ADHD en slaap - PsyQ

ADHD en slaap - PsyQ ADHD en slaap - PsyQ

22.09.2013 Views

Slaapproblemen bij ADHD komen veel voor. In de kindertijd zijn de problemen met laat naar bed gaan en niet goed kunnen opstaan berucht, in de volwassenheid zetten de problemen zich vaak voort. In een populatie volwassenen met ADHD had 68% slaapproblemen vanaf de kindertijd 1) . Een klinisch veel voorkomend patroon van slaapproblemen bij volwassenen is: ’s avonds overactief zijn, te laat naar bed gaan, onrustig of beweeglijk slapen en ’s ochtends niet goed kunnen opstaan. De vraag bij ADHD is of de slaapproblemen oorzaak of gevolg van de stoornis zijn. Met andere woorden: iemand die erg onrustig is overdag kan daardoor wellicht ’s nachts niet slapen; anderzijds zou het optreden van ADHDsymptomen kunnen worden veroorzaakt door een gebrek aan slaap. Door Sandra Kooij Het meeste onderzoek naar de relatie tussen slaap en ADHD is subjectief onderzoek bij kinderen; dit is onderzoek met behulp van vragenlijsten, slaapdagboeken en interviews met de ouders. Objectief onderzoek met behulp van beweeglijkheidsmeters (actometers), slaapregistratie (polysomnografie) of videoregistratie is schaarser. Onderzoek bij kinderen Subjectief onderzoek heeft aangetoond dat kinderen met ADHD vijf maal zoveel slaapproblemen hebben als normaal. Het gaat dan om meer inslaapproblemen, moeheid bij opstaan, vaker wakker worden en korte dutjes doen overdag. De totale duur van de slaap bleek (bij subjectief onderzoek) niet af te wijken van die bij kinderen zonder ADHD. Met behulp van objectief onderzoek werden wisselende resultaten gevonden. Ook bij deze vorm van onderzoek bleek de slaapduur gelijk 12 – onderzoek – ADHD en slaap Onderzoek en adviezen aan normaal. De enige consistente bevindingen die vaker voorkwamen bij kinderen met ADHD waren: - een grotere beweeglijkheid tijdens de slaap en - bij gebruik van methylfenidaat (Ritalin): later inslapen en een later intreden van de eerste fase van diepe slaap (REM-slaap). Dit effect van Ritalin op de slaap was echter niet ernstig 2) . Recent is meer vragenlijstonderzoek gedaan waarbij ook werd gekeken naar de invloed van bijkomende stoornissen (comorbiditeit) en gebruik van methylfenidaat (Ritalin) op de slaap. Met name de tijdens de slaap optredende onwillekeurige bewegingen leken toe te schrijven aan ADHD, hoewel het optreden van deze bewegingen ook past bij een bepaalde vorm van angst 3) . Onderzoek bij volwassenen Het, voorzover bekend, enige vragenlijstonderzoek bij volwassenen vergeleek het vóórkomen van slaapproblemen bij ADHD vóór en na gebruik van Ritalin. Aan dit onderzoek namen 219 volwassenen met ADHD deel. Een samenvatting van de resultaten: - 72% had inslaapproblemen (gemiddeld sliep men pas na 104 minuten) - na gebruik van Ritalin (viermaal daags) daalde de inslaaptijd tot gemiddeld 26 minuten - 83% sliep onrustig, dit nam ook af na gebruik van Ritalin overdag - 70% had moeite met opstaan, dit ging over na inname van de eerste dosering Ritalin ’s ochtends In dit onderzoek werd niet gekeken naar de invloed van eventuele bijkomende stoornissen op de slaap. De vraag dringt zich op of het gevonden slaappatroon te maken kan hebben met een slaapfasestoornis 4) . Bij een slaapfasestoornis kan de slaapperiode naar voren of naar achteren verschoven zijn, een vervroegde of verlate slaapfase. In het geval van ADHD gaat het mogelijk om een verlate slaapfase. impulsief oktober 2002

Slaapproblem<strong>en</strong> bij <strong>ADHD</strong> kom<strong>en</strong> veel voor. In de<br />

kindertijd zijn de problem<strong>en</strong> met laat naar bed<br />

gaan <strong>en</strong> niet goed kunn<strong>en</strong> opstaan berucht, in de<br />

volwass<strong>en</strong>heid zett<strong>en</strong> de problem<strong>en</strong> zich vaak<br />

voort. In e<strong>en</strong> populatie volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> met <strong>ADHD</strong><br />

had 68% <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong> vanaf de kindertijd 1) .<br />

E<strong>en</strong> klinisch veel voorkom<strong>en</strong>d patroon van <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong><br />

bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> is: ’s avonds overactief<br />

zijn, te laat naar bed gaan, onrustig of<br />

beweeglijk slap<strong>en</strong> <strong>en</strong> ’s ocht<strong>en</strong>ds niet goed<br />

kunn<strong>en</strong> opstaan.<br />

De vraag bij <strong>ADHD</strong> is of de <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong><br />

oorzaak of gevolg van de stoornis zijn. Met<br />

andere woord<strong>en</strong>: iemand die erg onrustig is<br />

overdag kan daardoor wellicht ’s nachts niet<br />

slap<strong>en</strong>; anderzijds zou het optred<strong>en</strong> van <strong>ADHD</strong>symptom<strong>en</strong><br />

kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> veroorzaakt door<br />

e<strong>en</strong> gebrek aan <strong>slaap</strong>.<br />

Door Sandra Kooij<br />

Het meeste onderzoek naar de relatie<br />

tuss<strong>en</strong> <strong>slaap</strong> <strong>en</strong> <strong>ADHD</strong> is subjectief<br />

onderzoek bij kinder<strong>en</strong>; dit is onderzoek<br />

met behulp van vrag<strong>en</strong>lijst<strong>en</strong>, <strong>slaap</strong>dagboek<strong>en</strong><br />

<strong>en</strong> interviews met de ouders. Objectief<br />

onderzoek met behulp van beweeglijkheidsmeters<br />

(actometers), <strong>slaap</strong>registratie (polysomnografie)<br />

of videoregistratie is schaarser.<br />

Onderzoek bij kinder<strong>en</strong><br />

Subjectief onderzoek heeft aangetoond dat kinder<strong>en</strong><br />

met <strong>ADHD</strong> vijf maal zoveel <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong><br />

hebb<strong>en</strong> als normaal. Het gaat dan om meer<br />

in<strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong>, moeheid bij opstaan, vaker<br />

wakker word<strong>en</strong> <strong>en</strong> korte dutjes do<strong>en</strong> overdag.<br />

De totale duur van de <strong>slaap</strong> bleek (bij subjectief<br />

onderzoek) niet af te wijk<strong>en</strong> van die bij kinder<strong>en</strong><br />

zonder <strong>ADHD</strong>.<br />

Met behulp van objectief onderzoek werd<strong>en</strong><br />

wissel<strong>en</strong>de resultat<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>. Ook bij deze<br />

vorm van onderzoek bleek de <strong>slaap</strong>duur gelijk<br />

12<br />

– onderzoek –<br />

<strong>ADHD</strong> <strong>en</strong> <strong>slaap</strong><br />

Onderzoek <strong>en</strong> adviez<strong>en</strong><br />

aan normaal. De <strong>en</strong>ige consist<strong>en</strong>te bevinding<strong>en</strong><br />

die vaker voorkwam<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong> met <strong>ADHD</strong><br />

war<strong>en</strong>:<br />

- e<strong>en</strong> grotere beweeglijkheid tijd<strong>en</strong>s de <strong>slaap</strong> <strong>en</strong><br />

- bij gebruik van methylf<strong>en</strong>idaat (Ritalin):<br />

later inslap<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> later intred<strong>en</strong> van de<br />

eerste fase van diepe <strong>slaap</strong> (REM-<strong>slaap</strong>).<br />

Dit effect van Ritalin op de <strong>slaap</strong> was echter niet<br />

ernstig 2) . Rec<strong>en</strong>t is meer vrag<strong>en</strong>lijstonderzoek<br />

gedaan waarbij ook werd gekek<strong>en</strong> naar de invloed<br />

van bijkom<strong>en</strong>de stoorniss<strong>en</strong> (comorbiditeit)<br />

<strong>en</strong> gebruik van methylf<strong>en</strong>idaat (Ritalin) op<br />

de <strong>slaap</strong>. Met name de tijd<strong>en</strong>s de <strong>slaap</strong> optred<strong>en</strong>de<br />

onwillekeurige beweging<strong>en</strong> lek<strong>en</strong> toe<br />

te schrijv<strong>en</strong> aan <strong>ADHD</strong>, hoewel het optred<strong>en</strong> van<br />

deze beweging<strong>en</strong> ook past bij e<strong>en</strong> bepaalde<br />

vorm van angst 3) .<br />

Onderzoek bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong><br />

Het, voorzover bek<strong>en</strong>d, <strong>en</strong>ige vrag<strong>en</strong>lijstonderzoek<br />

bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> vergeleek het vóórkom<strong>en</strong><br />

van <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong> bij <strong>ADHD</strong> vóór <strong>en</strong><br />

na gebruik van Ritalin. Aan dit onderzoek nam<strong>en</strong><br />

219 volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> met <strong>ADHD</strong> deel. E<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>vatting<br />

van de resultat<strong>en</strong>:<br />

- 72% had in<strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong> (gemiddeld sliep<br />

m<strong>en</strong> pas na 104 minut<strong>en</strong>)<br />

- na gebruik van Ritalin (viermaal daags) daalde<br />

de in<strong>slaap</strong>tijd tot gemiddeld 26 minut<strong>en</strong><br />

- 83% sliep onrustig, dit nam ook af na gebruik<br />

van Ritalin overdag<br />

- 70% had moeite met opstaan, dit ging over<br />

na inname van de eerste dosering Ritalin<br />

’s ocht<strong>en</strong>ds<br />

In dit onderzoek werd niet gekek<strong>en</strong> naar de<br />

invloed van ev<strong>en</strong>tuele bijkom<strong>en</strong>de stoorniss<strong>en</strong><br />

op de <strong>slaap</strong>. De vraag dringt zich op of het gevond<strong>en</strong><br />

<strong>slaap</strong>patroon te mak<strong>en</strong> kan hebb<strong>en</strong> met<br />

e<strong>en</strong> <strong>slaap</strong>fasestoornis 4) .<br />

Bij e<strong>en</strong> <strong>slaap</strong>fasestoornis kan de <strong>slaap</strong>periode<br />

naar vor<strong>en</strong> of naar achter<strong>en</strong> verschov<strong>en</strong> zijn, e<strong>en</strong><br />

vervroegde of verlate <strong>slaap</strong>fase. In het geval van<br />

<strong>ADHD</strong> gaat het mogelijk om e<strong>en</strong> verlate <strong>slaap</strong>fase.<br />

impulsief oktober 2002


Bij het Delftse onderzoek werd o.a. gebruikgemaakt van actometers Foto: Balans Publicaties<br />

Onderzoek van de <strong>slaap</strong> bij <strong>ADHD</strong> in Delft<br />

In eig<strong>en</strong> onderzoek werd<strong>en</strong> acht volwass<strong>en</strong><br />

patiënt<strong>en</strong> met <strong>ADHD</strong> (van wie er drie e<strong>en</strong> bijkom<strong>en</strong>de<br />

stoornis hadd<strong>en</strong>) vergelek<strong>en</strong> met acht<br />

person<strong>en</strong> zonder psychiatrische stoorniss<strong>en</strong><br />

(normale controles), wat betreft de beweeglijkheid<br />

overdag <strong>en</strong> ’s nachts. Dit gebeurde met<br />

behulp van actometers gedur<strong>en</strong>de zev<strong>en</strong><br />

etmal<strong>en</strong>. Actometers zijn kleine chips die om de<br />

pols word<strong>en</strong> gedrag<strong>en</strong> <strong>en</strong> die elke beweging<br />

continu registrer<strong>en</strong>. Bij de <strong>ADHD</strong>-patiënt<strong>en</strong> werd<br />

in twee periodes gemet<strong>en</strong>. Eerst voorafgaand aan<br />

het gebruik van Ritalin of dextro-amfetamine, <strong>en</strong><br />

na drie wek<strong>en</strong> medicatie nog e<strong>en</strong>s. Verder hield<strong>en</strong><br />

alle deelnemers e<strong>en</strong> <strong>slaap</strong>dagboek bij.<br />

Zev<strong>en</strong> van de acht deelnem<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> gebruikt<strong>en</strong><br />

gemiddeld 51 mg (spreiding 15-90 mg)<br />

Ritalin per dag, in drie doses (om 8.00, 12.00 <strong>en</strong><br />

16.00 uur). Eén patiënt werd behandeld met 30<br />

mg dextro-amfetamine per dag. Alle patiënt<strong>en</strong><br />

reageerd<strong>en</strong> positief op de medicatie.<br />

Voorafgaand aan het medicatiegebruik war<strong>en</strong> er<br />

ge<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> in totale tijd in bed,<br />

in duur van het inslap<strong>en</strong> <strong>en</strong> in aantal ker<strong>en</strong><br />

wakker word<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> beide groep<strong>en</strong>. <strong>ADHD</strong>patiënt<strong>en</strong><br />

sliep<strong>en</strong> wel slechter (zoals gemet<strong>en</strong><br />

met het <strong>slaap</strong>dagboek), maar dit kon ook word<strong>en</strong><br />

verklaard door de bijkom<strong>en</strong>de stoorniss<strong>en</strong>.<br />

Met de actometer bleek echter dat de <strong>ADHD</strong>patiënt<strong>en</strong><br />

’s nachts beweeglijker war<strong>en</strong> dan normaal,<br />

<strong>en</strong> dat dit onafhankelijk was van de bijkom<strong>en</strong>de<br />

stoorniss<strong>en</strong>. Na drie wek<strong>en</strong> gebruik<br />

van de medicatie verbeterde de <strong>slaap</strong>kwaliteit<br />

<strong>en</strong> nam de nachtelijke beweeglijkheid af. Dit was<br />

onafhankelijk van bijkom<strong>en</strong>de stoorniss<strong>en</strong> of<br />

gebruikte dosering. Er was ge<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong><br />

totale tijd in bed, duur van inslap<strong>en</strong> of aantal<br />

ker<strong>en</strong> wakker word<strong>en</strong> vóór de medicatie <strong>en</strong> na<br />

drie wek<strong>en</strong> gebruik.<br />

Uit deze kleine studie zonder placebogebruik<br />

kunn<strong>en</strong> natuurlijk slechts beperkt conclusies<br />

word<strong>en</strong> getrokk<strong>en</strong>. De bevinding<strong>en</strong> pass<strong>en</strong><br />

echter wel bij de eerdere onderzoeksresultat<strong>en</strong><br />

bij kinder<strong>en</strong>, waarin met name de nachtelijke<br />

onrust was opgevall<strong>en</strong> bij <strong>ADHD</strong>. Ritalin <strong>en</strong><br />

dextro-amfetamine blijk<strong>en</strong> in dit onderzoek de<br />

<strong>slaap</strong>kwaliteit <strong>en</strong> nachtelijke onrust te verbeter<strong>en</strong>,<br />

al is niet duidelijk op welk mechanisme dit berust.<br />

Is het zo dat méér rust overdag leidt tot<br />

beter <strong>en</strong> minder beweeglijk slap<strong>en</strong>, of hebb<strong>en</strong><br />

stimulantia ook nadat ze zijn uitgewerkt nog<br />

effect op de biologische klok in het brein?<br />

Deze vrag<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> word<strong>en</strong> beantwoord<br />

in toekomstig onderzoek, waarbij e<strong>en</strong> grotere<br />

patiënt<strong>en</strong>groep, objectieve meetmethod<strong>en</strong> (zoals<br />

<strong>slaap</strong>registratie), placebogebruik <strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>de<br />

doseringsniveaus betrokk<strong>en</strong> moet<strong>en</strong><br />

word<strong>en</strong> 5) .<br />

Wat betek<strong>en</strong>t dit nu voor de praktijk?<br />

Omdat de bijkom<strong>en</strong>de stoorniss<strong>en</strong> bij <strong>ADHD</strong><br />

(depressie, angst, verslaving) ook voor <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong><br />

kunn<strong>en</strong> zorg<strong>en</strong>, lijkt het aangewez<strong>en</strong><br />

deze eerst te behandel<strong>en</strong> <strong>en</strong> de <strong>slaap</strong> daarna te<br />

evaluer<strong>en</strong>. Dan kan met Ritalin voor de <strong>ADHD</strong><br />

impulsief oktober 2002 13


word<strong>en</strong> gestart (4 - 5 maal daags, om de 2 - 4<br />

uur innem<strong>en</strong>, met timer) <strong>en</strong> kan de <strong>slaap</strong> opnieuw<br />

word<strong>en</strong> geëvalueerd. Blijkt de <strong>slaap</strong> niet<br />

te verbeter<strong>en</strong> met toevoeging van Ritalin, dan<br />

moet het tijdstip van uitwerk<strong>en</strong> (rebound)<br />

word<strong>en</strong> betrokk<strong>en</strong> bij de evaluatie van de <strong>slaap</strong>.<br />

Vaak <strong>slaap</strong>t m<strong>en</strong> slechter door uitwerk<strong>en</strong> van de<br />

Ritalin (rebound) teg<strong>en</strong> bedtijd. Dan kan 0,5 - 1<br />

tablet Ritalin om bijvoorbeeld 23.30 uur help<strong>en</strong>.<br />

Soms moet de laatste dosis van 20.00 uur word<strong>en</strong><br />

weggelat<strong>en</strong>. B<strong>en</strong>zodiazepines zoals diazepam<br />

(valium) <strong>en</strong> oxazepam (seresta) word<strong>en</strong><br />

vanwege verslavingsgevaar ontrad<strong>en</strong>.<br />

Melatonine<br />

Blijk<strong>en</strong> alle eerderg<strong>en</strong>oemde maatregel<strong>en</strong> onvoldo<strong>en</strong>de<br />

te help<strong>en</strong>, dan kan melatonine word<strong>en</strong><br />

geprobeerd. Dit wordt door de apotheek<br />

bereid in capsules van 1-5 mg. Melatonine is<br />

e<strong>en</strong> lichaamseig<strong>en</strong> hormoon dat betrokk<strong>en</strong> is bij<br />

de biologische klok. Het wordt wel e<strong>en</strong> ‘Zeitgeber’<br />

g<strong>en</strong>oemd, e<strong>en</strong> middel dat de klok regelt.<br />

14<br />

Laat behalve de <strong>ADHD</strong> ook aard <strong>en</strong> ernst<br />

van de <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong> vaststell<strong>en</strong><br />

Mogelijke stapp<strong>en</strong> bij<br />

<strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>ADHD</strong><br />

- laat behalve de <strong>ADHD</strong> ook de aard <strong>en</strong> ernst<br />

van de <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong> vaststell<strong>en</strong><br />

- laat e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tueel bijkom<strong>en</strong>de depressie,<br />

angst of verslaving onderzoek<strong>en</strong>; deze stoorniss<strong>en</strong><br />

moet<strong>en</strong> eerst word<strong>en</strong> behandeld<br />

- evalueer daarna de <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong><br />

- start dan met Ritalin voor de <strong>ADHD</strong>, <strong>en</strong> zorg<br />

dat je het middel 4 - 5 maal daags op tijd<br />

inneemt (gebruik e<strong>en</strong> timer om dat niet te<br />

verget<strong>en</strong>)<br />

- evalueer behalve het effect op de <strong>ADHD</strong>symptom<strong>en</strong><br />

ook de <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong><br />

- evalueer ev<strong>en</strong>tuele rebound (to<strong>en</strong>ame van<br />

onrust na uitwerk<strong>en</strong> Ritalin) na de laatste<br />

dosis ’s avonds, waardoor <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong><br />

kunn<strong>en</strong> ontstaan of to<strong>en</strong>em<strong>en</strong><br />

- probeer in dat geval 0,5 - 1 tablet Ritalin<br />

voor de nacht, óf laat de laatste dosis weg<br />

Melatonine wordt sinds <strong>en</strong>kele jar<strong>en</strong> met veel<br />

succes toegepast in de klinische praktijk bij kinder<strong>en</strong><br />

<strong>en</strong> volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> met <strong>ADHD</strong> <strong>en</strong> <strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong>,<br />

overig<strong>en</strong>s zonder dat er nog veel<br />

onderzoek naar is verricht. Met melatonine kan<br />

de <strong>slaap</strong>fase word<strong>en</strong> vervroegd door het middel<br />

1 - 3 uur tevor<strong>en</strong> in te nem<strong>en</strong>. Bij veel m<strong>en</strong>s<strong>en</strong><br />

met <strong>ADHD</strong> blijkt dit inderdaad goed te werk<strong>en</strong>.<br />

Er is weinig bek<strong>en</strong>d over wat de optimale dosis<br />

<strong>en</strong> toedi<strong>en</strong>ingstijd is. Bijwerking<strong>en</strong> zijn tot op<br />

hed<strong>en</strong> niet bek<strong>en</strong>d, behalve dat melatonine bij<br />

m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> met winterdepressie e<strong>en</strong> depressieve<br />

episode kan uitlokk<strong>en</strong>. Hogere doses hebb<strong>en</strong><br />

e<strong>en</strong> directer <strong>slaap</strong>verwekk<strong>en</strong>d effect, lagere<br />

beïnvloed<strong>en</strong> waarschijnlijk alle<strong>en</strong> de biologische<br />

klok. Het tijdstip van inname is dus ook van<br />

belang, maar exacte adviez<strong>en</strong> zijn hierover nog<br />

niet te gev<strong>en</strong>. Van der Heijd<strong>en</strong>, Gunning <strong>en</strong><br />

Smits do<strong>en</strong> op dit mom<strong>en</strong>t, in sam<strong>en</strong> werking<br />

met het AMC te Amsterdam, onderzoek naar het<br />

effect van melatonine bij kinder<strong>en</strong> met <strong>ADHD</strong> <strong>en</strong><br />

<strong>slaap</strong>problem<strong>en</strong> 6) . ■■<br />

Sandra Kooij is psychiater bij psycho-medisch<br />

c<strong>en</strong>trum Parnassia te D<strong>en</strong> Haag.<br />

E<strong>en</strong> eerdere versie van dit artikel versche<strong>en</strong> in<br />

Nieuwsbrief 6, jaargang 4, februari 2002, “Netwerk<br />

<strong>ADHD</strong> bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>”<br />

(zie ook: www.adhd-ggzdelfland.nl).<br />

1) Kooij e.a., Nederlands Tijdschrift voor G<strong>en</strong>eeskunde 2001,<br />

145:1498-1501.<br />

2) Corkum e.a., 1998, Journal of the American Academy of<br />

Child and Adolesc<strong>en</strong>t Psychiatry, 37:637-646.<br />

3) Corkum e.a.,1999, Journal of the American Academy of<br />

Child and Adolesc<strong>en</strong>t Psychiatry, 38:1285-1293.<br />

4) WW Dods<strong>en</strong> e.a., pres<strong>en</strong>tatie American Psychiatric<br />

Association, 1999.<br />

5) Voor verdere informatie over het Delftse onderzoek:<br />

Kooij e.a., 2001, Journal of Clinical Psychiatry, 62:952-956.<br />

6) Verdere informatie over melatonine <strong>en</strong> de biologische klok<br />

is te vind<strong>en</strong> in: Smits e.a., 1996, Nederlands Tijdschrift voor<br />

G<strong>en</strong>eeskunde, 140(28):1429-1431.<br />

impulsief oktober 2002

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!