december 2010 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

epilepsieliga.nl

december 2010 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Epilepsie

Periodiek voor professionals

Actueel

Piet Voskuil - Hans Berger Kliniek vijftig jaar

Casuïstiek

Saskia Ebus - Een volwassen patiënt met bijzondere aanvallen

Wetenschappelijk onderzoek

Govert Hoogland - Genexpressie in diermodellen van epilepsie

Ellen Hessel - Genen die zijn betrokken bij koortsconvulsies van muizen

Jan Gorter - Microarray-studies bij epileptische ratten indiceren nieuwe therapeutische strategieën

Historische wetenswaardigheden

Paul Eling en Willy Renier - De studies van Kussmaul en Tenner; de eerste dierexperimentele modellen voor epilepsie

Verantwoorde epilepsiezorg

Gemma Vonk - Risicosport en epilepsie

Proefschriftbesprekingen

Gerhard Visser - Verbeteringen in neonatale hersenbewaking na perinatale asfyxie

Ingezonden berichten

Gerrit-Jan de Haan - Generiek of merkmedicatie?

Agenda

14

maart december

2009 2010

| 3

| 5

|8

|8

| 12

| 16

| 19

|22

|23

|24

Jaargang

nummer 78


Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Casuïstiek

Door: Geert Thoonen, GZ-psycholoog, Onderwijscentrum De Berkenschutse en

De vereniging John van van de professionals Corput, landelijk werkzaam coördinator in de Steunpunten, epilepsiezorg Landelijk en op Werkverband aanverwante Onderwijs terreinen & Epilepsie.

Epilepsie en Leerling Gebonden

Inspiratie Netwerk Kennis

Financiering:

De inbreng van de overheid en de medische en

de

Multidisciplinaire

rol

Psychosociale Hulpverlening inventari-

maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg seert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod.

vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak

goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk

werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen,

kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en

andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de

weg naar de Liga inmiddels gevonden.

Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van

en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar

epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap

en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie

Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als

Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert

een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Colofon

Epilepsie’ is een uitgave van de

Nederlandse Liga tegen Epilepsie,

de Nederlandse afdeling van de

International League Against Epilepsy.

Redactie:

Pauly Ossenblok, hoofdredacteur

Willem Alpherts

Cyrille Ferrier

Govert Hoogland

Robert ten Houten

Kees van Huffelen

Gerrit-Jan de Haan

Kees Braun

Odile van Iersel, bladmanager

Redactieraad:

Eleonora Aronica, Annemarie Beun, Eva

Brilstra, Hans Carpay, Peter Edelbroek,

Paul Eling, Kitty Harrison, Theo Heisen,

Jos Hendriksen, Loretta van Iterson,

Vivianne van Kranen-Mastenbroek,

Richard Lazeron, Marian Majoie, Willy

Renier, Tineke van Rijn, Olaf Schijns, Ton

Tempels, Roland Thijs, Geert Thoonen,

Christian Vader, Rob Voskuyl.

Aan dit nummer werkten verder mee:

Piet Voskuil, Saskia Ebus, Ellen Hessel,

Jan Gorter, Gemma Vonk en Gerhard

Visser.

Projectredactie:

Nationaal Epilepsie Fonds, Houten

Lay-out:

Duotone grafisch ontwerp, Utrecht

Drukwerk:

Roto Smeets GrafiServices Utrecht

Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en

wordt toegezonden aan iedereen die lid is

van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie.

Jaarlijks komt er een speciaal nummer

uit, dat tevens wordt toegezonden aan

neurologen in Nederland en Vlaanderen.

Het lidmaatschap kost € 25,- per jaar.

Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50.

Wilt u reageren op de inhoud van dit

blad? Laat dit dan binnen één maand

ná verschijning weten aan het redactiesecretariaat.

Ingezonden kopij wordt

beoordeeld door de kernredactie, die zich

het recht voorbehoudt om deze te weigeren

of in te korten.

De redactie is niet verantwoordelijk voor de

inhoud van bijdragen die onder auteursnaam

zijn opgenomen.

Secretariaat:

Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Joke van den Boogaard

Postbus 270, 3990 GB Houten

Telefoon 030 63 440 63

E-mail info@epilepsieliga.nl

U kunt indien u meer informatie wenst

rechtstreeks contact opnemen met de

auteur of met het secretariaat.

Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf gaande,

schriftelijke toestemming van de uitgever

worden overgenomen of vermenigvuldigd.

ISSN 1571 - 0408

De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform

dat zich richt op de professionalisering van een relatief

nieuwe beroepsgroep.

Maar het lidmaatschap biedt meer:

- Het vakblad ‘Epilepsie

- Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium

- Korting op diverse internationale vakbladen

Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg?

Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student

of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom.

Bel 030 63 440 63 of mail naar info@epilepsieliga.nl.

Van de redactie

Er is een scherpe tegenstelling tussen

de informatie over ontwikkelingen in

de gezondheidszorg die via vakbladen

wordt aangeboden en de dagelijkse

berichtgeving hierover in de media.

Als professional krijg ik het beeld dat

er dankzij de toenemende kennis en

kunde steeds meer mogelijk is en dat

we hierdoor steeds gezonder en ouder

worden. De teneur van de berichtgeving

in de media: de gezondheidszorg

kan goedkoper, moet beter en anders.

Over het ‘hoe’ bestaat verwarring:

er moet meer/minder vernieuwing

worden doorgevoerd, de zorg moet

(de)centraal worden georganiseerd,

er moet wel/niet worden gedifferentieerd

naar expertise van instellingen,

etcetera. Slechts op één punt is meer

dan driekwart van de Nederlanders het

met elkaar eens: er moet minder geld

naar het management van de zorg en

meer naar de werkvloer. Is dit een

oplossing, ook in de epilepsiezorg?

Hebt u hierover een mening, laat ons

dit dan weten.

Pauly Ossenblok

OssenblokP@kempenhaeghe.nl

2 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Titel


Door: Piet Voskuil (p.voskuil@wxs.nl), neurologie, Hans Berger Kliniek, Breda.

In november 1960 werden de eerste patiënten met epilepsie opgenomen in het Medisch Centrum De Klokkenberg

in Breda. Nu vijftig jaar later een terugblik op de ontwikkelingen.

Het epilepsiecentrum De Klokkenberg in Breda was het

resultaat van het initiatief van de zenuwarts dr. J. Bruens

(1923-2005). Hij was tot januari 1985 hoofd van de kliniek.

De gedachte was om voor het zuiden van het land een

expertisecentrum voor onderzoek en behandeling van

patiënten met epilepsie op te richten met daarnaast veel

aandacht voor wetenschappelijk onderzoek. De inspecteur

van de geestelijke volksgezondheid reageerde positief

op dit advies. Hij adviseerde echter om samen te werken

met huize Providentia in Sterksel, dat al sinds 1927 werd

bewoond door mensen met epilepsie. Het overleg dat

gevoerd werd om te komen tot een gemeenschappelijk

bestuur leidde niet tot resultaat. Providentia ging in 1964

een samenwerking aan met Kempenhaeghe in Heeze.

De Hans Berger Kliniek

Op 9 juli 1965 kreeg de kliniek de naam van de uitvinder

van het EEG Hans Berger (1873-1941). Er waren op dat

moment 110 patiënten waaronder (vanaf 1963 in een eigen

afdeling) 60 kinderen. Later groeide dat met een afdeling

voor pubers uit tot 140 patiënten.

Hans Berger liet zich in zijn werk leiden door zijn zoektocht

naar de meetbare psychofysiologie van hersenenergie.

Via de naamgeving hebben de neurofysiologische,

psychische en sociale aspecten van epilepsiezorg dan

ook altijd hun stempel gedrukt op de plaatsbepaling van

de kliniek in het landelijke spectrum. Dit kwam onder

andere tot uitdrukking in het feit dat de kliniek lange tijd

als enige epilepsiecentrum een psychiater in dienst had.

In de periode van 1991 tot 1999 werden samen met de

Epilepsie Vereniging Nederland (EVN) nationale patiëntencongressen

georganiseerd onder de titel: ‘Epilepsie

een deel van je leven’. De patiëntenvoorlichting op deze

congressen leidde onder de bezielende leiding van Arthur

Sonnen (1931-2000) onder andere tot de ontwikkeling

van veel audiovisueel materiaal en tot de totstandkoming

van de rationele richtlijnen ter beoordeling van de rijgeschiktheid

van mensen met epilepsie. Verder werd er

een speciaal diagnostisch programma ontwikkeld voor

patiënten samen met hun partner: het Vijfdaags Epilepsie

Programma (VEP).

Actueel

Actueel

Hans Berger Kliniek vijftig jaar

Figuur 1 Mevrouw Berger-Von Bülow bezocht samen met haar

dochter Ilse de kliniek in 1967. Op de voorgrond Mevrouw Berger-

Von Bülow. In de deuropening dochter Ilse met aan haar linkerzijde

dr.J.H.Bruens.

Diagnostiek en behandelcentrum

Ook de technologische aspecten van diagnostiek en behandeling

van epilepsie kregen ruime aandacht. Op 2

maart 1972 werd mede op initiatief van Sonnen en Bruens

de landelijke werkgroep functionele neurochirurgie opgericht.

In de Hans Berger Kliniek kwam daarmee de prechirurgische

screening op gang. In de begintijd werden

in de operatiekamers van het Medisch Centrum De Klokkenberg,

waar de Hans Berger Kliniek deel van uitmaakte,

acht stereotactische amygdalotomieën verricht. In 1990

werd vanuit Gainsville (VS) de Nervus Vagus Stimulatie

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 3


in Breda, als eerste in Europa, geïntroduceerd. Gevolgd

door implantatie van de Nervus Vagus Stimulator bij tien

patiënten door de thoraxchirurg van De Klokkenberg. De

Hans Berger Kliniek startte in de loop der jaren, behalve

in Breda, vijf verschillende poliklinieken in de regio Rotterdam

en in Zeeland (Goes en Terneuzen) en was verantwoordelijk

voor consultaties in verschillende instituten

voor verstandelijk gehandicapten. Schoolvoorzieningen

waren al vanaf 1954 in De Klokkenberg aanwezig voor

de kinderen met tuberculose. Vanaf de oprichting (1960)

konden daar ook de kinderen met epilepsie gebruik van

maken. Pas in 1981 kon het nieuwe schoolgebouw De

Berkenhof worden betrokken. In 1996 werd een nieuwgebouwde

vleugel geopend, speciaal voor het programma

voor kinderen met een cerebrale ontwikkelingsstoornis

(COS). De speciale aandacht voor de psychosociale zorg

kreeg in 1993 een nieuwe impuls door de realisatie van een

aantal woningen voor resocialisatie op het terrein van het

medisch centrum De Klokkenberg.

Het heden

Eind jaren negentig bleek een gemeenschappelijke exploitatie

van de verschillende klinieken van het medisch

centrum De Klokkenberg niet meer mogelijk en na ont-

Actueel

manteling kwam de Hans Berger Kliniek als zelfstandige

stichting per 1 januari 2001 op eigen benen te staan. Er

vond nieuwbouw plaats in Oosterhout, waar in mei 2006

de eerste patiënten werden opgenomen. In dit zelfde

jaar vond een fusie plaats met de zusterkliniek Kempenhaeghe

te Heeze. Zo kwam het dus toch nog goed met

het advies uit 1960 van de inspecteur van de geestelijke

volksgezondheid.

Literatuur

Eling P, Voskuil P (2005) Hans Berger Kliniek. In:

Historische Toevalligheden. Een uitgave ter ere van

het 25-jarig bestaan van de Nederlandse Liga tegen

Epilepsie, pp. 78-82

Peper C (1986) Interview dr. J.H. Bruens: ‘Epilepsie kan

nooit tegen een hartinfarct op’. In: Van Isolement tot

Integratie. Een uitgave ter ere van 50 jaar Federatie voor

Epilepsie-bestrijding, pp. 42-47

Renier WO (1994) De polikliniek Logiatrie en de polikliniek

Leerstoornissen. Mijmeringen over dingen die

voorbij zijn. In: 40 jaar Academische Neurologie in

Nijmegen. Redactie: M.E. Peters-van den Ing, E.O.

Renier, H.C. Schoonderwaldt, Trioprint Nijmegen,

59-63.

50 jaar Hans Berger Kliniek is niet ongemerkt voorbijgegaan. Naast een druk bezochte open dag voor de omgeving, vond op 11 november

een symposium ‘Specifiek voor epilepsie’ voor verwijzers plaats over de expertise op het gebied van epilepsie binnen Kempenhaeghe.

Sprekers gingen in op genetische diagnostiek, epilepsiechirurgie, neurologische leer- en ontwikkelingsstoornissen, neurostimulatie,

aanvalsregistratie en een persoonlijk verhaal van arts én epilepsiepatiënt.

4 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Actueel


Casuïstiek

Casuïstiek

Door: Saskia Ebus (ebuss@kempenhaeghe.nl), Kempenhaeghe, Heeze, Willemijn Leen (w.leen@neuro.umcn.nl) en Michèl

Willemsen (m.willemsen@neuro.umcn.nl), neurologie en kinderneurologie, Universitair Medisch Centrum Sint Radboud, Nijmegen.

Een volwassen patiënt met

bijzondere aanvallen

In deze bijdrage wordt een patiënt beschreven met het zeldzame Glut1-deficiëntie syndroom. Dit syndroom gaat gepaard

met de medicatieresistentie epilepsie die potentieel goed behandelbaar is met een ketogeen dieet. De paroxysmale

niet-epileptische verschijnselen van de betreffende patiënt bleken te verminderen na het innemen van dextrose

en andere dieetmaatregelen.

Casusbeschrijving

Een patiënt van 37 jaar oud met een lichte verstandelijke

beperking werd samen met zijn vader ter controle op

het spreekuur voor epilepsie gezien. Hij was onder behandeling

voor aanvallen sinds het tweede levensjaar.

Vader vermoedde als oorzaak van de aanvallen ‘zuurstofgebrek

bij de geboorte’, waarbij hij blauw zou zijn

geweest maar waarbij verder geen ziekenhuisopname

noodzakelijk was. Ter bestrijding van zijn aanvallen

gebruikte hij natriumvalproaat 2.000 mg per dag, levetiracetam

3.000 mg per dag, lacosamide 300 mg per

dag en clobazam 20 mg per dag. Omdat de toevoeging

van steeds meer anti-epileptica weinig effect had en de

aanvallen in dezelfde mate persisteerden verzocht de

vader om de anti-epileptische medicatie te saneren. De

aanvalsanamnese is als volgt: de patiënt voelt zich raar

in zijn hoofd, hij loopt slingerend, en de armen bewegen

ritmisch (schudden) als hij er iets mee wil doen, de

spraak is onduidelijk en soms maakt de nek krampachtig

draaiende bewegingen. De duur van de aanvallen is

30 tot 60 minuten. Als er een aanval optreedt neemt de

patiënt 1 mg clonazepam buccaal en gaat op bed liggen

tot het over is.

De patiënt blijkt op jonge leeftijd een onderzoek gehad

te hebben in het Universitair Medisch Centrum Sint

Radboud (Radboud) wegens aanvallen die werden gekarakteriseerd

door waggelend lopen met valneigingen en

evenwichtsstooornissen en aanwijzingen voor periodiek

optredende choreatische bewegingen. Deze aanvallen

traden vier tot vijf maal per maand op. Er waren ook

kleinere aanvallen, die gekarakteriseerd werden door

gedurende twee tot drie seconden knipperen met de

ogen. Het EEG dat op driejarige leeftijd werd opgenoemen

toonde tijdens inslapen piekgolfcomplexen met

K-complexen en gegeneraliseerde myoclonieën. Op

vierjarige leeftijd traden piekgolfcomplexen met

een temporaal naximum op als gevolg van honger-

provocatie. Op zevenjarige leeftijd werden onregelmatige

piekgolfcomplexen met een duur van enkele

seconden beschreven, bevorderd door hyperventilatie

en gepaard gaand met klinische absences. In de liquor

werd op vierjarige leeftijd herhaaldelijk een verlaagd

glucose gehalte gezien. Het was helaas niet mogelijk

om op basis van de oude statusgegevens te achterhalen

hoe laag het glucose in de liquor toentertijd precies is

geweest. Uit aanvullend onderzoek werd in 2006 geconcludeerd

dat de 1.5 Tesla MRI cerebrum van de hersenen

normaal was. Het laatste EEG dateert van 1995 en was

normaal.

De patiënt heeft de lagere school afgemaakt en hierna

de mavo gedaan. Hij deed een administratieve opleiding

maar is arbeidsongeschikt geraakt wegens de aanvallen

en doet nu vrijwilligerswerk. Hij woont zelfstandig. In de

familie is er niemand met dezelfde klachten, dat wil zeggen

met epilepsie of een verstandelijke beperking.

Bij neurologisch onderzoek imponeert de intelligentie

als benedengemiddeld. De hoofdomtrek is normaal.

Er zijn saccadische intrusies bij gladde volgbewegingen

van de ogen en er is een dysarthrie die tijdens het

consult wisselt in ernst. Wanneer hij slechter begint te

spreken vraagt zijn vader hem: ‘Heb je nu ook een aanval?’.

Er is een symmetrische ataxie aan de ledematen.

De koorddansersgang is gestoord en dit neemt toe na

rennen. De tonus aan armen en benen is vooral links

verhoogd. De reflexen aan de armen zijn levendig, aan

de benen hoog met enkele slagen clonus, de voetzoolreflex

links indifferent, rechts in flexie.

Wegens de paroxysmale bewegingsstoornis (anamnestisch

een ataxie in combinatie met dystone/choreatiforme

bewegingen), tesamen met het verlaagde glucose in

de liquor, wordt differentiaal diagnostisch gedacht aan

het Glut1-deficiëntie syndroom (Glut1 DS). Er wordt in

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 5


samenwerking met de afdeling kinderneurologie

van het Radboud gerichte DNA-analyse ingezet met

als resultaat dat er een heterozygote pathogene mutatie

in het SLC2A1 gen (nonsense mutatie in exon 2:

c.109C>T(p.Gln37X) aangetoond wordt, hetgeen de

diagnose Glut1 DS bevestigt.

Glut1-deficiëntie syndroom

Een patiënt met het Glut1 DS heeft een voor dit syndroom

typische anamnese (Leen et al., 2008, 2010). Het

SLC2A1 gen codeert voor Glut1, een glucose-transporter

die tot expressie komt in het endotheel van de bloedhersenbarrière,

de astrocyten, en in erythrocyten. Een

heterozygote mutatie leidt tot een Glut1 DS. Er is een

verminderd transport van glucose over de bloedhersenbarriëre,

leidend tot een laag glucosegehalte in de

hersenen. Er zijn 49 verschillende mutaties beschreven

(Leen et al., 2010). Zij ontstaan meestal de novo, maar

soms is er een autosomaal dominante overerving. Er

is veel variabiliteit in het fenotype (Leen et al., 2010;

Slaughter et al., 2009; Suls et al., 2008, Wang et al.,

2005). Het meest ernstige fenotype behelst een ernstige

epilepsie met debuut voor het eerste levensjaar, een

spastische ataxie, microcephalie en mentale retardatie.

Epileptische aanvallen, die dagelijks op kunnen treden,

worden beschreven als: cyanotic spells (baby’s), drop attacks,

oogdraaiingen met myoclonieën of knikken van

het hoofd, myoclonieën, (atypische) absences, en gegeneraliseerde

tonisch-clonische aanvallen.

Ook worden niet-epileptische paroxysmale fenomenen,

ten gevolge van een slecht glucosetransport,

beschreven. Dergelijke aanvallen kunnen moeilijk te

onderscheiden zijn van epileptische verschijnselen.

Bijvoorbeeld een intermitterend verlaagd bewustzijn

(eventueel met myoclonieën), lethargie, intermitterende

paresen (hemi-/ quadri-) en uiteenlopende paroxysmen,

zoals paroxysmale oogbewegingsstoornissen, ‘dansende’

hoofdbewegingen, dystonieën, choreoathetosen

en ataxieën. De duur van de klachten is minuten tot

uren. Veelal verergeren de klachten pre-prandiaal of na

inspanning. Bij kinderen met een mild fenotype kan

er een vrijwel normale ontwikkeling zijn, met matige

schoolprestaties en een achterblijvende motorische

ontwikkeling, en (een meestal therapie-resistente)

epilepsie, met debuut voor het eerste levensjaar. Er zijn

echter ook beschrijvingen van een debuutleeftijd rond

vijf tot zes jaar. De aanvallen hebben gegeneraliseerde

kenmerken (absences, myoclonieën, tonisch-clonische

aanvallen). Bij specifieke navraag bestaat er vaak een

relatie met vasten, waarbij patiënten de meeste aanvallen

hebben in de ochtend. Het EEG laat een normaal tot

licht vertraagd achtergrondsbeeld zien. Vóór het tweede

Casuïstiek

levensjaar is er meestal focale epileptiforme activiteit,

echter na het tweede levensjaar verschijnen er gegeneraliseerde

epileptiforme kenmerken, bijvoorbeeld reeksen

gegeneraliseerde 2-4 Hz (poly-)piekgolfcomplexen,

en soms absences bij hyperventilatie. Het EEG kan

sterk verbeteren na de maaltijd (Von Moers et al., 2002;

Wang et al., 2003; Akman et al., 2010). De MRI van de

hersenen is normaal. Soms worden kleine, aspecifieke

afwijkingen gezien zoals lichte atrofie of myelinisatieachterstand.

Patiënten met een Glut1 DS hebben een verlaagd glucose

in de liquor. Het is belangrijk dat vier tot zes uur

vasten voorafgaat aan de lumbaalpunctie en dat bloedafname

eerst plaatsvindt ter voorkoming van stressgeinduceerde

hyperglycaemie. Het liquorglucose is ≤2,2

voor klassieke fenotypen en ≤2.7 voor milde fenotypen,

én liquor-serumglucose ratio < 0.5 (klassiek) tot


aanval meestal niet doorzet. Ook neemt de patiënt nu

dagelijks een ontbijt, wat hij voorheen nooit bleek te

doen. Als gevolg van deze maatregelen is het aantal aanvallen

van een tot drie per week gedaald naar drie tot vier

per maand en hebben volgens de patiënt een mildere

vorm gekregen. Lacosamide en levetiracetam zijn inmiddels

zonder problemen gestaakt. Het afbouwen van

de clobazam en natriumvalproaat (gezien de potentiëel

inhiberende werking op de Glut1-transporter) wordt nu

overwogen. Het volledig staken van anti-epileptica wordt

wel risicovol geacht gezien de mogelijkheid van recidief

epileptische aanvallen.

Conclusie

Het Glut1 DS is een zeldzame aandoening, waarbij de

medicatieresistente epilepsie die hierbij optreedt, potentieel

behandelbaar is met een ketogeen dieet. Mogelijk

kunnen meer patiënten geïdentificeerd worden als artsen

meer bekend raken met de diverse en dan vooral de mildere

uitingen van deze aandoening. Herkenning van het

Glut1 DS heeft naast therapeutische consequenties ook

consequenties voor genetische counseling. Het Glut1 DS

wordt autosomaal dominant overgeërfd, waarbij een nakomeling

50 procent kans heeft de aandoening te erven.

Aangezien het Glut1 DS een heterogeen fenotype kent,

ook binnen één familie, is het mogelijk dat een patiënt

met een mild fenotype een ernstig aangedaan kind krijgt.

Bij alle kinderen met een (psychomotore) ontwikkelingsproblematiek

en een refractaire, vroeg debuterende

epilepsie met primair gegeneraliseerde klinische en

elektro-encephalografische kenmerken, zeker in combinatie

met complexe bewegingsstoornissen, die gerelateerd

zijn aan vasten en inspanning, moet aan het Glut1

DS gedacht worden. De diagnostische work-up bestaat uit

liquordiagnostiek gevolgd door DNA-onderzoek om de

diagnose op genetisch niveau te bevestigen.

Het tot stand komen van dit artikel is mede te danken

aan de medewerking van de patiënt en ouders, waarvoor

hartelijk dank.

Referenties

Akman CI, Engelstad K, Hinton VJ, Ullner P,

Koenigsberger D, Leary L, Wang D, De Vivo DC (2010)

Acute hyperglycemia produces transient improvement

in glucose transporter type 1 deficiency. Ann Neurol

67(1):31-40.

Brockmann K, Wang D, Korenke CG, Von Moers A, Ho

YY, Pascual JM, Kuang K, Yang H, Ma L, Kranz-Eble P,

Fischbarg J, Hanefeld F, De Vivo DC (2001). Autosomal

dominant glut-1 deficiency syndrome and familial

epilepsy. Ann. Neurol 50(4):476-85.

Casuïstiek

Casuïstiek

Klepper J, Willemsen M, Verrips A, Guertsen E,

Herrmann R, Kutzick C, Flörcken A, Voit T (2001).

Autosomal dominant transmission of glut-1 deficiency.

Hum Mol Genet 10(1):63-68.

Leen WG, Verbeek MM, Scheffer H, Van Engelen BGM,

Willemsen MAAP (2008) GLUT-1 deficiëntiesyndroom.

Tijdschrift voor neurologie en neurochirurgie

109(8):327-332.

Leen WG, Klepper J, Verbeek MM, Leferink M, Hofstede

T, Van Engelen BG, Wevers RA, Arthur T, Bahi-

Buisson N, Ballhausen D, Bekhof J, Van Bogaert P,

Carrilho I, Chabrol B, Champion MP, Coldwell J,

Clayton P, Donner E, Evangeliou A, Ebinger F, Farrell

K, Forsyth RJ, De Goede CG, Gross S, Grunewald S,

Holthausen H, Jayawant S, Lachlan K, Laugel V,

Leppig K, Lim MJ, Mancini G, Marina AD, Martorell

L, McMenamin J, Meuwissen ME, Mundy H, Nilsson

NO, Panzer A, Poll-The BT, Rauscher C, Rouselle CM,

Sandvig I, Scheffner T, Sheridan E, Simpson N,

Sykora P, Tomlinson R, Trounce J, Webb D, Weschke

B, Scheffer H, Willemsen (2010) Glucose transporter-1

deficiency syndrome: the expanding clinical and

genetic spectrum of a treatable disorder. Brain 133:

649-51.

Leary LD, Wang D, Nordli DR Jr, Engelstad K, De Vivo

DC (2003) Seizure characterization and electroencephalographic

features in GLUT-1 deficiency syndrome.

Epilepsia 44 701-707.

Slaughter L, Vartzelis G, Arthur T (2009) New GLUT-1

mutation in a child with treatment-resistant epilepsy.

Epilepsy Research 84 254-256.

Suls A, Dedeken P, Van Esch H, Dupont P, Cassiman D,

Kempfle J, wuttke TV, Weber Y, Lerche H, Afawi Z,

Vandenberghe W, Korczijn AD, Berkovic SF, Ekstein

D, Kivity S, Ryvlin P, Claes LR, Deprez L, Malkevic S,

Vargas A, Van Dijck T, Goossens D, Del-Favero J, Van

Laere K, De Jonghe P, Van Paesschen W (2008)

Paroxysmal exercise-induced dyskinesia and epilepsy

is due to mutations in SLC2A1, encoding the glucose

transporter GLUT1. Brain 131:1831-1844.

Wang D, Pascual JM, Yang H, Engelstad K, Jhung S, Sun

RP, De Vivo DC (2005) GLUT-1 deficiency syndrome:

clinical, genetic, and therapeutic aspects. Ann. Neurol

57:111-118.

Von Moers A, Brockmann K, Wang D, Korenke CG,

Huppke P, De Vivo DC, Hanefeld F (2002) EEG

features of GLUT-1 deficiency syndrome. Epilepsia

43:941-945.

Roulet-Perez E, Ballhausen D, Bonafé L, Cronel-Ohayon

S, Maeder-Ingvar M (2008) GLUT-1 deficiency syndrome

masquerading as idiopathic generalized epilepsy.

Epilepsia; 49:1955-1958

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 7


Wetenschappelijk onderzoek

Door: Govert Hoogland (g.hoogland@maastrichtuniversity.nl), neurochirurgie, School of Mental Health and Neuroscience,

Universitair Medisch Centrum Maastricht.

Genexpressie in diermodellen

van epilepsie

Genetisch onderzoek in diermodellen van epilepsie beperkt zich niet meer tot de werking van een enkel gen in een

knockout of transgene muis. Recente technische ontwikkelingen maken het mogelijk om bijvoorbeeld de aanvalsdrempel

of epileptogenese vanuit een polygenetisch perspectief te bestuderen.

De studie van Hessel en haar collega’s maakt gebruik

van commercieel te verkrijgen muizenstammen waarin

steeds één chromosoom (1-19, X of Y) van de oorspronkelijke

muizenstam is vervangen door dat van een andere

muizenstam. Zes van deze stammen blijken een andere

drempel te hebben voor hyperthermie-geïnduceerde convulsies

(model voor koortsstuipen) dan de oorspronkelijke

muizenstam. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen welke

genen die op deze chromosomen liggen verantwoordelijk

zijn voor de verandering van de aanvalsdrempel en

of deze genen ook een rol spelen bij mensen met koorts-

stuipen. Jan Gorter en zijn medewerkers bestudeerden

met behulp van een microarray de expressie van duizenden

genen in de hersenen van ratten direct na een status epilepticus,

in de epileptogene fase en op het moment dat de

ratten epilepsie hadden. De bevinding dat - zoals in patiënten

met epilepsie - de immuunrespons wordt geactiveerd

geeft aanleiding tot het testen van een anti-inflammatoire

behandeling in de vroege fase van epileptogenese. De

komende jaren zal duidelijk worden of de geïdentificeerde

genen uit deze studies ook een target kunnen zijn voor een

niet-inflammatoire behandeling van epilepsie.

Door: Ellen Hessel (e.v.s.hessel@gmail.com), Rudolf Magnus Instituut, Afdeling Neurowetenschappen en Farmacologie, Universitair

Medisch Centrum Utrecht.

Genen die zijn betrokken bij

koortsconvulsies van muizen

Circa 4 procent van de kinderen tussen de zes maanden en vijf jaar krijgen wanneer zij koorts hebben convulsies.

Deze koortsconvulsies zijn meestal onschuldig. 30 tot 40 procent van de koortsconvulsies zijn complex, dat wil zeggen

dat deze langer duren en binnen 24 uur meer dan één keer voorkomen. Het doel van het hier beschreven onderzoek

was om bij muizen genen op te sporen die bijdragen aan de gevoeligheid voor koortsconvulsies.

Uit genetisch onderzoek blijkt dat de gevoeligheid voor

koortsconvulsies voor een deel erfelijk is bepaald. Tweelingstudies

laten zien dat als er een van een tweeling

koortsconvulsies heeft, de kans dat de ander het ontwikkelt

12 procent is bij twee-eiige tweelingen en 36 procent

bij eeneiige tweelingen (Kjeldsen et al., 2003). Verder is

met associatie en linkage studies al een aantal genen ge-

identificeerd, die bijdragen aan gevoeligheid voor koortsconvulsies

(Nakayama, 2009). Toch is er nog weinig bekend

over de (genetische) oorzaak van koortsconvulsies. Aangezien

complexe koortsconvulsies de kans op het krijgen van

temporaalkwab epilepsie (TLE) op latere leeftijd aanzienlijk

verhogen, is het zeer relevant om kinderen die gevoelig zijn

voor complexe koortsconvulsies vroegtijdig te herkennen

8 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Wetenschappelijk onderzoek


(French et al., 1993). Bovendien is onderzoek naar de

gevoeligheid voor koortsstuipen en het onderliggende

mechanisme van belang om te komen tot een therapie.

Het onderzoek

Om koortsconvulsies te onderzoeken wordt een muismodel

gebruikt (Baram et al., 1997; Van Gassen et al.,

2008). Bij muizen van veertien dagen oud wordt de lichaamstemperatuur

verhoogd met warme lucht, zodat

ze koorts krijgen (circa 42 0 C subcutaan gemeten met

een temperatuur afhankelijke transponder, Plexx BV,

Elst). Tijdens deze koortsinductie laten muizen ver-

schillende gedragingen zien. In de laatste fase van

koortsinductie krijgen de pups tonisch-clonische convulsies,

waarvan we met video-EEG monitoring konden

laten zien dat ze gepaard gaan met epileptische activiteit

bilateraal in de motor cortex en unilateraal in de hippocampus

(Hessel et al., 2009). De tijd die het duurt

voordat de muizen koortsconvulsies krijgen wordt de

koortsconvulsie latentie genoemd (KCL) en is een maat

voor de genetische gevoeligheid van muizenstammen

voor koortsconvulsies.

Een muizenmodel

Gekozen werd voor genetisch onderzoek met muizen,

omdat er veel inteeltstammen van deze dieren bestaan.

Binnen één inteeltstam zijn alle dieren genetisch identiek.

Door de KCL van genetisch verschillende stammen

te bepalen kunnen we de genetische bijdrage tot

gevoeligheid voor koortsstuipen bepalen. Zo hebben

we vastgesteld dat bijvoorbeeld de A/J stam veel minder

gevoelig is dan de C57BL/6J stam. De A/J en C57BL/6J

zijn de ouderstammen van commercieel beschikbare

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek

chromosoomsubstitutie stammen (CSS) (Nadeau et al.,

2000). Bij een CSS is één chromosoom van de C57BL/6Jmuis

vervangen door hetzelfde chromosoom van de A/J.

CSS2 bijvoorbeeld heeft chromosoom twee van de A/J,

alle andere chromosomen zijn van de C57BL/6J. In totaal

zijn er 22 chromosomen, dus ook 22 verschillende CSstammen.

Door door de CS-stammen te testen op gevoeligheid

voor koortsconvulsies kunnen we bepalen welke

chromosomen bijdragen aan het verschil in gevoeligheid

tussen de A/J en C57BL/6J.

Specifiek fokken met inteelt stammen

Alle CS-stammen die significant verschillen van de

C57BL/6J, bevatten een chromosomale regio die bijdraagt

aan gevoeligheid voor koortsconvulsies; deze

regio wordt het quantitative trait locus (QTL) genoemd.

Deze regio kan worden bepaald met specifieke fokschema’s.

C57BL/6J moeders worden gekruist met CSS

vaders en vice versa. Zo ontstaan er twee verschillende

F 1- generaties. Deze F 1 -generaties worden vervolgens

onderling gekruist, zodat er een F 2 -generatie ontstaat.

Alle dieren in deze F 2 -generatie zijn genetisch uniek,

doordat er recombinatie optreedt. Alle F 2- dieren worden

eerst gefenotypeerd, wat betekent dat de KCL wordt bepaald.

Daarna worden de dieren gegenotypeerd; er wordt

per pup bepaald welk deel van het chromosoom van de

A/J is, welk deel van de C57BL/6J en welk deel van beiden

(heterozygoot) (Kas et al., 2009). Als genotype en fenotype

van elke F 2 -muis bekend zijn, kan er QTL-mapping

worden uitgevoerd op het betreffende chromosoom. Dit

is een statistische calculatie, die de kans berekent in hoeverre

een stuk chromosoom bijdraagt aan een fenotype.

Het resultaat is een genetische regio op het chromosoom

Figuur 1 Latentietijd van koortsconvulsies in de C57BL/6J, A/J en elke CS-stam (1-19, X en Y). De latentietijden zijn oplopend gerangschikt.

CSS1, -2, -6, -10, -13 en X verschillen ten opzichte van de C57BL/6J. Deze CS-stammen bevatten dus een QTL dat bijdraagt aan

het verschil in gevoeligheid. Gemiddelde KCL van de C57BL/6J wordt weergegeven met een stippellijn. * Geeft een significant verschil aan

ten opzichte van de C57BL/6J achtergrondstam. Gewicht (g) is het lichaamsgewicht van de pup op P14.

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 9


(QTL) die bijdraagt aan gevoeligheid voor koortsconvulsies.

De mate van significantie wordt uitgedrukt in de

LOD-score (likelihood of disequilibrium-score). De genen

die in de piek van de QTL (het 1-LOD interval) liggen

zijn potentiële kandidaatgenen.

Het resultaat

A/J en C57BL/6J stammen verschillen van elkaar in KCL

(figuur 1). Door alle CS-stammen van het panel te testen,

hebben we zes chromosomen geïdentificeerd, die

bijdragen aan gevoeligheid voor koortsconvulsies; deze

CS-stammen verschillen ten opzichte van de C57BL/6Jachtergrondstam

in KCL. CSS1, CSS10 en CSS13 hebben

een langere KCL dan de C57BL/6J en zijn dus minder

gevoelig voor koortsconvulsies. CSS2, 6 en X hebben een

kortere KCL dan de C57BL/6J en zijn dus gevoeliger

Om welke genen gaat het?

Om na te gaan welke genen betrokken zijn bij ‘de gevoeligheid

voor koortsconvulsies’ op chromosoom 2 hebben

we QTL mapping uitgevoerd met CSS2 (figuur 2).

We hebben twee significante QTL’s gevonden op chromosoom

2: QTL2a (LOD = 3.6) en QTL2b (LOD = 6.2).

De 1-LOD regio van QTL2a is 52,581,428-66,278,629 bp.

Van QTL2b is de 1-LOD regio 114,875,854-133,817,501

bp. In QTL 2a liggen 37 genen waarvan bekend is dat

ze in de hersenen tot expressie komen. In QTL2b zijn

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 2 QTL-mapping op chromosoom 2. (Het identificeren van twee koortsconvulsiegevoeligheids QTL’s op het muizen chromosoom 2.

QTL2a LOD = 3.6 en QTL2b LOD = 6.2, LOD = likelyhood of disequilibrium, cM = centimorgan). De gestreepte lijn geeft het 1-LOD

interval aan.

dat 165 genen. Vervolgonderzoek zal moeten duidelijk

maken welke van deze kandidaat genen bijdragen tot

de gevoeligheid voor koortsstuipen. In QTL2a zijn dat

mogelijk de genen die coderen voor subunits van natrium

kanalen, in QTL2b is Interleukine 1B een logische

kandidaat.

Is ook de mens gevoelig voor koortsconvulsies?

Het is frappant dat QTL2a in de muis overeen komt met

een locus (FEB3) dat al eerder is gemapped bij mensen

met een bepaald type koortsconvulsies: gegeneraliseerde

epilepsie met koortsconvulsies (Baulac et al., 1999;

Escayg et al., 2000). Binnen deze locus liggen genen die

coderen voor een aantal subunits van natriumkanalen

(SCN: voltage-afhankelijke natrium kanalen): namelijk

SCN1A, SCN2A, SCN3A en SCN9A. Het feit dat met

het diermodel voor koortsstuipen een humaan locus

voor koortsconvulsies wordt gemapped onderstreept de

waarde van deze aanpak. In ons diermodel wordt koorts

opgewekt door de lichaamstemperatuur te verhogen

zonder een virus infectie. Kennelijk is gevoeligheid

voor verhoogde temperatuur een belangrijke factor.

Bij kinderen speelt natuurlijk ook de onderliggende

infectie een rol. De invloed van infectie is moeilijk te

onderzoeken bij muizen, omdat verwacht kan worden

dat vele componenten van het immuun systeem door

de infectie zullen worden veranderd. Door kandidaat

10 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Wetenschappelijk onderzoek


genen in de andere QTL’s nader te onderzoeken hopen

we genen bij muizen die specifiek zijn voor koortsconvulsies

te ontdekken.

Conclusies

De A/J en C57BL/6J inteeltstammen verschillen van elkaar

in gevoeligheid voor koortsconvulsies. Door het

screenen van het CSS-panel is aangetoond dat CSS1, 10

en 13 minder gevoelig zijn voor koortsconvulsies en dus

een beschermend QTL bevatten. CSS2, 6 en X zijn juist

gevoeliger en bevatten dus een gevoeligheids QTL (Hessel

et al., 2009). QTL analyse op chromosoom 2 laat twee

QTL’s zien. In deze QTL’s liggen genen, die mogelijk het

verschil veroorzaken in gevoeligheid tussen de CSS2 en

C57BL/6J. QTL2a is homoloog met het FEB3-locus dat al

vaker gemapped is in mensen met koortsstuipen.

Vervolgonderzoek

Uit bovenstaande resultaten blijkt dat het hier gepresenteerde

muizenmodel relevant is voor het doen van

genetisch onderzoek naar de gevoeligheid voor koortsconvulsies.

Het voornaamste doel is om nieuwe genen

te vinden voor koortsconvulsies en om zo meer te weten

te komen over het mechanisme van koortsconvulsies. In

vervolgonderzoek zullen QTL’s op de overige chromosomen

worden gemapped. Kandidaatgenen zullen worden

geselecteerd op basis van differentiële expressie tussen

de betreffende CS-stam en C57BL/6J. Vervolgens zullen

functionele interferentie studies worden uitgevoerd,

waarin wordt nagegaan of veranderde expressie van het

kandidaat gen leidt tot veranderde gevoeligheid voor

koortsconvulsies. Uiteindelijk zullen deze genen ook

getest worden in patiënten met TLE, die op jonge leeftijd

koortsstuipen hebben gehad. Dit onderzoek zal worden

verricht met hippocampus en cortex materiaal verkregen

tijdens de operatie van patiënten met temporaalkwab

epilepsie. Tenslotte zal door sequencing van kandidaatgenen

in grote groepen patiënten en controles nagegaan

worden of de mutaties in de mens bijdragen aan de gevoeligheid

voor koortsconvulsies. Dit onderzoek zal

naar verwachting bijdragen aan het ophelderen van de

mechanismen die ten grondslag liggen aan koortsconvulsies.

Referenties

Baram TZ, Gerth A, Schultz L (1997) Febrile seizures:

an appropriate-aged model suitable for long-term

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek

studies. Brain Res Dev Brain Res 98:265-270.

Baulac,S., Gourfinkel-An,I., Picard,F., Rosenberg-

Bourgin,M., Prud’homme,J.F., Baulac,M., Brice,A.,

LeGuern E (1999) A second locus for familial generalized

epilepsy with febrile seizures plus maps to

chromosome 2q21-q33. American Journal of Human

Genetics 65:1078-1085.

Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH, Baulac S,

Huberfeld G, An-Gourfinkel I, Brice A, LeGuern E,

Moulard B, Chaigne D, Buresi C, Malafosse A (2000)

Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium

channel, in two families with GEFS+2. Nature Genetics

24:343-345.

French JA, Williamson PD, Thadani VM, Darcey TM,

Mattson RH, Spencer SS, Spencer DD (1993)

Characteristics of Medial Temporal-Lobe Epilepsy -

.1. Results of History and Physical-Examination.

Ann of Neur 34:774-780.

Hessel EVS, Van Gassen KLI, Wolterink-Donselaar IG,

Stienen PJ, Fernandes C, Brakkee JH, Kas MJH, De

Graan PNE (2009) Phenotyping mouse chromosome

substitution strains reveal multiple QTLs for febrile

seizure susceptibility. Genes Brain and Behavior 8:248-

255.

Kas MJH, Malsen JGD, De Krom M, Van Gassen KLI,

Van Lith HA, Olivier B, Oppelaar H, Hendriks J, De

Wit M, Koerkamp MJAG, Holstege FCP, Van Oost

BA, De Graan PNE (2009) High-resolution genetic

mapping of mammalian motor activity levels in

mice. Genes Brain and Behavior 8:13-22.

Kjeldsen MJ, Corey LA, Christensen K, Friis ML (2003)

Epileptic seizures and syndromes in twins: the

importance of genetic factors. Epilepsy Res 55:137-

146.

Nadeau JH, Singer JB, Matin A, Lander ES (2000)

Analysing complex genetic traits with chromosome

substitution strains. Nat Genet 24:221-225.

Nakayama J (2009) Progress in searching for the febrile

seizure susceptibility genes. Brain & Development

31:359-365.

Van Gassen KLI, Hessel EVS, Ramakers GMJ,

Notenboom RGE, Wolterink-Donselaar IG, Brakkee

JH, Godschalk TC, Qiao X, Spruijt BM, Van

Nieuwenhuizen O, De Graan PNE (2008)

Characterization of febrile seizures and febrile

seizure susceptibility in mouse inbred strains.

Genes Brain and Behavior 7:578-586.

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 11


Wetenschappelijk onderzoek

Door: Jan Gorter (j.a.gorter@uva.nl), Centrum voor Neurowetenschappen, Swammerdam Instituut voor Levenswetenschappen,

Universiteit van Amsterdam en Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede.

Microarray-studies bij epileptische

ratten indiceren nieuwe therapeutische

strategieën

Een microarray is een relatief nieuwe methode om tegelijkertijd de expressie van duizenden genen in een stukje weefsel

te bepalen. Door deze techniek toe te passen op een diermodel werd gevonden dat met name ontstekingsgerelateerde

genen veranderen tijdens epileptogenese. Dit resultaat kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden.

Vóór het bestaan van microarrays, waren moleculaire

studies in epilepsieonderzoek vooral gericht op expressiepatronen

van individuele genen na een epileptische

aanval. Tegenwoordig kunnen we met behulp van de

DNA-microarray-techniek expressie niveaus van tienduizenden

genen tegelijk bestuderen. Een microarray is een

verzameling van microscopisch kleine DNA-spots op

een silicon- (of glas-) plaatje, waarbij elke spot een gen

vertegenwoordigt. Door het materiaal, dat verkregen is

uit epileptisch en controle weefsel, te hybridiseren met

het complementaire stukje DNA kan de verandering van

expressie van genen bestudeerd worden. De microarraytechniek

heeft belangrijke inzichten gegeven in de dynamiek

van veranderingen van expressie van genen bij

diverse neurologische aandoeningen, inclusief epilepsie.

Dit heeft ook een sterke impuls gegeven aan het onderzoek

en testen van nieuwe stoffen die mogelijk epilepsie

kunnen helpen bestrijden.

Epileptogenese

Om inzicht te krijgen in hoe epilepsie zich na een eerste

insult ontwikkelt, is het belangrijk om de veranderingen

in genexpressie te volgen in de tijd. Dit aspect is van essentieel

belang om de dynamiek van de epileptogenese

te begrijpen en zo een beter inzicht te krijgen in het therapeutisch

potentieel van specifieke targets. Het proces

van epileptogenese kan in patiënten niet systematisch

op moleculair niveau onderzocht worden, maar kan

wel heel goed bestudeerd worden in diermodellen. In

deze modellen treedt de epilepsie in de meeste dieren

(meestal ratten) op binnen een paar weken na een

status epilepticus (SE), die kan worden opgeroepen

door farmacologische of elektrische prikkeling van een

specifiek hersengebied (bijvoorbeeld hippocampus of

amydala). Deze zogenaamde post-SE-modellen worden

vaak gebruikt om de ontwikkeling van temporaalkwab-

epilepsie te bestuderen. Dit is de meest voorkomende

vorm van epilepsie bij volwassen patiënten. In de mens

ontwikkelt deze vorm van epilepsie zich vaak na een

eerste zwaar insult (SE of langdurige aanvallen), gevolgd

door een jarenlange latente periode waarna epilepsie

optreedt die vaak onbehandelbaar is. In het diermodel

waarin we de epilepsie opwekken, kunnen wij drie cruciale

fasen van epileptogenese onderscheiden: de acute

fase waarin de dieren aanvallen krijgen ten gevolge van

de status, de latente periode die wordt gekenmerkt door

de afwezigheid van spontane aanvallen en de chronische

fase waarin de dieren spontane aanvallen krijgen en de

epilepsie zich volledig ontwikkelt.

Genexpressie in het diermodel

Met behulp van microarrays, hebben wij de genexpressie

op drie specifieke stadia na elektrisch-geïnduceerde SE

bestudeerd in de hippocampus (CA3-subgebied), de entorinale

cortex (EC) en het cerebellum (CB) (Gorter et al.,

2006, 2007). Het CA3 en de EC zijn hersengebieden uit

de temporaalkwab en worden verondersteld te behoren

tot de epileptogene gebieden, terwijl het cerebellum er

niet bij betrokken is. De tijdspunten die bestudeerd werden

zijn: een dag na de SE (acute fase), een week na SE

(latente periode) en drie tot vijf maanden na de SE (ratten

vertonen dan dagelijks aanvallen). Uit de verdeling van

geactiveerde en onderdrukte genen in CA3 op de drie

verschillende tijdspunten, blijkt dat het aantal veranderde

genen zeer hoog is in de acute fase (meer dan duizend

genen) en dat dit in de tijd afneemt tot enkele honderden

genen. Een soortgelijke verandering wordt gevonden in

de EC. Na uitgebreide data-analyse kunnen de genen met

een veranderde expressie worden gegroepeerd volgens

hun zogenaamde Gene Ontology (GO; ontologie waarin

de eigenschappen van genproducten beschreven is). Op

deze manier kunnen dynamische veranderingen tijdens

12 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Wetenschappelijk onderzoek


elke belangrijke fase van de epileptogenese worden

beschreven. Om te weten welke groepen genen er significant

veranderen is voor elke GO term het percentage

gewijzigde genen op een bepaald tijdstip berekend. Hieruit

blijkt dat ondermeer de immuunrespons en ontstekingsreacties

een belangrijke rol spelen tijdens alle drie

de fasen van post-SE geïnduceerde epilepsie (figuur 1).

Acute fase

Kort na SE speelt de inflammatoire respons een prominente

rol in het CA3 en het EC-gebied. Er is op dit

tijdstip een zeer sterke activiteit van processen zoals

transcriptie, translatie, celdifferentiatie, neuropeptide

signalering en de immuunrespons. Veel genen betrokken

bij celadhesie, synaptische transmissie en ionen

transport zijn sterk onderdrukt in zowel CA3 en de

EC. Dergelijke veranderingen worden niet waargenomen

in het cerebellum. Gezien de schade die veroorzaakt

wordt door de status epilepticus is het niet onverwacht

dat veel acute veranderingen te maken hebben met

activatie van inflammatoire en proteolyse gerelateerde

genen. De geactiveerde respons kan voornamelijk worden

gerelateerd aan de activatie van astrocyten en microgliacellen,

die verantwoordelijk zijn voor de afgifte van

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 1 Voorbeelden van expressie van enkele genen in CA3 die gerelateerd zijn aan ontsteking. Veel van de genen worden ook geactiveerd

in de entorhinale cortex (EC) maar niet in de kleine hersenen (CB). De genexpressie in gestimuleerde ratten die geen SE vertonen na stimulatie

(nS, 3-5 maanden na stimulatie) is vrijwel gelijk aan die van niet gestimuleerde controle ratten (C). (D = acuut; W = latente periode;

M = 3-5 maanden na SE). Cox-2, cyclooxygenase-2; CCl2 is chemokine 2; IL1b, interleukin1b; C3, complement 3; Spp1, osteopontine.

inflammatoire en proteolytische eiwitten.

Latente fase

Tijdens de latente fase, die in dit post-SE-model relatief

kort is (gemiddeld acht dagen), is de expressie van veel

cytokines en proteolyse gerelateerde genen nog steeds

aanzienlijk verhoogd. De immuunrespons is het meest

geactiveerd proces, zowel in CA3 als de EC. Dit is niet

verwonderlijk, gezien de maximale microgliale activatie

die op dit tijdstip aanwezig is. Ook veel genen die behoren

tot de complement cascade tonen een sterk verhoogde

expressie een week na SE. Sterke activering van

dit belangrijke onderdeel van het immuunsysteem kan

bijdragen aan verdere ontsteking en weefselschade. De

opvallendste genen die onderdrukt zijn tijdens deze fase

zijn neurotransmitter-receptor en ionkanalen, waaronder

verschillende GABA-receptor varianten.

Chronische fase

Tijdens de chronische fase, wanneer de ratten dagelijks

epileptische aanvallen hebben, zijn verschillende proteolytische

en ontstekinggerelateerde genen nog geactiveerd.

Sommige van deze genen hebben eigenschappen

die bij kunnen dragen aan de totstandkoming van een

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 13


epileptisch focus. Bijvoorbeeld een metalloprotease

dat in verband wordt gebracht met aantasting van de

bloedhersenbarrière, kan indirect een pro-epileptogene

rol spelen omdat bloedeiwitten (zoals albumine) makkelijker

binnen kunnen dringen. Bovendien zijn celadhesie

- gerelateerde - genen tijdens deze fase ook geaktiveerd.

Celadhesie-eiwitten bevorderen hechting van

leukocyten aan de bloedvatwand waardoor ze makkelijker

de hersenen kunnen binnendringen. Dit kan leiden

tot een vicieuze cirkel van ontstekingsreacties. Recent

is aangetoond dat celadhesiemoleculen wellicht nieuwe

targets kunnen zijn om de epileptogenese af te remmen

(Fabene et al., 2008). Tijdens de chronische fase hebben

diverse ‘activiteits-afhankelijke’ genen een verhoogde

expressie. Diverse neuropeptiden en groeifactoren zijn

hiervan een voorbeeld. Hoewel sommige van deze genen

worden beschouwd als anti-epileptogeen (bijvoorbeeld

Neuropeptide-Y en galanine) worden anderen gezien als

pro-epileptogeen (bijvoorbeeld Brain Derived Neurotrophic

Factor).

Neuronale plasticiteit

Epilepsie is vaak geassocieerd met een zeer sterke activering

van genen/eiwitten die betrokken zijn bij leren en

geheugen. Tijdens de acute fase blijken aan ‘synaptische

plasticiteit’ gerelateerde genen veelal onderdrukt te

zijn. In de hersengebieden waar celdood en ontsteking

prominent aanwezig zijn, zoals in CA3 en de EC, is

de calcium-en calmodulin-afhankelijke proteïne kinase

(CamKII) activiteit onderdrukt gedurende alle drie de

fasen. Uit de literatuur is bekend dat afwezigheid of

onderdrukking van CaMKII wordt gerelateerd aan hyperexcitatie

en epilepsie. Ook is er een onderdrukking

van glutamaat en GABA gerelateerde genen (voornamelijk

receptor subunits). ‘Synaptische transmissie’ (veelal

genen geassocieerd met ionkanalen) is onderdrukt in de

acute en latente fase. Dit draagt waarschijnlijk bij aan het

gebrek aan evenwicht tussen glutamaterge en GABAerge

transmissie en instabiliteit van de betrokken netwerken.

Met name de expressie van GABA-receptor genen die

betrokken zijn bij tonische remming ( 5 en ), is onderdrukt.

In de chronische fase is de expressie van GABAerge

transmissie gerelateerde genen grotendeels genormaliseerd

en is er zelfs een tendens tot overcompensatie.

Zo is de expressie van de kalium-chloride co-transporter

verhoogd. Dit kan er voor zorgen dat GABA een depolariserende

werking heeft in plaats van zijn normale remmende

werking. Deze transporter wordt ook sterk tot

expressie gebracht in neuronen van epilepsie patiënten.

Therapeutische targets?

Veel van de genexpressie veranderingen die plaatsvinden

in het diermodel zijn ook aanwezig in patiënten

Wetenschappelijk onderzoek

materiaal. Zo hebben we gevonden dat specifieke ontstekingsroutes

en immuunresponsen niet alleen geactiveerd

zijn in patiënten met temporaalkwab epilepsie maar ook

in patiënten met andere vormen van epilepsie (Aronica en

Gorter, 2007). Dit geeft aan dat we veel van onze bevindingen

kunnen extrapoleren naar de mens en dat aktivering

van de immuunrespons een verschijnsel is dat kenmerkend

is voor verschillende epileptsche syndromen. Uit

de gevonden genexpressie veranderingen kunnen wij het

volgende beeld schetsen: de overweldigende acute ontstekingsreactie

wordt geïllustreerd door een tijdsafhankelijke

activering van genen die betrokken zijn bij proteolyse en

inflammatoire processen. Van vele van deze genprodukten

is aangetoond dat ze de dynamiek van de neuronale

netwerken kunnen veranderen. Wanneer de genproducten

overmatig zijn geactiveerd, kunnen deze leiden tot ontsteking

van de hersenen en bloedvatwand. Dit kan op zijn

beurt weer leiden tot lekkage en verandering van de eigenschappen

van de bloedhersenbarrière. Via lekkage van

bloedeiwitten (zoals albumine) (Seiffert et al., 2004; Van

Vliet et al., 2007), en via het binnendringen van leukocyten

(gefaciliteerd door verhoging van celadhesie), kan de

ontsteking intensiveren wat kan leiden tot verdere destabilisatie

van neuronale netwerken. Een anti-inflammatoire

behandeling tijdens de vroege fase van de epileptogenese

(na een eerste zwaar insult), zou dus niet alleen gericht

moeten zijn op het terugdringen van ontstekingsprocessen

in het hersenweefsel maar ook op het voorkomen

van een verdere ontsteking van de hersenbloedvaten. Een

recente studie in een diermodel heeft al veelbelovende

resultaten opgeleverd (Fabene et al., 2008).

Conclusie

Microarray-studies hebben inzicht verschaft in de processen

die betrokken zijn bij de epileptogenese en epilepsie.

Dit heeft aanleiding gegeven tot het testen van nieuwe

therapeutische strategieën. Vooral strategieën die betrekking

hebben op het onderdrukken van specifieke ontstekingsroutes

worden op dit moment in diermodellen

getest. De relevantie voor de behandeling van epilepsie

van een aantal van deze targets zal in de komende jaren

duidelijk worden.

Referenties

Aronica E, Gorter JA (2007) Gene expression profile in

temporal lobe epilepsy. Neuroscientist 13 100-108.

Fabene PF, Navarro Mora G, Martinello M, Rossi B,

Merigo F, Ottoboni L, Bach S, Angiari S, Benati D,

Chakir A, Zanetti L, Schio F, Osculati A, Marzola P,

Nicolato E, Homeister JW, Xia L, Lowe JB, McEver RP,

Osculati F, Sbarbati A, Butcher EC, Constantin, G

(2008) A role for leukocyte-endothelial adhesion

mechanisms in epilepsy. Nat Med 14 1377-1383.

14 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Wetenschappelijk onderzoek


Gorter, JA, Van Vliet, EA, Aronica, E, Breit, T, Rauwerda,

H, Lopes da Silva, F. H, Wadman, W. J (2006) Potential

new antiepileptogenic targets indicated by microarray

analysis in a rat model for temporal lobe epilepsy. J

Neurosci 25;26 (43) 11083-11110.

Gorter, JA, Van Vliet, EA, Rauwerda, H., Breit, T, Stad, R,

Van Schaik, L, Vreugdenhil, E, Redeker, S, Hendriksen,

E., Aronica, E., Lopes da Silva, FH., Wadman, WJ

(2007) Dynamic Changes of Proteases and Protease

Inhibitors Revealed by Microarray Analysis in CA3 and

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek

Entorhinal Cortex during Epileptogenesis in the rat.

Epilepsia 48 53-64.

Seiffert, E, Dreier, JP, Ivens, S., Bechmann, I, Tomkins,

O., Heinemann, U, Friedman, A (2004) Lasting bloodbrain

barrier disruption induces epileptic focus in the

rat somatosensory cortex. J Neurosci 24 7829-7836.

Van Vliet, EA, Da Costa Araujo, S, Redeker, S, Van Schaik,

R, Aronica, E, Gorter, JA ( 2007) Blood-brain barrier

leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy.

Brain 130 521-534.

Midwinter meeting SWO-NLE

February 11th 2011

Immunity and epilepsy

The theme of this year’s Midwintermeeting is Immunity and epilepsy and the meeting

will be held on the 11th of February 2011 in the Academic Medical Center, Meibergdreef 9,

Amsterdam. Location: department of pathology, room M2-126.

The scientific program includes the international guest speakers Dr. Bien from the

University of Bonn and Dr. Vincent from the Oxford University, as well as lectures of

other experts in the field of immunity and epilepsy (see program).

All SWO members (especially young scientists/PhD students) are strongly encouraged

to submit an abstract for a poster, which can be presented during the poster session.

In addition, there will be a datablitz session in which every participant of the poster

session can present his/her work in a few minutes (see detailed instructions).

Registration (free) and abstract submission by email: e.a.vanvliet@uva.nl

Information: www.epilepsieliga.nl

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 15


Historische wetenswaardigheden

Door: Paul Eling (p.eling@donders.ru.nl), Donderscentrum voor Cognitie, Radbout Universiteit, Nijmegen

en Willy Renier, neurologie-kinderneurologie, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen.

De studies van Kussmaul en

Tenner; de eerste dierexperimentele

modellen voor epilepsie

Dierexperimentele modellen voor epilepsie kenden in het midden van de negentiende eeuw een grote bloei. Een van

de onderzoekslijnen, met grote impact in die tijd, richtte zich op het zuurstoftekort van de hersenen als verklaring

voor een epileptische aanval. De Duitse internist Adolf Kussmaul verrichtte met zijn collega Adolf Tenner een uitgebreid

onderzoek bij konijnen, dat als een ‘landmark study’ voor deze anoxie-theorie kan worden gezien.

Hall en Johnson

Aan de basis van het werk van Kussmaul en Tenner

liggen de ideeën van Marshall Hall. Het werk van Marshall

Hall (1790-1857) was niet alleen cruciaal voor het

begrip van het zenuwstelsel, hij heeft ook een theorie

geponeerd over epilepsie, die aanleiding gaf tot experimenteel

onderzoek, waaronder het onderzoek van

Kussmaul en Tenner. Hall geloofde dat er een centrische

en een eccentrische vorm van epilepsie was. Bij de centrische

vorm zou het gaan om een aandoening die een

direct effect had op de hersenen of het ruggenmerg,

het feitelijke merg dat gevoelig was voor stimulatie.

Eccentrische epilepsie leidde tot een secundaire aandoening

van het hele brein met een veneuze congestie en

gepaard gaande met uitstroom van serum. De congestie

zou veroorzaakt worden door het krachtig sluiten van

de larynx en de heftige ademhaling aan het begin van

een convulsie. Een belangrijk aspect in deze theorie was

dat de convulsie veroorzaakt was door een aandoening

van één deel van het brein en de bewusteloosheid door

een ander deel van het brein en men veronderstelde dat

veranderingen in de bloedvoorziening de link tussen

deze twee verschijnselen vormde (Temkin, 1994; Eadie,

2008). George Johnson (1868) beschrijft de communis

opinio op dat moment; hij onderschrijft dat bewustzijnsverlies

toegeschreven kan worden aan congestie

van zenuwcentra in de hersenen. Maar het bewustzijnsverlies

treedt op bij het begin van de aanval, terwijl de

congestie aanvangt als het bewustzijn weer begint te

herstellen. Johnson’s conclusie is dan ook dat zowel het

bewustzijnsverlies als de convulsies het gevolg zijn van

een plotselinge en extreme afsluiting van de bloedtoevoer

naar de hersenen (anemie). Om zijn stelling te onderbouwen

citeert hij uitgebreid het werk van Kussmaul

en Tenner uit 1859.

Adolf Kussmaul

Adolf Kussmaul (1822-1902) was een Duitse internist, die

zich op verschillende deelgebieden van de geneeskunde

heeft onderscheiden. De belangrijkste periode van zijn

werkzame leven heeft hij in Straatsburg doorgebracht,

waar hij in 1876 als hoogleraar interne geneeskunde was

aangesteld. Zijn naam leeft door in diverse eponiemen:

Kussmaul’s afasie (een vorm van mutisme), Kussmaul’s

coma (bij diabetes), Kussmaul’s polsteken (bij een beperkte

uitzetting van de rechter kamer), Kussmaul’s

ademhaling (ritmisch, hijgend en diep ademhalen bij

diabetes en nierfalen en de ziekte van Kussmaul-Maier

(een vaataandoening van kleine spierarteriën). In 1846

studeerde hij af, ging naar Praag en Wenen om door te

studeren, werd in 1848 legerarts en was betrokken bij de

slag tegen Denemarken. Na een korte periode een kleine

praktijk te hebben gehad, vertrok hij naar Würzburg, waar

hij in 1855 zijn artsentitel verkreeg en ook zijn Habilitationsschrift

schreef. Naast diverse biografieën (bijvoorbeeld

Bast, 1926), zijn er ook twee autobiografische werken

(Kussmaul,1899;1903) verschenen. Zijn inaugurele rede

was getiteld: Untersuchungen über den Einfluss, welchen die

Blutströmung auf die Bewegungen der Iris und andrer Theile des

Kopfes ausübt. Hier zien we een eerste aanzet tot de interesse

in de bloedvoorziening van de hersenen. Een interesse

die later de basis vormde van zijn experimenten over

epilepsie. Door een slimme operatie kon hij bij een

konijn de slagaders naar het hoofd blootleggen en hij

bestudeerde het effect van clamping, het tijdelijk afbinden

van de slagaders. Hij merkte op dat aanvankelijk de iris,

de neusgaten, de mond en de oorspieren zich samen-

trokken. Wanneer het bloed weer kon stromen ontstond

er eerst een vergroting van de iris, gevolgd door een

samentrekking. In een tweede, soortgelijke studie keek

hij naar temperatuureffecten die optraden als gevolg van

16 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Historische wetenswaardigheden


verlamming en prikkeling van de nervus sympathicus.

De hier opvolgende studies - die zich richtten op epileptiforme

trekkingen - voerde hij uit met Adolf Tenner (over

wie we verder nagenoeg niets weten). Kussmaul en Tenner

publiceerden hun bevindingen in een boekwerk dat in

1857 werd uitgegeven. De Engelse versie werd onder de

titel On the nature and origin of epileptiform convulsions caused

by profuse bleeding, and also those of true epilepsy uitgegeven

door de New Sydenham Society uit London.

De studies van Kussmaul en Tenner

Kussmaul en Tenner hebben met hun experimenten aangetoond

dat anoxische convulsies optreden na ablatie van

het telencefalon (hersenschors), maar niet na destructie

van de hersenstam (Dell et al., 1961). De geprikkelde

motorische centra achter de thalami optici zouden verantwoordelijk

zijn. Bij deze studie werden zij geholpen door

eerder werk van Franciscus Donders. Donders wordt in

hoofdstuk 7 van het boek vermeld. Dat hoofdstuk handelt

over onderbreking van de bloedstroom in de grote arteriën

in de nek dat anemie van de hersenen veroorzaakt. Een

belangrijke discussie vanaf de tijd van Galenus ging over

het pulseren van de hersenen en de aanwezigheid van een

constante hoeveelheid bloed in de hersenen. Naar het oordeel

van Kussmaul en Tenner had Donders dit probleem

definitief opgelost. Uit een onderzoek dat werd uitgevoerd

in 1851, waarbij een deel van de schedel werd verwijderd

en met een stuk glas weer luchtdicht gemaakt, bleek dat

de omvang van de arteriën varieerde.

Kussmaul en Tenner namen de operatietechniek van Donders

over voor hun eigen werk. Het bleek echter dat de

plakmiddelen die Donders met zoveel succes had gebruikt

bij hen volstrekt niet werkten. Zij ontwierpen daarom een

ander lijmmiddel, met hetzelfde resultaat: een kijkglaasje

in de schedel. Vervolgens werd de bloedtoevoer onderbroken

en weer hersteld. Wat bleek: bij onderbreking zakt het

hersenweefsel een paar millimeter en wordt lichter van

kleur. Bij herstel van de bloedtoevoer, wordt ook de kleur

weer roze. Bij convulsies zetten de venen uit, terwijl de

hersenen niet van kleur veranderen. De resultaten van de

diverse experimenten bevestigden de theorie van Donders

dat de hoeveelheid bloed in de hersenen en membranen

kan variëren. De belangrijkste conclusie was evenwel dat

een convulsie werd veroorzaakt door een onderbreking

van de bloedtoevoer en niet door de werking van een mechanische

druk op de hersenen. Zij konden naar believen

epileptiforme convulsies oproepen door alle slagaderen

naar het hoofd bloot te leggen en die beurtelings af te binden.

Een voorwaarde daarbij was wel dat de bloedtoevoer

naar de hersenen snel en volledig werd onderbroken (door

afsnoeren van de vier arteries). Deze studies toonden aan

dat epileptiforme convulsies niet zozeer het gevolg waren

Historische wetenswaardigheden

Historische wetenswaardigheden

van verandering in het bloedvolume, maar van de verandering

in het zenwustelsel als gevolg van een ‘voedselgebrek’,

die ofwel veroorzaakt werd door te weinig bloed

of door een congestie van onzuiver bloed. Kussmaul en

Tenner probeerden ook te achterhalen waar de oorsprong

lag van de epileptische aanvallen. Ze verwijderden de

cortex en de thalamus en vervolgens de middenhersenen.

Wat bleek: de convulsies stopten wanneer de achterste

delen van de corpora quadrigemina werden verwijderd.

De conclusie was dat hier de oorsprong van de aanval gelegen

moest zijn. Het werk van Kussmaul en Tenner werd

in 1859 uitgegeven in een bundel, samen met twee andere

Duitse werken.

Carotis compressie

Het onderzoek van Kussmaul en Tenner vormt onderdeel

van een reeds lang bestaande traditie van Carotis compressie,

het indrukken van de carotis arterie (zie voor een

historisch overzicht Webster en Gurdjian, 1957). Carotis

is afgeleid van het Griekse woord karos dat slaap of stupor

betekent. Al in de klassieke oudheid, ondermeer door

Galenus, werd de carotis afgeklemd of afgebonden (ligament).

Hierbij ging waarneming en beweging verloren.

Men veronderstelde dat dit kwam door compressie van

de gevoelige zenuwen in de buurt van de arteriën. Carotis

compressie werd in het midden van de negentiende eeuw

ook gekoppeld aan manie, hoofdpijn, hysterische klachten

en convulsies. De methode werd zelfs als behandeling

bij dergelijke klachten ingezet, ondermeer door Caleb

Parry en ene Allier zou in 1837 hebben gesteld dat het in

verschillende gevallen van epilepsie effectief was geweest.

Kussmaul en Tenner bespraken de hele geschiedenis van

de carotis compressie uitgebreid in hun boek. Zij voerden

zes experimenten uit bij volwassenen, bij wie de arteriën

volledig werden afgebonden. Bij vier proefpersonen

stopten zij met afsluiten van de bloedtoevoer zodra het

bewustzijn daalde; bij twee zwakzinnigen gingen zij door

tot convulsies optraden, die snel stopten na herstel van

de bloedtoevoer. Zij concludeerden dat carotis compressie

kan leiden tot bewustzijnsverlies, pupilverwijding,

verlengde ademhaling en gegeneraliseerde convulsies.

Kortom, alle symptomen van een epileptische aanval.

Dergelijke convulsieve bewegingen na carotis compressie

werden echter niet altijd waargenomen door anderen

(Webster & Gurdjian, 1957).

Slot

Met hun onderzoek hebben Kussmaul en Tenner gewezen

op het belang van zuurstof voor het functioneren van het

brein. Zij hebben bewustzijnsverlies en convulsies bij het

snel onderbreken van de bloedtoevoer naar de hersenen

geïnterpreteerd als epileptisch. Deze anemiehypothese voor

epilepsie kon echter niet worden onderbouwd met behulp

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 17


van het elektro-encefalogram (EEG), dat pas in de daarop

volgende eeuw werd geïntroduceerd.

Referenties

Bast TH (1926) The life and time of Adolf Kussmaul. Hoeber,

New York.

Dell P, Hugelin A, Bonvallet M (1961) Effects of hypoxia

on the reticular and cortical diffuse systems. In

Gastaut H, Meyers JS (eds) Cerebral Anoxia and the EEG.

Springfield: Charles C Thomas, pp. 46-58.

Eadie MJ (2008) Marshall Hall, the reflex arc and epilepsy.

J R Coll Physicians Edinb 38:167-171.

Johnson G (1868) A lecture on the pathology and treatment

of epilepsy. Br Med J. 1:265-268.

Kussmaul, A (1856) Untersuchungen über den Einfluss, welchen

die Blutströmung auf die Bewegungen der Iris und andrer

Theile des Kopfes ausübt. Inaugural dissertation.

Historische Casuïstiek wetenswaardigheden

Verhandlungen der physikalisch-medicinischen

Gesellschaft in Würzburg 6:1-42.

Kussmaul A (1899) Jugenderinnerungen eines alten Arztes.

Stuttgart, Bonz & Co.

Kussmaul A (1903) Aus meiner Dozentenzeit in Heidelberg.

Stuttgart, V. Czerny.

Kussmaul A, Tenner AD (1857) Untersuchungen über

Ursprung und Wesen der fallsuchtartigen Zuckungen bei der

Verblutung, sowie der Fallsucht überhaupt. Frankfurt am

Main, 1857. In het Engels uitgegeven on de titel:

Nature and origin of the epileptic convulsions wich follow

profuse haemorrhage. London: New Sydenham Society.

Temkin O (1994) The Falling Sickness. Baltimore: The

Johns Hopkins University Press.

Webster J, Gurdjian E (1957) Carotid artery compression

as employed both in the past and present. J

Neurosurg. 15(4):372–384.

Epilepsie, wij weten wat het is

Word donateur • giro 222111

1 op de 150 mensen heeft epilepsie. Met epilepsie is een

‘normaal’ leven niet vanzelfsprekend. Door de aanvallen

missen mensen met epilepsie soms letterlijk stukken uit

hun leven. Het Nationaal Epilepsie Fonds helpt deze

mensen. Helpt u mee? Er is nog zo veel te doen.

Vragen over epilepsie?

Epilepsie Infolijn

0900 821 24 11 (10 cent per minuut)

Postbus 270 • 3990 GB HOUTEN

giro 222111 • www.epilepsiefonds.nl

18 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Historische wetenswaardigheden


Door: Gemma Vonk (g.j.h.vonk@neuro.umcg.nl), neurologie, Universitair Medisch Centrum Groningen en Stichting Epilepsie Instellingen

Nederland, Zwolle; Ilse Vosman en Eveline Hagebeuk, (kinder)neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Zwolle.

Risicosport en epilepsie

Luchtvaartsporten

Deelname aan een luchtsport, ook als passagier, is niet

geschikt voor patiënten met epilepsie, epilepsie in het verleden

of bewustzijnsstoornissen anderszins, aldus de vliegmedische

adviescommissie van de Koninklijke Nederlandse

Vereniging voor Luchtvaart (KNVvL). Bij een medische

keuring worden zij dan ook afgekeurd. Keuring is verplicht

voor gezagvoering van zweefvliegtuigen en ballonnen, en

voor parapenten. Wanneer sprake is van epilepsie, zal men

ook voor deltavliegen en parachutespringen een keuring

moeten ondergaan.

Een voorbeeld: een 36-jarige vrouw met een lokalisatiegebonden

vorm van epilepsie vroeg advies over parachutespringen.

Zij wilde graag een keer een tandemsprong maken.

Dit zou alleen kunnen als zij toestemming kreeg van

haar neuroloog. De patiënte is bekend met complex partiele

aanvallen, die enkele keren per jaar overdag optreden en

gepaard gaan met verstijving en bewustzijnsverlies. In het

verleden heeft zij ook tonisch-clonische aanvallen gehad.

Het maken van de tandemsprong werd haar ten zeerste

afgeraden, met uitleg over de risico’s.

Een epileptische aanval tijdens een vlucht, ook een tandemsprong,

kan een gevaarlijke situatie opleveren. Onwillekeurige

bewegingen, atonie, maar ook schrik van de

gezagvoerder en andere passagiers, kunnen rechtstreeks

gevaar opleveren voor de besturing van alle luchtvaartuigen.

Te denken valt aan het blokkeren van stuurorganen,

vasthouden van lijnen van de parachute, blokkeren van een

doorgang in een ballon. Bij alle vormen van luchtvaart is

er sprake van een aantal stressoren die een aanval zouden

kunnen provoceren. Bijvoorbeeld drukverschillen, verschil

in zuurstofsaturatie, versnellingen en vertragingen, turbulentie,

geluid, temperatuurswisselingen en angst.

Duiken

Duiken is niet aanvalsprovocerend. Een epileptische aan-

Verantwoorde epilepsiezorg

Verantwoorde epilepsiezorg

Tegenwoordig nemen mensen met epilepsie deel aan alle soorten sport en activiteiten. Zij vragen behandelaars naar

hun mogelijkheden op dit gebied en welke risico’s zij lopen. Het gevaar is sterk afhankelijk van de activiteit en de

omstandigheden. Duiken, parachutespringen en klimmen worden in het algemeen beschouwd als het meest risicovol,

gevolgd door andere sporten die met hoogte, snelheid of water te maken hebben. In deze bijdrage wordt een

overzicht gegeven van verschillende sporten, hun risico’s in relatie met epilepsie en aanbeveling hoe daar mee om te

gaan.

val onder water is echter levensbedreigend, zowel voor

de patiënt als voor de duikbuddy. Het slachtoffer kan

verdrinken. De duikbuddy zal tijdens de reddingspoging

bij de patiënt blijven. Opstijgen kan pas nadat de patiënt

weer verslapt, zodat men waarschijnlijk buiten het strikte

tijdschema raakt. Langer verblijf op diepte en vervolgens

versneld opstijgen kan tot decompressieziekte leiden. Verstoorde

ademhaling tijdens een aanval verhoogt daarbij de

kans op cerebrale luchtembolieën (Almeida et al., 2007).

Internationaal bestaat consensus dat goedkeuring voor

duiken kan worden overwogen na vijf jaar aanvalsvrijheid

zonder medicatie, of wanneer slechts één aanval is opgetreden,

langer dan drie maanden geleden, door een

duidelijke en vermijdbare provocatie. In het laatste geval

is er uiteraard geen sprake van epilepsie. De medische

commissie van de Nederlandse Onderwatersportbond

(NOB) sluit zich hierbij aan. In individuele gevallen kan

soms echter al na vier of vijf jaar aanvalsvrijheid mét

medicatie goedkeuring worden overwogen, mits de

medicatie ongewijzigd wordt gecontinueerd (Almeida et

al., 2007). Eventuele goedkeuring is dan afhankelijk van

het epilepsiesyndroom en het aanvalstype, bijvoorbeeld

uitsluitend optreden van nachtelijke aanvallen. Een aanvalskans

van 2 tot 5 procent per jaar wordt als een aanvaardbaar

risico beschouwd. De patiënt moet zich bewust

zijn van het risico, en bereid zijn dit te nemen. Tijdens

medicatiewijzigingen is men ongeschikt voor duiken. Ook

indien een patiënt gesedeerd is of cognitieve problemen

heeft door medicatie. Bovenstaande aanbevelingen gelden

voor alle vormen van duiksport, ongeacht diepte of omstandigheden,

dus ook voor training in een zwembad.

Bergsport

Bergsport omvat een groot aantal activiteiten, zoals

bergwandelen, rotsklimmen, alpinisme, boulderen en

de klimhal. Bij het klimmen zijn verschillende vormen

van zekering mogelijk. Bij toprope hangt de klimmer na

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 19


een val direct in het touw. De zekeraar kan hem op elk

gewenst moment laten zakken. Bij voorklimmen is echter

een val van meerdere meters mogelijk, met kans op letsel.

Ook wandelaars in een alpine omgeving kunnen langs

een afgrond komen waar een val ernstige gevolgen heeft.

De medische commissie van de Nederlandse Klim en

bergsportvereniging (NKBV) is van mening dat zekeren,

voorklimmen, alpinisme en alpine trektochten vergeleken

moeten worden met autorijden. Niet alleen de klimmer

komt in gevaar bij een aanval, maar ook de klimpartners.

Onduidelijk is wat de juridische consequenties zijn van

klimmen met een partner met epilepsie. De klimpartner

dient geïnformeerd te worden over de aandoening, en

de handelwijze bij een aanval, en dient ermee akkoord te

gaan.

Er is geen bewijs dat verblijf op hoogte het risico op een

epileptische aanval vergroot. Onderscheid wordt gemaakt

in matige (1500-2500 m), grote (2500-3500 m), zeer grote

(3500-5800 m) en extreme hoogte (>5800 m), gebaseerd

op de fysiologische veranderingen door toenemende

hypobare hypoxie. Een periode van zes maanden aanvalsvrijheid

alvorens boven 3500 meter te stijgen wordt door

de Union Internationale des Associations d’Alpinisme

(UIAA) strikt aanbevolen, evenals het continueren van

anti-epileptica.

Er zijn enkele gevallen beschreven van eerste insulten op

grote hoogte in afwezigheid van hoogteziekte (Daleau et

al., 2006; Kuepper et al., 2002; Basnyat, 1997), en na

langdurige aanvalsvrijheid (Basnyat, 1998, 2001). Door

hypoxie en respiratoire alkalose bij hyperventilatie zou

de corticale exciteerbaarheid kunnen toenemen. Slaapdeprivatie,

uitputting en dehydratie met elektrolytstoornissen

kunnen uitlokkende factoren zijn. Geadviseerd

wordt anti-epileptica te continueren of zelfs te hervatten

en slaapgebrek, alcohol en epileptogene medicatie te vermijden

(Baumgartner et al., 2007).

Watersport

Verdrinking en bijna-verdrinking komen viermaal zo vaak

voor bij mensen met epilepsie. (Howard et al., 2004). Tot

een jaar aanvalsvrijheid wordt geadviseerd niet in open

water te zwemmen, maar alleen in een zwembad onder

toezicht van een bekende (volwassene). Bij maandelijks

optreden van een grote aanval wordt één-op-één begeleiding

aangeraden, in ondiep water. Een lagere aanvalsfrequentie

of kleinere aanvallen rechtvaardigen zwemmen in

dieper water. De begeleider dient dan reddend zwemmen

te beheersen. Ook bij aanvalsvrijheid langer dan een jaar

wordt aangeraden in gezelschap te zwemmen. Watersporten

als surfen, zeilen, roeien houden een risico in, evenals

vissen. Aangeraden wordt een reddingsvest te dragen.

Verantwoorde epilepsiezorg

Maar bij activiteiten als wildwatervaren en zeekajakken

zijn ook dan nog zeer gevaarlijke situaties denkbaar. Voor

het aanvragen van een klein vaarbewijs wordt een eigen

verklaring ingevuld en dient men een medische keuring

te ondergaan. Goedkeuring is mogelijk één jaar na een

eerste aanval, bij een normaal standaard-, slaaponthoudings-

en slaap-EEG. Ook na twee jaar aanvalsvrijheid

onder anti-epileptica, en een jaar na staken, mits het EEG

normaal is.

Overige sporten

Er is geen aanleiding voor restricties bij duursporten en

contactsporten zoals voetbal en hockey. Over boksen

bestaat geen consensus, maar de American Medical

Association en de American Academy of Pediatrics keren

zich tegen deze sport in het algemeen. Bij gymnastiek en

turnen moet rekening worden gehouden met oefeningen

op hoogte. Paardrijden, motorsporten en snelheidssporten

als racefietsen en schaatsen worden beschouwd als

sporten met een hoog risico bij epilepsie. (Howard et al.,

2004). Hetzelfde geldt voor outdoor-activiteiten als canyoning

en speleologie, waarbij men zich vaak op moeilijk

bereikbare plaatsen bevindt, en voor wintersporten als

skiën, schansspringen en bobsleeën.

Aanbevelingen

Bij het beoefenen van risicovolle sporten is vaak een medische

keuring vereist. Wanneer een patiënt advies vraagt

moet men zich een paar dingen afvragen: wat zijn de

algemene risico’s van de activiteit? Verhoogt epilepsie of

gebruik van anti-epileptica deze risico’s? Hoe groot is de

kans op een aanval tijdens de activiteit? Verhoogt deelname

de kans op een aanval? Hoe heeft de patiënt in het

verleden op stressmomenten gereageerd met aanvallen?

Tot welk letsel kan een aanval leiden, is er levensgevaar?

Komen derden in gevaar bij een aanval? Hoe groot is het

belang van deelname voor de patiënt, en welk risico is

diegene bereid te nemen? De patiënt moet vervolgens zelf

bepalen welke risico’s hij verantwoord acht. In juridisch

opzicht is de arts verantwoordelijk voor het geven van

goede voorlichting.

Het wordt aanbevolen om in eerste instantie de richtlijnen

van de betreffende sportorganisatie te volgen, zeker

als keuring vereist is. Wanneer geen richtlijn aanwezig is

of deze geen uitsluitsel geeft dan wordt aanbevolen om

de activiteit af te raden als een epileptische aanval zeer

ernstig letsel of overlijden van patiënt of derden kan betekenen,

tenzij de patiënt vijf jaar aanvalsvrij is. Als minder

ernstig letsel wordt verwacht, kunnen dezelfde regels worden

toegepast als voor autorijden met een gewoon rijbewijs.

Wanneer de kans op eventueel letsel verwaarloosbaar

is, hoeven geen beperkingen te worden opgelegd. Bij on-

20 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Verantwoorde epilepsiezorg


voldoende kennis van de sport is overleg met een medisch

deskundige van de betreffende sportorganisatie zinvol 1 .

Ook zijn er diverse richtlijnen voor het beoefenen van de

diverse sporten bij epilepsie 2 .

Tenslotte dient de patiënt zich bewust te zijn van mogelijke

risico’s, bereid zijn deze te nemen en sportpartners

erover in te lichten.

Met dank aan:

Dr. G.H. Visser, voorzitter Medische Commissie NOB.

Mw. Drs. M. Osinga, voorzitter Vliegmedische Adviescommissie

KNVvL.

Mw. Drs. N. Kolfschoten, lid Medische Commissie NKBV.

Referenties

Almeida MG, Bell GS, Sander JW (2007) Epilepsy and

recreational scuba diving: an absolute contraindication

or can there be exceptions? A call for discussion.

Epilepsia 48(5):851-858.

Verantwoorde epilepsiezorg

Verantwoorde epilepsiezorg

Basnyat B (1997) Seizure and hemiparesis at high altitude

outside the setting of acute mountain sickness.

Wilderness and Environmental Medicine 8:221-222.

Basnyat B (1998) Fatal grand mal seizure in a Dutch trekker.

Journal of Travel Medicine 5:221-222.

Basnyat B (2001) Seizures at high altitude in a patient on

antiseizure medications. Wilderness and Environmental

Medicine 12:153-156.

Baumgartner RW, Siegel AM, Hackett PH (2007) Going

high with preexisting neurological conditions. High

Altitude Medicine and Biology 8:108-16.

Daleau P, Morgado DC, Iriarte CA, Desbiens R (2006)

New epilepsy seizure at high altitude without signs of

acute mountain sickness or high altitude cerebral

edema. High Altitude Medicine and Biology 7:81-83.

Howard GM, Radloff M, Sevier TL (2004) Epilepsy and

sports participation. Current Sports Medicine Reports 3:15-

19.

Kuepper T, Classen J (2002) Single grand mal seizures

provoked by altitude? Journal of Travel Medicine 9:94-96.

1 Op de volgende websites is informatie te vinden over de diverse sporten: Luchtvaart: http://www.brevet.aero/med-keuringseisen;

Duiken: http://www.duikmedischekeuring.nl/Keuring/Keuring.html; Bergsport: http://nkbv.nl/NKBV/Voorlichting/Medisch/;

Watersport/klein vaarbewijs: http://www.ivw.nl/onderwerpen/binnenvaart/medische_zaken/keuringen/kleinvaarbewijsenmedischekeuring/.

2 Richtlijn duikmedische keuring van de NOB; Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van epilepsie van de Nederlandse Vereniging

voor Neurologie en de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Herziene, tweede versie, januari 2006.; Regeling medische keuringen binnenvaart

2008, Staatscourant, 28 mrt 2008, nr 61 p 51; Eisen medische keuring KNVvL, www.brevet.aero/med-keuringseisen; Epilepsie: zwemmen

en andere sporten (brochure), Nationaal Epilepsie Fonds.

Epilepsy & Sleep Update@kempenhaeghe.nl

24 en 25 maart 2011

Kempenhaeghe, Heeze

Het centrale thema van de dertiende editie van het jaarlijkse internationaal klinisch symposium ‘Epilepsy & Sleep

Update@kempenhaeghe.nl’ zal zijn ‘Epilepsy, Sleep & Technology’. In de main sessions ‘Technology in epileptology’

en ‘Technology and sleep medine’ op vrijdag 25 maart, komen de vooruitgang en ontwikkelingen op het

vlak van medische technologie en de impact daarvan op respectievelijke epileptologie en slaapgeneeskunde aan

de orde.

Daarnaast zijn er drie parallel sessions ‘epilepsy’: ‘Translational research workshop medical technology’,

‘Epilepsy research workshop’ en ‘Special cases; technology makes the difference’.

De programma’s voor de twee parallel sessions ‘sleep’ zijn in nauwe samenwerking met respectievelijk NSWO

en BASS ontwikkeld. Een specifieke parallel session gaat over neurologische leer- en ontwikkelingsstoornissen.

Op donderdagmiddag 24 maart is er een sessie ‘clinical neurology’ voor medisch technologen.

Vanaf half december is het volledige programma en de lijst van nationale en internationale sprekers in te zien op

www.kempenhaeghe.nl. Medisch specialisten en onderzoekers kunnen zich dan ook via de website inschrijven

voor deelname aan ‘Epilepsy & Sleep Update@kempenhaeghe.nl’. (NB Voor op HBO-geschoolde professionals

in het beroepsveld is er het scholingsprogramma ‘Epilepsie & Slaap Update@kempenhaeghe.nl’)

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 21


Het vóórkomen van perinatale asfyxie is in de laatste decennia

niet veranderd (10 tot 14 per 1.000 levend geboren

kinderen). Na perinatale asfyxie komen epileptische aanvallen

frequent voor en deze aanvallen zijn prognostisch

ongunstig. Een groot deel van deze aanvallen verlopen

subklinisch en kunnen alleen herkend worden door

middel van continue registratie van het EEG (cEEG).

EEG en de ernst van afwijkingen

De eerste studie bij 42 neonaten heeft aangetoond, dat

de elektrografische aanvalskenmerken, zoals aantal,

duur, vuurfrequentie, aritmiciteit en spreiding naar de

contralaterale hemisfeer, sterk gecorreleerd zijn met de

ernst van de afwijkingen in achtergrondpatroon en de

aanwezigheid van MRI-laesies van basale kernen en de

thalamus. Deze parameters zijn ook sterk gecorreleerd

met een slechte uitkomst (gedefinieerd als sterfte of

ernstige handicap). Het EEG-achtergrondpatroon is de

belangrijkste factor voor een slechte uitkomst. Het totale

aantal en de duur van de aanvallen blijkt geen toegevoegde

waarde te hebben voor de predictie van een slechte

uitkomst. Echter, bij patiënten met een matig ernstige

encefalopathie is er wel een trend die aangeeft dat er een

associatie is tussen cumulatieve aanvalsduur en slechte

uitkomst.

Aanvallen vaak vanuit centraal en temporaal

In de tweede studie blijken neonatale aanvallen het

vaakst hun origine te hebben in de centrale en temporale

hersengebieden, zowel bij patiënten met een milde tot

Proefschriftbesprekingen

Door: Gerhard Visser 1 (g.h.visser@erasmusmc.nl), Klinische Neurofysiologie, Erasmus MC, Rotterdam.

Verbeteringen in neonatale

hersenbewaking na perinatale

asfyxie

Op 2 september 2010 promoveerde Joseph Cherian Perumpillichira aan de Erasmus Universiteit van Rotterdam op

zijn proefschrift getiteld ‘Improvements in neonatal brain monitoring after perinatal asphyxia 2 ’. In het eerste gedeelte

van dit proefschrift wordt het fenomeen van neonatale aanvallen na asfyxie beter in kaart gebracht en de relatie met

onderliggende hersenschade verduidelijkt. Het tweede gedeelte beschrijft een nieuwe methode van automatische

detectie van neonatale aanvallen tijdens continue EEG-registratie.

matige als een ernstige hersenfunctiestoornis. Daarnaast

is er een trend dat patiënten met een ernstige diffuse

functiestoornis meer aanvallen vanuit de frontale gebieden

hebben. Er is ook een samenhang tussen de anatomische

lokalisatie en de vorm, vuurfrequentie en ritmiciteit

van de aanvalsactiviteit in het EEG. Ritmische snelle

aanvalsactiviteit wordt alleen gezien over de temporale

gebieden, terwijl trage sinusoïdale ritmische aanvalsactiviteit

alleen over de centrale en occipitale gebieden wordt

gezien. De meeste patiënten met aanvallen tonen op de

MRI geassocieerde corticale laesies. Gebaseerd op de

bevindingen van deze studies wordt gesteld dat de elektrografische

kenmerken van neonatale aanvallen klinisch

relevante informatie bevatten en niet alleen het totale

aantal en de cumulatieve duur van de aanvallen.

In de derde studie werd het optreden van hartritmeveranderingen

gerelateerd aan subklinische epileptische

aanvallen bij pasgeborenen bevestigd. Omdat dit verschijnsel

slechts bij 12 procent van de neonatale aanvallen

is gevonden blijkt hartritmeverandering niet sensitief

genoeg om als aanvalsdetectiemethode te gebruiken.

De toepassing van cEEG waarbij gebruik wordt gemaakt

van visuele EEG-beoordeling is erg arbeidsintensief. In

nauwe samenwerking met de afdeling Elektrotechniek

(ESAT) van de Katholieke Universiteit van Leuven hebben

wij daarom een automatische aanvalsdetectiemethode

ontwikkeld om de beoordeling van cEEG te ondersteunen.

Het algoritme (NeoGuard) is vervolgens nog verbeterd

1 De auteur van deze bijdrage was als co-promotor betrokken bij de totstandkoming van het proefschrift.

2 Perumpillichira JC (2010) Improvements in neonatal brain monitoring after perinatal asphyxia. PhD thesis. Erasmus University,

Rotterdam.

22 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Proefschriftbesprekingen


door toevoeging van automatische artefact reductie. Voor

validatie hiervan werd een nieuwe dataset (756 uurs EEG)

van 24 neonaten gebruikt. De resultaten zijn tot nu toe

veelbelovend, met een hoge sensitiviteit (86,9 procent),

een goede positief voorspellende waarde (89,5 procent)

en een laag aantal fout-positieve detecties (0,28/uur). Ons

doel is om dit verder te ontwikkelen tot een bed-site monitor

van neonatale hersenfuncties.

Belang voor de epileptologie

Verschillende EEG-parameters van neonatale aanvallen na

perinatale asfyxie zijn sterk gecorreleerd met de ernst van

de onderliggende hersenschade. Het is van belang dat niet

alleen het aantal en de totale tijdsduur van de aanvallen

wordt gekwantificeerd, maar dat ook in meer detail de kli-

Ingezonden berichten

Proefschriftbesprekingen

nische betekenis van de diverse elektrografische aanvalskenmerken

wordt bestudeerd. In toekomstige trials over

behandeling van post-asfyxiale neonatale aanvallen met

anti-epileptica is stratificatie van de patiënten, gebaseerd

op de omvang en de ernst van hypoxische encefalopathie,

een vereiste. Aanvallen in een verder ernstig gestoord achtergrondpatroon

hebben zeer waarschijnlijk een andere

klinische betekenis dan wanneer deze optreden in een

milder gestoord achtergrondpatroon. Het nieuw ontwikkelde

algoritme voor detectie van aanvallen is betrouwbaar

genoeg voor automatische detectie van neonatale aanvallen

tijdens continue cerebrale EEG-monitoring en kan ook

de aanvalskenmerken weergeven. Het gebruik van dit algoritme

kan het onderzoek op het gebied van de neonatale

aanvallen bij asfyxie in belangrijke mate faciliteren.

Generiek of merkmedicatie?

Er is toenemende onrust over het switchen van medicatie.

Voorheen ging het om de overgang van merkmedicatie

naar generieke middelen, waarbij er twijfel kon zijn aan

de kwaliteit van de generieke vervangers. Op het moment

lijkt er over de kwaliteit meestal geen discussie te bestaan,

maar zijn er nog genoeg redenen voor bezorgdheid. Bij het

behandelen van epilepsie is continuïteit een groot goed.

Iemand die aanvalsvrij is geworden op een bepaald middel

zal niet graag overstappen naar iets anders, ook al verzekert

men dat het dezelfde stof bevat. De gevolgen van een

nieuwe aanval kunnen enorm zijn, denk aan een trauma

als gevolg van een aanval, het verlies van het rijbewijs, of

aan de aanslag op het zelfvertrouwen van de patiënt en

zijn omgeving.

Farmacologen zien meestal niet veel bezwaren tegen het

switchen tussen medicamenten met gelijke werkzame bestanddelen.

Helaas is er weinig waardevrij-onderzoek naar

dit probleem: de onderzoeken die gedaan worden om de generieke

medicatie te vergelijken met merkmedicatie wordt

meestal bij gezonde vrijwilligers gedaan, en zegt niet alles

over de gevolgen bij mensen met een lastig te behandelen

epilepsie en een combinatie van anti-epileptica. Bovendien

kunnen er, met name bij middelen met vertraagde afgifte,

wel degelijk kleine verschillen in de werkzaamheid zijn.

Ik heb enkele jaren geleden melding gemaakt van een tiental

mensen met een ontregeling van aanvallen, nadat een

Ingezonden berichten

firma van generieke medicatie overstapte naar een ander

productieproces van carbamazepine retard. In ieder geval

is het ongewenst en lijkt het me verwijtbaar als een patiënt

aanvallen ontwikkelt na verandering van medicatie zonder

dat hier een medische noodzaak voor is.

De vervanging van merkmiddelen door generieken heeft een

flinke besparing opgeleverd, zeker bij maagzuurremmers

en cholesterolverlagers. Bij anti-epileptica is geen grote

winst te verwachten; de middelen waarvoor generieken

bestaan zijn niet erg kostbaar. Bovendien zal een aanvalstoename

leiden tot ambulanceritten en ziekenhuispresentaties,

tot verzuim en verlies van werk. Kortom, de kosten zijn

hoger dan de baten. De verzekeraars lijken ook wel gevoelig

voor de argumenten, en tot nu toe zijn de meeste anti-epileptica

buiten het preferentiebeleid gehouden.

De Nederlandse Liga tegen Epilepsie heeft onlangs, in

samenwerking met de Epilepsie Vereniging Nederland en

het Nationaal Epilepsie Fonds, een brief voor alle apothekers

van Nederland opgesteld om hen te attenderen op de grote

behoefte aan continuïteit bij de behandeling van epilepsie.

Deze brief wordt afgestemd met het bestuur van de Koninklijke

Nederlandse Maatschappij voor Pharmacie.

Gerrit-Jan de Haan

Voorzitter Liga tegen Epilepsie

Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 23

More magazines by this user
Similar magazines