consistentitentativi di trapiantare tumori spontanei da animale ad animale della stessa speciefurono compiuti in vari laboratori (v. Loeb, 1901; v. Borrel, 1903; v. Jensen, 1903),ma il maggiore impulso fu dato da P. Ehrlich e H. Apolant nel 1905 con il trapiantodi sarcomi e specialmente di adenocarcinomi mammari del topo.Tumori di quest'ultimo tipo sono tuttora impiegati in molti laboratori,specialmente nella forma ascitica; l'introduzione endoperitoneale di cellule isolateè seguita dalla comparsa di ascite, e in tale liquido le cellule continuano amoltiplicarsi rimanendo libere le une dalle altre, sospese nel liquido. In tal modo èpossibile eseguire ricerche confrontabili, almeno entro certi limiti, con quellecondotte su cellule cancerose coltivate in vitro.Nei trapianti iniziali di tumori la percentuale di attecchimento variava molto, percui non si ottenevano risultati costanti. Ehrlich vide che il trapianto frequentefaceva diminuire lo scarto e credette che tale fatto fosse dovuto a un fenomeno di‛virulentazione' del ceppo di tumore, in analogia a quanto era stato osservato peralcuni microbi che, trasferiti frequentemente da animale ad animale, acquistanomaggiore virulenza, cioè incremento della capacità di uccidere gli animali daesperimento: in altre parole, a seguito dei ripetuti passaggi si otteneva unaprogressiva diminuzione, fino a un dato livello stazionario, del numero dei microbinecessario per l'effetto letale. E ora ben noto che il fenomeno dell'esaltazione dellavirulenza dei Batteri dipende dalla selezione che i poteri immunitari dell'organismooperano nei loro confronti, per cui muoiono i germi meno virulenti e sopravvivonoquelli dotati di virulenza più elevata, onde alla fine solo questi si moltiplicano. Inmodo analogo si può spiegare la virulentazione delle cellule neoplastiche, cioècome un fenomeno in rapporto non all'acquisizione di nuove proprietà, bensìall'eliminazione delle cellule immunosensibili.Nonostante tali acquisizioni, il trapianto di tumori da animale ad animale, specieper alcuni tipi di neoplasie e per alcune specie, dava sempre risultati nonsoddisfacenti proprio per l'incostanza dei risultati. Un passo decisivo fu compiutocon la selezione di ceppi di topi geneticamente puri.c) I ceppi inbredI ceppi inbred si selezionano incrociando fratelli e sorelle e talvolta genitori e figli. Iprimi risultati furono ottenuti da C. C. Little dell'Università di Harwardselezionando il ceppo DBA (Dilute Brown), ma solo nel 1919, dopo varie traversie,Little a Cold Spring Harbor (v. Little, 1947) riuscì a ottenere allevamenticonsistenti di tale ceppo, che tuttora è largamente impiegato (v. Gross, 1970). Unceppo famoso è il C3H, ottenuto da L. C. Strong (v., 1935), che presenta altaincidenza spontanea di tumore della mammella. In parallelo fu isolato un ceppodetto X (CBA di Strong), sempre inbred, a bassissima frequenza di tumore dellamammella; e così fu resa possibile la scoperta di Bittner (v., Some possible..., e Thereceptibility..., 1936) del fattore del latte, cui si è precedentemente accennato.Un ceppo di topi molto in uso è lo Swiss, allevato originariamente in un laboratoriosvizzero e poi in America e in altri paesi.Si conosce anche un ceppo inbred con frequenza del cinquanta per cento di tumoridelle ossa. I ricercatori dispongono oggi di ceppi nei quali la frequenza spontaneadi un dato tipo di tumore è assai elevata e di ceppi, utilizzabili come controllo, neiquali tale frequenza è al contrario bassa o nulla. Sono stati progressivamente isolati66 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...ceppi, inbred ad alta e rispettivamente bassa incidenza di tumori di vari organi e dileucemie, che costituiscono praticamente il materiale sperimentale di ognilaboratorio di oncologia.Al fine di disciplinare e standardizzare la nomenclatura dei ceppi inbred di topi fucostituito nel 1952 un comitato il quale periodicamente integra la lista dei ceppi giànoti con quelli di nuovo isolamento.Anche per altre specie animali sono disponibili ceppi inbred, ma i caratteri sonomeno selezionati che per il topo: ciononostante, essi costituiscono un materiale perle prove sperimentali di gran lunga più adatto che i ceppi non selezionati.Si conoscono ora oltre cinquanta tipi di tumori trapiantabili, così che si dispone ditumori praticamente di tutti gli organi compresi quelli del sistema nervoso e dighiandole endocrine; essi sono disponibili presso il National Institute of Health diBethesda.d) La coltura di cellule in vitroAltro ausilio tecnico di essenziale importanza per la cancerologia, come si è giàaccennato, è offerto dalla possibilità di coltivare le cellule, malgrado alcunelimitazioni dipendenti dalle diversità di condizioni di vita rispetto alle celluledell'organismo. Lo studio delle colture cellulari presenta inestimabili vantaggi tra iquali importantissimo quello di consentire osservazioni in assenza di fenomeniimmunitari, che in vivo interferiscono spesso validamente con l'attecchimento deitrapianti di tumori o di cellule trasformate in vitro.Le colture in vitro hanno messo in evidenza fenomeni del più alto interesse: uno diquesti consiste nel fatto che mentre le cellule normali generalmente si sviluppanoin vitro solo per alcune generazioni (a eccezione di alcune linee di recenteosservazione), quelle dei tumori si sviluppano invece indefinitamente.Con adatti accorgimenti tecnici, e in particolare con la frequente sostituzione delliquido di sviluppo, si riesce a mantenere in coltura alcune cellule normali per varimesi. A tali colture si dà il nome convenzionale di ceppi (cell strains); una buonapercentuale di questi, però, dopo un tempo più o meno lungo muore. Talvolta,invece, le colture diventano stabili, acquisiscono cioè la proprietà dellamoltiplicazione illimitata, e in tal caso a queste cellule si dà il nome di lineecellulari (cell lines). Sono al presente note varie linee cellulari normali e tumorali.Alcune linee derivano da fibroblasti di embrioni di topo di alcuni ceppi inbred,altre da fibroblasti di embrioni di hamster, una da cellule renali di scimmia verdeafricana. Finora non si è riusciti a ottenere linee cellulari umane, mentre si disponedi linee di tumori umani tra cui famosa, perché largamente impiegata, la linea Helaproveniente da cellule di un tumore uterino. Un'altra linea di tumore umano usatanell'oncologia virale è quella indicata con la sigla Kb, proveniente da un carcinomadel nasofaringe, che permette la crescita di adenovirus isolati dall'uomo.e) Il fenomeno della trasformazioneUn'altra importante proprietà cellulare messa in evidenza con gli studi delle colturein vitro è quella della perdita dell'inibizione da contatto, per azione sia dicarcinogeni chimici sia di virus.Per l'allestimento delle colture, si opera il distacco delle cellule dal tessuto diprovenienza per mezzo della digestione con tripsina delle strutture interstiziali. Lecellule, libere le une dalle altre, si muovono nel liquido di coltura fino a quandonon entrano in contatto tra loro; allora cessano i movimenti e si affiancano. Ilcontatto reciproco delle cellule determina anche la cessazione dell'attività mitotica.In tal modo per la scomparsa della motilità e della capacità di moltiplicarsi si formaun tappeto monostratificato di cellule contigue e la coltura entra in fasestazionaria. A tale fenomeno di cessazione dei movimenti e blocco dellamoltiplicazione si dà il nome, proposto da M. Abercrombie (v., 1961 e 1962) chescopri il fenomeno, di ‛inibizione da contatto'. Le cellule di tumore, invece dicrescere in tappeto, restano libere fra loro nei terreni liquidi, mentre sisovrappongono in più strati formando dei cumuli ben identificabili in colture inagar molle, costituendo quelli che sono anche chiamati foci di trasformazione.La morfologia delle cellule trasformate è molto diversa da quella delle cellule dicolture normali: i fibroblasti normali, ad esempio, hanno forma fusata, ma quando67 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...sono trasformati diventano rotondeggianti e molto spesso presentano variazionidel numero dei cromosomi. Altra importante caratteristica è che le celluletrasformate crescono con maggiore velocità, così che la loro densità, cioè il numerodi cellule per un dato volume o una data superficie, aumenta nettamente.Molti ritengono che l'inibizione da contatto sia l'espressione di un meccanismo diregolazione dello sviluppo, e che la perdita ditale capacità potrebbe, almeno inparte, spiegare la crescita illimitata o, come si dice, sfrenata delle celluleneoplastiche: queste, cioè, sarebbero caratterizzate dalla perdita di uno deicontrolli della moltiplicazione.Alcuni fatti indicano che nella trasformazione si verificano alterazioni di una certaentità a livello della membrana cellulare. Si è visto che nelle cellule trasformate davirus di Rous diminuisce notevolmente la concentrazionedell'adenosinmonofosfato ciclico, c-AMP, potente regolatore di molti processimetabolici, mediatore della risposta cellulare a vari ormoni.Tale diminuzione del c-AMP pare sia di essenziale importanza nel processo ditrasformazione, come risulta dall'importante constatazione che la sua aggiunta acellule infettate con virus di Rous ne blocca la trasformazione in celluleneoplastiche. Ricerche sull'agglutinabilità delle cellule condotte con l'impiego diuna sostanza di natura proteica, la concanavalina A, e di due glicoproteine, tutte diorigine vegetale e in grado di legarsi a tre differenti carboidrati, hanno consentitodi dimostrare anzitutto che nel processo di trasformazione le alterazioni dellamembrana cellulare svolgono un ruolo di primaria importanza; inoltre, che sullasuperficie di fibroblasti trasformati in vitro esistono almeno tre siti differenti,corrispondenti ai tre carboidrati legabili dalle tre diverse agglutinine, ai quali peranalogia con altre situazioni biologiche si dà il nome di recettori. Non è escluso cheoltre ai tre recettori individuati, ne esistano altri con diversi carboidrati. Ciòdimostra l'esistenza di una sostanziale differenza tra superfici, cioè membranedelle cellule agglutinabili, in particolare di quelle trasformate, e membrane dellecellule normali. Tale differenza consisterebbe nella posizione dei recettori, chenella cellula normale sarebbero situati più all'interno della membrana, quindi nonesposti e non combinabili con agglutinine, mentre nella cellula trasformatasarebbero più all'esterno, quindi esposti.Questa spiegazione è convalidata dal fatto che cellule normali sottoposte adigestione con tripsina divengono agglutinabili sia dalla concanavalina siadall'agglutinina da germi di grano. Si ha ragione di credere che i recettori perl'agglutinina da semi di soia sarebbero situati più profondamente degli altri nellamembrana cellulare, in quanto solo alcune cellule trasformate sono da essaagglutinabili, e per rendere agglutinabili quelle normali il trattamento con tripsinadeve essere protratto.Il meccanismo con il quale le cellule neoplastiche divengono agglutinabili dalle tresostanze non è chiaro, ma il fenomeno verosimilmente indica che nel passaggio dacellula normale a trasformata si ha perdita di qualche costituente chimico del tuttoperiferico nella cellula.Si è anche prospettata l'idea che nelle cellule trasformate i recettori che legano leagglutinine siano più ad- densati in alcuni tratti della membrana, quindi piùfacilmente combinabili con le agglutinine vegetali (fenomeno del caping).Connessi probabilmente con questo sono altri due fenomeni indicati comeadhesivity e stickiness: parole che, se pure traducibili in italiano ambedue con‛adesività', esprimono tuttavia due concetti differenti e pertanto vengonocomunemente impiegate in inglese. Secondo D. R. Coman (v., 1961), il primo diquesti due termini indica la forza che si oppone alla separazione meccanica di duecellule unite tra loro, il secondo la tendenza di una cellula ad aderire a unsubstrato, ad esempio alla superficie di un vetro. Secondo lo stesso Coman, mentrele cellule normali sono dotate di grande adhesivity ma di scarsa stickiness, quelleneoplastiche mostrano caratteri opposti. In altri termini, le cellule normali tendonoad aderire fortemente tra loro, quelle neoplastiche molto meno ; ma mentre lenormali si attaccano debolmente alle superfici, quelle neoplastiche, invece, vi sifissano più fortemente. Probabilmente questi due fenomeni sono solo aspettiparticolari dell'inibizione da contatto, cioè delle alterazioni alle quali lo stratoperiferico della cellula va incontro nel passaggio a cellula trasformata, per cui le68 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...cellule normali aderiscono tra loro e formano tappeto, mentre le neoplastiche nonaderiscono tra loro e restano libere o si pluristratificano. Sarebbe interessanteconoscere quale ruolo i vari siti sensibili alle diverse agglutinine svolgano nei duefenomeni di adhesivity e di stickiness.La diminuzione della adhesivity viene ritenuta da Kojima e Sakai (v., 1964) fattoredi rilievo per la formazione delle metastasi, perché, essendo deboli le forzeintercellulari, alcune cellule facilmente si staccano dalle altre, passano nel sangue onella linfa e possono colonizzare a distanza.2. Cancerogenesi chimicaFrequentemente in medicina l'osservazione clinica ha determinato l'inizio diricerche biologiche che, a loro volta, hanno giovato alla soluzione del problemapratico; così pure in cancerologia partendo da osservazioni cliniche si è giunti allostudio e alle scoperte della cancerogenesi chimica. Tali ricerche hanno portatoall'identificazione di composti ad attività carcinogenetica e, conseguentemente,hanno prospettato il problema delle modalità secondo le quali queste sostanzedeterminano la trasformazione di una cellula normale in cellula neoplastica.Nel 1775-1778 P. Pott, famoso medico inglese noto anche per la prima descrizionedella tubercolosi dei corpi vertebrali, richiamò l'attenzione sulla frequenza ditumori dello scroto negli spazzacamini (v. Pott, 1778).Un secolo più tardi, R. V. Volkmann (v., 1875) descrisse un secondo tipo di cancroprofessionale, cioè l'epitelioma cutaneo nei lavoratori del catrame o della paraffina.Tuttavia, i primi tentativi di riprodurre sperimentalmente tumori in animali dalaboratorio mediante spennellatura della cute con catrame di carbone non furonocoronati da successo: infatti A. N. Hanau (v., 1889) non ottenne alcun risultato, névero risultato positivo ottenne H. Bayon (v., 1912).Il problema fu quindi abbandonato per alcuni anni, per quanto fosse sempreevidente uno stretto rapporto tra catrame e cancro, finché Yamagiwa e Ichikawa(v., 1914), dopo aver spennellato pazientemente per mesi con catrame la cute delpadiglione di orecchi di conigli, ottennero lo sviluppo di veri cancri cutanei a largacapacità infiltrativa nel derma. Fu così dimostrato sperimentalmente quantol'osservazione clinica aveva notato, cioè che il cancro dei lavoratori del catrame èdovuto all'azione di tale sostanza, ed ebbe quindi inizio la cosiddetta era dellacancerogenesi chimica.Ma l'interesse per i tumori da catrame si destò in Europa solo alcuni anni dopo laprima guerra mondiale, e dopo che la dimostrazione fornita da H. Tsutsui (v., 1918)della possibilità di provocare sperimentalmente cancri cutanei da catrame sullacute di topi stimolò e facilitò lo sviluppo delle ricerche in proposito. Infatti, qualcheanno dopo, R. D. Passey (v., 1922) con l'applicazione di estratti eterei di fuligginesulla cute dei topi ottenne lo sviluppo di cancri cutanei, riproducendo cosìsperimentalmente il cancro dello scroto degli spazzacamini, secondo il citato nessodi dipendenza prospettato dal Pott.Il catrame è una complessa miscela di sostanze organiche e inorganiche: siimponeva, quindi, la necessità di isolare da esso la sostanza o le sostanze dotate dipotere oncogeno. Eliminata la possibilità che questo fosse dovuto a costituentiinorganici del catrame e in particolare all'arsenico, nel quale vari ricercatoriavevano inizialmente creduto di individuare l'elemento responsabile dellacancerizzazione per la diffusa opinione circa il presunto potere oncogeno di taleelemento (cancro da arsenico), fu presto accertato che l'attività oncogena èriferibile a idrocarburi aromatici e precisamente a quelli che distillano tra 300 e400 °C: dunque, idrocarburi a elevato peso molecolare. Un importante progressofu realizzato da E. L. Kennaway (v., 1924 e 1925), che ottenne composticancerogeni molto potenti trattando l'acetilene e l'isoprene in atmosfera diidrogeno ad alta temperatura (idrocarburi artificiali). Il riconoscimento degliidrocarburi nei distillati, e nei tessuti con essi trattati, fu inoltre facilitato dallascoperta che le sostanze biologicamente attive sono contenute nelle frazioni deldistillato il cui spettro di assorbimento presenta tre massimi, cioè a 400, 418 e 440mm (v. Hieger, 1930).Carcinogeni furono anche ottenuti da sostanze presenti nell'organismo, come il69 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...colesterolo, nonché da estratti di pelle, di capelli ecc. (v. Hieger, 1946, 1947, 1949 e1959). Anche da oli minerali furono ottenuti carcinogeni (v. Leitch, 1922).a) IdrocarburiL'1-2-benzantracene fu il primo composto puro, individuato nel 1933 da I. Hieger(v.), il cui spettro di fluorescenza si avvicinava a quello della frazione attiva, anchese non si identificava con esso. Peraltro né tale composto né l'antracene da cui essoderiva avevano attività cancerogena.FormulaTuttavia l'identificazione dell'1,2-benzantracene servì da guida per scoprire altritipi molecolari a esso analoghi e rese così possibile trovare il primo potentecarcinogeno, cioè l'1,2:5,6-dibenzantracene (v. Kennaway e Hieger, 1930).FormulaDa allora sono stati isolati oltre trecento idrocarburi cancerogeni a potenzavariabile. Alcuni, che determinano l'insorgenza di tumore solo in qualche specieanimale e solo in qualcuno degli animali trattati, in genere dopo un lungo periododi latenza, vengono indicati come carcinogeni deboli o debolissimi. Al contrario, siconoscono idrocarburi che in varie specie animali (topo, ratto, coniglio, criceto,piccione ecc.) e in vari tessuti inducono la formazione di tumori che ripetono lastruttura dei tessuti dai quali originano (epiteliomi negli epiteli, sarcomi nelconnettivo sottocutaneo, rabdomiomi nel tessuto muscolare, osteosarcomi nelleossa ecc.). Non è accertata la possibilità della produzione di tumori del tubodigerente per mezzo di idrocarburi anche molto potenti, come dubbia è quella diindurre con tali sostanze leucemie e tumori della mammella.Di due altri idrocarburi aromatici occorre far cenno, per il particolare significatoche hanno avuto in questi studi (v. Hieger, 1961). Uno è il 3,4-benzopireneFormulala cui importanza nella storia della cancerologia deriva dal fatto che il suo spettrodi fluorescenza è il più intenso tra tutti, onde è servito da guida per ilriconoscimento e per l'isolamento delle molecole biologicamente più attive in unamiscela di idrocarburi.L'altro è il 3-metilcolantrene, uno tra i più potenti carcinogeni che si conoscano.FormulaÈ interessante il fatto che il metilcolantrene fu preparato per la prima volta da H.Wieland ed E. Dane (v., 1933) dall'acido desossicolico e poi da W. Rossner (v.,1937) dal colesterolo, cioè da due componenti naturali degli organismi. Con ciò siponeva il quesito, peraltro non ancora risolto, se sia possibile che nell'organismodall'acido desossicolico e in particolare dal colesterolo abbiano origine molecoletipo metilcolantrene.Tra gli idrocarburi debolissimi e quelli ad altissima attività si inseriscono, ingraduale successione, gli altri. Nella sperimentazione si impiegano in genere oquelli debolissimi o, all'opposto, quelli altamente attivi. I primi vengonospecialmente usati nelle ricerche con i cosiddetti fattori cocancerogeni, cioè fattoridi per sé innocui o a debolissima attività oncogena, ma capaci di potenziarefortemente l'attività dei carcinogeni deboli.L'alchilazione in determinati punti dello scheletro di alcuni idrocarburi aromaticiinduce la comparsa di attività cancerogena o il suo potenziamento. L'alchile piùattivo è il metile, poi l'influenza decresce con l'aumentare dei carboni fino adannullarsi in corrispondenza dei derivati butilici. L'introduzione di un secondometile incrementa l'attività cancerogena, ma solo per alcuni idrocarburi, e forseanche per un terzo metile si determina un lieve rafforzamento rispetto aldimetilderivato; ulteriori metilazioni non fanno aumentare l'attività. Un fatto70 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...importante, risultato dalle numerose ricerche eseguite sullo scheletrofondamentale dell'1,2-benzantracene, è che esistono in esso punti di massimasensibilità all'alchilazione situati a livello dei carboni in posizione 5, 9 e 10; moltomeno sensibili sono quelli in posizione 6, 7, 8, 3, 4, e del tutto insensibili quelli inposizione 1′, 2′, 3′ e 4′. Il punto di massima sensibilità del crisene è, invece, ilcarbonio in posizione 2, un poco meno sensibili sono quelli in 1 e in 6.FormulaSi può anche, per metilazione in alcuni punti, far perdere all'idrocarburo ogniattività cancerogena: tale è il caso del 3,4-benzopirene, molecola che permetilazione dei carboni 2′ e 3′ diviene inattiva. L'introduzione nelle molecole diidrocarburi di altri gruppi altamente reattivi come OH, COOH, CH2Cl ecc. portaalla loro inattivazione come cancerogeni; ma anche questa non è regola generale,perché in alcuni, come il 10-metil-1,2-benzantracene, alcune sostituzioni nonalterano praticamente il potere oncogeno.L'idrogenazione inattiva i carcinogeni; l'introduzione di un idrogeno in uno deidoppi legami di uno degli anelli aromatici induce abbassamento del potereoncogeno, che va completamente perduto se l'idrogenazione della molecola ècompleta.L'attività cancerogena degli idrocarburi aromatici è massima nei composti tetra- epentaciclici nei quali si sia determinata o la metilazione in alcuni punti disensibilità o la coniugazione con un altro anello benzenico in posizione laterale(anellazione), con l'effetto che H. Druckrey (v., 1950) chiamò auxocancerogeno.Secondo lo stesso ricercatore, gli idrocarburi a tre o anche a quattro anellibenzenici, a combinazione laterale, non sono cancerogeni ma hanno in sé lapossibilità di diventarlo: sono cioè, come egli si esprime, cancerofori. Tutte quelleazioni che deformano la molecola o agiscono sui doppi legami degli anellideterminano attenuazione o perdita dell'attività cancerogena (v. Butenandt eDannenberg, 1956); uguale effetto causa la sostituzione con gruppi atomici moltoreattivi o che hanno proprietà acide.Nel 1940 O. Schmidt (v.) richiamò l'attenzione sulla relazione esistente tra poterecarcinogenetico degli idrocarburi e densità di elettroni mobili - gli elettroni π - inalcuni punti della molecola, cioè nella cosiddetta regione K e nella regione L. Laregione L è chimicamente più reattiva, perché più facilmente vi avvengonosostituzioni, e la regione K è quella dei doppi legami più altamente reattivi degliidrocarburi tipo fenantrene. La densità elettronica della regione K deve, secondo A.e B. Pullman (v., 1954) e altri studiosi di chimica-fisica, superare un certo valoreperché la molecola dell'idrocarburo sia cancerogena.Un altro cancro professionale - quello della vescica dei lavoratori di anilina ederivati, messo in evidenza da osservazioni cliniche di L. Rehn (v., 1895) - ha datempo posto il problema dell'importanza dell'anilina come cancerogeno. Lasemplice molecola dell'anilina non ha tale potere, che è invece posseduto dallaβ-naftilammina, dalla β-antrammina e dal 2-amminofluorene.FormulaFormulaFormulaFormulaQuest'ultimo composto, specialmente attivo come acetilderivato (9), è di notevoleimportanza: esso induce in varie specie animali tumori di organi vari a strutturaistologica diversa. Molto probabilmente è carcinogeno non il2-acetilamminofluorene, bensì una sostanza originata dalla sua degradazionemetabolica: F. Bielschowsky e W. H. Hall (v., 1951) dimostrarono infatti cheponendo due ratti in parabiosi il tumore si sviluppa solo nell'animale cui è statosomministrato con l'alimento il composto, i cui prodotti di degradazione vengono71 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...rapidamente fissati nei tessuti, senza diffondere nell'animale a lui unito.Anche per quanto riguarda la β-naftilammina è verosimile che il corpo attivo sia unprodotto del suo metabolismo, probabilmente identificabile nel 2-ammino-1-naftolo che viene eliminato con le urine e pertanto permane in vescica:l'applicazione di tale sostanza sulla mucosa vescicale induce infatti formazione ditumore. Il 2-amminofluorene e la β-naftilammina si citano come esempi dellacosiddetta cancerizzazione a distanza, espressione con la quale si suole indicare losviluppo di cancro in sede diversa da quella dell'applicazione del carcinogeno. Ciòsignifica che solo dal metabolismo del composto ha luogo la formazione dellamolecola attiva che si fissa e causa sviluppo di tumore: questo può avvenirenell'organo stesso della captazione e della successiva degradazione metabolica;oppure il composto viene fissato in un organo, ad esempio nel fegato, ove si svolgela sua degradazione metabolica seguita da rapida eliminazione dei metaboliti equindi dall'induzione del tumore negli organi di eliminazione (vescica, vie biliariecc.).Anche per il 2-acetilamminofluorene molte ricerche riguardano il raggruppamentoatomico attivo. La molecola è abbastanza resistente a trattamenti chimici, ondesostituzioni varie non ne alterano essenzialmente l'attività; questa è ridotta nell'Ndimetilamminofluorenee rafforzata, invece, per introduzione di un secondogruppo acetilamminico o di un atomo di fluoro nel carbonio in posizione 7.b) AzocompostiAltra serie di composti a cancerizzazione a distanza è quella degli azocomposti. Leindagini in proposito traggono origine dal cosiddetto fenomeno di Fischer: questinel 1906 osservò che l'introduzione di rosso scarlatto o di Sudan III nelsottocutaneo del padiglione dell'orecchio dei conigli determinava l'insorgenza diproliferazioni epiteliali tendenti anche all'invasione e alla corneificazione, concaratteri cioè di tipo epiteliomatoso. A tale fenomeno, in generale, non fu dataimportanza e lo si ritenne espressione eccito-proliferativa senza rapporto conepiteliomi, anche perché le proliferazioni facilmente regredivano. In seguito T.Sasaki e T. Yoshida (v., 1935) scoprirono che l'o-amminoazotoluene, che precedentiricerche di E. Hayward (v., 1909) avevano dimostrato essere la sostanza attiva delrosso scarlatto producente il fenomeno di Fischer, determinava nei ratti ai quali erastato somministrato con gli alimenti lo sviluppo di tumori epatici. Questa scopertaaprì un vasto campo di studi, tuttora in pieno sviluppo, e alimentò la speranza discoprire la sostanza o le sostanze in grado di causare tumori del fegato nell'uomo.Un fatto molto importante, messo in luce dalle ricerche di H. Druckrey e K.Küpfmüller (v., 1948), è che l'attività cancerogena risulta, in una certa maniera,dipendente non dal tempo nel quale viene somministrato un composto, ma dallasoglia critica della sua somministrazione, che può essere raggiunta in tempivariabili. Tra le altre dimostrazioni appare particolarmente valida quella dellaStop- Versuche (ricerca con stop): se un ratto è nutrito per un certo tempo con dosibasse di cancerogeno del quale si sospende poi la somministrazione, il tumore nonsi sviluppa; se però dopo un certo tempo si riprende a somministrare il compostocon la dieta, l'epatoma compare quando è stata raggiunta la quantitàcorrispondente a somministrazioni giornaliere continuative. Il fenomeno è analogoa quello che si riscontra nel caso delle radiazioni, per le quali ha importanza lasommazione delle dosi, anche se tale sommazione avviene in periodi molto lunghi.La dose critica varia molto in rapporto al ceppo di ratti e alle condizionisperimentali, oscillando da 350 a 1.200 mg. Per uno stesso ceppo genetico, incondizioni determinate, particolarmente per quanto riguarda l'alimentazione, taledose critica è abbastanza costante. Sembra inoltre che l'arricchimento della dietacon vitamina B2 ritardi notevolmente lo sviluppo del tumore.La molecola madre è costituita dall'azobenzeneFormulache non è cancerogeno. Il suo derivato dimetilato, 2,3′-azotoluene, possiede unacerta attività. I composti più attivi originano dal 4-amminoazobenzene, molecolaancora a debole attività carcinogena.72 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...FormulaFormulaTale attività diviene elevata nel 4-dimetilamminoazobenzene e specialmente nel4-metiletilamminoazobenzene. I composti (12) e (13) vengono trasformatifacilmente l'uno nell'altro nei processi metabolici cellulari.FormulaIl 4-dimetilamminoazobenzene era un tempo usato nelle industrie dei grassi comecolorante del burro (giallo burro), ma in seguito alla scoperta della sua attivitàcancerogena ne è stato, naturalmente, vietato l'impiego.La sostituzione del ponte di azoto con un gruppo etilenico porta alla produzione distilbeni, alcuni dei quali, come il 4-dimetilamminostilbene, sono cancerogeni;Formulaal contrario, il 4-amminostilbene inibisce la crescita tumorale.Già nel 1937 A. Haddow e A. M. Robinson (v.) avevano visto che l'inoculazione dialcuni idrocarburi inibiva la crescita di tumori negli animali; successivamente, nel1947, Haddow e Kon (v.) trovarono che il 4-amminostilbene era molto più attivo diessi come antineoplastico.La constatazione che alcuni composti di una stessa serie agiscono da deboli e alcunida potenti carcinogeni, che altri risultano del tutto indifferenti e altri ancoraesercitano addirittura attività biologica opposta, ha posto già da tempo numerosi ecomplessi problemi teorici e sperimentali.c) UretanoUn carcinogeno chimico di particolare interesse è l'uretano (etilcarbammato).FormulaLa scoperta dell'attività carcinogenetica di tale sostanza avvenne, come taloraaccade, fortuitamente. Nel 1943 A. Nettleship e altri (v.) dovendo realizzare, per leloro ricerche sugli effetti delle radiazioni nel topo, un tipo di anestesia di più lungadurata di quella che si otteneva con il pentobarbitale, impiegarono unapreparazione a base di etiluretano, usata in veterinaria: notarono allora ilsorprendente fatto che 26 su 29 giovani femmine di topo presentarono, dopo uncerto tempo, tumori del polmone causati, come fu poi possibile accertare con icontrolli, non dall'irradiazione, ma dal narcotico.Tale scoperta diede origine a numerose ricerche sull'azione dell'uretano a livello divarie funzioni cellulari e fu possibile mettere in evidenza come gli effetti maggioridel composto si esplicassero sul nucleo, e in particolare sul DNA, con conseguentialterazioni dei cromosomi.L'uretano è cancerogeno, oltre che per il topo, anche per il ratto; per altre specie,invece, come cavia e pollo, è del tutto inattivo. Esso risulta cancerogeno anche perapplicazione locale, cioè per pennellazioni della cute, e tale effetto è potenziabilecon cocarcinogeni come l'olio di croton. L'uretano è un carcinogenomultipotenziale perché, somministrato per via alimentare con l'acqua da bere atopi neonati, causa non solo tumori del polmone, ma anche della mammella e delfegato, e inoltre emangiomi e linfomi del timo. Ciò dipende dal fatto che ilcomposto, quale che sia la via d'introduzione, si ripartisce, press'a poco alla stessaconcentrazione, tra tutti i tessuti dai quali, però, scompare in poche ore. Non siconoscono ancora esattamente le varie tappe metaboliche dell'uretano: si sacomunque che esso è metabolizzato dal fegato ed escreto come urea e che il 90%del carbonio del gruppo carbossilico è eliminato sotto forma di CO2. Tale ultimopunto, dimostrato dal reperto nell'aria espirata della massima parte dellaradioattività del carbonio marcato del residuo carbammico, potrebbe spiegare73 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...l'elevata incidenza di tumori polmonari in animali sottoposti all'azione oncogenadell'uretano. Desta tuttora sorpresa il fatto che una sostanza a modesto pesomolecolare, quale è l'uretano, solubile in acqua e rapidamente eliminabile, esercitinotevole potere oncogeno a sede multipla. Occorre ricordare che O. Warburg (v.,1921) ritenne che l'attività cancerogena dell'uretano fosse ascrivibile al suo poterenarcotico, in definitiva, quindi, a limitazione della respirazione cellulare: egli tentòdi spiegare la narcosi da uretano come dovuta a competizione, sulla superficiecellulare, tra molecole del narcotico e molecole di sostanze nutritive, quali glucosioe amminoacidi, e interpretò tale fenomeno come conseguenza di una inibizionedelle ossidazioni cellulari, dimostrando che l'azione narcotica aumenta conl'allungarsi della catena carboniosa negli omologhi superiori dell'etiluretano.Tuttavia tali composti non pare che esercitino attività oncogena, come invece ci sisarebbe aspettato qualora l'attività oncogena fosse stata realmente correlata conquella narcotica.L'uretano, oltre a possedere attività cancerogena, è anche in grado di esercitarepotere antiproliferativo, come fu messo in evidenza da A. Haddow e W. A. Sexton(v., 1946) prima su tumori solidi e poi sulle leucemie, nelle quali l'azione èparticolarmente rilevante: per un certo tempo, quindi, si diffuse l'impiego delcomposto come farmaco antineoplastico specialmente in alcune forme di leucemiae nel mieloma, e ancora oggi alcuni ricercatori paragonano i risultati che siconseguono con antileucemici vari a quelli che, per controllo e riferimento, siottengono con l'uretano. Si include comunemente il farmaco nella vasta serie deiveleni antimitotici: la sua somministrazione induce infatti caratteristichealterazioni nucleari (v. chemioterapia antineoplastica).Anche per alcuni composti della classe degli idrocarburi cancerogeni era da tempoconosciuta l'azione antineoplastica: si tratta, tuttavia, di molecole vicinestrutturalmente, ma diverse in uno o più raggruppamenti atomici rispetto a quelledotate di potere oncogeno. Per quanto riguarda l'uretano, invece, sembrerebbe chela stessa semplice molecola possegga entrambe le capacità, cancerogena eanticancerogena, e il fenomeno viene da alcuni studiosi messo in relazione amomenti di sensibilità diversa delle fasi del ciclo cellulare.Sembra però più probabile che in conseguenza delle attività metaboliche specifichedei diversi tipi cellulari si formino dalla stessa molecola prodotti diversi, talunicapaci di esercitare potere oncogeno nei riguardi di alcuni tipi di cellule, altriinvece dotati di potere antiproliferativo e antineoplastico. Si potrebbe cosiammettere che a contatto con le cellule neoplastiche, caratterizzate da unparticolare metabolismo parzialmente anaerobico, l'uretano dia luogo allaformazione di molecole ad attività antiproliferativa, contrariamente a quanto siverifica nel caso delle cellule normali, nei cui confronti il composto agisce dacarcinogeno.d) Mostarde, etilenimmine, epossidiPer altri gruppi di sostanze, come le mostarde, le etilenimmine e gli epossidi, siosservano fatti analoghi: attività carcinogenetica esplicata da alcuni tipi molecolari,attività anticarcinogenetica svolta da altri a questi correlati. C'è troppo riscontro,anche per composti a struttura molecolare estremamente diversa, tra le due azionibiologiche, quella favorente e quella inibente la crescita neoplastica, per potersospettare che si tratti di evenienze casuali disgiunte. Più logico appare, pertanto,ammettere l'esistenza di uno stretto nesso, e sulla guida della struttura chimicadelle varie sostanze cercare il punto bersaglio dell'una o dell'altra azione.Le mostarde (iprite e derivati) erano da tempo note come sostanze ad azioneanaloga o almeno confrontabile con quella delle radiazioni. Il corpo base, notocome gas mostarda o iprite, è il bis(2-cloroetil)solfuro.FormulaQuesta sostanza, somministrata per inalazione, provoca nei topi la comparsa ditumori polmonari e introdotta per via sottocutanea determina in topi e rattisviluppo di sarcomi (v. Heston, 1950). Molto più attive risultano le mostardeazotate, nelle quali lo zolfo è sostituito da un azoto mono- o dimetilato, come la74 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...metilbis(2-cloroetil)ammina e la tris(2-cloroetil)ammina.FormulaFormulaL'attività di questi composti è in rapporto con il loro potere fortemente alchilante,che si esplica su vari aggruppamenti atomici e in primo luogo sui gruppi amminici,dunque su amminoacidi e ammine biogene; ma essi sono in grado di alchilareanche gruppi carbossilici e gruppi fosforati, così che la loro azione risultaparticolarmente intensa sulle proteine e sugli acidi nucleici. In tal modo, secondomolti autori, si spiegano le alterazioni cromosomiche che si riscontrano a seguito diapplicazioni di mostarde azotate in cellule normali o in cellule neoplastiche.L'azione biologica di tali composti è molto complessa e vari sono i sistemienzimatici a essi sensibili. Le mostarde azotate sono potenti mutageni sia perorganismi relativamente semplici come Batteri e Funghi (Neurospora), sia perDrosophila, e fu proprio la scoperta della loro attività mutagena che destòl'interesse per quella carcinogenica.Le mostarde azotate sono altresì in grado di esercitare una notevole azionecitostatica e inibente lo sviluppo di alcune forme di tumori, come linfosarcomi elinfogranulomi (morbo di Hodgkin), e per vario tempo furono impiegate per laterapia di tali affezioni.Da potenti alchilanti agiscono tutte le etilenimmine, e in particolare leN-aciletilenimmine,Formulache, inoculate sotto cute, determinano nei ratti formazione di sarcomi.L'etilenimmina svolge anche attività mutagena e alcuni suoi derivati(metilolammide) sono dotati di potere antiproliferativo. La funzione cancerogena èdipendente dalla struttura molecolare; si sa a tale proposito che le etilenimminemonofunzionali (acil-etilenimmine), cioè con un solo gruppoFormulasono carcinogene, mentre quelle bifunzionali, cioè con due gruppiFormulasono sempre prive di potere oncogeno e agiscono solo da inibenti lo svilupponeoplastico.Azione alchilante esercitano gli epossidi, composti nei quali due atomi di carboniosono uniti da un ponte di ossigeno:FormulaGli epossidi come tali sono inattivi, ma alcuni loro derivati esercitano notevoleattività oncogena, che è massima nel 4-vinil-cicloesano-1,2:7,8-diepossido; altriderivati sono invece caratterizzati da proprietà antiproliferativa.Formulae) Aflatossina e cicasinaRecentemente due potenti carcinogeni sono stati scoperti in sostanze alimentari:l'aflatossina, dimostratasi poi sostanza non unitaria, e la cicasina.La storia dell'aflatossina è interessante per la singolare coincidenza delle varieosservazioni. Nel 1961 si osservò in Inghilterra una larghissima mortalità, dovutaprincipalmente a gravi lesioni epatiche, negli allevamenti di tacchini, anatre e pollialimentati con farina di arachide.Nello stesso anno E. M. Wood e C. P. Larson (v., 1961) richiamarono l'attenzione75 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...sul fatto che nel Nord-Ovest degli Stati Uniti si osservavano, con una certafrequenza, trote con epatomi, e il fenomeno fu messo in relazione con lacontaminazione di Aspergillus flavus della farina di arachide con la quale glianimali venivano nutriti. Dalle colture di tale fungo furono inizialmente isolatequattro afiatossine che, inoculate in trote normali, produssero epatomi edepatocarcinomi identici a quelli naturali. Le originali afiatossine furono indicatecon le sigle B1, B2, G1 e G2. In seguito sono state identificate altre due tossine,indicate come B2a e G2a. Dal latte di ratti e di mucche nutrite con farina diarachide contenente afiatossine sono stati isolati due prodotti, M1 e M2, che paresiano prodotti idrossilati di B1 e B2.Contemporaneamente Lancaster e altri (v., 1961) dimostrarono l'alta incidenza diepatomi in ratti nutriti con farina di arachide contenente aflatossine. Finora è statadimostrata l'attività carcinogenetica delle aflatossine in ratti, anatre e trote, mentretopi di varie linee genetiche non sono sensibili a queste sostanze.Per quanto riguarda l'uomo, è stato dimostrato che alcuni alimenti,particolarmente in Asia e in Africa, contengono aflatossine in quantità variabili. Èstata prospettata, perciò, l'ipotesi che la frequenza di epatomi in alcuni paesi, comel'Uganda, si possa attribuire alle afiatossine prodotte dai microrganismi del genereAspergillus flavus contaminanti gli alimenti.Inquietante è anche il problema della contaminazione del riso con muffe. In alcunicampioni di riso di origine giapponese sono state isolate circa duecento specie dimuffe tra le quali cinquanta di Penicillium. Nell'avaria del riso conosciuta comeriso ingiallito è stato isolato il Penicillium islandicum, nelle cui colture sono statiidentificati la luteoschirina e un peptide contenente cloro.FormulaEntrambe le sostanze sono fortemente tossiche per il tessuto epatico, in quantodeterminano infiltrazione grassa, necrosi centrolobulare, atrofia e cirrosi.Era noto sin dall'antichità che la farina di semi di Cycadaceae - piante antichissimee per la maggior parte fossi- li, con pochi generi superstiti in varie parti del mondo- risultava tossica se ingerita cruda, mentre la cottura la rendeva innocua. InAustralia il bestiame che si nutriva con foglie, frutti e parti del tronco di tali piantepresentava gravi manifestazioni morbose, per cui in alcune zone esse vengono oraestirpate. Si osservò anche che nel Guam, un'isola delle Marianne, si riscontravanonumerosi casi di sclerosi laterale amiotrofica (v. Whiting, 1963), da mettere forse inrelazione col largo consumo di farina di Cycadaceae.Nutrendo varie specie animali con tale farina si riscontrò non già insorgenza difenomeni neurologici, ma, nei ratti, sviluppo di tumori di vari organi, in particolaredel fegato e del rene (v. Laquer e altri, 1963), e, nella cavia, di carcinomi del fegato.Fu isolata la sostanza attiva, cui fu dato il nome di cicasina.FormulaLa somministrazione di tale sostanza determina nei ratti un'elevata incidenza ditumori del rene, e un'incidenza inferiore di tumori dell'intestino e del fegato. Fu poiscoperto che la sostanza introdotta per via parenterale determina effetti tossici manon formazione di tumore, e che viene eliminata come tale; inoltre la cicasina inratti germ free non esercita azione oncogena, ma solo effetti tossici. Tutto ciòportava a concludere che il carcinogeno viene originato dalla metabolizzazionedella cicasina da parte di batteri intestinali.La sostanza ad azione carcinogenica venne identificata nell'aglicone della cicasina,cioè nel metilazossimetanolo (MAM), che si forma per azione di glucosidasibatteriche (v. Kobayashi e Matsumoto, 1964). La sostanza determina comparsa ditumori in diversi organi, come l'originaria farina di Cycadaceae, e manifesta taleproprietà anche se viene inoculata in ratti germ-free. Il MAM, che nel 1965 fusintetizzato da H. Matsumoto e altri (v., 1965), è chimicamente simile alladimetilnitrosammina, per cui J. A. Miller (v., 1964) suppose che i due compostisiano convertiti in uno stesso effettivo cancerogeno.Si conoscono varie altre sostanze di origine vegetale dotate di attività76 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...carcinogenetica più o meno spiccata, come la griseofulvina estratta dal fungoPenicillium griseofulvum e il safrolo contenuto nell'olio di sassafrasso (cortecciadella radice dell'albero americano Sassafras officinale). Ratti nutriti con segalecornuta, sclerozio del fungo Claviceps purpurea, parassita della spiga di segale,presentano numerosi neurofibromi, che regrediscono se tale alimentazione vienesospesa, ricompaiono se ripristinata.La tiourea, contenuta nelle piante del genere Brassica, produce adenomi e anchecarcinomi della tiroide. Gli alcaloidi della pirrolizidina, ricavabili soprattutto daSenecio, sono sostanze ad azione epatotossica e carcinogenetica per il fegato. Variealtre sostanze di origine vegetale sono state identificate come carcinogene, e la listaevidentemente è destinata ad allungarsi nei prossimi anni. L'interesse che si rivolgeai vegetali quali fonti di carcinogeni deriva, naturalmente, dalla possibilità chealcuni di essi causino tumori epatici nell'uomo: ciò potrà essere assodatosoprattutto in base a ricerche epidemiologiche, del tipo di quelle, già citate,compiute sulle aflatossine nelle trote e in alcuni volatili.f) Agenti chimici endogeniPer quanto riguarda la cancerogenesi da agenti chimici endogeni il problema è diappurare se nell'organismo si possano formare sostanze carcinogene, nel corso direazioni metaboliche dipendenti dalla presenza di specifici sistemi enzimatici.Nonostante le innumerevoli ricerche eseguite, iniziate poco dopo la scoperta deiprimi idrocarburi cancerogeni e tuttora in corso, non si può dare una rispostacerta. Come si è già detto, H. Wieland ed E. Dane (v., 1933), riuscendo a otteneremetilcolantrene dall'acido desossicolico, dimostrarono la possibilità dellaformazione per via chimica di idrocarburi cancerogeni da steroidi costituentinormali dei tessuti e dei liquidi dell'organismo; tuttavia, la prova che una talereazione possa realmente svolgersi nell'organismo non fu fornita. Come fannonotare R. Butenandt e H. Dannenberg (v., 1956), mentre gli steroidi sono compostiidroaromatici saturi, il metilcolantrene e gli altri cancerogeni di questo tipo sonoidrocarburi formati esclusivamente da anelli aromatici: per tale ragione,l'attenzione dei ricercatori è stata rivolta in particolare alle molecole ditale tipostrutturale, come gli ormoni femminili estrone, equilina ed equilenina, perappurare se dalla loro deidrogenazione possano originare idrocarburi cancerogeni.Non si è riusciti a dimostrare tale evenienza, anche perché non si sono trovati neitessuti enzimi catalizzanti tali reazioni, e quindi l'ipotesi che da ormoni naturalipossano derivare carcinogeni non è stata comprovata. Né è stata dimostrata lapossibilità che germi della normale flora intestinale siano capaci di trasformaresteroidi normali in carcinogeni.Di un certo interesse è la possibilità, dimostrata per primo da L. Shabad (v., 1937),di provocare sviluppo di neoplasie in animali da esperimento medianteinoculazione di estratti di tessuto. L'estratto di Shabad proveniva dal fegato di uncanceroso, ma in seguito fu osservato da altri, come ad esempio da P. E. Steiner (v.,1942 e 1943), che anche gli estratti di fegato di individui normali sono in grado disvolgere identica azione. Questa non è attribuibile a idrocarburi cancerogenioriginati nei processi metabolici che si svolgono nel fegato, perché risultati simili siottengono perfino con estratti di fegato di bambini nati morti e di fegato di maiale.Il riconoscimento che la sostanza attiva era contenuta nella frazioneinsaponificabile degli estratti lipidici indusse I. Hieger (v., 1946 e 1947) a ritenereche si trattasse o di colesterolo o di suoi derivati e non di idrocarburi aromatici,anche perché nel corso di queste ricerche non era stato possibile mettere inevidenza sostanze i cui spettri di assorbimento corrispondessero a quellicaratteristici degli idrocarburi aromatici.Lo stesso Hieger dimostrò come il colesterolo possa determinare sviluppo ditumori: egli infatti iniettando tale sostanza, anche altamente purificata, nel tessutosottocutaneo di topi ottenne insorgenza di sarcomi in 70 su 1.424 animali (v.Hieger, 1959).Risultati talvolta simili, talvolta opposti, furono ottenuti in vari altri laboratori: permotivi ancora non spiegabili, secondo i dati riferiti dai vari autori è possibileosservare l'insorgenza di tumori entro limiti notevolmente ampi, dallo 0 al 15%, eaddirittura per uno stesso ceppo inbred di topi, come ad esempio il C57, dallo 077 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...all'11%. Il problema, perciò, permane attuale, soprattutto in considerazione del bennoto reperto anatomopatologico dell'accumulo di colesterolo nel connettivocircostante alcuni tumori, in particolare quelli della mammella. Di recente è statapresa in esame la possibilità che il colesterolo agisca non come carcinogenochimico ma come corpo allo stato solido, in rapporto alle facce dei suoi cristalli (v.sotto, cap. 3, È c).Alcuni dei derivati del colesterolo, quali il 6-idrossi-Δ 4 - colestene-3-one, ilΔ 4 -colestene-3,6-dione, l'ossido di colesterile e il 6-idroperossido-Δ 4 -colestene-3-one, svolgono azione oncogena (v. Fieser e altri, 1955; v. Bischoff e altri, 1955; v.Bischoff, 1957). Hieger, invece, è riuscito a ottenere sviluppo di tumori solo conl'ultimo di tali composti. È interessante notare che le percentuali di positività circal'attività oncogena sono notevolmente elevate, in particolare proprio per l'ultimasostanza, con la quale si registra fino al 60% di risultati positivi. Anche nel caso diquesti derivati del colesterolo le conoscenze sul meccanismo d'azione sonoincomplete, e si impongono quindi ulteriori ricerche.g) EtioninaUna sostanza strettamente vicina a un costituente normale delle cellule è l'etionina,un omologo dell'amminoacido naturale metionina.FormulaL'etionina, considerata per molto tempo un amminoacido artificiale, cioè nonesistente in natura, fu identificata nel 1957 da F. Schlenk (v., 1957) tra i costituentidi un lievito e successivamente, nel 1961, venne individuata da I. F. Fisher e M. F.Mallette in Escherichia coli e in altri batteri. A tale ultimo reperto potrebbe essereattribuito un particolare significato in considerazione della ricchezza in Escherichiacoli della flora intestinale: infatti nella stasi intestinale, o per sopravvento di altrigermi, Escherichia coli va incontro a lisi e libera etionina, il cui assorbimentopotrebbe determinare effetti tossici.L'etionina certamente non fa parte degli amminoacidi che entrano nellacostituzione delle proteine di organismi pluricellulari; è anzi un antimetabolita diun amminoacido per questi indispensabile, la metionina. Somministrata adanimali provoca gravi lesioni soprattutto a livello epatico, consistenti ininfiltrazione grassa e necrosi degli acini, e inoltre necrosi dei tubuli renali,emorragie dei surreni, alterazioni metaboliche del miocardio e delle cellule dellamucosa intestinale, ecc. Si può quindi affermare che esiste una patologiasperimentale da etionina, che può essere limitata o annullata dallasomministrazione di metionina: tra i due amminoacidi, infatti, si determinano,anche nei tessuti neoplastici, fenomeni di scambio competitivo.L'azione cancerogena dell'etionina fu messa in evidenza da H. Popper e altri (v.,1953) che, somministrandola per via alimentare, osservarono nei ratti lo sviluppodi noduli epatici con qualche modesto carattere di malignità. Successivamente,riducendo la percentuale dell'etionina dallo 0,50% allo 0,25%, E. Farber (v., 1959)ottenne, in rapporto alla più lunga sopravvivenza degli animali dipendente dallariduzione degli effetti tossici, sviluppo di veri cancri del fegato. L'ipotesi oggi piùaccreditata è che l'etionina costituisca una molecola donatrice di alchili per gli acidinucleici.h) Metalli e non metalliL'interesse suscitato da vari metalli e non metalli come agenti carcinogenetici ènegli ultimi anni notevolmente diminuito a causa dell'incostanza dei risultatisperimentali e della sempre maggiore importanza che ha assunto la cancerogenesida composti organici e, più recentemente, quella da virus.Tra i metalli è stata attribuita attività cancerogena principalmente al cromo, alcobalto, al berillio e al nichel; di questi il più importante sembra essere il cromo, inrelazione al non raro riscontro di tumori del polmone in operai addetti allamanipolazione di minerali contenenti il metallo. Da tempo era nota la frequenza dipiù o meno gravi infiammazioni, a volte a carattere necrotizzante, della mucosanasale in operai addetti all'estrazione del cromo e alla fabbricazione di colori da78 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...questo derivati; nel 1936 W. Alwens e altri (v.) segnalarono numerosi casi ditumore polmonare in lavoratori nelle industrie di cromo, e successivamente lacasistica è notevolmente aumentata così che al presente il cancro polmonare dacromo viene considerato da molti autori come un cancro professionale. Anche semolte volte i due tipi di alterazioni sono concomitanti, non è stato sicuramenteaccertato alcun rapporto tra lesioni nasali e tumori del polmone. Per quantoriguarda la presunta azione oncogena, pare che i cromati siano molto più attivi deidicromati. Sperimentalmente, però, nonostante qualche risultato parzialmentepositivo (v. Schinz e Uehlinger, 1942), non si è riusciti a produrre tumori neglianimali; tale fatto sosterrebbe l'ipotesi secondo la quale il cromo non rappresentala causa del cancro polmonare e i casi osservati sono verosimilmente cancri dafumo.Ancora meno precise sono le conoscenze sulla possibile attività oncogena delberillio e del nichel, mentre può essere del tutto esclusa quella dell'alluminio,ipotesi che aveva inizialmente suscitato notevole allarme per il diffuso impiego ditale metallo nella fabbricazione di recipienti da cucina.Per quanto manchino ancora sicure dimostrazioni, maggiore importanza comeagente cancerogeno sembra avere l'arsenico. Era da tempo nota la relativafrequenza di cancro del polmone nei minatori dei giacimenti arseniferi delloSchneeberg e di Joachimsthal, come erano noti sin dal 1820 i tumori cutanei dialcuni abitanti in prossimità dei giacimenti d'arsenico di Reichenstein. Mentre fuaccertato che i cancri polmonari delle due prime località erano imputabili non giàall'azione dell'arsenico, bensì a quella di emanazioni radioattive (v. Rajewsky ealtri, 1943), fu altresì dimostrato che l'acqua che bevevano gli abitanti diReichenstein proveniva da una falda idrica situata al di sotto dei giacimenti econteneva elevate quantità di arsenico: si pensò quindi che a tale elemento fossepresumibilmente imputabile l'elevata incidenza di tumori. A dimostrazioneindiretta di tale interpretazione veniva fatta notare la scomparsa dell'incidenzaneoplastica verificatasi nel 1928, a seguito della costruzione di un nuovoacquedotto. È certo che negli operai esposti all'azione cronica dell'arsenico sonofrequenti alcune alterazioni cutanee localizzate preferibilmente sul tronco e sulledita, in particolare ipercheratosi e papillomi, che sono considerate di tipoprecanceroso e che in alcuni casi si trasformano in veri cancri cutanei.L'avvelenamento cr0nico da arsenico determina inoltre con una certa frequenzacirrosi epatica, sulla quale si osserva talvolta l'impianto di un tumore epatico, fattoche pone molti e gravi problemi patogenetici, allo stato attuale non solubili. Difronte a queste e a varie altre osservazioni cliniche sta però la scarsa rilevanza dellericerche sperimentali, perchè non è possibile produrre negli animali veri cancri daarsenico, a eccezione di rari casi. D'altra parte, è anche vero che ricercatori di altolivello, come A. Carrel (v., Le principe..., 1925) e A. Fischer (v., Die Erzeugung..., eDauerzüchtung..., 1927), comunicarono di essere riusciti a trasformare in vitrocellule normali in cellule cancerose in presenza di tracce di arsenico, ma taliricerche non hanno avuto seguito.Pertanto, contrariamente a quanto si è verificato in altri casi, il reperto clinico nonè sostenuto da inconfutabili prove sperimentali, e allo stato delle conoscenze non sipuò certo dubitare del primo nè trascurare le altre.i) Cenni sui meccanismi d'azione dei carcinogeni chimiciSi è accennato che con particolari idrocarburi aromatici si possono ottenere tumoriin varie specie animali; è relativamente facile provocare con queste sostanzecarcinomi nel topo e sarcomi nel topo e nel ratto. Non sono ancora note le ragionidella differente sensibilità all'azione dei cancerogeni di due specie tantofilogeneticamente vicine; si consideri in proposito che per effetto dell'applicazionedi idrocarburi, che è in grado di provocare lo sviluppo di carcinomi cutanei anchenel coniglio, si determina la comparsa di cancri soltanto nella cute del topo e non inquella del ratto, ma insorgenza di sarcomi sottocutanei in entrambe le specie.Il fatto che sostanze a struttura chimica nota inducano crescita neoplastica fecesorgere l'idea, subito dopo l'isolamento dei primi idrocarburi cancerogeni, che sipotesse studiare il meccanismo della carcinogenesi a livello morfologico. Tuttavia,le più accurate indagini istologiche non riuscirono a recare validi contributi alla79 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...soluzione del problema; le ragioni di tale insuccesso possono oggi essere compresese si considera che i fenomeni che determinano la cancerizzazione si svolgono alivello molecolare, cioè a grandezze enormemente inferiori a quelle accessibilimorfologicamente. È stato comunque possibile documentare alcuni eventiterminali espressi a livello di determinate strutture, che sono valsi soltanto aprecisare e a definire quanto già si conosceva sull'istogenesi di noduli tumoraliiniziali dell'uomo o di tumori spontanei o sperimentali di animali. D'altra parte, erafacilmente supponibile che nella zona trattata con idrocarburi si sviluppassero fattiinfiammatori o anche necrotici, con stimolo alla proliferazione vasale ed eventualeincapsulazione del veicolo lipoideo. Generalmente le sostanze cancerogene, qualeche sia la loro struttura molecolare, non sono dotate della sola attività oncogena,ma possono agire in modo assai vario, svolgendo il ruolo di eccitatori, di mediatorichimici dell'infiammazione, di agenti necrotizzanti per alcuni tipi cellulari edeccito-proliferativi per altri, e così via. Sulla cute gli idrocarburi determinano variereazioni aspecifiche di tale tipo. La proliferazione da essi indotta mostra, in alcunicasi, qualche carattere di specificità, con conseguente formazione di cellule atipichee quindi comparsa di caratteri di anaplasia cellulare.Di particolare interesse nello studio dell'istogenesi dei tumori cutanei daidrocarburi appare il reperto, piuttosto frequente anche se non costante, dellaformazione di papillomi, che si possono comparare con alcune lesioni precancerosedell'uomo. E tuttavia difficile stabilire anche in questo caso se a tali manifestazionidebba essere attribuito un significato generale ed essenziale o non rappresentinopiuttosto soltanto un fenomeno collaterale.Il frequente riscontro, in fase precoce di formazione dei tumori, della paralisi dellemitosi lascia supporre che la stessa sostanza cancerogena o un prodotto del suometabolismo esercitino azione antimitotica, alla stessa guisa di vari altriantimitotici.La vera cancerizzazione è un fenomeno che si avvera ex novo: in accordo con P.Rondoni (v., 1946), si può dire che, in un determinato momento, tra le variereazioni aspecifiche si manifesta una violenta attivazione delle mitosi e si formal'ammasso di cellule neoplastiche. Si ritiene che non sia una cellula sola a subire latrasformazione neoplastica, ma che il processo interessi contemporaneamente ungruppo di cellule e che in generale lo sviluppo neoplastico sia pluricentrico, cioènon limitato a un solo centro di proliferazione: successivamente i vari centricontinuano a proliferare, si fondono tra loro e costituiscono la massa tumorale ilcui accrescimento è agevolmente osservabile. Anche in patologia umana,d'altronde, erano ben noti i fenomeni di accrescimento pluricentrico di tumori infase iniziale.La crescita ex novo del tessuto neoplastico si accorda, forse, con quanto si osservanella trasformazione maligna delle cellule coltivate in vitro nelle quali latrasformazione dei caratteri che segna il passaggio dalla cellula normale alla cellulacancerosa è fenomeno critico, se è lecito paragonare quanto avviene in vivo conquanto accade nelle colture di cellule.l) CocancerogenesiStrettamente connesso con la cancerogenesi chimica è il fenomeno dellacocancerogenesi. Nel 1938 M. J. Shear (v.) scoprì che l'attività cancerogena delbenzopirene è incrementata dall'olio di creosoto: a tale sostanza egli diede il nomedi cocancerogeno per precisarne proprio l'azione cooperativa con il cancerogeno. Iltermine ha avuto fortuna, non solo perché furono scoperte varie sostanze dotate diattività cocancerogena, ma soprattutto perché le ricerche sull'argomento misero inluce alcuni fenomeni la cui interpretazione è servita di base alla concezione dellateoria dei due stadi dell'oncogenesi. Tale teoria fu espressa da I. Berenblum (v.,1941), il quale individuò nell'olio di croton, che si estrae dai semi di crotontiglio(Croton tilium), un potente cocarcinogeno.Pennellando la cute di topo con quantità troppo esigua di benzopirene o con soloolio di croton non si osserva comparsa di tumore, ma il trattamento combinato conle stesse dosi di idrocarburo e con il cocancerogeno è in grado di determinarel'effetto oncogeno: l'olio di croton, cioè, potenzia l'azione del benzopirene. Ilpotenziamento è svelato dalla percentuale di animali nei quali insorge la neoplasia,80 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...dalla notevole abbreviazione del tempo di latenza, cioè dell'intervallo di tempo cheintercorre tra l'applicazione del cancerogeno e l'insorgenza del cancro, e infine dalfatto che, mentre con determinate dosi di benzopirene si provoca la comparsa di unsolo centro di sviluppo, con la contemporanea applicazione di entrambe le sostanzesi induce un'insorgenza pluricentrica. Di conseguenza, il fenomeno può ancheessere espresso quantitativamente (v. Berenblum, 1941).L'olio di croton, che è un agente irritante cutaneo per molte specie, si comportacome cocancerogeno soltanto per la cute del topo; la sua azione cocancerogena,inoltre, si svolge nettamente nei confronti di alcuni idrocarburi aromatici,soprattutto del benzopirene, ma è nulla o assai scarsa nei confronti dell'1,2-benzantracene e dell'1,2:5,6-dibenzantracene. Esso agisce come cocancerogenoanche nei confronti dell'uretano che, pur essendo un carcinogeno generale capacedi provocare tumori in vari organi, riesce a indurre comparsa di carcinomi cutaneicon grande difficoltà e soltanto in particolari ceppi inbred di topi; questi carcinomiperò si sviluppano facilmente nelle zone di cute pretrattate con uretano sulle qualisi applichi il cocancerogeno.Oltre all'olio di croton, sono state individuate numerose altre sostanze ad azionecocancerogena, tra le quali di notevole importanza alcuni detergenti: ladimostrazione della loro attività è stata fornita da ingegnosi esperimenti, condotticon trapianti di zone cutanee pretrattate con vari carcinogeni. La constatazione chel'azione del cocancerogeno si esercita anche varie settimane dopo la cessazionedella pennellatura della cute con il carcinogeno induce a pensare che questo abbiaprodotto nella cellula modificazioni funzionali irreversibili.Sui fenomeni ora accennati e su vari altri, che non è possibile riportare in questasede, è fondata la teoria dei due stadi, concepita da P. Rous e I. G. Kidd (v., 1941) eda I. Berenblum (v., 1941) e conosciuta con il nome di ‛carcinogenesi a due stadi' oanche di ‛carcinogenesi a molti stadi'. Fondamentalmente, secondo tale teoria, ilcarcinogeno durante un primo stadio determina la trasformazione delle cellulenormali in cellule maligne. A questo punto possono verificarsi due condizioni: o ilcarcinogeno oltre a causare la trasformazione maligna è anche in grado dideterminare fenomeni proliferativi a tendenza iperplastica, e allora il tumore sisviluppa in quanto le cellule hanno subito quella che attualmente si designa cometrasformazione cellulare e sono avviate alla moltiplicazione; o il carcinogeno nonpossiede, o possiede solo in debole grado, attività eccitoproliferativa, e allora lecellule cancerizzate restano quiescenti per un tempo anche assai lungo. Inquest'ultimo caso, tuttavia, è ancora possibile il rapido completamento del ciclo e losviluppo del tumore in seguito all'intervento di uno stimolo specifico,rappresentato dal cocarcinogeno. Alla cancerizzazione pura Berenblum diede ilnome di ‛iniziazione' e alla stimolazione proliferativa quello di ‛promozione',distinguendo corrispondentemente gli agenti ininizianti' e ‛promoventi'. Rousindicò l'iniziazione con il termine di ‛potenzialità neoplastica'. In Italia F.Pentimalli, in base alle sue ricerche sull'importanza dei fenomeni rigenerativi nellosviluppo del sarcoma del pollo da virus di Rous, indicò quest'ultimo come ‛fattorepotenziale' e la rigenerazione, cioe la moltiplicazione cellulare, con il termine di‛fattore realizzante'.Più recentemente Berenblum (v., 1969), in un lucido inquadramento dei fattori chein senso positivo o negativo agiscono sullo sviluppo neoplastico, ha messo inevidenza che una certa confusione è generata dal frequente uso come sinonimi deidue termini ‛azione cocarcinogena' e ‛azione promovente'.Il termine ‛cocancerogenesi' si usa in senso generale per indicare ogni tipo diaumento dell'induzione di tumore realizzata, generalmente, per mezzo dellaconcorrente applicazione di carcinogeno e di cocancerogeno, sebbene in alcuni casiquest'ultimo possa esplicare la sua azione prima o dopo rispetto al primo.Il termine azione ‛promovente', invece, è più limitativo, vale cioè a designare lacondizione in cui il cocancerogeno viene applicato dopo completamento dell'azioneiniziante propria del carcinogeno. Si conoscono molti cocarcinogeni che nonesercitano azione promovente.Per tali considerazioni, secondo Berenblum si debbono distinguere vari tipi dicocancerogenesi, a seconda dell'azione che esplicano le diverse sostanze: 1) azione‛additiva', che si esplica nei confronti di un carcinogeno in grado di provocare da81 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...solo la comparsa del tumore; 2) azione sinergica, in senso farmacologico, che siverifica quando gli effetti combinati eccedono la sommazione degli effetti separati;3) azione carcinogenica incompleta, consistente in attività nei riguardi di una solafase della carcinogenesi, cioè solo per l'iniziazione o solo per la promozione; 4)azione preparativa, che si svolge sull'organo bersaglio rendendolo più sensibileall'azione carcinogenica; 5) azione permissiva, consistente in facilitazione dellafunzione carcinogenetica, che si esplica, per esempio, aumentando la solubilità o lavelocità di assorbimento del carcinogeno da parte della cellula, o affrettandone ilmetabolismo o la velocità di escrezione; 6) azione sui Virus, che si svolge secondomeccanismi diversi: a) favorendo la liberazione delle particelle virali dal sito nelquale sono localizzate; b) deprimendo la reazione immunitaria dell'ospite; c)attivando un virus incompleto; d) rendendo le cellule bersaglio più sensibili alvirus; e) deprimendo l'azione dell'interferon; 7) azione condizionante, consistentenell'intervento di alcuni fattori richiesti per la crescita di un tumore ormonodipendenteo di un tumore il cui sviluppo è frenato dalla reazione immunitariadell'ospite.L'azione cocancerogena studiata più a fondo è quella dell'olio di croton, che agiscecome carcinogeno incompleto (tipo 3 dell'elenco), cioè come promovente chesollecita focolai di cellule, sulle quali si è già esplicata l'azione iniziatrice.Si tratta naturalmente di schematismi di grande utilità per una materia cosìcomplessa come la cocancerogenesi, in quanto facilitano i processi di distinzione especificazione, pur presentando a volte il rischio di indurre a inquadramentisemplicistici e non rigorosi.m) Il fumo del tabaccoConnessa con la cancerogenesi chimica è la questione dell'importanza del fumo ditabacco quale agente eziologico del cancro polmonare. È fuori dubbio che negliultimi anni la frequenza di tale tipo di tumore è assai aumentata: mentre in passatoil cancro polmonare era raro, attualmente esso rappresenta un'alta percentuale deitumori maligni, con differenze notevoli tra le singole popolazioni e in rapporto allevarie condizioni di vita. In passato l'importanza del tabacco quale causa di cancroaveva attratto principalmente l'attenzione per la frequenza di tumori localizzatinella cavità orale nei fumatori, in particolare di quelli delle labbra nei fumatori dipipa.Il rapporto fumo di tabacco/cancro del polmone si è desunto fondamentalmente dadati statistici molto elaborati, che hanno dimostrato una netta prevalenza deitumori polmonari tra i fumatori. Il problema ha assunto significato sociale e moltecommissioni nei vari paesi, in particolare in Inghilterra, Stati Uniti e Paesiscandinavi, hanno svolto estesissime indagini con risultati che, in linea di massima,concordano nel porre in guardia l'umanità verso la pericolosità del fumo ditabacco, nell'indicare la durata media del tempo di induzione e la zona dipericolosità, cioè il numero di sigarette fumate per giorno, nel riconoscerel'indispensabilità di filtri idonei, ecc.Le ricerche sperimentali non hanno dato, però, risultati significativi, nonostante lemolte modalità cui si è fatto ricorso. La grande difficoltà di tali indagini consistenell'impossibilità di riprodurre condizioni corrispondenti a quelle reali, soprattuttoper quanto riguarda la meccanica del fumare. Inoltre, bisogna tener conto del fattoche il cancro polmonare si manifesta nei fumatori dopo molti anni dall'iniziodell'abitudine di fumare: tale lungo periodo di preparazione non è attuabile neglianimali da esperimento per la relativa brevità della loro vita, e d'altra parte non sipuò accettare senz'altro l'idea che un evento morboso, che nella vita dell'uomoevolve durante un lungo periodo di tempo, negli animali a breve vita debba invececompiersi in un tempo a questa proporzionato.Se è vero d'altronde che una relazione abbastanza stretta tra fumo e tumorepolmonare si desume statisticamente per la diversa incidenza della malattia neifumatori rispetto ai non fumatori, è altresì vero che anche per questi ultimi lafrequenza di tali tumori è andata progressivamente aumentando, anche se inmisura minore che nei primi. Tutto ciò induce a ritenere che l'eziologia dei tumoripolmonari sia molteplice, dovuta cioè a più fattori, dei quali alcuni personali comeil fumo, altri ambientali e tra questi in primo luogo il grave inquinamento82 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...dell'ambiente nell'epoca attuale.Per la produzione sperimentale di tumori da fumo si sono usati metodi diretti eindiretti. I primi consistono nell'abituare alcuni tipi di scimmie a fumare (v.Jarvick, 1967): tuttavia gli animali fumano, e sembra volentieri, un numero moltolimitato di sigarette ma rifiutano ulteriori inviti, e pertanto non sono staticonseguiti risultati di qualche importanza. E stato anche tentato di realizzare neicani il fumo forzato attraverso tracheotomia, ma l'insorgenza di fenomeni morbosicollaterali, come emboli polmonari ed enfisema, non consente esperimenti di lungadurata.I metodi indiretti sono basati invece sull'inalazione passiva, che si attuamantenendo gli animali da esperimento in ambiente saturo di fumo di tabacco.Nonostante alcuni studiosi, in particolare E. L. Wynder e D. Hoffmann (v., 1967),abbiano potuto osservare l'insorgenza di cancri ghiandolari del polmone in topi diceppi sensibili ai tumori polmonari mantenuti in tali condizioni sperimentali,secondo altri autori (v. Di Paolo e Moore, 1959; v. Di Paolo e Levin, 1965) questenon riprodurrebbero in realtà gli effetti determinati dal fumo di tabacco nell'uomo.È comunque dimostrato che con il catrame o con il condensato di tabacco, cioè conil materiale che si accumula, per esempio, nei cannelli di pipa, si producono tumoriepiteliali negli animali da esperimento (v. Wynder e altri, 1953; v. Wynder eHoffmann, 1967). È da tener presente che l'attività carcinogenetica dei condensatifreschi, cioè di meno di 24 ore, è maggiore di quella dei condensati di più tempo, inrapporto alla presenza nei primi di sostanze volatili. Alcuni condensati sono attivisugli epiteli, ove provocano l'insorgenza di carcinomi, e sul sottocutaneo, ovedanno luogo a sviluppo di sarcomi; altri invece esplicano attività oncogena solo suitessuti epiteliali. Frazionando con vari metodi il condensato di fumo di tabacco èstato possibile compiere importanti osservazioni, tra le quali di particolareinteresse appaiono quelle di Wynder e Hoffmann che hanno identificato fattoriinizianti e fattori promoventi la crescita neoplastica, cioè cocancerogeni: gliiniziatori sono risultati idrocarburi aromatici localizzati in una singola frazione,mentre i promoventi sono stati localizzati nella frazione acida, in quella neutra e inquella fenolica. La cancerogenesi da condensato di fumo avverrebbe cosi a operadei due fattori, secondo la concezione di Berenblum dei cocarcinogeni.Il problema dell'eziologia del cancro del polmone, notevolmente complesso per lemolteplicità dei fattori in causa, è in ogni modo ancora lontano dalla sua soluzione.3. Cancerogenesi fisicaAnche in questo caso la patologia sperimentale ha affrontato e per alcuni aspettirisolto il problema posto dall'osservazione clinica. Già da lungo tempo era nota lafrequenza di tumori cutanei sulle parti scoperte di individui esposti per molti anniall'azione diretta delle radiazioni solari, in prevalenza quindi marinai e contadini.Più recentemente, in rapporto al rapido ed esteso sviluppo della diagnostica eterapia radiologica, è divenuto progressivamente più frequente e allarmante ilriscontro di lesioni cutanee, evolventi talvolta in cancri, in medici e tecniciradiologi.Da tali osservazioni sorse anzitutto la necessità di adeguate protezioni delpersonale addetto all'uso di apparecchi di radiologia e degli stessi ammalati che perscopi diversi venivano irradiati, protezioni da molti anni obbligatorie per legge.In campo sperimentale, è stato possibile riprodurre agevolmente sia i tumori dairradiazioni solari, sia quelli da raggi Rüntgen, e la mole delle ricerche è veramentenotevole.a) Radiazioni ultravioletteNel 1928 G. M. Findlay (v.) vide che l'irradiazione con raggi ultravioletti della cutedi ratti spennellata con catrame determinava più rapida comparsa di cancri cutaneirispetto agli animali di controllo sottoposti alla sola azione del catrame. Due annidopo lo stesso autore dimostrò che la sola irradiazione è in grado di provocarel'insorgenza di cancri cutanei.Seguirono naturalmente numerose altre ricerche, e al presente non v'è dubbio che iraggi ultravioletti esplichino azione cancerogena sia sull'epitelio, ove danno luogo83 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...alla comparsa di epiteliomi, sia sul derma e sull'ipoderma, ove provocano losviluppo di sarcomi; anzi, in condizioni sperimentali quest'ultimo tipo di tumori siosserva molto più frequentemente che non gli epiteliomi, contrariamente a quantosi verifica spontaneamente nell'uomo.È stato precisato che dello spettro ultravioletto solo le radiazioni a lunghezzad'onda comprese tra 260 e 300 nm sono dotate di attività carcinogenetica, anzi perluci ultraviolette monocromatiche si è visto che tale attività è strettamente limitataa 297 nm. Si supponeva, e sembrava logico ritenere, che l'effetto cancerogeno fossecorrelato con quello eritematoso, che cioè fosse dipendente da questo; si è potutoinvece stabilire che non esiste alcuna relazione tra i due effetti, perché le radiazioniche inducono eritema hanno una lunghezza d'onda di 253,7 nm e come tali nonsono cancerizzanti.La prova diretta che i raggi solari sono efficaci nel produrre tumori fu fornita da A.H. Roffo (v., 1934) che esponendo topi e ratti a intensa irradiazione solare ottennesviluppo di carcinomi.b) Raggi X, isotopi radioattivi, radiazioni ionizzantiL'attività oncogena dei raggi X fu dimostrata sperimentalmente da P. Marie e altri(v., 1910) che riuscirono con tale mezzo a indurre sviluppo di tumori nel topo, evenne poi ampiamente studiata da B. Bloch e N. Dreyfus (v., 1921).I risultati delle numerose ricerche sull'argomento, condotte secondo variemodalità, hanno consentito di stabilire senza alcun dubbio che i raggi X, così comegli isotopi radioattivi, esplicano attività oncogena, e hanno quindi imposto lanecessità di adottare adeguati mezzi di protezione per tutti coloro, chimici, fisici,biologi, mineralogisti, che per ragioni di lavoro sono esposti a fonti di radiazioni.È ormai perfettamente chiarita la causa della notevole frequenza di tumori delpolmone negli operai delle miniere di Schneeberg e di Joachimsthal: come si è giàdetto, misurazioni di radioattività dell'aria eseguite in tali ambienti hannoconsentito di dimostrare che il contenuto in emanazione è assai alto e certamentedi molto superiore alla concentrazione ritenuta tollerabile. Anche in una largapercentuale di animali da esperimento mantenuti per lungo tempo in miniera siosserva la comparsa di cancro del polmone. Fra le varie sostanze radioattivepresenti nell'aria delle miniere il radon sembra svolgere il ruolo principalenell'eziologia della malattia (v. Hueper, 1954 e 1955; v. Hueper e altri, 1952). Cosìpure è stato possibile accertare che la frequenza di sarcomi delle ossa nelle operaiedi una fabbrica di orologi nel New Jersey addette alla verniciatura dei quadranticon colori fluorescenti dipendeva dall'ingestione di sostanze radioattive. Leoperaie, infatti, per l'abitudine di affilare la punta del pennellino con le labbra,ingerivano continuamente tracce di vernice contenente derivati del tono, il cuiaccumulo nelle ossa determinava entro un periodo relativamente breve, di pochianni, l'insorgenza del tumore (v. Martland, 1929).L'importanza delle radiazioni ionizzanti quale causa di tumori e di malattiecorrelate è risultata tragicamente evidente dopo la constatazionedell'impressionante aumento dei casi di leucemia tra i soggetti esposti agli effettidella esplosione delle bombe atomiche a Hiroshima e Nagasaki nel 1 945, nell'areacompresa in un raggio di due chilometri dalle città l'incidenza della malattia, nellaforma di leucemia mieloide, fu calcolata essere da sei a sette volte maggiore in talipopolazioni rispetto a quelle non comprese nelle aree contaminate. Si sonoosservati due periodi di massima incidenza della leucemia mieloide nelle suddettepopolazioni il primo compreso tra 4 e 8 anni dopo l'esplosione, con circa il 50% dicasi acuti, il secondo tra 13 e 14 anni dopo l'esplosione, con l'84% di casi acuti, e ilfenomeno non ha ancora ricevuto una soddisfacente spiegazione.Già da tempo erano stati segnalati numerosi casi di leucemia tra i radiologi (v.Jagic e altri, 1911): è stato calcolato che questi specialisti presentano unaprobabilità di contrarre la malattia circa dieci volte maggiore rispetto agli altrimedici.Accurate statistiche hanno inoltre dimostrato l'aumento di frequenza dellaleucemia in bambini le cui madri siano state sottoposte a panirradiazione, durantela gravidanza.Dal punto di vista sperimentale in alcuni topi adulti del ceppo LAF1 esposti a84 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...esplosioni atomiche fu possibile osservare lo sviluppo di tumori in vari organi, inparticolare linfomi timici e leucemie e nelle femmine anche tumori ovarici eipofisari. Più dimostrative furono invece le ricerche di H. S. Kaplan e M. B. Brown(v., 1952) e di L. Gross e altri (v., 1959), che ottennero alte percentuali di casi dileucemia in topi di ceppi inbred nei quali, in condizioni normali, l'incidenza dellamalattia è molto bassa: in particolare il Kaplan e il Brown dimostrarono lapossibilità di osservare dopo panirradiazione X l'incidenza di leucemia nel 90% deitopi del ceppo C 57 Black - nei quali, spontaneamente, la malattia si manifestasporadicamente o non si manifesta affatto - con frequenza massima negli animalidi 2-4 settimane di vita e inversamente proporzionale all'età. Da rilevare che laleucemia consegue, come già detto, all'irradiazione di tutto il corpo, mentrel'irradiazione del solo timo ottenuta proteggendo con adeguata schermatura il restodel corpo è priva di effetto leucemogeno; inoltre, la timectomia preventiva riduce acirca un decimo i casi di leucemia da irradiazione o da sostanze chimiche, e questainibizione dello sviluppo della malattia è a sua volta annullata dall'impianto ditimo. Tali rilievi inducono a ritenere che il fatto che la leucemia sperimentale dairradiazione sia di tipo linfatico, sia del tutto indipendente da una azione diretta deiraggi sugli organi linfatici: Kaplan e Brown ritengono possibile la liberazione daitessuti irradiati di un fattore leucemogeno, e la sua inattivazione da parte degliorgani non irradiati nel caso di irradiazione parziale. L'inoculazione di cellule dimidollo osseo esercita un certo potere inibente sullo sviluppo della leucemia, sepraticata per via endovenosa subito dopo l'irradiazione. Inoltre, è stato osservatoche un analogo potere inibente esercita sul topo l'inoculazione di poltiglia di milzadella stessa specie e di milza di pecora, mentre un effetto inibente più modestoconsegue all'inoculazione di estratti splenici acellulari. Si è pertanto suppostal'esistenza di un fattore antileucemogeno, che è stato indicato con la sigla RLP(Radiation Leukaemia Protecting factor), attivo nei confronti della leucemia daraggi ma privo di effetti nei confronti di quella da sostanze chimiche (v. Berenblume altri, 1965).Di notevole interesse è il rilievo che l'irradiazione di topi appartenenti a ceppi conalta incidenza di leucemia non determina aumento di tale incidenza: sembrerebbecosi dimostrato che in tali ceppi la potenzialità leucemica è già espressa ai valorimassimi e pertanto non incrementabile ulteriormente dalle radiazioni, mentre neiceppi a bassa incidenza di leucemia questa potenzialità è pressoché inespressa esuscettibile di essere esaltata fino alla completa espressione dal trattamentoirradiante.L. Gross (v., 1958) in topi del ceppo C3H e M. Liebermann e H. S. Kaplan (v., 1959)in topi del ceppo C57 Black poterono fornire l'importantissima dimostrazione chedagli organi degli animali nei quali si è sviluppata la leucemia da irradiazione èpossibile isolare un virus che può essere trasmesso in serie in animali normalineonati: l'irradiazione, cioè, non sarebbe causa diretta di leucemia, ma agirebbeattivando un virus leucemogeno latente, che sarebbe il vero effettore della malattia.Tale virus risulterebbe identico al virus A della leucemia spontanea di Gross sia perl'aspetto delle particelle osservate al microscopio elettronico, sia dal punto di vistaimmunologico, differenziandosene soltanto per particolarità minori.Contrariamente a quanto accade per il topo, nel ratto la panirradiazione noninduce lo sviluppo di leucemia bensì l'elevata incidenza di tumori solidi in variorgani, nei quali però non si è finora riusciti a dimostrare particelle virali. Ciò nonautorizza tuttavia ad ammettere senz'altro una refrattarietà dei ratti alla leucemiada virus, perché è ben noto che questi animali sono sensibilissimi all'azioneleucemogena del virus A; piuttosto si può pensare che nel ratto non esista un viruspotenzialmente leucemogeno, e che la panirradiazione attivi invece virus in gradodi indurre lo sviluppo di tumori solidi (v. Gross, 1970).Secondo Gross, nel topo il virus attivabile da radiazioni è trasmesso dai genitorialla prole, cioè in via verticale, e solo così se ne spiegherebbe la presenza in ceppicome il C3H a bassissima incidenza leucemica. Gross non esclude la possibilità,finora in realtà non dimostrata, di trasmissione del virus latente con il latte.Non si conosce ancora il meccanismo con il quale i vari tipi di irradiazionedeterminano tumori solidi o leucemie, ma certamente esso è molto complesso e vainquadrato nell'ambito delle conoscenze radiobiologiche che hanno avuto negli85 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...ultimi anni uno sviluppo veramente notevole (v. radiologia medica; v.radiobiologia). Occorre inoltre ricordare che le stesse radiazioni che esplicanoattività cancerogena possono, in determinate condizioni, determinare regressionealmeno temporanea di tumori e di leucemie, onde il loro ben noto impiegoterapeutico.Sarà in seguito fatto cenno all'azione delle radiazioni su qualche fenomenocellulare elementare.c) Cancerogenesi da solidiLa scoperta dello sviluppo di tumori in corrispondenza di superfici solide si deve aF. C. Turner (v., 1941) che osservò in ratti l'insorgenza di sarcomi in prossimità didischi di bachelite introdotti nel tessuto sottocutaneo.Al caso si deve la scoperta di B. S. Oppenheimer e altri (v., 1948) dello sviluppo disarcomi in ratti nei quali, allo scopo di produrre ipertensione sperimentale, i renierano stati avvolti con un foglio di cellofan. Successivamente, si riuscì a produrresarcomi mediante impianto sottocutaneo di fogli di cellofan. Tuttavia il concetto dicarcinogenesi da superfici solide fu delineato con precisione da H. Nothdurft (v.,1955), il quale vide che mentre la polvere di cellofan risultava poco attivanell'indurre la formazione di sarcomi, i dischi di tale materiale mostravano dipossedere attività oncogena in grado direttamente proporzionale all'estensionedella loro superficie, cioè erano fortemente attivi quelli interi e meno attivi quelliforati. Tali prove consentivano di escludere un'azione da sostanze chimiche, e ilprocesso venne indicato come cancerogenesi da superficie di corpi allo stato solido.Il rapido sviluppo delle ricerche mise in evidenza la possibilità di produrre, sia purein grado diverso, sarcomi con l'impiego di fogli di molti tipi di plastiche, come ildracon, il teflon, l'ivalon, il polietilene, il polistirene e vari altri, mentre le polveri otrucioli di tali plastiche risultavano inattivi.Un'ulteriore sorpresa provocarono le ricerche di G. Hecht (v., 1952), il qualeosservò sviluppo di sarcomi nel tessuto sottocutaneo di ratti in seguito all'impiantodi foglioline d'oro e successivamente di lamine d'avorio. Oppenheimer e altri (v.,1956) riprodussero i tumori con l'impianto di lamine d'acciaio, di tantalio o divitallio (lega a base di cromo, cobalto, nichel e molibdeno). Successivamente sidimostrò che anche l'asbesto induce sviluppo di sarcomi e che, mentre polveri diquarzo o di vetro comune non svolgono attività oncogena, questa è svolta invece dacristalli o lamine di quarzo o da lastrine di vetro.Ricerche istogenetiche hanno consentito di risolvere parzialmente il problema,facendo luce sulle modalità di sviluppo delle masse neoplastiche.Attorno alle lamine di materiale solido si forma una capsula connettivale la qualeper vari mesi resta quiescente, cioè senza segni di attiva proliferazione cellulare odi infiammazione, fino a quando in corrispondenza di una piccola zona inizia lamoltiplicazione cellulare di elementi atipici e quindi lo sviluppo del tumore. Nelperiodo di quiescenza la capsula è costituita da fibre collagene e da numerosifibroblasti immaturi, con scarsa partecipazione vasale. Le polveri, invece,determinano reazioni infiammatorie più o meno vivaci, con partecipazione dimacrofagi, neoformazione vasale e comparsa di cellule giganti. Di particolareinteresse appaiono due osservazioni: asportando la lastrina di metallo o di plastica,con una porzione della capsula che l'include, si verifica egualmente sviluppo disarcoma sui residui della capsula (v. Oppenheimer e altri, 1958); il trapianto neltessuto sottocutaneo di ratti normali della sola capsula connettivale, priva cioèdella lamina, dopo alcuni mesi dalla sua formazione, è seguito dallo sviluppo disarcoma (v. Nothdurft, 1960). Molto persuasiva è l'interpretazione di L. S.Salyamon (v., 1961), secondo il quale la carcinogenesi da solidi è il risultatodell'inibizione della infiammazione che si determina a livello delle superfici deisolidi, mentre le polveri, come si è detto, costituiscono lo stimolo di una cospicuareazione infiammatoria, frequentemente sfociante anche nella formazione digranulomi.A F. Bischoff e G. Bryson (v., 1964) si deve un'analisi dei termini di confronto traformazione di sarcomi da solidi e trasformazione in cellule sarcomatose difibroblasti normali coltivati in vitro. Nel 1941 C. P. Gey (v.) comunicò di averosservato trasformazione neoplastica in colture di cellule, suscitando un enorme86 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...interesse perché per la prima volta veniva dimostrata una cancerizzazionespontanea, cioè senza intervento di carcinogeno. Successivamente W. R. Earle (v.,1943) confermò tale osservazione, escludendo in modo assoluto la possibilità dicontaminazione delle colture con tracce di carcinogeni chimici o di virus.Attualmente non si hanno più dubbi sulla possibilità di cancerogenesi spontanea dicellule coltivate in vitro.La cancerogenesi in vitro e quella da solidi presentano il carattere comunedell'adesione dei fibroblasti a superfici inerti e l'interposizione di uno strato diproteine tra cellule e superfici, che limita gli scambi gassosi. Secondo H. Goldblatte G. Cameron (v., 1953) l'anaerobiosi, in armonia con la teoria di Warburg, ècondizione favorente la trasformazione spontanea delle cellule coltivate in vitro incellule neoplastiche.Il meccanismo della cancerogenesi da solidi è tuttora ignoto. L'ipotesi che dallesostanze plastiche si formino radicali liberi, cioè si verifichi trasferimento dielettroni instabili dalla superficie del polimero alla cellula, così come accade per leradiazioni, è probabilmente da escludersi, perché ricerche condotte da H. Druckreye D. Schmäll (v., 1954) mediante l'impiego di polietilene, che contiene radicaliliberi, e di cellofan, che ne è esente, non mettono in evidenza significativedifferenze nella capacità delle due sostanze di indurre formazione di sarcomi.A. Caputo (v., 1973) prende in considerazione la possibilità che per formazione dilegami a idrogeno tra polimeri e membrane dei lisosomi si determini un danno ditali strutture che darebbe luogo alla liberazione di DNA-asi e conseguentemente adalterazioni delle catene polinucleotidiche del DNA.È certo che il problema dell'attività carcinogenetica delle sostanze plastiche è dinotevole interesse medico non solo per l'impiego attualmente assai diffuso diplastiche sostitutive, ma anche per l'inquinamento ambientale da parte dicomponenti a base di plastiche poliviniliche. La dimostrazione fornita da P. L.Viola e altri (v., 1971) che l'inalazione di aria con un contenuto del 30% di clorurodi vinile induce tumori della cute, del polmone e delle ossa è quindi di grandeimportanza teorica e pratica.4. Cancerogenesi viralea) Caratteristiche generali dei virus oncogeniGli studi sull'oncogenesi virale hanno dimostrato che sono in grado di produrre laformazione di tumori sia virus a DNA sia virus a RNA.I virus a DNA dotati di potere oncogeno sono il virus del polioma e il virus SV40, ilvirus del papilloma, gli adenovirus, i poxvirus, gli herpesvirus; il loro DNA ha unastruttura a doppia elica, e nei virus del polioma, SV40 e del papilloma presenta unaforma ad anello in quanto le estremità di ogni catena sono legate tra loro da legamicovalenti di natura ancora non precisata (v. acidi nucleici). Questi tre virus sonoinoltre caratterizzati dal piccolo diametro delle particelle e dal più basso pesomolecolare del DNA (rispettivamente per i primi due 450 Å e 3•10 6 dalton, per ilterzo 550 Å e 5•10 6 dalton), e dal fatto che il loro esiguo genoma può codificare almassimo dieci proteme ciò consente di distinguere facilmente nella cellulatrasformata i prodotti genici di origine virale e quelli di origine cellulare, e diprecisare il numero dei geni che intervengono nel processo di trasformazionecellulare. Adenovirus, poxvirus ed herpesvirus hanno diametro delle particellemaggiore, peso molecolare del DNA più elevato (per ognuno dei tre: 21-23•10 6dalton, 160•10 6 dalton e circa 100•10 6 dalton) e morfologia più complessa; ipoxvirus causano tumori benigni cutanei in alcune scimmie e talvolta nell'uomo eun fibroma nel coniglio, gli herpesvirus sono ritenuti gli agenti eziologici di alcunitumori degli animali e dell'uomo, quale l'adenocarcinoma di Lucké del rene di ranae il linfoma maligno di Burkitt.I virus a RNA sono causa di tumori in molte specie animali: appartengono a talegruppo proprio il virus della eritroleucemia dei polli, il primo virus di cui fuscoperto il potere oncogeno (v. Ellermann e Bang, 1908), quello del sarcoma deipolli (v. Rous, 1911), e altri come il virus di Bittner del carcinoma mammario deltopo, quelli della leucemia-sarcoma del topo, quelli del sarcoma-leucemia del gatto,identificati molto più tardi e oggetto di ricerche ancor oggi molto estese. Sono virus87 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...di dimensioni piuttosto grandi (diametro delle particelle fino a 1.000 Å e oltre), ilcui genoma è costituito da un solo filamento di RNA caratterizzato da un pesomolecolare relativamente poco elevato.Per quanto riguarda le caratteristiche generali dell'oncogenesi virale, i problemi piùinteressanti sono quelli relativi ai meccanismi con i quali i virus inducono latrasformazione cellulare. Come abbiamo già detto, questa consiste essenzialmentenel fatto che le cellule si sottraggono ai meccanismi di controllo dellamoltiplicazione per l'intervento di fattori in grado di agire sulla loro superficie osulle loro strutture interne. I virus sono risultati in grado di indurre alterazioni siadella membrana cellulare (come nel caso del virus del sarcoma di Rous, già citato),sia dei processi intracellulari determinando alterazioni di alcune attivitàenzimatiche e della sintesi del DNA e conseguente comparsa di aberrazionicromosomiche. Un altro aspetto importante della trasformazione cellulare indottadai virus oncogeni a eccezione dei virus a RNA della leucemia murina,dell'adenocarcinoma mammario del topo e della eritroleucemia dei polli, è che lecellule trasformate contengono l'acido nucleico virale, DNA o RNA, in formafunzionalmente incompleta: le ragioni di tale differente comportamento degli acidinucleici virali nelle cellule trasformate non sono note. Il problema della conoscenzadel meccanismo della trasformazione è strettamente connesso al riconoscimentodell'alterazione metabolica che ne è responsabile, e quindi del prodotto o deiprodotti genici che determinano il fenomeno, e all'identificazione di quellevariazioni metaboliche che ne rappresentano invece una conseguenza. Di grandeimportanza sono, a tale riguardo, gli studi con i mutanti temperatura-sensibili.Cellule infettate con uno di tali mutanti crescono in vitro come cellule normali, enon sono da queste differenziabili, se tenute a temperatura non permissiva, cioè 41°C; sebbene producano virus, e quindi siano infettate, tali cellule non sono dunquetrasformate. Se le stesse cellule sono invece mantenute a 36 °C, cioè a temperaturapermissiva, si determina la trasformazione, che retrocede tuttavia se latemperatura è nuovamente portata a 41 °C. Appare chiaro che in tali mutanti si èdeterminata una particolare alterazione responsabile della codificazione di una opiù proteine denaturabili dalla temperatura, la cui identificazione e il cui studiosono essenziali per la comprensione del processo di trasformazione che esse sonoin grado di indurre e di mantenere.Un altro vantaggio offerto dallo studio dei mutanti temperatura-sensibili èrappresentato dalla possibilità di ottenere sincronizzazione della trasformazione:infatti, infettando le cellule a temperatura più bassa e lasciando trascorrere iltempo necessario perché tutte siano infettate, è possibile ottenere in poche ore latrasformazione di tutti gli elementi con l'elevazione della temperatura a 36 °C.Esaminiamo ora alcuni dei tumori sperimentali da virus, tra quelli più studiati ediffusamente impiegati nelle ricerche.b) Virus polioma e SV40La storia della scoperta di questo virus è incerta. Nel suo libro Oncogenie viruses,L. Gross (v., 1970) riferisce che nel 1951, in alcuni dei topi neonati di ceppo C3H aiquali aveva inoculato un filtrato di tessuti di topi di ceppo AK affetti da leucemiaspontanea, osservò, anziché l'atteso sviluppo della leucemia, la comparsa di tumoridel collo in ambo i lati. Egli pubblicò questa sua osservazione soltanto due annidopo, cioè proprio quando S. E. Stewart (v., 1953) comunicava di aver rilevato lostesso fenomeno. È difficile dire a chi tocchi la priorità della scoperta, nonostanteche Gross la rivendichi a sé con molte argomentazioni.Gross indicò il virus come parotid tumor virus, perché i tumori del collo comparsiin seguito all'inoculazione di filtrato erano adenocarcinomi della parotide. Qualcheanno dopo Stewart e altri (v., 1957) riuscirono a isolare un virus capace di produrretumori anche di altri organi, e proposero quindi di chiamarlo polyoma virus (virusdi tumori multipli), nome che ha incontrato fortuna ed è divenuto di uso corrente.È questo uno dei virus più profondamente studiati non solo nelle ricerche dioncogenesi, ma anche in quelle di virologia generale e di biologia molecolare.La sua inoculazione determina comparsa di alterazioni dei tubuli renali di aspettoadenocarcinomatoso e, in una certa percentuale di casi, di sarcomi del rene talvoltabilaterali, sviluppo di carcinomi della mammella, di tumori delle ossa, di carcinomi88 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...dei surreni e di altri tipi di neoplasmi. Complessivamente, secondo le osservazionidi Stewart e collaboratori, il virus del polioma è in grado di provocare ben 23 tipi ditumori a struttura istologica differente, sebbene con frequenze molto diverse.In generale non esiste alcuna relazione tra la leucemia e i vari tumori solidi indottidal virus, nel senso che solo eccezionalmente la sua inoculazione è seguita dallacontemporanea comparsa dei due tipi di processi morbosi. Si è pertanto suppostoche questi siano in realtà provocati da due virus diversi occasionalmente presentiin uno stesso animale o in un particolare ceppo inbred di topi, e che tra essi sistabilisca un fenomeno di interferenza tale che la penetrazione di uno dei due inuna cellula impedisce l'azione dell'altro. Questa ipotesi sembra confermata da varieprove abbastanza convincenti, quali la possibilità di annullare con il riscaldamentoa 56 °C per 30 minuti l'attività leucemogena, ma non quella cancerogena,dell'estratto di colture cellulari infettate e l'inattivazione della sola attivitàcancerogena ma non di quella leucemogena del virus, a opera del siero di topoimmunizzato mediante trattamento con liquido di colture cellulari in cui si èmoltiplicato il virus polioma.Il virus polioma viene facilmente coltivato in colture soprattutto di celluleembrionali di topo; è di notevole interesse il fatto che la coltivazione in seriedetermina progressivo aumento non solo della produzione, ma anche dell'attivitàdel virus, nel senso che la capacità di indurre tumori a strutture istologiche diverseè maggiore per il virus coltivato su cellule in vitro che per quello che si estrae dallamassa tumorale.Il virus polioma è attivo su molti ceppi, inbred e non inbred, di topi; in cricetineonati provoca lo sviluppo di vari tumori, come nel topo, e talvolta sarcomi delmuscolo cardiaco, che nell'uomo e negli animali da esperimento è raramente sededi neoplasmi. Questa particolare sensibilità di topi e criceti neonati e di varie altrespecie (ratti, furetti, conigli, cavie, un tipo di ratto selvatico) ha determinato unlarghissimo impiego del virus nelle ricerche di oncologia sperimentale. La varietàdi specie sensibili al virus e la capacità di questo di indurre tumori di molteplici tipiistologici, se per certi aspetti rappresentano un vantaggio nella soluzione dideterminati problemi tecnici, di fatto danno tuttavia luogo a una situazionesperimentale multiforme e complessa.A tale proposito va anche considerato che il virus polioma è presente inun'altissima percentuale di topi normali di ceppi inbred diversi dall'originario AK,cioè in quelli C3H, C57 Brown ecc., senza alcuna relazione con la frequenza inquesti ceppi di incidenza spontanea di leucemia o di carcinoma della mammella.Furono inizialmente identificati diversi ceppi del virus polioma, dei quali unocaratterizzato da maggiore attività oncogena nei confronti di ratti e criceti rispettoal topo, uno da una particolare affinità per il timo, altri forniti di elevata attivitàcitopatogena e bassa attività carcinogenetica. La vera fase scientifica sui mutantidel virus polioma iniziò, però, quando M. Fried (v., 1965) dimostrò che altrattamento con acido nitroso resistono solo alcune particelle virali : se con questesi infettano colture di cellule embrionali di pollo mantenute a temperature di 31 °C(temperatura permissiva) e di 38 °C (temperatura non permissiva), si osserva che il25% delle placche di cellule trasformate che ne derivano risultano sensibili allatemperatura, cioè possono svilupparsi solo a temperatura permissiva. I mutanti delvirus in grado di indurre la formazione di tali placche vennero indicati con la siglats (temperature-sensitive). Da questo primo esperimento numerosissime ricerchesi sono susseguite, sia con altri mutageni come l'idrossilammina, sia con varie lineecellulari come la 3T3 (v. Di Mayorca e altri, 1969), tanto che finora sono stati isolaticirca 200 mutanti ts. Analoghe osservazioni sono state in seguito compiute sulvirus SV4O e su quello di Rous. Si ritiene oggi che la temperatura permissivaconsenta la sintesi di alcuni prodotti genici, impossibile alla temperatura nonpermissiva: si dispone così di un espediente tecnico di grandissima importanza perla virologia oncologica, perché consente di distinguere alcuni fatti dellatrasformazione cellulare come dipendenti o indipendenti dall'attività virale,soprattutto di precisare quanta parte del genoma virale è indispensabile per ilmantenimento nella progenie cellulare e quindi anche nel tumore in vivo delcarattere di trasformazione.Nel 1959 G. A. Di Mayorca e altri (v.) fornirono l'im- portante dimostrazione che il89 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...DNA del virus polioma, isolato con metodi chimici e inoculato in colture di celluledi embrione di topo, determina effetto citopatogeno e, do- po due passaggi,produzione di particelle virali che, a loro volta inoculate nel topo, provocano lacomparsa di tumori. La prova decisiva che la sostanza isolata biologicamente attivafosse DNA fu fornita dalla sua inattivazione specifica, cioè dalla perdita della suaattività infettante, dopo trattamento con desossiribonucleasi. L'estrazione del DNAinfettivo è facilitata dal riscaldamento delle cellule a temperature comprese tra 75 e100 °C, con un meccanismo e per ragioni tuttora non conosciuti; trattasi comunquedi un DNA dotato di una notevole termoresistenza, che può essere mantenuto per30 minuti a 100 °C senza che perda la sua attività. Successivamente, in altrilaboratori fu realizzata l'estrazione del DNA anche con altri solventi, e si dimostròinoltre la capacità infettante di DNA estratti da virus del papilloma di Shope (v. Ito,1960) e SV40 (v. Boiron e altri, 1962).Numerose sono state le ricerche di microscopia elettronica per l'identificazionedelle particelle virali del polioma e la dimostrazione delle loro dimensioni, condotteiniziai- mente su liquido di colture cellulari, poi su sezioni ultrasottili: nel corso ditali studi fu possibile anche dimostrare la presenza nel nucleo delle cellule infettatedi cospicui addensamenti di particelle virali a struttura cristallina. La grandezza deivirus può anche essere determinata, oltre che con la microscopia elettronica,mediante l'ultrafiltrazione attraverso membrane di collodio a porosità nota e permezzo dell'ultracentrifugazione.Nel nucleo sono state messe in evidenza anche formazioni filamentose di diametrocorrispondente a quello delle particelle di tipo cristallino, la cui comparsa precedequella delle particelle: basandosi su tali osservazioni W. Bernard e altri (v., 1959)hanno concluso che in realtà i filamenti sono costituiti dalle particelle stesse.Quando queste divengono così numerose da riempire i nuclei, passano nelcitoplasma: qui non è possibile osservare filamenti, ma si rinvengono soltantoparticelle piccole e grandi, queste ultime facenti parte di corpi inclusi.Nelle cellule dei tumori, di qualsivoglia struttura istologica, le particelle virali siriscontrano in numero molto piccolo o non si riscontrano affatto: ciò corrispondeal fatto, noto già dagli studi iniziali, come si è accennato, che dai tumori siestraggono solo piccole quantità di virus, contrariamente a quanto si verifica per lecellule coltivate in vitro e infettate con virus polioma dalle quali se ne ottengonograndi quantità.Nelle cellule infettate con virus polioma sono presenti due antigeni, che mancanonelle corrispondenti cellule normali, uno dei quali compare nel nucleo prima cheinizi la sintesi del DNA virale e prima della comparsa dell'antigene capsidico, e puòessere dimostrato per mezzo dell'immunofluorescenza o della fissazione delcomplemento: tale antigene, inizialmente designato con la sigla ICFA (InducingComplement Fixation Antigen), è stato poi denominato T per indicarne la presenzaoltre che nelle cellule infettate anche in quelle trasformate e in quelle dei tumori.Anticorpi antiantigene T sono dimostrabili nel siero di criceti adulti portatori ditumori trapiantabili da virus polioma o nel siero di topi neonati infettati con talevirus. Antigeni T sono anche presenti in cellule infettate con SV40 o conadenovirus, ma poiché i corrispondenti anticorpi non danno reazioni crociate siritiene che questi antigeni siano prodotti dal genoma virale e quindi specifici diciascun virus.Un'altra classe di antigeni dimostrata nei tumori indotti da virus polioma, SV40 eadenovirus, indicata con la sigla TSTA (Tumor Specific Transplantation Antigens),favorisce la resistenza al trapianto di cellule tumorali in animali adultiprecedentemente infettati con tali virus. In queste condizioni sperimentali, infatti,in un certo numero di animali nei quali si è sviluppato il tumore a seguitodell'inoculazione di virus si determina il rigetto, così come avviene nei trapianti diorgani o di tessuti tra animali della stessa specie, fenomeno essenzialmente dinatura immunitaria dovuto all'attività che i linfociti dell'ospite esplicano neiconfronti del tessuto trapiantato. È probabile che questi antigeni siano localizzatisulla membrana cellulare.I quesiti relativi ai due tipi di antigeni sono numerosi e complessi, e investono ilproblema più generale dell'immunologia dei tumori: a tale proposito, occorre tenerpresente che è stata dimostrata un'antigenicità anche nei tumori indotti da90 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...sostanze dotate di attività carcinogenetica, nei quali una delle più tipichecaratteristiche è la rarità delle reazioni crociate immunologiche tra i vari tipi ditumori.Il virus SV4O, molto simile al virus polioma per quanto riguarda sia lecaratteristiche fisiche e chimiche, sia quelle biologiche quali la capacità di indurrela trasformazione cellulare e di formare antigeni, si trova largamente diffuso nellecolture di rene di scimmia impiegate per la coltivazione di virus patogeni perl'uomo e in particolare di quello della poliomielite. La scoperta del virus SV4O sideve a B. H. Sweet e M. R. Hilleman (v., 1960), i quali videro che il liquido dicoltura di cellule renali di rhesus o di cynomolgus produceva in quelle dicercopiteco un intenso effetto citopatico, consistente essenzialmente nellaformazione di vacuoli. Il virus responsabile di tale alterazione fu quindi chiamatoagente vacuolizzante e successivamente indicato con la sigla SV4O proposta da R.N. Hull e altri (v., 1956) e facente seguito alla serie di sigle progressive SV1, SV2ecc. con le quali erano stati designati vari virus isolati in colture di cellule renali discimmia. L'attività oncogena del virus fu dimostrata in criceti neonati da B. E.Eddy e altri (v., 1961) e confermata in vari altri laboratori; fu tra l'altro messa inevidenza la sua capacità di indurre tumori del cervello in un roditore (Mastomysnatalensis), e soprattutto quella di trasformare cellule umane coltivate in vitro.Naturalmente, il fatto che il virus SV4O fosse riscontrato in preparazioni di vaccinoSabin destò un certo allarme, sebbene l'infezione di volontari con tale virus nonabbia dato luogo a fenomeni morbosi. Sono stati fatti innumerevoli tentativi perevitare la contaminazione di vaccini con SV40, e si sono adoperati in propositoanticorpi specifici o sostanze chimiche come il beta-propiolattone, che è risultato ingrado di inattivare il virus SV40 senza distruggere quello poliomielitico.c) Tumori da virus erpetici: il linfoma di Burkitt e l'adenocarcinoma di Lucké delrene di ranaCome accennato, certi virus erpetici sono considerati da alcuni studiosi, sulla basedi dimostrazioni molteplici e di rilievi epidemiologici di notevole importanza,agenti eziologici di tumori umani e di tumori degli animali. Ciò nonostante,esistono tuttora non pochi dubbi principalmente per il fatto che, specie nell'uomo, ivirus erpetici sono molto diffusi così come diffusa è la presenza di anticorpiantierpetici. È ben noto, inoltre, che herpesvirus persistono in molti individuianche per tutta la vita, provocando occasionalmente eruzioni erpetiche nonostantela presenza di anticorpi specifici nel sangue circolante. La struttura morfologica, lacomposizione chimica e le varie fasi dei virus nella cellula ospite sono stateampiamente indagate negli ultimi anni, ma le conoscenze acquisite sulla lorooncogenicità sono tuttora relativamente scarse, nonostante gli sforzi compiuti.I due tumori per i quali l'eziologia erpetica è altamente probabile sono il tumore diBurkitt dell'uomo e l'adenocarcinoma di Luckè della rana; meno certe sono leconoscenze sull'eventuale significato eziologico dei virus erpetici nei riguardi delcarcinoma a cellule squamose del collo dell'utero della donna e per alcuni altritumori di animali. Poiché per i primi due le ricerche sono state estesissime, specienegli ultimi anni, e da esse sono derivati fatti e idee di ordine generale, si riporta insintesi la sequenza delle scoperte.D. Burkitt (v., 1958), chirurgo inglese nell'ospedale di Kampala in Uganda,individuò una particolare sindrome, occorrente con una certa frequenza in bambinisino ai 14 anni di età viventi in determinate zone, nelle quali rappresenta circa il50% dei tumori dell'infanzia. Si tratta di un linfoma la cui localizzazione piùfrequente è nei mascellari, ma che può manifestarsi in vari organi e in modoparticolare nelle ovaie; tuttavia, contrariamente a quanto si osserva in altri linfomi,non determina aumento di volume della milza nè dei linfonodi, ma solooccasionalmente rare adenomegalie a sede addominale, e non si accompagna acomparsa di cellule abnormi nel sangue periferico nemmeno negli stadi terminali.Burkitt e collaboratori visitarono cinquanta ospedali dell'Africa centrale e poteronoosservare numerosi casi della malattia, diversamente diagnosticati. Per l'Uganda fuaccertata l'esistenza, prima dell'osservazione di Burkitt, di almeno duecento casidel linfoma. Fu così individuata la cintura del linfoma (lymphoma belt), una vastazona compresa all'incirca fra i 15 gradi di latitudine nord e i 20 gradi di latitudine91 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...sud. Inoltre, l'incidenza della malattia apparve limitata ad altitudini inferiori ai1.600 metri, e ciò fece concepire l'idea che l'agente eziologico fosse trasmesso da uninsetto vettore incapace di vivere al di sopra ditale altezza: esso però non è statoidentificato nemmeno nel corso delle indagini più recenti. Va sottolineato, e inseguito ne sarà dimostrata la ragione, che vari casi di linfoma di Burkitt sono statiriscontrati nella Nuova Guinea, alcuni in Canada, alcuni negli Stati Uniti, inColombia e in regioni del Sudafrica, un caso tra gli eschimesi.Per un certo tempo sembrò che tali reperti potessero infirmare il concetto dilymphoma belt, che tuttavia successivamente ricevette piena conferma dallaconstatazione che la frequenza del tumore nei territori della cintura èenormemente più alta, tanto da assumere aspetto epidemiologico; solo nella NuovaGuinea è possibile rilevare un'incidenza relativamente più elevata del linfoma, cheinvece si manifesta negli altri paesi in casi isolati.Vari virus furono di volta in volta osservati e descritti, alcuni di tipo erpetico, altridi tipo reovirus (v. Bell e altri, 1964), ma la conclusione fu che essi erano solo virusoccasionali, di frequente osservazione nelle cellule neoplastiche, e conosciuti con ilnome di opportunist passengers. Si era, così, nella condizione di non riuscire aindividuare il virus agente eziologico di una malattia che pure, per molteconsiderazioni, si doveva ritenere di natura virale.M. A. Epstein e Y. M. Barr (v., 1965) considerarono la possibilità che il virus nellecellule del tumore fosse mascherato dagli anticorpi specifici formatisi nel corsodella malattia, e la conseguente estrema difficoltà di dimostrarlo con lamicroscopia elettronica; essi ritennero quindi che solo in colture di cellule avulseda ogni possibile contatto con anticorpi si sarebbe riusciti a porlo in evidenza. Lacoltivazione in vitro di materiale bioptico di linfoma di Burkitt, compiuta inUganda dagli stessi autori nel 1964 e da R. J. V. Pulvertaft (v., 1967) in Nigeria,dette luogo allo sviluppo di linee continue di linfoblasti, eliminando così ognipossibile dubbio sulla natura neoplastica della malattia in quanto è noto che ilinfociti normali non danno linee continue. Nel corso di tali ricerche, dopo alcunipassaggi, sia in sezioni ultrasottili degli elementi linfoblastici sia su pellets di loroestratti furono osservate particelle virali di tipo erpetico che vennero indicate conla sigla EB, Epstein-Barr (v. Epstein e Barr, 1964; v. Epstein e altri, 1964 e 1966).Successivamente, S. Toshima e altri (v., 1967) poterono osservare tali particelleanche all'esame diretto delle cellule del linfoma.Osservazioni oltremodo interessanti sono scaturite nel corso di tali studi: Stewart(v., 1969) ha dimostrato che in criceti neonati e timectomizzati l'inoculazionecombinata di virus EB e di dimetilsulfossido (DMSO) determina l'insorgenza diun'encefalite trasmissibile in serie; questa malattia in altre specie - scimmie, topi,cavie, conigli e gattini neonati - è invece provocata dal solo virus anche in assenzadi DMSO. La spiegazione di questi dati sperimentali non appare semplice: sipotrebbe infatti ammettere sia la contaminazione con un virus neurotropo, sia unvario potere patogeno dell'EB che sarebbe in grado di provocare nell'uomo illinfoma e negli animali l'encefalite. Di estrema importanza è senza dubbio lacapacità mostrata dall'EB di indurre in vitro crescita illimitata di linfociti delsangue periferico, sicura espressione di trasformazione neoplastica.Una svolta importante negli studi sul linfoma di Burkitt è stata segnata dallericerche immunologiche: con tecniche di immunofluorescenza si è dimostrato che isieri di soggetti ammalati e i sieri di conigli nei quali sia stato inoculato l'EBreagiscono solo con le cellule contenenti il virus, la cui presenza è facilmentecontrollabile al microscopio elettronico; si è inoltre osservato che reagiscono contali cellule anche i sieri di un'elevata percentuale di individui normali.Tutto ciò induce ad ammettere che il virus EB sia largamente diffuso e determininegli organismi la formazione di anticorpi che ne impediscono l'attività patogena, eche nelle zone ove la sua diffusione è meno estesa, più elevata è la frequenza disoggetti non immuni e quindi suscettibili ad ammalarsi.L'immunologia ha inoltre convalidato il ruolo eziologico del virus EB per il linfomacon la dimostrazione della comparsa nelle cellule infettate con esso, analogamentea quanto è possibile osservare in cellule trasformate da altri virus, di unneoantigene al quale sarebbe dovuta la reattività immunologica nelle prove diimmunofluorescenza.92 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...Per quanto riguarda la possibile identificazione dell'EB con altri virus, occorreanzitutto precisare che esso presenta una notevole affinità con il virus dell'herpessimplex, ma se ne differenzia nettamente perché non è in grado come questo diindurre effetto citopatogeno e per l'assenza di corrispondenza immunologica.Suggestiva appare l'ipotesi della probabile esistenza di rapporti tra EB e virus dellamononucleosi infettiva dell'uomo: già da tempo infatti è stata segnalata una certafrequenza di tale malattia in individui a contatto con ammalati di linfoma, e aopera di numerosi ricercatori e soprattutto di G. Henle e altri (v., 1968) è statodimostrato che in ammalati di mononucleosi gli anticorpi antivirus EB - presenticome abbiamo già detto negli individui normali - sono assenti nel siero nelle fasiiniziali e fanno la loro comparsa più tardi durante il decorso della malattia.Lo studio delle colture cellulari ha consentito inoltre osservazioni di estremointeresse. Anzitutto, è stato dimostrato che al pari delle cellule del linfoma ilinfociti del sangue periferico degli ammalati di mononucleosi danno lineecontinue: tale comportamento, caratteristico delle cellule neoplastiche, è in nettocontrasto con la natura assolutamente benigna della mononucleosi che anziregredisce spontaneamente, ma occorre ricordare che, con una certa frequenza,regrediscono anche linfomi di Burkitt. Si è poi accertato che sia nelle cellule dellinfoma coltivate in vitro, o nei linfociti normali infettati con EB, sia nelle celluledella mononucleosi è presente un'anomalia cromosomica consistentenell'accorciamento del braccio lungo del cromosoma 10.La scoperta che anticorpi antivirus EB sono largamente presenti nelle popolazioniha portato necessariamente ad ammettere che tale virus sia molto diffuso nelmondo e che la valida immunizzazione che precocemente si determina nei suoiconfronti ne renda impossibile l'identificazione anche al microscopio elettronico ela coltivazione con i tradizionali metodi virologici: la sua attività patogena puòquindi esplicarsi solo nei rari casi nei quali l'individuo non è venuto a contatto conesso, con una certa analogia a quanto avviene per la poliomielite. Lo studio diquesti fenomeni ha prospettato una serie di problemi quanto mai complessi, tra iquali soprattutto la ricerca e il chiarimento dei motivi per cui in assenza diimmunizzazione in alcuni soggetti si sviluppa il linfoma e in altri la mononucleosi.Nel 1934 B. Lucké (v.) pubblicò uno studio accurato di un adenocarcinoma renaleche aveva osservato in molte delle rane catturate nell'area del lago Camplain nelVermont; il tumore fu riscontrato anche in rane viventi in zone lacustri delWisconsin e del Quebec, e in altre zone. La frequenza con la quale era possibileosservare tale neoplasia negli Anfibi fece per la prima volta prospettare l'ipotesidella trasmissione di un tumore maligno per contagio.Lo studio di tale neoplasia permise di accertare una serie di fatti inaspettati esingolari. Anzitutto fu dimostrato che il tumore può essere trapiantato a rane dellostesso ceppo, ma non a quelle della stessa specie ma di ceppo diverso: così, iltrapianto non attecchisce se un adenocarcinoma renale di una rana del Vermont,ad esempio, viene trapiantato in una del Wisconsin, pur appartenendo ambedue glianfibi alla stessa specie, Rana pipiens. Tuttavia, malgrado questa strettissimaspecificità nell'ambito della stessa specie, la trasmissibilità del tumore fu operatacon successo nel tritone (Triturus viridiscens o Diemictylus viridiscens), cioèaddirittura in un animale appartenente ad altro genere: nel nuovo ospite iltrapianto si sviluppa come adenocarcinoma del rene, ma talvolta anche comecondrosarcoma, vale a dire come un tumore di struttura istologica completamentedifferente. Fu inoltre dimostrato che il successivo trapianto in Rana pipiens diquesti due tipi di tumori sviluppatisi nel tritone dà luogo a sua volta a sviluppo dientrambi i tipi istologici: di questi, però, il condrosarcoma regredisce, mentrel'adenocarcinoma si sviluppa ulteriormente perdendo la peculiare originariaspecificità di ceppo così da poter essere trapiantato in rane di altre zone.Sin dalle prime indagini è apparso verosimile che la neoplasia sia causata da unvirus, in quanto non solo lo stesso Lucké aveva dimostrato la possibilità diriprodurla mediante inoculazione di estratti di tumore essiccato e conservato abassa temperatura o anche tenuto in glicerina al 50%, ma si osservò anche chel'introduzione di frammenti di tumore in parti diverse del corpo della rana dàluogo, per la diffusione dalla sede di impianto di un virus che si fissa elettivamentenel tessuto renale, a sviluppo di adenocarcinoma del rene anziché di un tumore93 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...locale: questo fenomeno è particolarmente evidente se si opera l'innesto nellacamera anteriore dell'occhio, ove l'attecchimento è notevole e rapido, ma seguitodalla regressione della massa che inizialmente si sviluppa e dalla comparsa di unadenocarcinoma del rene.Singolare è anche il fatto che la crescita del tumore è vivace durante i mesi estivi, siattenua o cessa del tutto durante quelli invernali e riprende in primavera. Daitumori invernali il virus si estrae facilmente in grande quantità, da quelli estivi sene estrae pochissimo o non se ne estrae affatto: questo fenomeno dell'esistenza diun rapporto inverso tra crescita tumorale e produzione di virus pare dipendereesclusivamente dalla temperatura, perché M. Mizell e altri (v., 1969) hannoosservato che è possibile estrarre virus solo da tumori di rane tenute artificialmentea bassa temperatura e non da quelli di animali mantenuti a temperatura elevata. Sitratta con ogni probabilità di un fenomeno analogo a quello noto per alcuni fagi,per il polioma, l'SV40, il virus di Rous, i cui mutanti temperatura- sensibiliesplicano a bassa temperatura - temperatura permissiva - alcune attività che nonsono invece in grado di esplicare a temperatura elevata, cioè non permissiva, comesi è già accennato.Connessa con la produzione di virus nelle rane ibernanti è la diffusionedell'infezione: in primavera parte del virus prodotto viene eliminato con le orme,diffuso nell'acqua, assunto dai girini, con conseguente sviluppo di tumore, mentreciò non può avvenire durante l'estate.La prima prova diretta dell'esistenza di un virus quale agente eziologicodell'adenocarcinorna renale fu fornita da W. R. Duryll (v., 1956), il quale dimostròche un estratto di tumore filtrato su filtro da batteriologia e inoculato nelle rane dàluogo a sviluppo dell'adenocarcinoma.Con le prime osservazioni di microscopia elettronica si poté dimostrare su sezioniultrasottili di tumore l'esistenza di particelle virali endonucleari e di particelle viralicitoplasmatiche, le prime di tipo erpetico, le seconde di tipo poliedrico, ma non siriuscì a stabilire se le une o le altre o entrambe fossero i reali agenti eziologici.Dalle colture in vitro di cellule del tumore e di cellule normali di Anfibi e di speciediverse, compresi i Mammiferi, infettate con materiale proveniente dal tumoredella rana, sono stati isolati numerosi ceppi di virus, che sono stati indicati con unasigla seguita da un numero: quelli isolati dalla Rana pipiens con sigla FV (FrogVirus) seguita da numeri progressivi, FV1, FV2, FV3, ecc. (l'FV3 è stato isolato daun tumore renale, FV1, FV2 da rane normali); altri ceppi con la sigla L (L1, L2, L3,ecc.), altri ancora con quella LT (LT1, LT2, LT3, ecc.).Alcuni di tali ceppi sono stati anche isolati da tumori fatti sviluppare in ospitiintermedi, ad esempio nel tritone, allo stato larvale e a quello adulto.La maggior parte dei ceppi isolati è di tipo virus cito- plasmatici, e si riscontrano incellule parenchimali, ad esempio del fegato, sia di animali normali sia di animaliportatori di tumore. Nella compagine del tumore i virus citoplasmatici sono anchefrequenti, ma sono localizzati solo in cellule stromali anziché in quelleneoplastiche. Attualmente, però, si ritiene che i virus citoplasmatici non abbianosignificato eziologico e sono quindi considerati come opportunist passengerviruses. Con maggiore probabilità, invece, possono essere identificate come agentieziologici della neoplasia le forme virali di tipo erpetico osservabili al microscopioelettronico nelle sezioni del tumore.Dei ceppi isolati l'FV4 è il solo di natura erpetica ; poi- ché la sua curva di crescitain colture cellulari è bifasica, si ammette il concorso di un helper, cui è stata data lasigla CAV (Cell Associated Virus), in analogia a ciò che si verifica per virus dineoplasie di altre specie e in particolare del sarcoma di Rous.Tuttavia, né con i virus citoplasmatici né con FV4 è possibile indurre sviluppo ditumore in animali adulti o in embrioni, girini, larve ecc., o provocare la trasformazioneneoplastica in cellule coltivate in vitro. Quindi, per lo stesso virus di tipoerpetico, che è maggiormente indi- ziato quale agente del tumore di Lucké, èmancata la prova eziologica decisiva della produzione della neoplasia.È probabile che, in base alle conoscenze del virus EB del tumore di Burkitt, anchela questione dell'eziologia del tumore di Lucké venga chiarita: infatti è certo che trai due tipi di tumore, per quanto riguarda la situazione virologica, le affinità oanalogie sono molto strette.94 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...d) Il sarcoma di RousNel 1911 Peyton Rous, nell'Istituto Rockefeller di New York, descrisse un sarcomadei polli provocato da un virus, che fu indicato con il n. 1 quando, di lì a poco,seguirono le scoperte di numerose altre neoplasie di questo tipo: tra queste, con iln. 5 fu designato il tumore osservato nel 1915 a Napoli da F. Pentimalli (v., Quintotumore..., 1916), mentre con il n. 7 venne indicato un osteocondrosarcoma che lostesso Rous in collaborazione con J. B. Murphy e W. H. Tyler individuò nel 1912 (v.Rous e altri, 1912). Circa 50 sono complessivamente i sarcomi provocati da virusscoperti finora nei polli e in altri volatili. Attualmente il sarcoma di Rous èconsiderato uno dei più importanti materiali di ricerca in oncologia sperimentale.Dal punto di vista più strettamente patologico il tumore di Rous è, tra i tumoridegli animali, uno di quelli che più si avvicinano ai tumori dell'uomo sia perl'aspetto morfologico sia per l'evoluzione maligna. Le cellule sono fortementeanaplastiche, la crescita è di tipo infiltrativo con distruzione del tessuto invaso, congrande frequenza compaiono metastasi soprattutto nel polmone e nelle ovaie e glianimali vanno rapidamente incontro a cachessia.L'iniziale ipotesi che il trapianto del tumore fosse possibile solo in alcune razze dipolli, comunque non in altri volatili, fu in seguito smentita: come sarà chiarito piùavanti, furono studiate le ragioni della differente recettività delle varie razze alsarcoma, e fu possibile isolare ceppi di polli sensibili o insensibili all'azione delvirus. Si è comunque accertato che in generale gli animali giovani sono molto piùsuscettibili a tale azione di quelli adulti, e che nei più vecchi, specialmente nei galli,il trapianto del sarcoma non attecchisce o tutt'al più è seguito dallo sviluppo di unfibroma che abitualmente non contiene virus.Nel 1914 in Giappone A. Fujinami e K. Inamoto (v.) avevano osservato un tumoredel pollo trapiantabile in animali della stessa specie, e quattro anni dopo ne avevanodimostrano la filtrabilità dell'agente eziologico. Successivamente Fujinami e K.Suzue (v., 1928) riuscirono a trapiantare il tumore in anatre, dimostrando così perla prima volta la possibilità di eterotrapianti che, innestati nel pollo, riproducevanoil tipico tumore. Queste ricerche, che hanno avuto in seguito larghissimaestensione, hanno dimostrato la possibilità di effettuare il trapianto in molte altrespecie animali, in particolare in Mammiferi, consentendo così la scoperta di alcunifatti di fondamentale importanza.Quando Rous, nel 1911, descrisse il sarcoma indicato con il suo nome, fornì pure laprima dimostrazione dell'eziologia virale della neoplasia, poiché riuscì a riprodurreun sarcoma identico come struttura a quello originario inoculando nei muscoli diun pollo un filtrato per candela di tale tumore. Inoltre, lo stesso Rous incollaborazione con Murphy (v. Rous e Murphy, 1912 e 1914) dimostrò pure cheframmenti del tumore essiccati o conservati in glicerina al 50% inoculati in pollidanno luogo a sviluppo della neoplasia.Innumerevoli seguirono poi le ricerche tendenti a definire i caratteri del virusresponsabile del sarcoma; soltanto nel 1947 fu possibile ad A. Claude e altri (v.,1947) osservare al microscopio elettronico su sezioni ultrasottili di tumore o dipellets da centrifugazione di estratto di tumore la presenza di particelle virali, e ilreperto fu successivamente confermato con varia frequenza da numerosi altriricercatori.Sin dalle prime ricerche apparve chiaro che le cellule stimolate in modo aspecificoalla proliferazione risultano più recettive al virus: fu infatti osservato chel'inoculazione di filtrato acellulare di tumore, che specialmente se ottenuto daneoplasia a lento accrescimento può non dar luogo a crescita neoplastica, èprontamente seguita dalla comparsa di sarcoma se si aggiunge al materialeinoculato polvere di diatomee, e Pentimalli dimostrò inoltre che un focolaiorigenerativo, determinato meccanicamente in un tessuto, diviene sede di sarcomain seguito all'introduzione endovenosa del filtrato acellulare (v. Pentimalli, Lesionidei tessuti..., 1916). Tali fenomeni possono ora essere interpretati sulla base delladifferente sensibilità delle cellule ai carcinogeni nelle varie fasi del ciclo cellulare. Estato osservato che il virus del sarcoma di Rous può provocare manifestazionidiverse, neoplastiche o emorragiche, a seconda dell'età dell'organismo infettato:infatti, F. Duran-Reynals (v., 1940) dimostrò che la sua inoculazione determina95 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...generalmente nei pulcini appena nati una malattia emorragica caratterizzata dallapresenza di sangue fluido o coagulato nel peritoneo, da emorragie in vari organi, dasplenomegalia; in quelli di qualche settimana di vita comparsa di emorragie enoduli neoplastici; in animali adulti formazioni di tumori nel cui contesto sonotalvolta osservabili emorragie. È interessante rilevare che nel liquido emorragicodegli animali infettati si rinvengono notevoli quantità di virus, prodotti, come èfacilmente intuibile, nelle cellule dell'organismo ospite. È pensabile che le celluledell'animale giovane, o almeno alcune tra esse, vadano incontro per azione delvirus esclusivamente a infezione progressiva, e che solo quelle dell'animale adultopresentino quella particolare forma di infezione abortiva che è caratterizzata datrasformazione e contemporanea produzione di virus.In vari modi si è tentato di isolare il virus di Rous; W. R. Bryan (v. Bryan e altri,1954) è riuscito a ottenere preparazioni che conservano per anni l'attività semantenute sotto vuoto e a bassa temperatura: si tratta, però, di colture eterogeneedi virus, alcune pure, altre contenenti virus della leucosi del pollo. Attualmente, ivari ceppi di virus isolati dal pool di Bryan e da altri ricercatori, cioè il CarrZilberparticolarmente adatto per la trasmissione in Mammiferi, i due Bryan standardstrain e high titer strain, il Mill Hill, l'Harris, il Praga, il ceppo Schmidt-Ruppinpatogeno anche per i Mammiferi, non mostrano proprietà biologiche univoche.Gross, in base a una serie di dati raccolti da P. J. Simons e R. M. Dougherty (v.,1966), ritiene che tutti questi ceppi provengano dal sarcoma n. 1 di Rous, e che inumerosi passaggi in polli di razze differenti abbiano dato luogo a fenomeni diselezione e in qualche caso abbiano favorito la contaminazione con virus occultiesistenti allo stato latente in quegli animali.Un nuovo orientamento venne impresso agli studi sul virus di Rous, e in genere suivirus oncogeni a RNA, dalla dimostrazione fornita da H. Hanafusa e altri (v., 1963 e1964) che il ceppo high titer strain è in grado di indurre formazione di tumorianche a rapida crescita, ma non di dar luogo a progenie di virus. Questo fatto fumesso in relazione con la mancanza di un fattore necessario alla formazione diparticelle virali complete, il quale venne designato con il termine helper o con lasigla RAV (Rous Associated Virus), e fu poi identificato come virus della leucosiaviaria; la presenza contemporanea dei due virus nelle cellule sensibili induceformazione di virioni completi, la cui parte interna cioè il nucleoprotide contenenteil genoma è codificata dal virus di Rous e quella esterna cioè l'envelope dal RAV.Poiché i due virus possono coesistere in uno stesso ospite ma anche apparireisolati, si ammette l'esistenza di virus di Rous completi capaci di codificare tutte lecomponenti delle particelle virali, e di virus difettivi che abbisognano dell'helperper la formazione delle particelle. I virus di Rous possono quindi venire distinti incompleti o difettivi, ed essere indicati con una sigla nella quale le lettere compresetra parentesi denotano se l'envelope è codificato dallo stesso virus o da quello delleleucosi: RSV.A (RSVA) ceppo autosufficiente, RSV.O (ALV.A) ceppo difettivocompletabile con ALV.A (Avian Leucosis Virus).La paziente e laboriosa selezione di razze di polli caratterizzate da differentesensibilità ai vari ceppi ha consentito poi di classificare il virus di Rous nei quattrosottogruppi A, B, C, D; la linea di polli che si dimostrò sensibile a tutti questisottogruppi fu indicata con la sigla Ch/O. Tuttavia, soltanto alcuni degli animali ditale linea apparvero sensibili al RSV.O, così che fu poi possibile selezionare dueceppi di polli Ch/O, rispettivamente sensibili e resistenti al RSV.O.Corrispondentemente le cellule dei Ch/O sensibili sono sensibili in vitro ai cinquevirus, A, B, C, D, O, mentre quelle dei Ch/O resistenti sono sensibili ai primiquattro virus e insensibili al quinto sottogruppo.Gli studi di H. Rubin (v., 1960 e 1961) dimostrarono che i sottogruppi dei virus delsarcoma e di quelli della leucosi interferiscono tra loro: ad esempio, una coltura dicellule Ch/O sensibili se è infettata con virus A della leucosi non fissa il virus A delsarcoma, ma fissa invece gli altri virus, B o C o D; la situazione inversa si determinase la coltura è infettata con un sottogruppo di virus di sarcoma. Queste ricerchehanno offerto la possibilità non solo di identificare determinati sottogruppi di viruse di approfondire gli studi di genetica del virus di Rous, ma anche di compiereimportanti osservazioni di ordine immunologico: è stato infatti scoperto che inalcuni polli sono presenti antigeni capaci di reagire con anticorpi specifici96 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...antiantigeni dei virus della leucosi e del sarcoma. Tali polli sono indicati comeCOFAL positivi (COFAL, Complement Fixing Avian Leucosis), mentre vengonodetti COFAL negativi quelli privi di antigeni. Si ammette che nelle cellule dei polliCOFAL positivi deve necessariamente essere presente un antigene o un sitoantigenico identico a quello posseduto dal virus della leucosi o dal virus delsarcoma, e quindi un gene che ne codifichi la sintesi: ciò fa supporre che nelgenoma di tali cellule esista un frammento del genoma del virus del sarcoma odella leucosi, stabilmente integrato. Recentemente R. A. Weiss e altri (v., 1971)hanno dimostrato che con vari agenti chimici e fisici è possibile indurre laproduzione di virus strutturalmente simili a quelli della leucemia-sarcoma del polloda parte di cellule di pollo normale, cioè infetto. Si è osservato che il fattore COFALè trasmissibile come un virus della leucosi aviaria che può essere ripreso da unparticolare sottoceppo, RSV.B (RSV.O), ed è costituito da RNA a 65S. Come si puòfacilmente comprendere, queste ricerche, tuttora in pieno svolgimento, sonoestremamente interessanti anche da un punto di vista biologico generale.Di grande interesse è la possibilità di trasmettere il tumore non solo ad altri uccelli- anatre, come abbiamo già ricordato, e fagiani (v. Andrewes, 1932) - maaddirittura in mammiferi: L. A. Zilber e I. N. Kriukova (v., 1957) trapiantarono consuccesso il ceppo Carr-Zilber del sarcoma di Rous in ratti, nei quali osservarono poila formazione di cisti in parte simili a quelle descritte da F. Duran-Reynals (v.,1940) nei pulcini neonati. Presto si vide che agli stessi risultati si poteva giungereanche impiegando i ceppi Praga e Schmidt-Ruppin, con i quali ceppi anzi fu purepossibile il trapianto in topi. Successivamente, si operarono trapianti in ratti a codacotonosa, in criceti siriani, in cavie, in cani e in alcune specie di scimmie.I tumori si inducono sia per innesto di tessuto sia, ma con minore percentuale diattecchimento, mediante inoculazione di supernatante di estratto tessutale.Lo studio degli eterotrapianti ha messo in evidenza che mentre dai tumorifacilmente inducibili con trapianto da pollo a mammifero e con quello in serie damammifero a mammifero non si ottiene produzione di virus o se ne estrae unaquantità minima, l'impianto del tumore del mammifero in polli determina invecelo sviluppo di virus. Se si coltivano contemporaneamente cellule di tumore di rattocon cellule di pollo di ceppo sensibile e si determina la loro fusione a mezzo di virusSendai, inattivato con raggi ultravioletti, si forma un heterokaryon in grado diprodurre virus.Recentemente D. Simkovic (v., 1972) ha schematizzato la situazione dei rapportitra virus del sarcoma aviario e cellule di tumori dei Mammiferi prodotti da virus diRous indicando le seguenti possibilità: a) produzione di virus da parte delle celluledel tumore del mammifero; b) produzione di virus soltanto in presenza di cellulesensibili di polli combinate in heterokaryon a mezzo di virus Sendai; c) nessunaproduzione di virus con qualunque mezzo; d) persistenza o moltiplicazione pervario tempo del virus nelle cellule, nelle quali provoca alterazioni morfologiche esintesi di antigene virale ma non trasformazione maligna.Questi fatti sono di estremo interesse, ma la loro ancora incompleta conoscenzanon consente, al momento attuale, di trarre conclusioni generali.I rapporti a volte molto stretti che esistono tra il virus del sarcoma e quello dellaleucosi dei polli inducono oggi ad ammettere l'esistenza di un complesso indicatocome sarcoma-leucemia del pollo, anche se in realtà, come si è detto, si tratta didue virus diversi dei quali è possibile la separazione. La forma per la quale piùevidenti appaiono tali connessioni è la mieloblastosi aviaria, i cui virus conosciuti, 1e 2, sono frequentemente associati al virus di Rous, tanto che correntemente sidesignano con una sola sigla: AMVUn problema che ha sempre appassionato gli studiosi è quello dei rapporti tracarcinogeni chimici e agenti virali. L'affermazione di A. Carrel (v. Carrel, Unsarcome..., 1925) che da tumori indotti da idrocarburi aromatici era possibileestrarre un virus riproducente il tumore in animali normali, inizialmentecontrastata soprattutto da P. R. Peacock (v., 1933), è stata poi ampiamenteconfermata dalle ricerche di C. Oberling e M. Guérin (v., 1950): sembra cosìdimostrato che gli agenti chimici attivano nel pollo un virus oncogeno preesistentein stato latente o potenziale. Pur non essendo possibile al momento attualeattribuire a questi dati sperimentali un valore generale, occorre comunque tener97 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...presente che il virus di Rous e quelli delle leucosi sono largamente diffusi tra i pollie non necessariamente in rapporto a presenza di tumore o di leucosi; d'altra parte,pare assodato che tutti i tumori spontanei che sono stati trovati nel pollo siano dinatura virale, e si è potuto osservare come il complesso sarcoma-leucosi sia inalcuni allevamenti una malattia largamente diffusa.Con la dimostrazione che il virus di Rous è in grado di determinare latrasformazione di fibroblasti in coltura, H. Temin e H. Rubin (v., 1958)realizzarono un sistema semplice ed essenziale per studiare il meccanismo con ilquale il virus provoca la formazione di tumore. Nel corso di tali ricerche fupossibile osservare che le cellule trasformate dal virus continuano a moltiplicarsiindipendentemente dalla densità cellulare, la quale invece rappresenta un fattorelimitante nelle colture di fibroblasti normali.e) Il complesso sarcoma-leucemia del topoNel 1951 L. Gross (v.) scoprì che una forma di leucemia del topo è determinata daun virus; in seguito furono isolati numerosi altri virus, alcuni identici, altri perqualche aspetto diversi da quello di Gross, per un totale di oltre duecento ceppi, lacui classificazione tuttavia è ancora incerta.Sicuramente sette ceppi hanno caratteristiche proprie, e vengono indicati con lasigla MuLV (Murine Leukemia Virus), o più comunemente con quella MLV (MouseLeukemia Virus), preceduta dal nome del ricercatore: Gross, Moloney, Rauscher,Friend, Kaplan, Graffi.L'inoculazione in topi, ratti o criceti di un virus leucemogeno determina sviluppo dilinfosarcomi negli organi emolinfopoietici, più frequentemente nel timo, spessonella milza, nel fegato, nei gangli linfatici. Nel contesto del quadro morboso cosìprovocato, il reperto di cellule immature nel sangue periferico non è affattocostante, e limitato agli stadi terminali, onde appare evidente che il termineleucemia è in realtà usato in senso largo.Si conoscono anche forme di leucemia mieloide da virus, caratterizzate da presenzanel sangue di cellule immature della serie mieloide, ed è noto che il virus di Friende quello di Rauscher determinano una eritroleucemia.Nel 1964 J. J. Harvey (v.) inoculando in topi neonati BALB/C plasma di rattoportatore di leucemia da virus di Moloney conservato a lungo a bassa temperatura,osservò insorgenza di sarcoma in prossimità della zona di inoculazione oltre allosviluppo di linfosarcomi nella milza. Due anni più tardi J. B. Moloney (v., 1966)inoculando ancora in topi neonati del ceppo BALB/C lo stesso virus da plasmaconservato e centrifugato, ottenne soltanto sviluppo di rabdomiosarcomi nel sito diinoculazione, senza comparsa di linfosarcomi o di leucemie. Apparve quindievidente il ruolo eziopatogenetico di un virus differente da quelli precedentementeisolati, cui fu dato il nome di virus del sarcorna murino e del quale furono poiindividuati tre ceppi, indicati ognuno con la sigla MSV o MuSV (Mouse o MurineSarcoma Virus) preceduta dall'iniziale del cognome del ricercatore che l'ha isolato.In considerazione dei rapporti assai stretti tra virus leucemogeni e virus delsarcoma, si usa comunemente la sola espressione di complesso sarcoma-leucemiamurina, così come nel caso dei polli si parla di complesso sarcoma-leucemiaaviaria.La morfologia delle particelle virali del complesso sarcoma-leucemia murina èmolto simile a quella del complesso aviario; il loro RNA comprende due tipi dimolecole con il primo dei quali è identificabile il materiale genetico, costituito daun unico filamento. Gli studi sulla costituzione di queste particelle hannoconsentito di individuare un componente polipeptidico che viene indicato comeantigene gs (gruppo specifico), poichè è risultato comune a tutti i componenti delcomplesso sarcoma-leucemia murino; esso è presente anche in virus di sarcomaleucemiadi criceti e di gatti, così che si considera la possibilità di un suo eventualeimpiego per la ricerca di virus oncogeni a RNA dell'uomo. I virus della leucemia edel sarcoma del topo si comportano in modo del tutto simile ai corrispettivi virusaviari: infatti, i leucemogeni infettano i fibroblasti in coltura senza trasformarli epassano nel mezzo dopo essersi moltiplicati, mentre quelli del sarcoma sono ingrado di indurre la trasformazione dei fibroblasti. Il virus del sarcoma è difettivo,può cioè riprodursi soltanto se le cellule vengono infettate anche con virus98 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...leucemico: si forma in tal caso un fenotipo misto o pseudo-tipo, denominato MSV(MLV) per indicare che il materiale genico è di virus sarcomatoso e l'envelope è divirus leucemico con funzione di helper. In genere, i due virus coesistono in unostesso materiale, così come accade per quelli del complesso aviario nell'high titervirus di Bryan, e conseguentemente dalle cellule trasformate con la misceladerivano particelle virali complete. I fibroblasti trasformati crescono menorigogliosamente di quelli normali, forse per un accumulo di metaboliti tossiciinibenti la moltiplicazione, e pertanto non si sviluppano quelle generazionisuccessive alla moltiplicazione di una cellula trasformata indicate come foci clonali;si formano invece, in prossimità di cellule che producono gli pseudo-tipi del virusdel sarcoma, foci proliferativi che sono stati denominati da W. P. Rowe e altri (v.,1970) ‛foci a placca'.L'iniziale ipotesi dell'intervento di due fattori nella trasformazione, ossia di untwo-hits phenomenon consistente nella contemporanea infezione di una stessacellula da parte di MSV (MLV) e di MLV, fu poi dimostrata errata quando in varielinee cellulari, quali ad esempio la BALB/C, si osservò crescita di tipo clonaleindotta dal virus di uno stock molto diluito, in situazione quindi caratterizzata daassai scarse probabilità di infezione contemporanea di una stessa cellula con i duevirus. Come è stato già detto, l'infezione di una cellula con MSV (MLV) è seguitadalla trasformazione e da crescita di tipo clonale, ma non dalla produzione di virus:la possibilità del recupero del genoma dell'MSV con la superinfezione di virus MLVe della conseguente produzione di particelle virali complete ma semprefenotipicamente miste - cioè MSV (MLV) - è un'ulteriore conferma che latrasformazione è un single-hit phenomenon. È da notare che, finora, non siconosce un ceppo di virus sarcomatoso del topo indipendente da quello dellaleucemia, mentre per il virus di Rous sono stati dimostrati ceppi autonomi, cioèsenza helper.La constatazione che il genoma del virus del sarcoma si trasmette da una cellulaalla progenie sempre come virus difettivo indusse H. Temin (v., 1964) a introdurreil concetto di provirus, cui sarà accennato in seguito.Complessi virali analoghi a quelli aviari e murini sono stati dimostrati anche per icriceti, per i gatti e, forse, per i bovini.f) Il fattore latteLa scoperta del fattore latte segnò un'importante svolta nelle conoscenze sullacancerogenesi. Era da tempo nota la relativa frequenza di cancri spontanei dellamammella in alcuni allevamenti di topi: dal 1935 L. C. Strong (v.) era riuscito aisolare ceppi inbred, denominati CBH e A, caratterizzati da un'elevatissimaincidenza di cancro mammario, pari nel primo al novanta per cento di tutte lefemmine, nell'altro al novanta per cento delle femmine che avevano partorito e alcinque per cento di quelle vergini. Successivamente (v. Strong, 1936-1942) furonoisolati altri ceppi di topi, CBA, BALB/C, C57 Black, con incidenza di cancromammario assai bassa o addirittura nulla, e ceppi simili furono isolati anche inaltri laboratori. Si ritenne inizialmente che la diversa frequenza della neoplasia,apparentemente ereditaria, fosse in rapporto a fattori genici; tuttavia,l'osservazione che la prole da padre appartenente a un ceppo con alta incidenza eda madre appartenente a un ceppo con bassa incidenza non era affetta da tumore,contrastava fortemente con l'ipotesi dell'eredità cromosomica. Si ammise allora lapossibilità di una trasmissione extracromosomica, termine ampio comprendentel'intervento di fattori sia citoplasmatici, sia esterni; e in seguito all'osservazione diJ. J. Bittner (v. Some possibile..., e The receptibility..., 1936) che delle topineappartenenti a un ceppo con alta incidenza di tumore mammario, allattate, anzichèdalla propria madre, da una femmina di ceppo a bassa frequenza, soltanto tre sunove presentarono cancro mammario, si pensò che tra questi fattoriextracromosomici almeno uno dovesse essere identificato tra i componenti dellatte. Seguirono numerose altre ricerche, condotte dallo stesso Bittner, da H. B.Andervont e da un folto gruppo di sperimentatori in vari laboratori su un grannumero di animali.In particolare i lavori dello Andervont (v., 1941) contribuirono in manierarisolutiva a spiegare il motivo per cui una sia pur esigua percentuale della prole99 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...sottratta all'allattamento materno si ammalava, prima o poi, di cancro mammario:egli infatti, in luogo di isolare la madre dai figli entro le prime 24 ore dal partosecondo gli schemi seguiti dai vari ricercatori, procedeva al taglio cesareo dellefemmine giunte al termine della gestazione, così da avere l'assoluta certezza che itopini neonati non potessero ingerire la benchè minima quantità di latte materno.In tali condizioni, la incidenza della neoplasia nelle topine si riduceva a zero o almassimo eguagliava quella del ceppo della nutrice. All'agente trasmesso con il latteresponsabile dello sviluppo di carcinoma mammario venne dato il nome di fattorelatte o fattore di Bittner.La constatazione che l'incidenza del tumore è molto più elevata nelle topine chehanno partorito che in quelle vergini e di gran lunga maggiore nelle femmine chenei maschi, poneva naturalmente il problema dell'influenza ormonica sullosviluppo del cancro mammario. Era da tempo noto l'effetto della castrazione sullosviluppo di tumori della mammella del topo, in riflesso a quanto noto in patologiaumana sulla diversa frequenza del cancro mammario nella donna in relazione allediverse situazioni ormoniche (gravidanza, allattamento, menopausa ecc.);interessante per la oncologia sperimentale era stata inoltre la dimostrazione di A.Lacassagne (v., 1932 e 1939) della possibilità di induzione del cancro mammario intopi maschi trattati a lungo con benzoato di estrone, trattamento che fu poi da altridimostrato efficace solo in animali appartenenti a ceppi caratterizzati da elevataincidenza di tumore mammario spontaneo nelle femmine. Si vide inoltre che neimaschi di tali ceppi già la castrazione è da sola sufficiente a indurre lo sviluppo dicarcinoma mammario, e si pensò che i fattori ormonali agissero aumentando lasensibilità delle cellule della ghiandola mammaria al fattore latte. Riassumendo isuoi studi sull'argomento, Bittner concluse che lo sviluppo di carcinomi mammarinei topi appartenenti a ceppi con alta incidenza della malattia è con ogniprobabilità in relazione a tre fattori: a) un fattore latte, trasmesso attraversol'allattamento; b) un fattore genetico ereditario; c) un fattore ormonale causale.Secondo la maggior parte degli autori, la natura virale del fattore di Bittner sembrasicuramente dimostrata dalle sue caratteristiche di filtrabilità, di lungaconservabilità in glicerina al 50%, di inattivabilità al calore (61 °C per 30 minuti) edi ultracentrifugabilità, e soprattutto dalle fotografie al microscopio elettronico disezioni ultrasottili di tessuto del tumore che dimostrano la presenza di particellevirali localizzate nel citoplasma. Il fattore latte, pertanto, viene frequentementeindicato come virus del carcinoma mammario del topo (mouse mammarycarcinoma virus) o come MTA.Si è tentato di trasferire in patologia umana i risultati di questi studi peridentificare un possibile fattore responsabile dello sviluppo del carcinomamammario nella donna: la ricerca di particelle di tipo virale nelle sezioniultrasottili di questi tumori ha spesso avuto esito negativo, tuttavia occorrericordare che anche in tumori sperimentali di sicura eziologia virale la microscopiaelettronica sovente non consente il reperto del virus.5. Cenni di biologia molecolare della cancerogenesiLa trasformazione neoplastica della cellula rappresenta l'evento terminale dicomplesse fasi delle quali alcune sono soltanto deviazioni di vario grado dallanorma, altre invece costituiscono aspetti peculiari dell'abnorme processo biologico.Lo studio di tali alterazioni, che si trasmettono poi nelle successive discendenzecellulari, riguarda essenzialmente i processi metabolici e le caratteristichestrutturali e dinamiche delle molecole che sono alla base del meccanismo dellacancerizzazione: il problema entra così nell'ambito della biologia molecolare, cioèdella disciplina che studia in generale struttura e funzione delle macromolecolebiologiche, in primo luogo degli acidi nucleici cui è essenzialmente devoluta latrasmissione dei caratteri ereditari (v. acidi nucleici; v. biologia molecolare).La moltiplicazione cellulare è uno dei più complessi fenomeni della vita cellulare,del quale è stato possibile operare uno schematismo fondato su particolariespressioni morfologiche (v. cellula: Fisiologia della cellula); per comodità distudio, essa viene distinta in fasi e le varie attività che vi si svolgono sono designatecon il termine cinetica cellulare. A. Howard e S. Pelc (v., 1953) indicarono le varie100 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...fasi del ciclo cellulare come G1-S-G2-M, con una ulteriore suddivisione delle G1 eG2 nelle due sottofasi G1 e G2 precoce e G1 e G2 tardiva, ognuna corrispondente aeventi biochimici diversi e caratterizzata da una particolare sensibilità ad agentiesterni, tra i quali carcinogeni chimici o fisici o biologici, e chemioterapici.La fase M rappresenta la mitosi, cioè l'evento conclusivo e più appariscentedell'intero ciclo, mentre nella fase 5 ha luogo quel complesso fenomeno diprogrammazione biochimica che è la duplicazione del DNA. Uno dei meccanismipreparatori di questa sintesi, ritenuto indispensabile da molti ricercatori, è quellocosiddetto ‛a ping pong', consistente in una successione alternata di sintesi di RNAe di proteine. Si usa dire che una cellula che si moltiplica è in ciclo, mentre quellache non si moltiplica - potendo permanere in tale situazione stabilmente otemporaneamente - è fuori ciclo. Stabilmente fuori ciclo sono gli elementi cellularimaggiormente differenziati, come ad esempio le cellule nervose, cioè queglielementi che G. Bizzozero indicò come perenni; temporaneamente fuori ciclo sonoquelle cellule labili di Bizzozero, delle mucose o della cute, che dopo essersi diviseentrano in stato temporaneo di quiete, e gli elementi stabili come le celluleepatiche, le quali si moltiplicano solo in alcune particolari condizioni. Le cellulefuori ciclo si trovano nella cosiddetta fase Q, di quiete, e in tale stato sonorelativamente insensibili ad agenti interni ed esterni tra cui mutageni e carcinogenidi vario tipo, ai quali sono invece sensibilissime le cellule in ciclo: è nota lafrequenza notevolmente più elevata di sviluppo di tumori in tessuti a elementilabili in confronto di quelli a elementi stabili. Una differente sensibilità agli agenticarcinogeni caratterizza anche le varie fasi del ciclo cellulare: la maggioresensibilità sembrerebbe peculiare della fase G1 tardiva, secondo quanto dimostratodalle ricerche di G. P. Warwick (v., 1971) sulla facilità di trasformazione dellecellule epatiche in rigenerazione durante questa fase.Le cellule che compongono un tumore sono in parte in ciclo, in parte fuori ciclo,con ritmi che determinano la rapidità di crescita della massa neoplastica : èprobabile che, anche in condizioni così lontane dai normali fenomeni di crescitaarmonizzata, esista una certa regolazione della proliferazione cellulare. Perspiegare le modalità di una tale regolazione, si ammette che l'inizio della sintesi delDNA corrisponda a un segnale che dà l'avvio al meccanismo ‛a ping pong', eanalogamente che un segnale ne determini l'arresto: non si conosce ancora,tuttavia, la natura di questi due segnali.La sintesi del DNA, che come è noto è di tipo semiconservativo, per cui il filamentodi DNA risulta costituito da una catena polinucleotidica originaria e da unacomplementare neosintetizzata (v. acidi nucleici; v. biologia; v. cellula: Fisiologiadella cellula), può essere spontanea, stimolata e indotta. La sintesi spontanea èquella che si svolge nella cellula in condizioni normali. La sintesi stimolata è,invece, quella che avviene sotto l'influenza di un agente che inattiva il fattore o ifattori normalmente deputati a inibire la moltiplicazione cellulare, la cui esistenzae per varie ragioni ammessa e che si ritiene siano localizzati verosimilmente alivello della membrana cellulare. L'inibizione esercitata da tali fattori è con ogniprobabilità dovuta a blocco della traduzione dell'RNA; la disinibizione attiva l'RNArendendolo così disponibile a funzionare da template, e avvia in tal modo la catenadi eventi che sfociano nella sintesi di DNA e infine nella mitosi. La sintesi stimolatacostituirebbe il meccanismo con il quale la cellula fuori ciclo può rientrarvi e quindiriprodursi.Più complesso, e per alcuni lati ancora molto oscuro, è il meccanismo della terzaforma di sintesi, quella indotta, connessa con l'esistenza di un fattore o di uncomplesso di induzione, identificabile con l'alterazione intervenuta nella continuitàdella molecola dell'acido nucleico, a opera per esempio di un carcinogeno o di uncocarcinogeno. Come si vede, si tratterebbe di un processo che presenta qualcheanalogia con il crossing over, nel quale pure intervengono fenomeni di riparazione(v. biologia; v. genetica: Citogenetica).Comunque, la sintesi indotta si distinguerebbe da quella spontaneafondamentalmente per due motivi: per il segnale di inizio, che avvia la sintesispontanea e non quella indotta; e per il sito di inizio stesso della sintesi, localizzato,in quella spontanea, a livello di un ben determinato tratto della lunga catenadell'acido nucleico denominato punto di iniziazione, e in un punto qualunque101 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...corrispondente al tratto ove si è verificato il danno in quella indotta.Secondo A. Caputo (v., 1973), la comparsa del segnale è in rapporto allaprovenienza dell'energia, identificabile nel caso della sintesi spontanea nellecomuni reazioni esoergoniche che si svolgono in prossimità della membranacellulare, in quello della sintesi indotta nella rottura dei legami chimici a livello deitratti danneggiati della molecola. Ciò determinerebbe una diversa disponibilità dienergia in dipendenza sia del punto ove è avvenuta la rottura, sia della strutturachimica del carcinogeno.La sintesi del DNA inizia con lo svolgimento della doppia elica, conseguente allarottura di legami che tengono unite le due eliche, ognuna delle quali è cosìdisponibile a funzionare da template; la successiva formazione delle due nuovecatene polinucleotidiche, resa possibile dalla sintesi di nucleotidi, dà luogo allacostituzione di un nuovo filamento di DNA. Rottura dei legami e sintesi deinucleotidi avvengono a opera di enzimi specifici, endonucleasi e polimerasi ingrado rispettivamente di scindere il legame 3-idrossil-5-fosforil e di operare laformazione di legami fosfo-diesterici tra i desossiribonucleotidi trifosfati.La rottura di una regione del DNA può avvenire a opera di vari agenti, ma sempretramite l'intervento di endonucleasi: si possono così formare frammenti di DNA divaria lunghezza, costituiti comunque da almeno cinque mononucleotidi. Lariparazione si effettua per l'intervento di polimerasi che promuovonol'incorporazione di mononucleotidi sul template della catena polinucleotidicaomologa a quella degenerata, o di ligasi che determinano coniugazione di cortecatene di polinucleotidi, sintetizzati da polimerasi, con la molecola di DNAmediante legami fosfodiesterici.Di notevole interesse è il problema se gli enzimi agenti nella funzione di repairsiano preesistenti nella cellula allo stato attivato, ovvero presenti in essa mainattivi, o vengano invece formati ex novo nel momento della trasformazionecellulare. Per quanto riguarda la trasformazione indotta dai carcinogeni chimici, lecognizioni sono scarse e non univoche; al contrario, per quella determinata daivirus oncogeni moltissimi dati sperimentali sono stati accumulati negli ultimi annie, come si è accennato a proposito del polioma, si è sicuramente dimostrato chealcuni enzimi sono di nuova sintesi, alcuni altri presenti ma inattivi nella cellulavengono attivati. Inoltre, almeno per quanto riguarda il polioma, gli enzimi dinuova sintesi sono di origine cellulare; in altri casi, invece, come per il virusvaccinico, alcuni di questi enzimi sono certamente codificati dal virus.Appare evidente che l'infezione da polioma induce nella cellula sintesi di nuovemolecole enzimatiche, delle quali alcune operano la rottura delle catenepolinucleotidiche cellulari, altre promuovono la sintesi di acido nucleico virale ecellulare con preponderanza dell'uno o dell'altro a seconda rispettivamente del tipoproduttivo o abortivo dell'infezione. Un virus è quindi in grado di determinarenotevoli variazioni biochimiche nella cellula ospite, sia per effetto di enzimi, ingrado di operare la sintesi polinucleotidica, in esso presenti o contenuti comeinformazione nel suo patrimonio genetico così che la cellula stessa è indotta aprodurli, sia in alcuni casi mediante la capacità di promuovere la formazione dieso- ed endonucleasi che staccano polinucleotidi dalla catena del DNA cellulare eoperano l'inserimento successivo di porzioni del genoma virale. In conseguenza diquesto complesso di interazioni si determina quella deviazione più o menocompleta dei processi biosintetici cellulari secondo i modelli strutturali del virusche rappresenta in sostanza l'intima essenza dell'infezione virale.L'esistenza di virus oncogeni a RNA e di altri a DNA era stata spiegata da Temin(v., 1964), già da vari anni, con l'ipotesi che i primi fossero in grado di indurresintesi di DNA virale. Tale spiegazione non era in realtà apparsa convincente,soprattutto perché in contrasto con uno dei dogmi della biologia molecolare,secondo il quale è possibile lo stampo dell'RNA sul DNA e non viceversa. Tuttavia,nel 1970 5. Mizutani e Temin (v., 1970) nel virus di Rous, e D. Baltimore (v., 1970)nello stesso virus di Rous e in quello di Rauscher, scoprirono un enzima, latranscriptasi inversa, che determina la trascrizione dell'RNA virale in DNA; ladimostrazione che il prodotto dell'attività di tale enzima è insensibile allaribonucleasi, ma idrolizzabile dalla desossiribonucleasi, costituisce la provamigliore dell'effettiva sintesi di DNA a partire da RNA come template (stampo).102 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...L'enzima, ora noto anche con il nome di polimerasi RNA-dipendente, è statopurificato e attentamente studiato. È stato così possibile precisarne alcunecaratteristiche chimiche e fisicochimiche e accertare che la sua attività si svolge indue fasi successive: dapprima si forma una sola elica di DNA sullo stampodell'unico filamento di RNA, quindi si determina la formazione di catene ibrideRNA/DNA; la catena di DNA funziona poi da template e, a opera di unaDNA-polimerasi DNA-dipendente, si forma una doppia elica di DNA (v. acidinucleici; v. biologia).Si scoprì inoltre che alcuni polimeri sintetici, ribo- e desossiribonucleotidi,artificialmente uniti possono funzionare da template: S. Spiegelmann e altri (v.,1970) e Mizutani e altri (v., 1970) hanno dimostrato chepoliossicitosina/poliriboguanina agiscono da template per la transcriptasi inversa,con un'efficienza molto maggiore degli acidi nucleici naturali.Le ricerche di Temin, di Baltimore, di Spiegelmann e di Mizutani hanno realizzatouna delle più importanti scoperte biologiche degli ultimi anni. Si è, di conseguenza,aperto un vasto campo di indagini intese a dimostrare la presenza di polimerasiRNA-dipendente in tumori umani quale prova, sia pure indiretta, della loroeziologia virale.Finora, vari ricercatori hanno dimostrato nell'uomo la presenza di entrambe leattività polimerasiche, RNA- e DNA-dipendenti, in cellule leucemiche, ma non inleucociti normali, e la loro scomparsa quando, in seguito a terapia, il quadroematologico si normalizza. Sembrerebbe pertanto di poter concludere che leleucemie dell'uomo, così come quelle di varie specie animali, sono provocate davirus. Tuttavia non va dimenticato che le due attività polimerasiche sono presentianche in virus non oncogeni, onde la loro dimostrazione, se costituisce unagenerica indicazione della presenza di un virus, non è comunque sufficiente afornire la prova sicura dell'eziologia virale di un tumore o di una leucemia. Lericerche condotte in numerosi laboratori di oncologia sperimentale hannoconsentito di accertare che nei virioni di virus oncogeni a RNA sono presenti, oltrea quella polimerasica, un'attività ribonucleasica che agisce sul substrato costituitodall'ibrido RNA/DNA e idrolizza l'RNA, e attività esonucleasiche edendonucleasiche. L'interazione di questi diversi enzimi, di importanza essenzialeper la replicazione dei virus, è responsabile della formazione di una copia a DNAdel genoma virale la quale poi, integratasi in quello cellulare, è in grado sia didirigere la sintesi di nuove particelle virali, sia di causare la trasformazionemaligna della cellula. I dati sperimentali sembrano confermare l'ipotesi che traacido nucleico della cellula ospite e acido nucleico virale si formino ibridi, in modoanalogo a quanto avviene nel caso dei fagi, generalmente in seguito all'unione solodi quei tratti dei due filamenti nei quali vi è complementarità delle basi.Le numerose ricerche sulle caratteristiche di queste corrispondenze complementaritendono attualmente a dimostrare affinità tra acido nucleico di cellule umane equello di virus a DNA e a RNA maggiormente indiziati come probabili agentieziologici di tumori.La formazione di molecole ibride di acido nucleico virale e cellulare può spiegare lemodalità della trasmissione, in vivo e in vitro, della trasformazione operata davirus oncogeni nelle successive generazioni cellulari, cioè della trasmissione delvirus o di parte di esso in senso verticale. R. J. Huebner e G. J. Todaro (v., 1969)hanno formulato la cosiddetta teoria sull'‛oncogene', quella parte cioè del genomavirale che, stabilmente integrato in quello delle cellule, viene trasmesso digenerazione in generazione. Il dato sperimentale più importante sul quale si fondatale teoria è la dimostrazione che alcune linee cellulari, come la 3T3 o la 3T12, dopomolte generazioni e dopo che le cellule sono divenute aneuploidi, producono invitro virus del tipo della leucemia del topo (MLV): ciò si può spiegare ammettendoche il virus in fase intracellulare si trovi in forma inespressa e che particolaricondizioni, come il frequente trasferimento su nuovo terreno o l'alta densità dicellule, ne favoriscano l'espressione, cioè la formazione di particelle viralicomplete.Si è inoltre osservata produzione di virus, specialmente della leucemia, in topisottoposti all'azione di radiazioni o di carcinogeni chimici, che quindi nondeterminerebbero la diretta trasformazione neoplastica delle cellule, ma103 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...attiverebbero l'oncogene inducendo nella cellula un profondo disordine e laconseguente perdita della normale capacità di regolazione.A modifica della teoria ora esposta il Temin (v., 1971) ha introdotto la teoria del‛protovirus', secondo la quale non esisterebbe l'oncogene nelle cellule germinali,ma si determinerebbe nel corso dello sviluppo; attraverso il passaggio RNA → DNAl'informazione verrebbe poi inserita nel genoma cellulare con possibilità di indurreformazione di particelle complete a RNA. Tale processo, però, dovrebbecomportare la comparsa di antigeni virali durante lo sviluppo tardivo e non, comein realtà accade, già durante la vita embrionale; la precocità di comparsa diantigeni virali e la conseguente tolleranza immunitaria svelata dall'assenza neglianimali di anticorpi specifici contro tali antigeni, costituiscono invece un validosostegno della teoria dell'oncogene.È opportuno ricordare il significato di alcuni termini usati in virologia per definiresituazioni tra loro distinte: come provirus si indica qualsiasi informazione allo statopotenziale; come ‛virogene' si designa un provirus naturale, costituito dall'insiemedi geni che codificano l'intera particella virale; infine, come abbiamo visto, iltermine di ‛oncogene' si riferisce a quel particolare provirus responsabile dellatrasformazione cellulare, rappresentato da un gene o da un gruppo di geni nei qualiè contenuta la relativa informazione.Conseguentemente all'integrazione di parte del genoma virale con quello dellacellula, in determinate condizioni si verifica il fenomeno della trasformazionecellulare, che può o meno essere accompagnata dalla replica di particelle virali; inalcuni casi, invece, la suddetta integrazione è seguita dalla sola replica di particellevirali, mentre manca il processo di trasformazione.È molto probabile che diversi fattori siano in grado di determinare una rotturadella o delle catene di polinucleotidi dell'acido nucleico cellulare; esiste allora lapossibilità che a tale rottura segua, a mezzo delle polimerasi e ligasi, la riparazionedel danno (fenomeno del repair) con ristabilimento della normale struttura o diparte di essa o, nel caso che l'agente lesivo sia un virus, la sostituzione conframmenti di catene polinucleotidiche virali. Se il repair avviene secondo ilprogramma normale, non si determinano variazioni geniche; in caso contrario, sistabiliscono mutilazioni del codice genetico cellulare o, come ad esempio quandoavviene l'integrazione con parte di quello virale, ha luogo il fenomeno dellatrasformazione.Il momento del repair è quindi, secondo molti studiosi, quello che decide il destinodella cellula per quanto riguarda la sua possibile cancerizzazione.L'azione dei cancerogeni si esplicherebbe in un primo tempo determinando ildanno, secondariamente impedendo la riparazione o determinando saldature conpolinucleotidi fuori programma; questa seconda modalità d'azione sarebbe quellaprevalentemente esercitata dai cocancerogeni.Il fatto che solo alcune delle cellule sottoposte all'azione di carcinogeni diventanocancerose esprimerebbe la maggior frequenza della riparazione secondoprogramma rispetto a quella anomala fuori programma.6. Metabolismo energetico della cellula neoplasticaNel 1910 O. Warburg (v., 1930, p. 35) poté dimostrare che la moltiplicazionecellulare implica un'attivazione della respirazione: egli infatti osservò che nelleuova di riccio di mare, dopo la fecondazione, aumenta il consumo di ossigenorapportato all'unità di peso. In seguito a questa osservazione, si suppose che anchele cellule neoplastiche, data l'elevata moltiplicazione cellulare propria di un grannumero di tumori, fossero caratterizzate da un aumento degli scambi respiratori.Tale ipotesi fu però smentita dallo stesso Warburg, che proseguendo nei suoi studivide che con una discreta frequenza la maggiore richiesta di energia è soddisfattadalla fermentazione del glucosio, con conseguente produzione di acido lattico: atale fenomeno egli diede il nome di glicolisi, distinguendone una forma anaerobicache si svolge in ambiente privo di ossigeno e una aerobica che si svolge in presenzadi ossigeno. Nel processo di glicolisi anaerobica si determina un accumulo di acidolattico, perché, conseguentemente alla mancanza di ossigeno, si arrestal'ossidazione dell'acido piruvico: in condizioni di anaerobiosi, pertanto, ogni104 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...tessuto normale glicolizza. La glicolisi aerobica, invece, ha luogo quando la cellulanon è capace di ossidare tutto l'acido piruvico che produce, una parte del quale sitrasforma quindi in acido lattico. La determinazione dei due tipi di glicolisi, che siesegue facendo metabolizzare il materiale biologico in ambiente di azoto e diossigeno rispettivamente per la glicolisi anaerobica e per l'aerobica, consente divalutare la quantità di acido lattico prodotta per ora e per milligrammo di tessutosecco: questi valori vengono espressi rispettivamente con le sigleQN2CO2e QO2CO2ove Q è la quantità di acido lattico prodotto desunta dal volume di CO2 sviluppatoin presenza di bicarbonato.Warburg (v., 1925, 1926, 1943 e 1955) poté dimostrare che molti tessuti normali,specialmente quelli in vivace proliferazione, e molti tumori in rapido accrescimentosvolgono un'intensa attività glicolitica in condizioni di anaerobiosi, mentre inaerobiosi la funzione glicolitica è frequente in tessuti neoplastici e soppressa afavore dell'ossidazione in quelli normali. La conferma della scoperta di Warburgprovenne soprattutto dalla dimostrazione della possibilità per le celluleneoplastiche di sopravvivere in ambiente privo di ossigeno ma in presenza diglucosio (v. Warburg, 1930).Sin dalle prime ricerche Warburg ritenne che le cellule neoplastiche avessero lanormale respirazione danneggiata e fossero pertanto obbligate a operare lafermentazione del glucosio per integrare il fabbisogno energetico deficitario. Egliinoltre interpretò in vario modo la glicolisi aerobica osservata nei tessuti nonneoplastici: quella retinica quale espressione del danneggiamento subito daltessuto durante la preparazione, quella dei tessuti embrionali come conseguenza dimaggior fabbisogno energetico nel corso della moltiplicazione cellulare. Grazie aimiglioramenti tecnici razionalmente usati e perfezionati fino agli ultimi anni dellasua vita, egli vide che i valori della glicolisi aerobica della retina eranonotevolmente inferiori a quelli inizialmente trovati e che il metabolismorespiratorio e glicolitico delle cellule embrionali è diverso da quello delle celluleneoplastiche.All'iniziale entusiasmo per queste ricerche subentrò un periodo di critichedemolitrici, specialmente a opera di S. Weinhouse (v., 1951 e 1955) e collaboratori(v. Weinhouse e altri, 1950 e 1951) in aspra polemica con Warburg e i suoi allievi;tra questi ultimi, D. Burk (v., 1939) riuscì a operare un confronto tra respirazione efermentazione di cellule di fegato normale, di fegato rigenerante e di fegatocancerizzato con o-amminoazotoluene, e concluse che nelle cellule tumorali i dueprocessi sono peculiari.Fu rilevato che negli epatomi a lenta crescita (a deviazione minima) di Morris, nelratto, non si notava né riduzione della respirazione cellulare né comparsa diglicolisi aerobica: questa è, forse, la critica meno valevole all'ipotesi di Warburg, inquanto tali epatomi, appunto perché a deviazione minima, sono poco diversi daltessuto epatico normale, certamente non comparabili a neoplasie in attivosviluppo.Allo stato attuale delle conoscenze, anche se appare scarsamente sostenibile convalide dimostrazioni il concetto di Warburg di un danneggiamento respiratoriodelle cellule neoplastiche, è tuttavia certo che queste sono caratterizzate daun'elevata glicolisi aerobica e che con grande frequenza mostrano una nettariduzione dei mitocondri, cioè degli organuli sede della catena delle ossidazionicellulari (v. cellula: Fisiologia della cellula).L'esistenza di glicolisi aerobica nella retina costituisce tuttora un problema nonrisolto.Gli studi sul metabolismo delle cellule neoplastiche hanno messo in evidenzafenomeni di un certo rilievo: tra questi il cosiddetto effetto Crabtree (v. Crabtree,1959), cioè l'abbassamento dei valori della respirazione per aggiunta di glucosio almezzo di sospensione di cellule neoplastiche, che non si determina per quellenormali, e la riduzione dell'effetto Pasteur, cioè della fermentazione in presenza di105 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...ossigeno, il cui meccanismo è in realtà tuttora poco chiaro onde è impossibiletrarne un sicuro significato fisiopatologico.Negli epatomi di Morris sono state osservate alterazioni di alcuni enzimi inrapporto al grado di malignità. Sono state poste in evidenza alterazioni dellaproduzione di enzimi a funzione limitante a livello di punti chiave dellademolizione del glucosio, cioè dell'esochinasi, della fosfofruttochinasi e dellapiruvatochinasi, con comparsa di isoenzimi di tipo fetale; la sintesi ditali enzimi èrepressa durante la vita cellulare normale, ma viene derepressa nellatrasformazione neoplastica.7. Cenni di immunologia oncologicaI brillanti successi ottenuti con l'impiego di sieri e vaccini nella terapia e nellaprofilassi delle malattie infettive fecero nascere la speranza che sussidi di tale tipopotessero essere utilizzati anche per la prevenzione e la cura dei tumori. Ciònaturalmente implicava l'esistenza e l'individuazione di costituenti antigenicispecifici della cellula neoplastica: tale presupposto teorico, che dette luogo a primiapprocci sperimentali i cui risultati debbono oggi essere valutati con la massimacautela, ottenne in realtà una valida conferma soltanto quando si osservò il rigettodi isotrapianti neoplastici da parte di animali ospiti singenici. Si raggiunse pertantola certezza dell'esistenza di antigeni neoplastici specifici, e fu così possibilesuperare la difficoltà delle prime ricerche sperimentali: stabilire cioè se la rispostaimmunitaria in un animale in seguito al trapianto di un tumore sia suscitata daantigeni specifici del tumore ovvero da isoantigeni presenti nella massa di tessutotrapiantato.La comparsa di antigeni specifici tumorali rappresenta un evento importante dellacancerogenesi, ma non indi- spensabile ai fini della trasformazione neoplastica:non mancano, difatti, esempi di tumori dotati di scarsa antigenicità e anche ditumori nei quali si è verificata una delezione dei normali costituenti antigenicisenza sostituzione con antigeni di nuova sintesi. Comunque, la maggior parte deitumori sperimentali possiede antigeni specifici, ma non è ancora possibilecomprendere l'importanza dell'antigenicità della cellula neoplastica nei riguardidell'organismo ospite e della sua capacità di risposta immunitaria in relazione siaalla genesi, sia all'ulteriore controllo dello sviluppo del tumore.Gli antigeni individuati nei tumori e nelle leucemie sperimentali sono distinti inbase alla loro associazione con virus oncogeni a RNA o a DNA, alla loro solubilità,alla loro localizzazione. In particolare, per quanto riguarda quest'ultimo carattere èimportante la distinzione in antigeni superficiali, ovviamente più esposti e a piùimmediato contatto con le cellule immunitarie, e antigeni intracellulari in grado didar luogo a una risposta immunitaria in seguito a fenomeni di citolisi.Si ritiene che gli anticorpi diretti contro tali ultimi antigeni difficilmente possanoesercitare un proficuo sistema di controllo della neoplasia, anche se la loroeventuale di- mostrazione potrebbe essere utilizzabile in clinica a scopodiagnostico.Occorre tuttavia ricordare che alcuni di quegli antigeni tumorali che definiamospecifici compaiono in realtà nelle cellule anche nelle malattie non neoplastiche etalora, sia pure transitoriamente, anche in condizioni fisiologiche in alcune fasi delciclo cellulare: prescindendo da più complesse considerazioni sulla genesi deinuovi costituenti antigenici, si comprende la necessità di un'attenta valutazione aifini diagnostici della dimostrazione di un antigene, soprattutto in rapporto allapresenza di altri segni probativi per l'esistenza di una neoplasia. La dimostrazione,ad esempio, di anticorpi anti EBV (Epstein Barr Virus) è comunque di notevoleinteresse diagnostico, ma assume significato diverso nel caso della mononucleosiinfettiva e in quello del linfoma di Burkitt o del carcinoma nasofaringeo.Vi è una differenza di ordine generale tra i tumori indotti nell'animale concancerogeni chimici e quelli indotti da virus oncogeni. I primi hanno infatti unapropria caratteristica individualità antigenica, tipica di ogni singolo tumore: senello stesso animale si inducono, con lo stesso agente chimico, diversi tumori invarie zone dell'organismo, ogni tumore sarà fornito di almeno un costituenteantigenico individuale, e conseguentemente la reattività crociata sarà assente o106 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...notevolmente rara. Al contrario, i tumori da virus posseggono antigeni tra di lorocorrelati o identici sierologicamente, dei quali è difficile definire la natura el'origine, anche se numerose osservazioni sperimentali sono riuscite a metterne inevidenza in alcuni casi la provenienza dal genoma virale, in altri quella dalla cellulaospite.Le acquisizioni suddette sono di estremo interesse per la comprensione di alcunifenomeni generali della cancerogenesi. Tralasciando altre considerazioni di ordinepiù strettamente immunologico, basterà qui ricordare che nel caso di tumoriindotti da un carcinogeno chimico la diversità degli antigeni dimostrabili indicachiaramente da un lato che il carcinogeno di per sè non può essere l'antigene,dall'altro il disordine genico della cellula trasformata: i vari antigeni singolarmentedistinti di uno stesso tumore, infatti, rappresentano con molta probabilità prodottidi geni alterati o anche di geni normali che, repressi nelle cellule differenziate, sonoresi liberi dalla trasformazione maligna.Altri interessanti aspetti del problema dell'immunologia dei tumori riguardano ifenomeni di resistenza e di tolleranza: la dimostrazione, ad esempio, dellapossibilità di ottenere immunizzazione attiva con vari metodi contro tumori indottida agenti chimici o da virus, e la constatazione dell'esistenza di condizioni ditolleranza immunologica fino alla completa soppressione della risposta immune,aprono interessanti campi di indagine anche nei confronti di possibili applicazionipratiche.Si è accennato alla possibilità che alcuni antigeni di tumori indotti da carcinogenichimici rappresentino l'espressione fenotipica di geni normali repressi nelle celluledifferenziate. In alcuni casi tali antigeni appartengono al gruppo di quelliembrionali, presenti nella cellula durante il periodo della vita embrionale, e la lorobiosintesi, come si è detto, è in rapporto a fenomeni di derepressione che hannoluogo nella trasformazione maligna. Sono oggi ben conosciuti, e svelabili nell'uomocon indubbio valore diagnostico, antigeni CEA (Carcino-Embryonic Antigen) deitumori dello stomaco e dell'intestino, e una α-fetoproteina dei tumori del fegato (v.immunologia e immunopatologia: Malattie immunoproliferative).Tuttavia, i numerosi studi condotti nel tentativo di dimostrare che i tumori umaniposseggono antigeni specifici similmente a quanto si osserva nelle neoplasiesperimentali degli animali, non sono stati finora coronati da successo.8. Ormoni e cancroLa ben nota cognizione, derivata da numerose osservazioni cliniche, dell'esistenzadi tumori ormonodipendenti, in modo particolare il cancro della mammella, haindotto gli studiosi a ricercare sperimentalmente i rapporti tra alcune neoplasie edeterminate attività endocrine. Interessanti dati sperimentali si sono andati cosìaccumulando fino a costituire prove certe e incontrovertibili della stretta relazioneesistente tra complesse interazioni endocrine e sviluppo di tumori. Basterà quiricordare che M. S. Biskind e G. S. Biskind (v., 1944) nel ratto, H. A. Bali e J. Furth(v., 1949) e W. V. Gardaer (v., 1955) nel topo osservarono lo sviluppo di tumori inovaie escisse e successivamente innestate nella milza dello stesso animale: perspiegare ciò si è pensato che gli ormoni ovarici che continuano a formarsi negliinnesti intrasplenici vengano direttamente immessi nel fegato ove sono inattivati,così da non essere più in grado di esercitare la normale azione di blocco a livelloipofisario; conseguentemente si determina un'iperproduzione di gonadotropineipofisarie che agiscono sul tessuto ovarico in sede ectopica, determinandonel'iperplasia e la successiva cancerizzazione. Probabilmente con analogomeccanismo, cioè provocando una prolungata iperproduzione di tireotropinaipofisaria, agiscono i vari metodi impiegati per produrre sperimentalmentecarcinomi della tiroide; più recentemente, D. Sinha e altri (v., 1965) sono riusciti aindurre un cancro della tiroide mediante somministrazione di tireotropina.Tra tutti i tumori ormonodipendenti, il cancro mammario è senza dubbio quellopiù studiato e per il quale sono stati raccolti in maggior numero interessanti rilieviclinici e sperimentali. A. E. C. Lathrop e L. Loeb (v., 1916) dimostrarono, per es.,che la castrazione di topine giovani induce una notevole diminuzione dellafrequenza del cancro mammario spontaneo in ceppi di topi caratterizzati dalla107 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...elevata frequenza di tale tumore. Successivamente si osservò che l'inoculazione diormone ovarico, in dosi elevate e protratta nel tempo, è in grado di determinare unconsiderevole aumento dell'incidenza del cancro nelle topine nonché la suacomparsa anche in alcuni maschi nei quali la neoplasia spontanea è praticamenteinesistente. Già si è fatto cenno come fosse apparso chiaro che anche l'azione delfattore latte è strettamente dipendente, oltre che da condizioni genetiche, dallapresenza degli ormoni ovarici.Un più accurato studio del problema fu reso possibile a partire dagli anni trenta,quando si riuscì a ottenere in forma pura gli estrogeni. Si ritenne inizialmente chela molecola dell'estradiolo, di gran lunga il più attivo tra gli ormoni ovarici e dalpunto di vista chimico assai simile agli idrocarburi, a seguito di particolaritrasformazioni operasse come agente carcinogeno: tuttavia non si è mai riusciti adimostrare la presenza nei tessuti di enzimi capaci di in- durre tale conversionemolecolare. Si è inoltre osservato che l'equilenina, il più insaturo degli estrogeni equindi teoricamente il più probabilmente trasformabile in idrocarburi cancerogeni,è assai meno attiva nella cancerizzazione, mentre sostanze sintetiche chimicamentemolto lontane dagli ormoni ovarici, come lo stilbestrolo, agiscono come gliestrogeni steroidei. Per tali ragioni l'ipotesi della formazione di idrocarburiaromatici in seno ai tessuti a opera di enzimi è apparsa sempre meno probabile.Molti autori hanno supposto che gli estrogeni agirebbero non inducendodirettamente la trasformazione della cellula della ghiandola mammaria, bensìsensibilizzandola all'azione di quei fattori che sono i veri responsabili dellacancerizzazione. È stato infatti dimostrato che gli estrogeni sono in grado dideterminare iperplasia e trasformazione cistica della mammella, condizioni nellequali per intervento di vari fattori locali la comparsa di un cancro è assai probabile.Gli studi dei rapporti tra neoplasie mammarie e ormoni hanno consentito didistinguere determinate categorie sperimentali, corrispondenti a vari stadi disviluppo del tumore. La prima categoria e il primo stadio, della dipendenza,esprimono una condizione in cui la proliferazione neoplastica avviene solo inpresenza di un alto livello di ormone: tale è il caso di un tumore che si sviluppa inuna topina vergine non appena diventi gravida, quindi regredisce e scompare, perricomparire poi a una nuova gravidanza, e così successivamente. La secondacategoria, della responsività, corrisponde a uno stadio di proliferazione acceleratain seguito a somministrazione di alte dosi di ormone, ma che, cessata questa,prosegue, sia pure a ritmo più lento. La terza categoria, dell'indipendenza,corrisponde all'assenza di sensibilità alla somministrazione di ormone. In terminirigorosamente corretti, quando si parla di condizione si deve intendere il caratterepermanente del tumore nei riguardi della dipendenza ormonale, mentrel'espressione stadio indica un mutevole e successivo svolgersi di eventi di unaneoplasia che può iniziare come ormonodipendente, per diventare poiormonoindipendente, passando per lo stato di responsività. I tumori dellamammella della donna possono appartenere a una delle tre categorie.La recente acquisizione sperimentale della possibilità di studiare i rapporti traestrogeni e cancro mammario oltre che nei topi anche nei ratti, nei quali adifferenza dei primi non si conosce un virus in qualche modo correlato allosviluppo della neoplasia, ha consentito di semplificare notevolmente il problema;attualmente si conoscono almeno cinque ceppi di ratti nei quali è possibile indurrecon estrogeni formazione di tumori della mammella. Interessanti osservazioni sonostate anche condotte sui possibili rapporti tra carcinogeni chimici ed estrogeni. Èstato dimostrato che il 3-metilcolantrene e il 7,1 2-dimetilbenzantracene, adesempio, somministrati per via alimentare, in parte passano nelle feci senza subiremodificazioni, in parte vengono assorbiti e metabolizzati o depositati nei tessuti,particolarmente nel tessuto adiposo. La persistenza di tali sostanze nei vari organi,fegato, polmone, reni, tubo gastroenterico, è limitata dalla presenza in essi diun'idrolasi per il benzopirene, la cui attività è stimolata proprio da alcuniidrocarburi cancerogeni; la mammella è invece priva di questo enzima, così chel'accumulo nel suo tessuto adiposo di carcinogeni assunti con l'alimentazione e nonmetabolizzati può rappresentare la ragione per cui è indotto lo sviluppo del cancromammario (v. Dao, 1964). La possibilità di provocare in tal modo la neoplasia nonè modificata in femmine di ratto castrate immediatamente prima della108 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...somministrazione del carcinogeno, nelle quali è quindi ancora circolante unasufficiente quantità di estrogeni; tuttavia, se la somministrazione del carcinogenosegue di trenta o più giorni la castrazione, il tumore non si sviluppa. Questi rilieviinducono a ritenere che il ruolo degli estrogeni nell'induzione del cancromammario nel ratto è essenziale. D'altro canto, è stato sperimentalmentedimostrato che la somministrazione di 17β-estradiolo sopprime l'inibizione dellasintesi dell'RNA, e probabilmente delle proteine, determinata come effetto inizialeda un idrocarburo cancerogeno a livello delle cellule della ghiandola mammaria, lequali possono così proliferare.La stretta dipendenza dello sviluppo del cancro mammario da idrocarburi dacomplesse situazioni endocrine è documentata da numerosi dati: la neoplasiacresce più rapidamente durante la gravidanza, regredisce dopo il parto, riprende asvilupparsi nel corso di una successiva gravidanza; la sua crescita è notevolmenteinfluenzata dall'attività dell'ipofisi, delle ovaie e dei surreni, e la rimozione ditalighiandole ne determina una rapida regressione; un tumore in regressione in unanimale ovariectomizzato riprende a crescere in seguito alla somministrazione diormoni; un tumore regredito per effetto di ovariectomia e ipofisectomia riprende asvilupparsi se nell'animale si innesta un tumore mammotrofico, cioè secernenteprolattina, ormone della crescita e forse ACTH.L'analisi dei meccanismi con i quali i vari ormoni influenzano lo sviluppo delcancro mammario nel topo ha compiuto negli ultimi anni notevoli progressi.Si deve a E. V. Jensen e H. I. Jacobson (v., 1962) l'importante osservazione chealcuni organi, come utero e vagina, hanno la capacità di concentrare e trattenere il17β- estradiolo marcato; in seguito è stato dimostrato che tale caratteristica ècomune a tutti gli organi cosiddetti bersaglio, tra cui principalmente la ghiandolamammaria. Dopo che F. Bresciani e G. A. Puca (v., 1965) e Bresciani e altri (v.,1967, 1969 e 1973) hanno identificato le proteine che legano il 17β-estradiolo, allequali pertanto compete la funzione di recettori, i cancri della mammella sia deltopo sia della donna possono essere distinti in due categorie: quelli con recettori equelli senza recettori per l'ormone. È stato dimostrato che l'estrogeno reagisce coni recettori proteici del citoplasma; qui un enzima proteolitico, attivabile dal calcio,scinde il frammento del recettore al quale è fissato l'ormone, questo quindi passanel nucleo e si lega a una proteina basica della cromatina. È probabile che in talmodo sia indotta un'attivazione di geni, e quindi sintesi di RNA econseguentemente di proteine, cioè il primo evento della moltiplicazione cellulare.Nella donna è stato possibile dimostrare l'esistenza di una stretta relazione tracancri privi di recettori e insensibilità alla terapia ormonica, mentre notevolmentevariabile è apparsa la risposta a tale trattamento dei cancri provvisti di recettori.9. ConclusioniI progressi realizzati nel corso degli ultimi anni dall'oncologia sperimentale, espostisinteticamente in questo articolo, hanno consentito importanti acquisizioni sumolti processi biologici abnormi, anche se la conoscenza dei meccanismi che sonoalla base del loro svolgersi è ancora parziale.È stato sicuramente accertato che agenti di natura diversa, chimica, fisica,biologica, sono in grado di determinare l'insorgenza del cancro in animali daesperimento. Alcuni di tali agenti sono responsabili dell'insorgenza di determinatitipi di cancro anche nell'uomo: tale è il caso degli idrocarburi cancerogeni,all'azione di alcuni dei quali è da ascrivere il cancro dei lavoratori del catrame; deicomposti di anilina, che provocano l'insorgenza di tumori della vescica; delleradiazioni ultraviolette, causa di epiteliomi cutanei in persone esposte a lungo alleradiazioni solari; dei raggi Röntgen e delle radiazioni di corpi radioattivi, inducentitumori del tutto comparabili a quelli che con essi si producono sperimentalmentenegli animali.In tal modo, l'oncologia sperimentale ha chiarito, attraverso un'enorme massa diricerche, l'eziologia di alcuni tumori dell'uomo, quelli cosiddetti professionali; essaè stata favorita in questa ricerca dalla possibilità di identificare in determinatifattori ambientali presumibili agenti carcinogenetici, grazie all'evidenza di unarelazione causa- effetto non riscontrabile nella maggior parte dei tumori che109 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...colpiscono apparentemente a caso l'individuo o l'organo.Diversa è la situazione per quanto concerne i tumori da virus. Come si è già detto,numerosi virus sono stati definitivamente riconosciuti quali agenti eziologici di varitumori degli animali: il virus di Rous del sarcoma del pollo, i virus della leucemiadel pollo, alcuni dei quali correlati con il virus di Rous, i virus del complessosarcoma-leucemia del topo, il fattore di Bittner del cancro mammario del topo, ilvirus polioma del tumore della parotide e di vari altri organi nel topo, e così moltialtri virus di tumori o leucemie spontanee di altre specie animali. La dimostrazionedella contagiosità per tutti questi virus è mancata o è ancora dubbia, con la solaeccezione del virus di Lucké dell'adenocarcinoma del rene di rana.Soprattutto le ricerche sui virus oncogeni hanno contribuito in notevole misura allostudio del meccanismo o dei meccanismi attivi nel trasformare una cellula normalein cellula tumorale. Infatti, poiché si conosce con sufficiente approssimazione lacapacità di virus oncogeni molto piccoli di codificare un numero limitato diproteine, è possibile distinguere nella cellula trasformata quanto è da riferire adattività propria della cellula e quanto, invece, a quella del virus infettante.Diversa è, invece, la situazione riguardo all'ansiosa domanda se l'eziologia di alcunio di molti o di tutti i tumori umani sia di natura virale. Le numerose ricerche finoraeseguite sia per scoprire al microscopio elettronico forme virali, sia per isolare incoltura virus provenienti da tessuti umani, non hanno finora condotto a risultatiprobativi; si spiega pertanto lo scarso credito che vari studiosi concedono all'ipotesidell'eziologia virale del cancro dell'uomo, in considerazione anche dell'insorgenzaimprevedibile e del tutto casuale della malattia per la quale non è dimostrabile lacontagiosità propria dei processi morbosi sostenuti da un agente infettivo.Peraltro, contro tale scetticismo fa riscontro la convinzione di molti ricercatori, ilcui numero è sensibilmente aumentato negli ultimi anni, dell'origine virale delcancro dell'uomo, probabilmente di tutte le forme di cancro.L'eziologia virale di due tumori dell'uomo, la verruca e il condiloma acuminato, èstata sicuramente dimostrata dalla possibilità della trasmissione diretta dellemalattie in volontari - in genere gli stessi ricercatori. È vero che verruca econdiloma non sono tumori maligni e possono regredire spontaneamente, tuttavianon va dimenticato che alcuni papillomi di animali, come quello di Shope,spontaneamente o in risposta ad alcuni stimoli si trasformano in cancro; che perazione di idrocarburi cancerogeni si sviluppano papillomi, i quali successivamentesi trasformano in carcinomi; infine che, con relativa frequenza, papillomi di alcuniorgani dell'uomo, come quello della vescica, si trasformano in carcinomi.Si tratta pur sempre, in ogni caso, di ragionamenti analogici, contrastati dallamancanza di dimostrazioni dirette.Tuttavia, la recente acquisizione che il tumore di Burkitt è dovuto al virus diEpstein e Barr, il quale è anche l'agente eziologico della mononucleosi infettiva, harichiamato l'attenzione degli studiosi su alcuni importanti aspetti del problema:infatti, non si riesce a porre sicuramente in evidenza in sezioni ultrasottili allamicroscopia elettronica il virus di Epstein-Barr né a coltivarlo, e la sua esistenza èammessa in base a criteri immunitari. Questi sono, è vero, criteri indiretti, ma ditale enorme specificità da non lasciar dubbi sulla relazione tra il virus checostituisce l'antigene e gli anticorpi presenti nel sangue degli uomini a eccezione diquelli affetti da morbo di Burkitt e da mononucleosi infettiva nelle loro fasi iniziali.Non sembrerebbe, dunque, indispensabile per sostenere l'origine virale di untumore dimostrare la presenza di particelle virali nell'interno delle sue cellule néisolare il virus in coltura.D'altra parte, le ricerche sui tumori sperimentali da virus hanno messo in evidenzache solo di alcuni di essi è possibile la dimostrazione al microscopio elettronico ol'isolamento nelle colture di cellule; invece altri virus, il cui genoma è intimamentelegato a quello della cellula ospite, non si riproducono più come tali, ma integratinella cellula ne operano la trasformazione maligna, cosicché l'acido nucleico viraleviene trasmesso alle cellule figlie e si perpetua il carattere della malignità.Ancora a sostegno della natura virale dei tumori dell'uomo sta la constatazione checellule umane normali sono trasformabili in vitro in cellule neoplastiche a opera divirus di origine umana - Adenovirus in particolare - o di virus di origine animale.D'altra parte, sembra difficile pensare che mentre tante specie animali sono110 di 121 23/05/13 11:13


Neoplasie in “Enciclopedia del Novecento” Treccanihttp://www.treccani.it/enciclopedia/neoplasie_(Enciclopedia...spontaneamente affette da tumori di natura virale, l'uomo ne sarebbe del tuttoesente. A tale proposito occorre anche considerare che l'esistenza di alcuni virus ingrado di indurre neoplasie, quale ad esempio quello del polioma, fu documentatagrazie a particolari tecniche di ricerca in feti o in animali appena nati, alle qualifecero poi seguito scoperte di fondamentale importanza che hanno determinato unnuovo corso nelle ricerche di oncologia sperimentale.Naturalmente, le considerazioni esposte, e varie altre che si omettono, hannovalore relativo, ma allo stato attuale è impossibile non tenerne debito conto.Il problema, già di per sé tanto complesso, si complica ulteriormente se si tenta diesaminare la relazione tra agenti chimici e agenti fisici da una parte e virusdall'altra. Esistono realmente tanti agenti cancerogeni con peculiari modalità diazione quanti sono quelli che si conoscono, o piuttosto, come si è già accennato,tutti hanno a bersaglio lo stesso o gli stessi punti del metabolismo cellulare? Lapossibilità di indurre lo sviluppo di tumori con agenti chimici o fisici ècompletamente indipendente dalla presenza di virus oncogeni, ovvero, come molticredono in base a convincenti ricerche, soltanto questi debbono essere considerati iveri effettori della cancerizzazione mentre gli altri agenti cancerogenideterminerebbero l'attivazione di un virus oncogeno per cosi dire latente?È questo non solo uno dei maggiori problemi dell'attuale oncologia sperimentale,per motivi di ordine strettamente teorico e speculativo, ma anche di grandeinteresse umano, perché la conoscenza del tipo di molecole, ad esempio virali,interagenti con quelle specifiche della cellula ospite, è presumibile che possarendere più razionale ed efficace la terapia dei tumori.bibliografiaAbercrombie, M., Behaviour of normal and malignant connective tissue cells invitro, in ‟Canadian cancer conference", 1961, IV, pp. 101-118.Abercrombie, M., Contact-dependent behavior of normal cells and the possiblesignificance of surface changes in virus-induced transformation, in ‟Cold SpringHarbor symposia on quantitative biology", 1962, XXVII, pp. 427-431.Alwens, W., Banke, E. E., Jonas, W., Auffallende Häufigkeit von Bronchialkrebsbei Arbeitern der chemischen Industrie, in ‟Münchener medizinischeWochenschrift", 1936, LXXXVII, pp. 485-487.Andervont, H. B., Spontaneous tumors in a sublime of strain C3H mice, in‟Journal of the National Cancer Institute", 1941, I, pp. 737-744.Andervont, H. B., Effect of ingestion of strain C3H milk in the production ofmammary tumors in strain C3H mice of different ages, in ‟Journal of the NationalCancer Institute", 1941, II, pp. 13-16.Andervont, H. B., Note on the transfer of the strain C3H milk influence throughsuccessive generations of strain C mice, in ‟Journal of the national CancerInstitute", 1941, II, pp. 307-308.Andrewes, C. H., The transmission of fowl-tumors to pheasants, in ‟Journal ofpathology and bacteriology", 1932, XXXV, pp. 407-413.Bali, H. A., Furth, J., Morphological and biological characteristics of X-rayinduced transplantable ovarian tumors, in ‟Cancer research", 1949, IX, pp.449-472.Baltimore, D., Viral RNA-dependent DNA polymerase, in ‟Nature", 1970,CCXXVI, pp. 1209-1211.Bayon, H., Epithelial proliferation induced by the injection of gasworks tar, in‟Lancet", 1912, II, p. 1579.Bell, T. M., Massie, A., Ross, M. G. R., Williams, M. C., Isolation of a reovirus froma case of Burkitt's lymphoma, in ‟British medical journal", 1964, I, pp. 1212-1213.Berenblum, I., The cocarcinogenic action of croton resin, in ‟Cancer research",1941, I, pp. 44-48.Berenblum, I., A re-evaluation of the concept of cocarcinogenesis, in ‟Progress inexperimental tumor research", 1969, XI, pp. 21-30.Berenblum, I., Cividalli, G., Trainin, N., Hodes, M. E., Some properties of RLP. Afactor from sheep capable of inhibiting radiation leukemogenesis in mice, in‟Blood", 1965, XXVI, pp. 8-19.111 di 121 23/05/13 11:13


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