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Occhini - Centro Francesco Redi

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Anemia refrattaria<br />

Diagnosi e Terapia


Sindromi mielodisplastiche:SMD<br />

Sono disordini clonali della cellula<br />

staminale emopoietica caratterizzati<br />

da emopoiesi displastica, citopenia<br />

periferica di una o più linee e da un<br />

rischio di varia intensità di<br />

progressione verso una leucemia<br />

acuta mieloide (LAM)


Patogenesi delle SMD<br />

Danno dei precursoni emopoietici<br />

Mielosoppressione immuno-mediata<br />

Produzione di citochine proapoptotiche<br />

Accellerata apoptosi dei progenitori<br />

Emopoiesi inefficace


Epidemiologia delle SMD<br />

• Età: interessamento prevalente dell’età<br />

avanzata (80% dei casi > 60 anni)<br />

• Incidenza complessiva: 4-8 casi/100.000<br />

(15-50 oltre 70 anni con > incremento nei<br />

maschi)<br />

• Incidenza geografica: > nelle aree urbane<br />

• Incremento reale o apparente?


Osservazioni sulla epidemiologia<br />

delle SMD<br />

• Aumento dell’incidenza con l’età: accumulo<br />

nel tempo di esposizioni tossiche ambientali<br />

con aumento progressivo del rischio di<br />

mutazioni<br />

• Esiguità dei sintomi nelle fasi precoci di<br />

malattia: reale incidenza verosimilmente<br />

sottostimata


Clinica delle AR<br />

• Diagnosi occasionale nel 50 % dei casi<br />

• Sintomi e segni prevalenti legati all’anemia:<br />

astenia, dispnea da sforzo, pallore, disturbi<br />

cardiaci<br />

• Nel 5% dei casi sindrome emorragica o<br />

episodi infettivi recidivanti connessi con<br />

neutropenia o disfuzioni granulocitarie<br />

• Splenomegalia 10-20% dei casi


AR<br />

ARS<br />

AREB<br />

LMMC<br />

AREB-T<br />

Classificazione FAB delle SMD<br />

%blasti<br />

midollari<br />


Limiti del sistema FAB<br />

• Non discrimina adeguatamente l’entità della<br />

blastosi (AREB 5-20%; LMMC 1-20%)<br />

• Non considera il profilo citogenetico<br />

• Non considera il numero delle citopenie<br />

• Non codifica le citopenie refrattarie con<br />

mielodisplasia multilineare e


Classificazione WHO delle MDS<br />

• AR<br />

– con sideroblasti ad anello (ARS)<br />

– senza sideroblasti ad anello<br />

• Citopenia refrattaria + displasia multilineare<br />

• Sindrome 5q-<br />

• SMD non classificabile<br />

• AREB (I e II)<br />

» Harris NL et al. J Clin Oncol. 1999; 17:3835-3949


Novità del sistema WHO<br />

• Esclude AREB-T e LMMC dalle SMD<br />

• Abbassa al 20% il limite della blastosi midollare per<br />

le LAM<br />

• Identifica la sindrome del 5q- come entità distinta<br />

• Codifica la nuova entità “citopenia refrattaria con<br />

displasia multilineare” (CRDM) e blastosi midollare<br />


Anemie refrattarie:<br />

corrispondenza tra FAB e WHO<br />

AR<br />

ARS<br />

FAB<br />

AR “unilineare”<br />

Sindrome 5q-<br />

CRDM<br />

WHO<br />

ARS “unilineare”<br />

CRDM con “ring” sideroblasti<br />

SMD inclassificabile


AR: caratteristiche ematologiche<br />

• AR (ad acido folico e vit B12) e persistente da<br />

almeno sei mesi (eritropoiesi inefficace)<br />

• Anemia macrocitica, con aniso-poichilocitosi e<br />

presenza di emazie con punteggiature basofile<br />

• Midollo usualmente ipercellulare con iperplasia<br />

della serie eritroblastica, diseritropoiesi, blastosi<br />

midollare


ARS: caratteristiche ematologiche<br />

• Midollo usualmente ipercellulare con<br />

iperplasia della serie eritroblastica,<br />

diseritropoiesi, blastosi midollare 15%<br />

• Nel sangue periferico doppia popolazione<br />

eritrocitaria, una con morfologia normale e<br />

macrocitaria, l’altra con caratteri di<br />

ipocromia-microcitosi


ARS:Ring sideroblasti vs sideroblasti<br />

ferritinici (Cazzola et al., Blood 2003;101:1996)<br />

• Sideroblasti ferritinici<br />

– Eccesso di ferro nei<br />

siderosomi<br />

citoplasmatici delle<br />

cellule eritroidi<br />

• Sideroblasti ad anello<br />

della ARS<br />

– Granuli di ferritina<br />

mitocondriale, MtF, a<br />

disposizione<br />

perinucleare<br />

– Assenza di MtF nei<br />

reticolociti (apoptosi<br />

dei precursori<br />

displastici)


Sindrome 5q-<br />

• Delezione del braccio lungo del cromosoma 5<br />

• Colpisce soprattutto il sesso femmminile<br />

• Decorso cronico e prognosi relativamente buona<br />

• Fabbisogno trasfusionale elevato: rischio di<br />

severa emosiderosi<br />

• Rarissima evoluzione in LAM


Score<br />

Blasti<br />

midollari<br />

Cariotipo<br />

Citopenie<br />

International Prognostic Scoring<br />

0<br />


Sopravvivenza mediana in base ai<br />

gruppi di rischio IPSS<br />

GRUPPO DI RISCHIO SCORE SOPRAVVIVENZA (anni)<br />

Tutti 70 anni<br />

Basso<br />

Intermedio-1<br />

Intermedio-2<br />

Alto<br />

0<br />

0.5-1<br />

1.5-2<br />

2.5-3<br />

5.7<br />

3.5<br />

1.2<br />

0.4<br />

11.8<br />

5.2<br />

1.8<br />

0.3<br />

3.9<br />

2.4<br />

1.2<br />

0.4


AR: stratificazione prognostica<br />

• Le AR e le CRDM si dividono tra rischio<br />

basso e intermedio-1<br />

• La SMD inclassificabili sono per 1/3 a<br />

basso rischio, per 2/3 a rischio intermedio-1


• Epo<br />

• Terapia ormonale<br />

La terapia<br />

• Terapia differenziativa<br />

• Terapia intensiva (CHT/BMT)<br />

• Terapia di supporto<br />

• Terapie sperimentali


Anemia refrattaria: ruolo<br />

terapeutico dei fattori di crescita<br />

• Possibili meccanismi di azione:<br />

– Stimolazione<br />

• Della proliferazione e della differenziazione dei<br />

progenitori clonali<br />

• Dell’emopoiesi residua


HuEpo nel trattamento delle<br />

MDS<br />

• Correggere l’alterata proliferazione e<br />

maturazione eritropoietica con dosi<br />

farmacologiche di rHuEpo<br />

per<br />

-aumentare il livello di emoglobina<br />

-ridurre o eliminare il fabbisogno trasfusionale<br />

-ridurre il rischio di sovraccarico di ferro<br />

-ridurre il numero di accessi ospedalieri<br />

MIGLIORARE LA QoL


Italian Cooperative Study (1998)<br />

Scopo dello studio (placebo controlled)<br />

• Definire l’efficacia della rHuEpo nel<br />

correggere l’anemia delle MDS a basso<br />

rischio<br />

• Identificare fattori predittivi della risposta<br />

– Risposta completa: Hb >2g/dL o non trasfusioni<br />

per almeno 2 mesi<br />

– Risposta parziale: Hb 1-2g/dL o riduzione del<br />

50% del supporto trasfusionale per almeno due<br />

mesi


Italian Cooperative Study<br />

• Risposte globali (complete + parziali) dopo<br />

8 settimane di terapia<br />

– rHu Epo 150U/Kg/die 14/38 pz: 36,8%<br />

– Placebo 4/37 pz: 10.8%<br />

p


Italian Cooperative Study<br />

• Fattori predittivi della risposta<br />

– AR (50% vs 5.9%)<br />

– Non trasfusione dipendenza (60% vs 0%)<br />

– sEpo


HuEpo in MDS<br />

• Terpos et al. 2002; Wallvik et al. 2002<br />

– La risposta è maggiore in pazienti con<br />

citogenetica favorevole<br />

• Terpos et al. 2002<br />

– La somministrazione prolungata aumenta la<br />

probabilità di risposta in AR, ARS, AREB<br />

– Durata media della risposta 68 settimane


Evidence- and Consensus-based Practice<br />

Guidelines for the Therapy of MDS<br />

The Italian Society of Hematology<br />

Haematologica 2002<br />

Patients with moderate to severe anemia (Hb


HuEpo in MDS<br />

Indicazioni del Ministero della Sanità<br />

(legge 648)<br />

• Dose suggerita: 150 U/Kg x 3/sett<br />

• Costo suggerito per paziente: circa 1000<br />

Euro/mese<br />

• I dati sui pazienti devono essere registrati<br />

dalle singole Istituzioni e inviati al<br />

Ministero della Sanità


• AR<br />

ASCO/ASH Guidelines<br />

(Blood 2002)<br />

with endogenous Epo < 200mU/mL<br />

rHuEpo x 8 sett.<br />

Level of evidence II, grade of recommendation B


Trattamento dell’anemia delle<br />

MDS: prospettive<br />

Se ugualmente efficace, la riduzione del numero delle<br />

somministrazioni può ulteriormente aumentare la<br />

compliance e migliorare la QoL<br />

Singole dosi più elevate Impiego di proteine<br />

di rHuEpo a emivita più lunga<br />

(Darbopoietina)


Italian Fatigue-QoL/MDS<br />

Cooperative Group<br />

• 133 pazienti: low risk MDS; Hb


GM- o G-CSF + rHuEpo<br />

SIE Guidelines (Haematologica 2002)<br />

• No reccomendations can be given regarding<br />

the association of rHuEPO with other<br />

growth factors, since the efficacy of<br />

associations needs to be supported by<br />

further evidence<br />

RARS: trattamento front line con r-HuEPO<br />

+ G-CSF (British Guidelines; Br J Hematol<br />

2003)


HuEpo nelle MDS (Conclusioni)<br />

• La rHuEpo è efficace nel trattamento dell’anemia<br />

delle MDS e può migliorare la qualità della vita dei<br />

pazienti<br />

• Trattamento costoso<br />

• Valutazione del paziente e delle probabilità di<br />

risposta (basso rischio –FAB, IPSS-, sEpo < 200,<br />

ridotto fabbisogno trasfusionale)<br />

• Adottare un dosaggio di rHuEpo adeguato


Terapia ormonale<br />

• Androgeni. Najean Y et al. Br J Haematol. 1987; 66:77-83<br />

• Danazolo. Cines DB et al. Ann Intern Med. 1985; 103:58-60


Agenti differenzianti<br />

• ARA-C a basse dosi. Miller KB et al.<br />

Blood, 1988;72:215a<br />

• Azacitidina. Sullivan M et al. Am J Health<br />

2005;62 (15):1567-1573


Nuovi approcci terapeutici<br />

• Amifostina<br />

• Ciclosporina A<br />

• Siero antilinfocitario<br />

• Topotecan<br />

• Melphalan<br />

• Talidomide<br />

• Arsenico


Approccio Terapeutico:<br />

Rischio basso-intermedio 1<br />

• Malattia stabile: controlli mensili<br />

emocromo per 3 mesi, poi ogni 3 mesi<br />

• Terapia di supporto<br />

• Terapia “low intensity”<br />

– Saba HI et a. Cancer Control, 8:79-102, 2001.


Approccio Terapeutico: rischio<br />

Età < 60<br />

PS buono<br />

Terapia intensiva<br />

(BMT/CHT)<br />

intermedio 2-alto<br />

Età > 60<br />

PS buono<br />

Terapia "low intensity"<br />

o<br />

Terapia intensiva<br />

Terapia di supporto<br />

PS cattivo<br />

Terapia di supporto<br />

o<br />

Terapia "low intensity"


Conclusioni<br />

• L’anemia dell’anziano, curabile allo stato<br />

attuale con terapia ormonale/Epo/supporto<br />

trasfusionale è il quadro clinico più<br />

frequente<br />

• Le MDS del giovane sono forme in genere<br />

più aggressive, che richiedono terapie<br />

intensive (CHT/BMT).


Necessarie terapie più efficaci!

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