Gezondheidseffecten van blootstelling aan omgevingsconcentraties ...

Gezondheidseffecten van blootstelling
aan omgevingsconcentraties van
mutagene of hormoonverstorende
agentia
Prof. dr. N. van Larebeke
Studiecentrum Carcinogenese en Primaire Preventie van Kanker
Universiteit Gent
Studie uitgevoerd in opdracht van de Vlaamse
Milieumaatschappij, MIRA
MIRA/2004/03
september 2004

Dit rapport verschijnt in de reeks MIRA Ondersteunend Onderzoek van de Vlaamse
Milieumaatschappij. Deze reeks bevat resultaten van onderzoek gericht op de
wetenschappelijke onderbouwing van het Milieu- en natuurrapport Vlaanderen.
Dit rapport is ook beschikbaar via www.milieurapport.be
Contactadres:
Vlaamse Milieumaatschappij – MIRA
Van Benedenlaan 34
2800 Mechelen
tel. 015 451 466
mira@vmm.be
Wijze van citeren:
van Larebeke N. (2004), Gezondheidseffecten van blootstelling aan
omgevingsconcentraties van mutagene of hormoonverstorende agentia, studie uitgevoerd
in opdracht van de Vlaamse Milieumaatschappij, MIRA, MIRA/2004/03, UGent.

INHOUDSTAFEL
1. ENKELE GEGEVENS OVER DE IMPACT VAN KANKER OP DE VOLKSGEZONDHEID.............................................................7
2. DE ONSTAANSMECHANISMEN VAN KANKER......................................................................................................................11
2.1. Overzicht....................................................................................................................................................................... 11
2.1.1. Een clonaal Darwiniaans proces berustend op accumulatie van mutaties .................................................................11
2.1.2. Genen betrokken bij de carcinogenese.......................................................................................................................11
2.1.3. Rol van het mutatorfenotype en van tumorsuppressorgenen......................................................................................12
2.1.4. Erfelijke vormen van kanker en het mutatorfenotype................................................................................................13
2.1.5. De temporele opeenvolging van mutaties ..................................................................................................................13
2.2. Genotoxische, niet-genotoxische en epigenetische carcinogenen en tumorpromotors................................... 14
2.2.1. Genotoxische carcinogenen........................................................................................................................................14
2.2.2. Niet-genotoxische carcinogenen, epigenetische carcinogenen en tumorpromotors..................................................15
3. MECHANISTISCHE INZICHTEN DIE WIJZEN OP HET BELANG VAN (ZEER) LAGE DOSISSEN ZOALS DIE IN HET MILIEU
VOORKOMEN ...........................................................................................................................................................................15
3.1. De effecten van carcinogene agentia in lage en zeer lage dosis ........................................................................ 15
3.1.1. Genotoxische carcinogenen........................................................................................................................................16
3.1.1.1. Exponentieel verband tussen het aantal mutaties en de kankerincidentie. .......................................................16
3.1.1.2. Dosis-antwoord voor genetische effecten.........................................................................................................17
3.1.1.2.1. Dosis .................................................................................................................................................................17
3.1.1.3. Dosis-antwoord voor carcinogene effecten ......................................................................................................19
3.1.1.4. Na de initiatie neemt het belang van exogene mutagenen toe..........................................................................20
3.1.2. Epigenetische carcinogenen........................................................................................................................................21
3.1.3. Subpopulaties met een verhoogde gevoeligheid vertonen vooral bij lage dosis een verhoogd kankerrisico.............22
3.2. Synergistische interacties.......................................................................................................................................... 22
3.3. Problemen met de interpretatie van dierproeven:onderschatting van het kankerrisico ................................ 22
4. EPIDEMIOLOGIE LEERT DAT 75 TOT 80% VAN DE GEVALLEN VAN KANKER IN DE WESTERSE INDUSTRIËLE
SAMENLEVINGEN TE WIJTEN ZIJN AAN EXTERNE OORZAKEN, WAARONDER MILIEUFACTOREN.................................23
4.1. Verschillen in functie van plaats en tijd .................................................................................................................. 23
4.2. Erfelijke voorbeschiktheid ......................................................................................................................................... 25
4.3. Hoe groot is het spontane risico op kanker in afwezigheid van blootstelling?................................................ 25
4.4. Geen consensus over het relatieve aandeel van verschillende risicofactoren ................................................. 28
4.5. Epidemiologische gegevens die wijzen op het belang van milieufactoren in het ontstaan van kanker ....... 28
4.5.1. In de Westerse industriestaten is de incidentie van kanker gestegen .........................................................................29
4.5.1.1. Sinds het begin van deze eeuw .........................................................................................................................29
4.5.1.2. Tijdens de laatste decennia ...............................................................................................................................30
4.5.1.3. Bij kinderen en jonge volwassenen...................................................................................................................33
4.5.1.4. Tabaksrook .......................................................................................................................................................34
4.5.1.5. Mortaliteit tengevolge van kanker ....................................................................................................................34
4.5.2. Activiteit van enzymen betrokken bij het metabolisme van lichaamsvreemde stoffen .............................................34
4.5.3. Luchtvervuiling,..........................................................................................................................................................35
4.5.4. Associatie van milieufactoren met kankerrisico.........................................................................................................35
4.5.5. Problemen van epidemiologische aard die leiden tot een onderschatting van het kankerrisico van milieufactoren. 37
5. BIOMONITORING VOOR GENETISCHE EFFECTEN HEEFT EEN LAGE GEVOELIGHEID IN TERMEN VAN RISICO OP
KANKER....................................................................................................................................................................................38
6. EPIDEMIOLOGISCHE GEGEVENS DIE EROP WIJZEN DAT ZEER LAGE, OMGEVINGSBLOOTSTELLINGEN BIOLOGISCHE
EN GEZONDHEIDSEFFECTEN HEBBEN ...................................................................................................................................41
6.1. Effecten van dioxineachtige stoffen op dieren en op mensen....................................................................................... 41
6.2. Studies aangaande effecten van dioxines en PCBs op de ontwikkeling van pasgeborenen en jonge kinderen.. 42
6.3. De Vlaamse Milieu en Gezondheidsstudie (M&G)........................................................................................................ 42
6.3.1. Blootstelling: gebiedsverschillen................................................................................................................................45
Wat de interne blootstelling aan polluenten betreft bleken volgende verschillen statistisch significant bij adolescenten:.45
Wat de interne blootstelling aan polluenten betreft bleken volgende verschillen statistisch significant bij vrouwen:........46
6.3.2. Biologische effecten: gebiedsverschillen ...................................................................................................................48
Wat biologische en gezondheidsparameters betreft bleken volgende verschillen statistisch significant bij adolescenten:.51
Wat biologische en gezondheidsparameters betreft bleken volgende verschillen statistisch significant bij vrouwen ........51
Wat biologische en gezondheidsparameters betreft bleken volgende verschillen statistisch significant bij mannen:.........52
6.3.3. Blootstellings-effect relaties .......................................................................................................................................52
Volgende blootstellings-effectrelaties werden vastgesteld bij adolescenten: ......................................................................52
Volgende blootstellings-effectrelaties werden vastgesteld bij vrouwen..............................................................................52
Ook m.b.t. het immuunsysteem werden blootstelling-effectrelaties waargenomen:...........................................................53
6.3.4. Conclusies uit de M&G studie ...................................................................................................................................55

7. HOEVEEL KANKERVERWEKKENDE STOFFEN ZIJN AANWEZIG IN HET LEEFMILIEU? .....................................................56
8. WELKE ZIJN DE BELANGRIJKSTE IN HET LEEFMILIEU AANWEZIGE KANKERVERWEKKENDE STOFFEN? ....................57
9. BESLUIT ...................................................................................................................................................................................61
ADDENDA...............................................................................................................................................................................................63
LITERATUUR ..........................................................................................................................................................................................72
BEGRIPPEN.............................................................................................................................................................................................79

Woord vooraf
Sedert vele tientallen jaren zijn, in ontwikkelde landen, infectieziekten en ziekten voortvloeiend uit
tekort aan voedsel niet langer de belangrijkste oorzaken van sterfte en menselijk lijden.
Daarentegen is de impact van “beschavingsziekten” toegenomen. De meeste belangrijke ziekten
en gezondheidsproblemen (zoals kanker, astma en andere chronische aandoeningen van het
ademhalingsstelsel, bloedvataandoeningen, ziekten van het zenuwstelsel, diabetes,
onvruchtbaarheid) in een streek zoals Vlaanderen met grote bevolkingsdichtheid, veel industrie en
verkeer, zijn multifactorieel, dit wil zeggen dat ze niet aan één enkele oorzaak te wijten zijn, maar
wel aan de inwerking van meerder ziekmakende factoren. Elk van die factoren kan gezien worden
als een nodige voorwaarde, maar niet als een voldoende voorwaarde, voor het ontstaan van de
betreffende ziekte. Zo bijvoorbeeld spelen erfelijke voorbeschikkende factoren dikwijls een rol,
maar ontstaat de ziekte slechts na een belangrijke blootstelling aan levensstijl- of milieufactoren.
Blootstelling aan milieufactoren gebeurt bijna altijd bij lage tot zeer lage dosissen. In dit rapport
wordt ingegaan op de gegevens die wijzen op het belang van blootstelling aan deze dosissen voor
de gezondheid, en dan hoofdzakelijk m.b.t. de inductie van kanker. Het is waarschijnlijk dat deze
blootstelling ook in grote mate bijdraagt tot andere beschavingsziekten.
5

Samenvatting
Deze studie heeft voornamelijk, maar niet uitsluitend, betrekking op de inductie van
kanker. Kanker is een clonaal proces en ontstaat uit één enkele cel waarin zich een aantal
mutaties verzameld hebben. Vooral mutaties die tumorsuppressorgenen inactiveren zijn
daarbij van groot belang. Zowel genotoxische (die mutaties veroorzaken) als
epigenetische (die genexpressie wijzigen) carcinogenen kunnen bijdragen tot het ontstaan
van kanker. Een aantal mechanistische inzichten wijzen op het belang van zeer lage
dosissen zoals die in het leefmilieu voorkomen. Inderdaad, in sommige omstandigheden
hebben dergelijke lage dosissen relatief ( per dosiseenheid) een sterker carcinogeen effect
dan hogere dosissen. Ook is een chronische blootstelling relatief schadelijker dan een
kortdurende blootstelling. Subpopulaties met een verhoogde gevoeligheid vertonen vooral
bij lage dosissen een verhoogd kankerrisico. Epidemiologische gegevens leren dat 75 tot
80 % van de gevallen van kanker in de Westerse industriële samenlevingen te wijten zijn
aan externe oorzaken, waaronder milieufactoren. Er bestaat geen consensus over het
relatieve belang van milieufactoren. Hier wordt ingegaan op de waarnemingen die doen
denken dat milieufactoren inderdaad van groot belang zijn. Er wordt gewezen op het feit
dat biomonitoring voor genetische effecten een lage gevoeligheid heeft in termen van het
opsporen van een kankerrisico dat het gevolg zou zijn van een levenslange blootstelling
die in utero of tijdens de vroege kinderjaren zou aanvangen. Experimentele,
biomonitorings- en epidemiologische gegevens tonen aan dat omgevingsblootstellingen in
zeer lage dosis inderdaad biologische en gezondheidseffecten hebben. Dit blijkt onder
meer uit biomonitoringsstudies in de USA, Nederland en Duitsland betreffende het effect
van PCBs en dioxine-achtige stoffen op de ontwikkeling van kinderen, vooral dan m.b.t.
het zenuwstelsel. Ook de" Milieu en Gezondheid" studie in Vlaanderen stelde
blootstellings-effectrelaties vast bij de in Vlaanderen aanwezige concentraties van
verschillende polluenten.
6

1. Enkele gegevens over de impact van kanker op de volksgezondheid
Kanker is een van de vele ziekten die kunnen veroorzaakt worden door verontreinigende
milieufactoren. Epidemiologische gegevens over deze ziekte schetsen de omvang van dit probleem.
Omdat de epidemiologische gegevens voor geheel Vlaanderen onvolledig zijn geven we in tabel 1
het cumulatief risico van 0 tot 74 jaar voor kanker in de provincie Limburg, waar een goed register
bestaat. Dit cumulatief risico geeft weer wat de kans is om die bepaalde kanker te krijgen tussen 0
en 74 jaar.
Tabel 1. Cumulatief risico op (de meest voorkomende vormen van) kanker in Limburg; gegevens van
Buntinx et al., 2000.
Type kanker Cumulatief risico van 0 tot Cumulatief risico van 0
74 jaar, Vrouwen tot 74 jaar Mannen
Lip 0,06 0,20
Mond, andere tumoren 0,06 0,23
Slokdarm 0,13 0,66
Maag 0,54 1,3
Colon 2,13 3,03
Rectum 0,85 1,37
Lever en intrahepat. galwegen 0,14 0,26
Pancreas 0,21 0,24
Larynx 0,11 0,90
Long/bronchus 1,19 7,62
Zachte weefsel Sarcomas (andere) 0,39 0,46
Huid, melanoma 0,76 0,40
Andere Huid (B.C.C. uitgezonderd) 0,61 1,82
Borst 7,71 0,11
Cervix 0,70
Corpus Uteri, Uterus NOS 1,80
Ovarium 0,85
Prostaat 10,57
Testis 0,22
Urineblaas 0,37 2,00
Nier 0,71 1,11
Hersenen 0,43 0,52
Schildklier 0,24 0,06
Hodgkin Lymphoma 0,19 0,22
Non-Hodgkin Lymphoma 1,18 1,27
Multipel myeloma 0,18 0,27
Leukemie 0,28 0,52
Totaal voor Alle Kankers 22,92 37,17
De kans om voor de vijfenzevenstige verjaardag gediagnosticeerd te worden met kanker
bedraagt voor mannen 37,17 % (alle kankers) en alleen voor prostaatkanker 10,57 % Vrouwen
hebben 7,71 % op borstkanker en 22,92 % op kanker (alle kankers samen) voor hun 75 e
verjaardag.
Tabel 2 geeft de cumulatieve incidentie tussen 0 en 74 jaar weer voor de streek van
Maastricht (zie addendum 5 over het kleine verschil tussen"cumulative rate" en cumulatief risico).
Alhoewel er, wanneer men de verscheidene types van kanker apart beschouwd, soms verschillen
waargenomen worden tussen Limburg en Maastricht, bedraagt, voor alle types van kanker
7

samengenomen en tot en met de leeftijd van 74 jaar, de kankerincidentie in beide streken
ongeveer 25% bij vrouwen en 35% bij mannen.
Tabel 2 "Cumulative incidence rate age 0-74 (1) van een aantal kankers in de streek van Maastricht voor de
periode 1988-1992 (naar Parkin et al.,1997)
orgaan
of weefsel
8
ICD-9
nummer
"cumulative
incidence rate"
0-74 jaar in %
voor mannen
Lip 140 0,11 0,02
Tong 141 0,19 0,07
Speekselklieren 142 0,06 0,05
Mondholte 143-145 0,22 0,10
Farynx 146-149 0,39 0,10
Slokdarm 150 0,51 0,14
Maag 151 1,90 0,71
Dunne darm 152 0,10 0,08
Colon 153 2,58 2,05
rectum 154 2,20 1,22
Lever 155 0,19 0,08
Galblaas 156 0,26 0,32
Pancreas 157 0,72 0,52
Neus & sinussen 160 0,08 0,04
Larynx 161 0,91 0,08
Bronchus, Long 162 10,44 1,55
andere borstorganen 163-164 0,06 0,01
Kaposi's sarcoma 0,01 -
Mesothelioma 0,38 0,05
Beenderen 170 0,07 0,05
Bindweefsel 171 0,22 0,16
Melanoma 172 0,55 0,88
other skin 173 1,20 0,58
Borst 174/175 0,07 8,23
Cervix uteri 180 - 0,77
Placenta 181 - 0,01
Corpus uteri 182 - 1,33
ovarium 183 - 1,26
andere kankers van de
vrouwelijke
geslachtsorganen
184 - 0,18
Prostaat 185 4,04 -
Testis 186 0,27
Penis en andere kankers 187 0,07
van de mannelijke
geslachtsorganen
Blaas 188 1,36 0,23
Nieren en andere urinaire
organen
189 1,38 0,65
Oog 190 0,08 0,03
Hersenen en zenuwstelsel 191-192 0,63 0,41
Schildklier 193 0,10 0,20
Andere
organen
endocriene 194 0,04 0,03
"cumulative incidence rate"
0-74 jaar in % voor vrouwen

Hodgkin lymfoma's 201 0,22 0,16
Non-Hodgkin
lymfoma's
200 en 202 0,99 0,75
Multipel myeloom 203 0,36 0,21
Leukemieën 204, 205, 0,78 0,52
206, 207, 208
andere en niet
2,03 1,10
gespecificeerde kankers
Alle kankers behalve nietmelanoma
huidkankers
34,56 24,32
Alle kankers 35,77 24,90
(1): "Cumulative rate 0-74": is de som over elk jaar van de "Age-specific incidence rate", van de geboorte tot en met het 74 ste jaar, en
wordt uitgedrukt per honderd. Dit is een benadering van "Cumulative risk", uitgedrukt in %, zijnde het risico dat een individu zou lopen
om de betreffende ziekte te ontwikkelen indien geen andere doodsoorzaken zouden tussenkomen.
Een andere, dikwijls gehanteerde, parameter, is het "levenslang risico op kanker" waarbij ook
het risico na de leeftijd van 74 jaar in rekening wordt gebracht (zie addendum 5 voor definitie). In
de U.S.A. bedroeg het levenslang risico op kanker, berekend op basis van de leeftijdsspecifieke
incidenties voor de periode 1994-1996 voor de populatie opgenomen in de Seer studie (ongeveer
14% van de bevolking van de U.S.A.), 43,6% voor blanke mannen en 39,1% voor blanke vrouwen
(Ries et al. 1999). Tabel 3 geeft de "5-year relative survival rate" uit de Seer studie, 1989-1995,
voor blanken.
Tabel 3 "5-year relative survival rate" uit de Seer studie, 1989-1995 voor Blanken. (Ries et al., 1999 ?)
Type kanker % 5-jaars overleving
Testis 96
Thyroid 95
Prostaat 93
Huidmelanoma 88
Borst (vrouw) 86
Uterus 85
Hodgkin 83
Blaas 82
Cervic uteri 71
Larynx 66
Colon 62
Nier 61
Rectum 60
Mond en farynx 56
Non-Hodgkin's lymfoma 52
Ovarium 50
Leukemieën 44
Centraal zenuwstelsel 30
Multipel Myeloma 28
Maag 19
Long en bronchus 14
Oesophagus 13
Lever 6
Pancreas 4
Uit Tabel 3 kan besloten worden dat hoewel kanker uiteraard een zeer gevaarlijke ziekte is,
de meeste vormene van kanker toch een overleving van meer dan 5 jaar toelaten in de
meerderheid van de gevallen.
9

Tabel 4 geeft het gemiddelde aantal levensjaren verloren per persoon die aan kanker sterft,
voor alle rassen en beide geslachten samen, berekend uit de Seer gegevens voor 1995, en
gebruik makend van de levensduur tabellen voor 1992.
Tabel 4 Gemiddeld aantal verloren levensjaren per persoon voor verschillende kankers Op basis van Seer
gegevens voor 1995 (Ries et al., 1999)
Type kanker Gemiddeld aantal verloren levensjaren
per persoon die aan de betreffende
kanker sterft
Kinderkanker 69,0
Testis 35,2
Hodgkin's 26,9
Cervix uteri 25,7
Centraal zenuwstelsel 22,2
Borst 19,2
Huid Melanoma 19,0
Ovarium 17,2
Leukemieën 17,1
Mond en Farynx 16,5
Non-Hodgkin's 15,7
Nier 15,5
Alle kankers 15,1
Corpus Uterus 15,0
Oesophagus 14,9
Long en bronchus 14,7
Maag 14,1
Pancreas 13,8
Multipel myeloom 13,5
Colon/Rectum 13,3
1. Blaas 11,0
Prostaat 9,1
Uit Tabel 4 kan besloten worden dat kanker bijna steeds gepaard gaat met een aanzienlijke
inkorting van het leven.
Kanker is een chronische ziekte die veel verzorging vraagt en een aanzienlijke weerslag
heeft op de kwaliteit van het leven. Kanker gaat dikwijls gepaard met pijn, slaapstoornissen, angst,
depressie, verdriet en een gevoel van verlies; de anti-kanker therapie veroorzaakt op haar beurt
dikwijls vermoeidheid, nausea en braken, koorts, rillingen, zweten. Het is dan ook zo dat de vrees
voor kanker een belangrijk gegeven is en in sommige gevallen tot echte kankerfobie aanleiding
geeft, die op zichzelf reeds een bedreiging voor de kwaliteit van het leven kan inhouden.
10

2. De onstaansmechanismen van kanker
2.1. Overzicht
2.1.1. Een clonaal Darwiniaans proces berustend op accumulatie van mutaties
Kanker is een ziekte van de sociale organisatie van de cellen in weefsels. Kankercellen
delen en verplaatsen zich, ook als dit in functie van het organisme in zijn geheel niet past. De
laatste tientallen jaren heeft de moleculaire celbiologie ons een vrij goed inzicht verstrekt in het
complexe meerstappenproces der carcinogenese. Vast staat dat de accumulatie van mutaties
(wijzigingen van het erfelijk materiaal) in meerdere genen (dus meerdere eigenschappen) in één
cel vereist is (McCormick & Maher, 1994). In het zoogdierenorganisme (ook bij de mens) vloeit het
risico van kanker wellicht voort uit de opstapeling van mutaties in stamcellen, die (bijna) de enige
delende cellen zijn waarvan de afstamming lange tijd in het organisme aanwezig blijft (Heddle,
1999) Volgens Renan (1993) zouden kankers bij kinderen veroorzaakt worden door een kleiner
aantal postnatale somatische mutaties (3 voor beendertumoren en tumoren van de neus) dan
kankers bij volwassenen (6 voor beendertumoren en tumoren van de neus, 7 of 8 voor kankers
van de maag, pancreas, nieren, huid en colon en rectum, en zelfs 12 voor prostaatkanker die
vooral op hoge leeftijd voorkomt). Heden ten dage wordt niet meer betwist dat tumorcellen allen
afstammen van één gemeenschappelijke voorlopercel, die op een bepaald ogenblik - gewoonlijk
20 tot 30 jaar voor de manifestatie van de tumor -, een (of meer) beslissende wijzigingen
(mutaties) in haar erfelijk materiaal (haar DNA) ondergaan heeft, en zo geïnitieerd werd voor de
carcinogenese. Tijdens de daarop volgende tumorpromotiefase zou er dan een clonale expansie
plaatsgrijpen van reeds gemuteerde, voor kanker geïnitieerde cellen. Deze clonale expansie
(vorming van een grote groep cellen uit één enkele cel), drijft de waarschijnlijkheid op dat
bijkomende mutaties, nodig voor de maligne tumorale transformatie, kunnen plaatsgrijpen. Tijdens
de tumorpromotiefase zou, mee onder invloed van exogene agentia (epigenetische carcinogenen
en/of tumorpromotors zoals dioxineachtige stoffen, zie addendum 1), de expressie van recessieve
allelen en meer in het algemeen, de expressie van het tumoraal fenotype, mogelijk worden.
Tijdens de latere fase van de tumorprogressie, waarin kankercellen met een meer kwaadaardig
karakter ontstaan, spelen bijkomende (eventueel grote) wijzigingen van het erfelijk materiaal
wellicht nog een rol. Het kankerproces is een soort Darwiniaans proces, waarin individuele cellen
steeds meer nieuwe eigenschappen verwerven, die hen beter geschikt maakt om in de
(ongunstige) omstandigheden binnenin een tumor te overleven, naburig weefsel te invaderen of
om zich in een ander weefsel te gaan nestelen (metastase).
2.1.2. Genen betrokken bij de carcinogenese
Er werd een vermoedelijk betekenisvolle fractie van het totaal aantal genen die bij de
carcinogenese betrokken zijn reeds geïdentificeerd (Tabel 5): de proto-oncogenen, de
tumorsuppressorgenen van het "gatekeeper" en het "caretaker" type en genen die betrokken zijn
bij intercellulaire adhesie en communicatie. Ook de telomeren (uiteinden van chromosomen)
spelen een belangrijke rol (Bouffler, 1998; Weinberg 1998; DePinho, 2000).
Tumorsuppressorgenen zijn genen die tot kanker bijdragen wanneer ze door een mutatie
geïnactiveerd worden (Weinberg, 1996). Genen die instaan voor de controle van de celcyclus en
genen die betrokken zijn bij het natuurlijk verouderingsproces, dat het aantal delingen in normale
cellen beperkt, behoren volgens deze indeling tot diverse klassen van genen betrokken bij de
carcinogenese.
11

Tabel 5 Genen betrokken bij de carcinogenese.
1. Proto-oncogenen (geactiveerd tot oncogenen)
coderen voor:
- groeistimulerend factoren
- stimulerende componenten van de celcyclus
- anti-apoptotische factoren (bvb bcl-2)
2. Tumorsuppressorgenen van het gatekeeper type
coderen voor:
- factoren die de groei remmen (inhibitoren van oncogenen)
- factoren die de celcyclusklok remmen (bvb p21, p53, Rb)
- stimulatie van apoptosis (bvb bax, p53)
- factoren die de differentiatie induceren
3. Tumorsuppressorgenen van het caretaker type
coderen voor factoren die instaan voor het DNA-herstel na schade (> 50 proteinen reeds
gekend die fungeren als component in verschillende herstelmechanismen)
4. Cel-cel adhesie en andere communicatie genen
coderen voor factoren die instaan voor een geordende weefselstructuur
5. Genen betrokken bij de DNA replicatie en de chromosoomsegregatie.
2.1.3. Rol van het mutatorfenotype en van tumorsuppressorgenen
De meeste mutaties ontstaan wellicht spontaan, hoewel exogene mutagene carcinogenen
het mutatietempo en de mutantfrequentie kunnen opvoeren. Het mutatietempo is het aantal
mutaties per celgeneratie. De mutantfrequentie is het aantal cellen in een celpopulatie dat
gemuteerd is in één bepaald gen en wordt uitgedrukt als fractie van het totaal aantal cellen van de
populatie.
Het is echter duidelijk dat het tempo waarmee in normale cellen genen getroffen worden
door mutaties, te laag is om de incidentie van kanker uit te leggen. Het lijkt dan ook waarschijnlijk
dat de initiatie van het proces der carcinogenese meestal berust op een mutatie die leidt tot het
mutatorfenotype. In een cel van dit mutatorfenotype is het tempo van het optreden van mutaties
sterk verhoogd (Loeb, 1991). Volgens Kinzler en Vogelstein (1997) is de verhoging van het
mutatietempo meestal het gevolg van een mutatie in een tumorsuppressorgen. Ze onderscheiden
daarbij tussen "gatekeeper" genen (portiergenen; tabel 5:2) en 'caretaker' genen (verzorgergenen;
tabel 5:3). Gatekeepers zoals de genen p53, p21 en bax, houden de deur gesloten voor mogelijke
mutaties door, als er DNA-schade is, hetzij de celdeling tegen te houden, hetzij de cel te doen
afsterven door apoptosis. Caretaker genen coderen voor de proteïnen die een rol hebben in
schadedetectie en -herstel. Het ontstaan van kanker wordt verondersteld te berusten op het feit
dat gatekeeper of caretaker genen zelf schade oplopen die tot hun mutatie leidt. Dit invalideert de
werking van de processen die instaan voor de integriteit van het genoom, m.a.w. het zijn mutaties
die het mutatietempo opdrijven.
Op te merken is dat voor gatekeeper en caretaker genen geldt dat beide allelen van het gen,
door een mutatie moeten geïnactiveerd worden opdat het effect ervan manifest zou worden. Een
uitzondering blijkt het p53 gen te zijn: Er zijn missense mutaties in p53 beschreven die dominant
zijn t.o.v. het normale p53 gen op het andere alleel, omdat erdoor de werking van het normale
genproduct verstoord wordt (Inga et al., 1997). Eén mutatie (de missense mutatie) volstaat in dit
geval om tot het mutatorfenotype en kankerinitiatie te komen.
12

Zoals verwacht tonen moleculair epidemiologische waarnemingen aan dat mutaties in
gatekeeper genen een hoger risico op kanker met zich brengen dan mutaties in caretaker genen
(Kinzler en Vogelstein, 1997). Als gatekeepers volledig functioneel zijn, wordt de celdeling belet
ook als de schade niet te herstellen is door een defecte caretaker. De DNA schade zal de p53
concentratie langdurig hoog houden. Bovendien zal de DNA-schade accumuleren. Dit zal
waarschijnlijk leiden tot apoptosis. Daarenboven zijn er in vergelijking met het aantal caretaker
genen, relatief weinig gatekeeper genen en vertonen ze een weefselspecificiteit. Iedere cel heeft
slechts één (of enkele) gatekeepers, en inactivatie van een bepaalde gatekeeper leidt tot een zeer
specifieke weefseldistributie van kanker (Kinzler & Vogelstein, 1997). Een mutatie in een
gatekeeper gen is daarom zeer nefast omdat de unieke gatekeeper een centrale positie bekleedt
en bvb verantwoordelijk is voor celdelingsstop bij alle DNA-schade. De definitie van
tumorsuppressorgenen sluit ook de 'klassieke' tumorsuppressorgenen in, namelijk deze die
hoofdzakelijk als groeiremmend en/of differentiatie-inducerend gedefinieerd werden (tabel 5:2), die
meestal een zekere weefselspecificiteit vertonen en waarvan er tot hiertoe een 17-tal gekend zijn
(Pennisi 1997). Door Kinzler & Vogelstein worden ze "gatekeeper" genen genoemd. Ze zijn bvb
actief in de inhibitie (bvb NF-1) van de werking van oncogenen betrokken bij de groeipromoverende
signaaltransductie, of spelen een rol in de transductie van groei-inhiberende
signalen (DPC4). Een recent geïdentificeerd suppressorgen van het klassieke type dat gemuteerd
is in veel prostaatkankers en gliomas, is PTEN. Het genproduct zou zowel tussenkomen in de
regeling van celgroei als in de interactie van de cel met haar omgeving (Li et al. 1997; Pennisi
1997).
Wegens haar centrale coördinerende rol heeft men aan p53 de titel verleend van
'bewaarengel van het genoom'. Een inactiverende mutatie van het p53 gen is nefast voor de
genoomstabiliteit, en p53 is het gen dat het vaakst gemuteerd is in humane tumoren (Evans,
1993). In ca 50% van alle humane tumortypen functioneert het p53 proteïne niet meer normaal
(Weinberg, 1996; Greenblatt et al. 1994).
2.1.4. Erfelijke vormen van kanker en het mutatorfenotype
Een sterk argument voor de validiteit van de mutatorfenotype hypothese is de vaststelling
dat de genetische defecten die erfelijk predisponeren tot kanker, vooral mutaties zijn in gatekeeper
en caretaker genen (Perera 1997; Fearon 1997, Kinzler & Vogelstein 1997). De getroffen
individuen hebben een verhoogde kans om op relatief jonge leeftijd, een soort kanker op te lopen
die bepaald wordt door de aard van de overgeërfde mutatie. Aangezien ze bij de geboorte reeds in
al hun cellen een somatische mutatie in één der allelen van de betreffende genen, in zich dragen,
volstaat één mutatie in het andere alleel ervan, om genomische instabiliteit in de getroffen cel op
te wekken. Bij individuen met een overgeërfde mutatie in een gatekeepergen is er meer dan 1000voudig
verhoogde kans tot het ontwikkelen van een tumor, in vergelijking met de algemene
bevolking. Bij individuen met een overgeërfde mutatie in een caretakergen is er een 5- tot 50voudig
verhoogde kans (Kinzler & Vogelstein, 1997).
2.1.5. De temporele opeenvolging van mutaties
Kinzler & Vogelstein (1997) bediscussiëren de temporele opeenvolging van de mutaties die
tot de ontwikkeling van kanker bijdragen. Aangezien het voor een normale cel quasi onmogelijk is
om tot een groot aantal mutaties te komen, zal met grote waarschijnlijkheid, een mutatie van een
gatekeeper of caretaker gen bij de eerste mutaties behoren. Nochtans is het niet zo dat mutaties in
het p53 gen, dat in vele gevallen van kanker een rol speelt, steeds vroeg in het kankerproces
optreden. P53 mutaties zijn meestal vroege gebeurtenissen in kankers van long, slokdarm, borst,
hoofd, nek, cervix en maag, maar daarentegen late gebeurtenissen in kankers van de hersenen,
schildklier, lever en ovarium (Greenblatt et al. 1994). Dit hoeft geen verwondering te wekken
aangezien de talrijke andere genen waarvan mutaties de mutatiefrequentie kunnen opdrijven. De
13

temporele situering van de p53 mutatie, die volgens het type kanker verschillend bevonden werd,
kan een factor zijn m.b.t. de te verwachten efficiëntie van toekomstige p53 gentherapieën.
2.2. Genotoxische, niet-genotoxische en epigenetische carcinogenen en tumorpromotors.
2.2.1. Genotoxische carcinogenen
De term "genotoxisch carcinogeen" wordt hier gebruikt voor een agens dat kanker induceert
door een directe interactie met DNA resulterend in genetische veranderingen, d.i. veranderingen in
de DNA sequentie. De belangrijkste gegevens i.v.m. genotoxische carcinogenen zijn samengevat
in tabel 6.
Tabel 6: Genotoxische carcinogenen:
- meestal geen kritische drempel (zie hoofdstuk. 3.1 De effecten van carcinogene agentia in lage
en zeer lage dosis)
- meestal metabole activatie vereist
- effect van verschillende en/of opeenvolgende blootstellingen is additief of synergistisch. Het
kankerverwekkend effect van een welbepaalde dosis van een genotoxische kankerverwekkende
stof neemt toe naarmate de populatie die de blootstelling ondergaat, een hoger mutatietempo
vertoont tengevolge van diverse andere blootstellingen (zie hoofdstuk 2 De onstaansmechanismen
van kanker en addendum 3).
- blootstelling : lage dosis van groot aantal verschillende carcinogenen
- relatief belangrijker op jonge leeftijd
- mutaties: dosis-antwoord ± lineair
- kanker: Wanneer men het risico voor het ontstaan van kanker bij hoge dosis op lineaire wijze
extrapoleert naar het risico bij lage dosis, dan bekomt men een overschatting bij lage dosis met
een factor van maximaal 2 à 3 (zie addendum 2) . Bij lage dosis is het dosis-effect verband
nagenoeg met zekerheid lineair, of misschien zelfs supralineair met een relatief sterker effect bij
zeer lage dosis.
- kunnen ook epigenetische effecten hebben (o.a. doorheen AhR)
14
Enkele definities:
- Mutatie: elke in de dochtercellen overerfbare genetische verandering
- Mutageen: agens dat mutaties veroorzaakt
- Genmutatie: een wijziging in de DNA basesequentie; de chromosoomstructuur is niet
veranderd
- Chromosoommutatie: wijziging van de chromosoomstructuur
- Genoommutatie: wijziging in het normale chromosomenaantal
- Aneuploïdie: toestand waarbij cellen of individuen een abnormaal aantal chromosomen
hebben
- Clastogeen: agens dat breuken in chromosomen veroorzaakt
- Aneugeen: agens dat wijzigingen in het aantal chromosomen per cel veroorzaakt.

2.2.2. Niet-genotoxische carcinogenen, epigenetische carcinogenen en tumorpromotors.
Bij niet-genotoxische carcinogenen, epigenetische carcinogenen en tumorpromotors is er
geen directe interactie met het DNA en ze werken dus in zonder zelf schade aan het DNA toe te
brengen. Sommige niet-genotoxische agentia zijn nochtans mutageen. Een toename van het
aantal mutaties gebeurt dan als een min of meer verwijderd effect, bijvoorbeeld doorheen een
interactie met eiwitten die ofwel betrokken zijn bij de DNA replicatie, bij het herstel van het DNA of
bij de celdeling.
Voor andere niet-genotoxische agentia, die geen wijzigingen aanbrengen in de DNA
sequentie, zijn de termen "epigenetisch" en "tumorpromoverend" in omloop. Deze termen
belichten verschillende aspecten van het carcinogeen vermogen van het agens in kwestie. Ze
worden soms op dezelfde substantie toegepast, dit naargelang van het aspect dat benadrukt
wordt. "Epigenetisch" is een mechanistisch concept. Het betekent dat het agens werkt via een
effect op de genexpressie (Addendum 1). De term "tumorpromotor is afkomstig van het
experimenteel werk met dieren. Tumorpromotors (Addendum 1) zijn agentia die op zichzelf niet of
nauwelijks kankerverwekkend zijn, maar het ontstaan van tumoren bevorderen wanneer zij
toegediend worden na een kankerinitiërend (genotoxisch) agens. Men denkt dat tumorpromotors
in hoofdzaak ageren door de differentiatie te verstoren en door de clonale expansie van voor
kanker geïnitieerde cellen te bevorderen, zo dat het risico van bijkomende mutaties stijgt. Een voor
kanker geïnitieerde cel is een cel die een mutatie draagt die een belangrijke rol speelt in de
carcinogenese. Men denkt dat het daarbij vooral gaat om mutaties die tot het mutatorfenotype
behoren. De term "epigenetisch carcinogeen" kan wellicht toegepast worden op de meeste
tumorpromotors, en de meeste epigenetische carcinogenen kunnen wellicht tumorpromotors
genoemd worden.
Er valt op te merken dat een indeling in genotoxische en epigenetische carcinogenen, zoals
de meeste indelingen, enigszins arbitrair is, omdat sommige genotoxische carcinogenen ook
epigenetische effecten (effecten op het vlak van de expressie van de genetische informatie)
hebben, en vele carcinogenen, die hoofdzakelijk via epigenetische effecten inwerken, toch ook het
mutatietempo opdrijven, bijvoorbeeld door het verhogen van intracellulaire concentraties van vrije
radicalen
3. Mechanistische inzichten die wijzen op het belang van (zeer) lage dosissen zoals die in het
milieu voorkomen
Het is moeilijk om de impact van milieufactoren op de incidentie van kanker aan te tonen
waardoor het belang hiervan gemakkelijk onderschat wordt. Dit komt onder meer doordat het
ontstaan van kanker een multifactorieel meerstappenproces is, waarbij complexe mengsels van
talrijke agentia elk in verschillende dosissen een rol spelen en waarbij ook synergisme optreedt.
Daarenboven is de overgrote meerderheid van de carcinogene agentia in het leefmilieu
(lucht, voeding, drinkwater) nog niet gekend, en kan dus ook hun belang niet ingeschat worden.
3.1. De effecten van carcinogene agentia in lage en zeer lage dosis
Over de effecten van kankerverwekkende agentia in zeer lage dosis zoals deze die
voorkomen in het leefmilieu bestaat er veel onzekerheid. Er zijn een aantal redenen om aan te
nemen dat deze effecten belangrijk zijn:
15

3.1.1. Genotoxische carcinogenen
Het is moeilijk om het effect van lage dosissen te onderkennen wanneer de agentia hetzelfde
soort van schade veroorzaken als endogene processen. Iedere dosis voegt zich gewoon bij de
endogene dosis, en heeft waarschijnlijk een proportioneel mutageen effect. Wel wordt dit type van
schade zeer efficiënt hersteld, tenzij bij zeer hoge dosis wanneer het herstelmechanisme wordt
overweldigd. Wat men als "spontane" of "endogene" schade typeert, kan daarom voor een
gedeelte veroorzaakt zijn door niet onderkende externe carcinogenen. Sommige hier vermelde
gegevens gelden ook voor niet-genotoxische agentia die indirect mutaties veroorzaken
3.1.1.1. Exponentieel verband tussen het aantal mutaties en de kankerincidentie.
Het ontstaan van kanker berust op een mutatie van meerdere genen in een eenzelfde cel.
Elk van deze mutaties is een zeldzame kritische gebeurtenis. De waarschijnlijkheid van het
ontstaan van kanker kan bij benadering gegeven worden door het product van de
waarschijnlijkheid van iedere kritische gebeurtenis apart (Armitage, 1985). Daarom kan
aangenomen worden dat de incidentie van kanker stijgt met de n de macht van het mutatietempo.
Een kanker die zou ontstaan als gevolg van de accumulatie van drie welbepaalde
onafhankelijke mutaties (elk in een gen dat slechts in één exemplaar voorkomt in het genoom),
zou 1 000 maal frequenter voorkomen als het mutatietempo met een factor 10 zou toenemen. Een
grote toename in dit mutatietempo is dan ook onverenigbaar met het leven van een complex
organisme. Met een 10-maal hogere mutatietempo zou de evolutie wellicht niet verder geleid
hebben dan tot organismen van de complexiteit van een bananenvlieg (Alberts et al., 1994).
Wellicht is de kankerincidentie die we heden ten dage kennen dan ook het gevolg van slechts een
geringe stijging in het gemiddelde mutatietempo van alle cellen in het lichaam, inclusief de
mutatorfenotypecellen die aanwezig zijn. De huidige incidentie van kanker in Westerse landen is
ongeveer 4 tot 5 maal hoger dan de "basale" kankerincidentie, nl. de incidentie van kankers die
veroorzaakt worden door spontane mutaties. Deze basale kankerincidentie kan afgeleid worden uit
de som van de incidenties van elke soort kanker in de streek waar deze vorm van kanker het minst
voorkomt. De verschillen in incidentie tussen verschillende populaties zijn inderdaad niet te wijten
aan etnische (genetische) verschillen, maar aan verschillen in levensstijl en omgevingsfactoren.
Een stijging met 26% in het mutatietempo in de cellen betrokken in de spontane carcinogenese
volstaat om de incidentie van kanker, veroorzaakt door mutaties in 6 genen, met een factor 4 te
doen toenemen, en kan dus de huidige incidentie verklaren.
16

3.1.1.2. Dosis-antwoord voor genetische effecten
Voor genotoxische carcinogenen is er geen kritische drempel onder dewelke er helemaal
geen mutageen effect is, en het effect van opeenvolgende en/of verschillende blootstellingen is
wellicht additief of soms synergistisch. Hei et al. (1997) konden, met behulp van een microbundel
apparaat (de "microbeam source at the Radiological Research Accelerator Facility at Columbia
University") aantonen dat één enkel alfa partikel volstaat om een mutatie te verwekken, en dat
doet met een hoge efficiëntie.
3.1.1.2.1. Dosis
hoge dosissen, sterker mutageen
In sommige gevallen kunnen hogere dosissen proportioneel een groter effect hebben dan
lage dosissen, vooral wanneer het agens in kwestie, op zichzelf, twee verschillende maar
synergistisch inwerkende effecten heeft, zoals een mutageen effect en een celdeling-stimulerend
effect, of wanneer het agens in zulke dosis gegeven wordt, dat de capaciteit van de cellen om
schade aan DNA te herstellen, wordt overspoeld.
hoge en lage dosissen dezelfde mutagene activiteit.
Meestal is er een min of meer lineaire relatie tussen de dosis van een genotoxisch agens en
de hoeveelheid DNA adducten (Phillips et al., 1988; Lutz, 1990a). Bovendien is er ook meestal
een lineaire relatie tussen de (lage) dosis van de meeste mutagene stoffen en het aantal mutaties
(Ehrenberg et al., 1983; Lutz, 1990a; Ehrenberg et al.,1996).
Flow-cytometrische metingen m.b.t. de inductie van micronuclei in vivo bij de muis door zeer
lage dosissen van clastogene (chromosoombrekende) agentia tonen een lineair verloop van hoge
tot zeer lage dosis (Grawé et al., 1998).
17
zeer lage dosissen sterker mutageen : “Low dose hypersensitivity”
Overschrijding van de capaciteit tot metabole activatie tot een ultiem carcinogeen kan leiden
tot een relatief zwakker effect van hoge dosissen van een genotoxisch carcinogeen (Whysner et
al.1996)
Ook kunnen zeer lage, "omgevings"dosissen, een relatief groter genotoxisch en mutageen
effect hebben dan hogere dosissen. Waldren et al. (1986) construeerden hybride hamster-mens
cellijnen die slechts één enkel humaan chromosoom 11 bevatten, een chromosoom dat niet
essentieel is voor de reproductie van de cel en verschillende genen draagt waarvan de mutatie of
de deletie experimenteel kan vastgesteld worden. Zij konden vaststellen dat X-stralen, ultraviolet
licht en drie verschillende scheikundige stoffen veel meer detecteerbare mutaties veroorzaakten in
de betreffende genen op het niet-essentieel chromosoom dan in andere cellijnen; dit omdat
mutaties, en dan vooral mutaties veroorzaakt door bepaalde agentia zoals X-stralen of
polycyclische aromatische koolwaterstoffen, complexe gebeurtenissen zijn waarbij vele genen
betrokken zijn (bijvoorbeeld grote deleties), waaronder genen die essentieel zijn voor het verder
voortbestaan van de cel of voor de celdeling. Op dergelijke hybride cellijnen konden bij zeer lage
dosissen metingen verricht worden. De dosis-effect curve bleek supralineair (concaaf naar onder)
te verlopen en de mutagene activiteit bleek het grootst te zijn bij zeer lage dosissen. Deze
waarneming kan zijn verklaring vinden in het feit dat exogene carcinogenen, onder meer deze die
dubbel-strengbreuken veroorzaken, schade induceren waarvoor het herstelmechanisme niet
permanent maximaal is ingeschakeld. Ueno et al. (1996) stelden vast dat een lage (0,04GY)
adaptatieve dosis van 137Cs-gamma stralen een vermindering met 53% veroorzaakte in het

aantal mutanten, geïnduceerd in AL mens-hamster hybride cellen door een daarop volgende
zware dosis van 4 GY. Bovendien bleek bestraling met de adaptatieve dosis het mutatiespectrum
(de soort mutaties) te veranderen, zowel bij cellen die enkel de adaptatieve dosis ontvingen als bij
cellen die de adaptatieve plus de zware dosis ontvingen. Deze verandering in het mutatiespectrum
wijst erop door de adaptatieve (0,04 GY) bestraling DNA-herstellingsmechanismen in werking
gesteld werden die voordien niet actief waren, met andere patronen van excisie en recombinatie
activiteit. Wanneer exogene agentia inwerkten in zeer lage dosis, of in een lage totale dosis die
bestond uit zeer lage dosissen die toegediend werden op een intermittente wijze met lange
tussenpozen, dan bleek het mutageen effect per dosiseenheid hoger liggen dan bij een eenmalige
hogere dosis (Wolff, 1996; Joiner et al., 1996; Ikushima et al., 1996). De adaptatie door een
voorafgaande lage dosis zou vooral het aantal dubbelstrengbreuken verminderen,
dubbelstrengbreuken die bijzonder efficiënt zijn bij de inductie van chromosomale afwijkingen
(Rigaud et al., 1996). Ehrenberg (1996) schat dat de mutagene efficiëntie van een zeer lage dosis
(lager dan ± 3mGy in het geval van ioniserende straling) ongeveer 2 tot 3 maal hoger zou zijn dan
in het lage dosisgebied waar de dosis-antwoord curve lineair is.
3.1.1.2.2. Dosistempo
Zeer laag dosistempo
Bij zeer laag dosistempo kan de mutantfrequentie per dosiseenheid relatief hoger zijn.
Chinese hamster cellen in vitro werden bestraald met 60CO gamma stralen bij een hoog
dosistempo (84 Gy/uur), bij lage dosistempo’s rates (200, 50, and 39 mGy/h) en bij verschillende
zeer lage dosistempo’s (tussen 29 and 4.5 mGy/h). Het aantal 6-thioguanine-resistente mutanten
per dosiseenheid daalde wanneer het dosistempo van hoog naar laag werd verminderd. Een
verdere daling naar een zeer laag dosistempo leverde echter een stijging van het aantal mutanten
per dosiseenheid op (Crompton-NE, 1990). Dit resultaat kan te wijten zijn aan het feit dat een laag
dosistempo de cellen toelaat een DNA herstelmechanisme tot expressie te brengen dat bij
opeenvolgende treffers zorgt voor een efficiënt herstel van DNA, met minder mutaties per
dosiseenheid voor gevolg. Bij een zeer laag dosistempo zou de tijdspanne tussen twee treffers
echter te groot kunnen zijn, met als gevolg dat de cel getroffen wordt zonder over een geïnduceerd
herstelmechanisme te beschikken, met als gevolg terug een stijging van het aantal mutaties per
dosiseenheid. Dit fenomeen zou dus nauw aansluiten bij de hierboven beschreven “Low dose
hypersensitivity”; beiden zouden kunnen berusten op een relatieve overgevoeligheid van cellen
waarbij de mechanismen van DNA herstel niet maximaal geïnduceerd zijn.
Chronische blootstelling vs. acute blootstelling
Chronische blootstelling aan een mutageen veroorzaakt per dosiseenheid meer mutaties dan
een acute blootstelling. Carcinogenen veroorzaken mutaties in de stamcellen van weefsels. Er
ontstaat daardoor een verhoogde kans tot het afsterven van stamcellen (een vitaal gen is inactief
gemaakt). Er ontstaat een verhoogde proliferatie aangezien de afgestorven stamcel moet
vervangen worden (uit de groep van potentiële stamcellen). Door de toegenomen
celdelingactiviteit zal als het carcinogeen aanwezig blijft, dit een verhoogd aantal mutaties in de
stamcellen teweegbrengen (minder tijd voor herstel van DNA-schade). Door die toename in
mutaties vergroot de sterfte, neemt de proliferatie nog meer toe en tengevolge daarvan ook de
mutaties, enz. Met constante concentratie van carcinogeen is er een exponentiële toename van de
Mutatiefrequentie. Dit geldt voor carcinogenen bij elke concentratie op voorwaarde dat ze
continue, over een lange tijd (maanden, jaren), aanwezig blijven. Door dit verschijnsel zal
eenzelfde totale dosis meer mutaties teweegbrengen als ze over een langere duur i.p.v. over een
kortere duur toegediend wordt. Chronische toediening van een alkylerend agens zoals
ethylnitrosurea heeft een groter mutageen effect dan een acute blootstelling (ENU 1 mg/kg per
dag gedurende 120 dagen – ENU 3 mg/kg per dag gedurende 40 dagen). In een experiment bij
18

muizen induceerde een lage dagelijkse dosis ethylnitrosurea 8 maal meer mutaties tussen de
90 ste en de 120 ste dag dan gedurende de eerste 30 dagen (Shaver-Walker et al., 1995).
Bij muizen in vivo werd vastgesteld dat lage dosissen benzeen (40 en 100 ppb) relatief meer
chromosomale schade en meer mutaties veroorzaakten dan een hogere dosis (1 000 ppb) (Au et
al., 1991; Ward et al., 1992).
Ook bij de mens werden m.b.t. benzeen aanwijzingen gevonden voor een relatief sterker
genotoxische effect bij lage dosis (Carere et al., 1995). Tevens werd bij de mens, voor blootstelling
aan styreen, een hogere mutagene efficiëntie vastgesteld bij lage dosis (Bastlova et al., 1995).
3.1.1.3. Dosis-antwoord voor carcinogene effecten
Het kankerverwekkend effect van een welbepaalde dosis van een genotoxische
kankerverwekkende stof neemt toe naarmate de populatie die de blootstelling ondergaat een
hogere mutatiefrequentie vertoont tengevolge van diverse andere blootstellingen (addendum 3)
Gezien het meestal lineair verband tussen de dosis van een genotoxisch carcinogeen en het
aantal geïnduceerde mutaties en het exponentieel verband tussen het aantal mutaties, en het
kankerrisico, verwacht men op mechanistische gronden een exponentieel verband tussen dosis
van een genotoxisch carcinogeen en geïnduceerde incidentie van kanker. Hierbij dient opgemerkt
dat de mutaties veroorzaakt door een bepaald mutageen zich voegen bij de spontane, natuurlijke
mutaties en bij de mutaties geïnduceerd door andere agentia (Lutz, 1990b).
In addendum 2 tonen we aan dat, wanneer men, in een vereenvoudigd maar plausibel
model, uitgaat van een blootstelling die het relatief risico op kanker vertienvoudigt (grootteorde
waargenomen in dierproeven en in epidemiologische studies met intense blootstelling), en dit
lineair extrapoleert naar een extreem lage dosis, men de stijging van het relatief risico t.o.v. het
natuurlijk risico slechts met maximaal een factor van de grootteorde van 3 overschat. Dit stemt
overeen met de waarde (2 à 3) van de Dose and Dose Rate Effectiveness Factor (DDREF)
berekend door Beninson, winnaar van de Sievert Award 1996, voor extrapolatie naar een zeer
lage dosis uitgaande van een dosis van 1 tot 2 grays. Lutz (1990a) stelt echter vast dat in
epidemiologische studies bij de mens (bij vrij lage dosissen) bijna altijd een lineair dosis-antwoord
verband is vastgesteld, en wijt dit ten minste gedeeltelijk aan de heterogeniteit van menselijke
populaties waarbij gevoeligheid aan een bepaald agens door vele genen beïnvloed wordt. De
berekeningen van Beninson (Sievert lecture) en van Bo Lindell (1996) tonen aan dat men, bij zeer
lage dosis ioniserende straling en in aanwezigheid van een belangrijke totale dosis van andere
carcinogenen,die zijn er uiteraard altijd, te wijten aan het metabolisme, (Lutz 1990b, Marnett &
Burcham, 1993), een lineair dosis-antwoord verband mag verwachten. Het aandeel van benzeen
in het leukemogeen vermogen van tabaksrook is beter in overeenstemming met een lineair
verband tussen intensiteit van blootstelling aan benzeen en risico op leukemie dan met een
verband waarbij de kans op leukemie zou stijgen met de tweede macht van deze intensiteit. In
contrast met beschouwingen volgens dewelke lineaire extrapolatie het risico verbonden met lage
dosissen sterk zou overschatten, bleek lineaire extrapolatie van een beroepsblootstelling naar 10
tot 100 maal lagere dosis aanleiding te geven tot een plausibele inschatting van de kans op
leukemie tengevolge van blootstelling aan benzeen (Korte et al., 2000).
Aan de hand van een experiment op een zeer groot aantal (4 080) ratten kwamen Peto et al.
(1991a, 1991b) tot het besluit dat voor lage dosissen N-nitrosodimethylamine (NDMA) of Nnitrosodiethylamine
(NDEA) het kankerverwekkend effect lineair toenam met de dosis voor
levertumoren (die ook spontaan voorkwamen), terwijl geen slokdarmtumoren werden
waargenomen bij lage dosis. De incidentie van slokdarmtumoren, die niet spontaan voorkwamen,
zou eerder exponentieel stijgen met de dosis. Het natuurlijk logaritme van de probabiliteit tumorvrij
te blijven, werd gegeven door het product van twee termen, de eerste (de Weibull b
waardeafhankelijk van de dosis per tijdseenheid maar niet van de duur van de blootstelling, en de
tweede afhankelijk van de duur van de blootstelling maar niet van de dosis per tijdseenheid. Voor
19

levertumoren geïnduceerd door NDEA was de Weibull b waarde ongeveer proportioneel met de
vierde macht van de dosis/dag+0,04 mg/kg/dag en bedroeg 19.(d+0,04) 4 voor mannelijke dieren
en 32.(d+0,04) 4 voor vrouwelijke dieren waarbij d de dosis per dag is in mg/kg/dag. Dit is in
overeenstemming te brengen met het feit dat mutaties veroorzaakt door het carcinogeen in
kwestie zich voegen bij spontane mutaties die in het betreffende orgaan optreden. Vergelijking (1)
in addendum 2 is analoog aan de uitdrukking voor de Weibull b waarde die beschrijft hoe de
incidentie van tumoren afhangt van de dosis. Merkwaardig is dat de cumulatieve incidentie
evenredig is met de 7 e macht van de duur van de blootstelling, zodat een verdubbeling van de
duur van blootstelling ongeveer een 100-voudige toename in de cumulatieve incidentie met zich
brengt.
Ook bij de mens werden kankerverwekkende effecten vastgesteld van lage dosissen,
alhoewel dit uiteraard zeer moeilijk is. Het epidemiologisch onderzoek van overlevenden van
Hiroshima en Nagasaki wijst, voor de incidentie van vaste tumoren, op een lineair drempelloos
dosis-effect verband. De lineaire trend is reeds statistisch significant voor het dosisinterval van 0
tot 50 mSv. Een prenatale diagnostische bestraling met een dosis van de orde van 10 mGy
veroorzaakt kanker in ongeveer 1 op 900 kinderen (tot de leeftijd van 15 jaar) bovenop de
achtergrond kankerincidentie van 1 op 600. In Wit Rusland werden na de Tsjernobyl ramp 790
gevallen van schildklierkanker vastgesteld bij kinderen onder de 18 jaar in de periode 1986-1996
(525 meisjes en 265 jongens), waarvan 35 gevallen tussen 1986-1989 en 755 gevallen tussen
1990-1996 (503 meisjes en 252 jongens). In meer dan één vierde van de gevallen wordt de
schildklierdosis geschat op minder dan 100mGy (IAEA/WHO/UNSCEAR conferentie, Sevilla, 17-
21 november 1997, on "Low Doses of ionising radiation: biological effects and regulatory control";
met dank aan Dr. Hans Vanmarcke)
3.1.1.4. Na de initiatie neemt het belang van exogene mutagenen toe
Zoals aangegeven berust de initiatie van het proces van de carcinogenese meestal op een
mutatie die het verlies of de inactivatie tot gevolg heeft van een gen dat betrokken is bij het
vermijden van mutaties ("gate-keeper" of "care-taker" genen of andere genen betrokken bij de
stabiliteit van het genoom). Aangezien er heel wat gegevens zijn die erop wijzen dat endogene
processen verantwoordelijk zijn voor de grote meerderheid van de mutaties in normale cellen, mag
men aannemen dat de initiërende mutatie meestal endogeen (spontaan) is, behalve dan in het
geval van blootstellingen die het relatief risico op kanker zeer aanzienlijk opdrijven. De initiërende
mutatie verandert een normale cel in een cel met een verhoogde mutatiefrequentie. Recent
onderzoek toont aan dat de meeste, met overleven van de cel verenigbare, mutaties in "genen
betrokken bij het vermijden van mutaties", zoals p53 of DNA-herstel genen, leiden tot een
aanzienlijke stijging in de gevoeligheid aan het mutageen effect van exogene agentia, terwijl het
mutageen effect van endogene agentia en processen door zulke mutaties nauwelijks toeneemt
(genen voor mismatchherstel vormen hierop wel een belangrijke uitzondering). Mutaties die de
gevoeligheid aan het mutageen effect van endogene processen verhogen, zoals deze in de BER
genen, zijn vaak onverenigbaar met het verder voortbestaan van de cel (Wood, 1996; Ochs et al.,
1999). Men kan dan ook verwachten dat, in de meerderheid der gevallen, de (spontane)
kankerinitiërende mutatie het relatieve aandeel van exogene agentia in het zich ontwikkelende
proces van de carcinogenese zal opdrijven. Het lijkt dan ook waarschijnlijk dat veroudering,
noodzakelijkerwijs gepaard gaand met een progressieve accumulatie van geïnitieerde cellen, leidt
tot een groter wordende gevoeligheid aan het mutageen en kankerverwekkende effect van
exogene agentia. Op te merken valt dat de gevoeligheid aan exogene mutagenen, voor de
geboorte of tijdens de jeugd, niet aan een relatieve overgevoeligheid aan exogene agentia te
wijten is, maar wel aan een hoger celdelingsritme; ongeveer 50% van alle celdelingen zijn achter
de rug vooraleer de volwassenheid bereikt wordt (Zhang et al., 1995; Paashuis & Heddle, 1998).
Globaal kan men stellen dat, na de initiatie, het relatieve aandeel van exogene agentia in het
optreden van mutaties toeneemt. Zulks wordt bevestigd door de volgende waarnemingen:
Mutatiespectra van HPRT genen in normale lymfocyten van verschillende humane populaties zijn
zeer gelijkend. Dit wijst op een vermoedelijk endogene oorsprong (Podlutsky et al., 1998;
Burkhart-Schultz et al., 1996). Mutatiespectra van p53 genen van kankercellen afkomstig van
20

verschillende types van tumoren vertonen aanzienlijke verschillen, wat waarschijnlijk berust op het
feit deze tumoren voor een deel door verschillende exogene agentia werden veroorzaakt (Lutz et
al., 1998).
3.1.2. Epigenetische carcinogenen
In addendum 1 worden enkele belangrijke inzichten i.v.m. epigenetische carcinogenen
samengevat. Niet-genotoxische en epigenetische carcinogenen zullen in sommige gevallen
slechts actief zijn boven een kritische dosis; wanneer zij echter interageren met receptoren
waarmee zij een hoge affiniteit vertonen, en die ook reeds door andere stoffen of door endogene
hormonen geactiveerd worden, is het veilig aan te nemen dat er geen echte kritische dosis kan
onderscheiden worden en dat ook zeer lage concentraties een effect hebben. Wellicht behoren de
receptor-bindende epigenetische carcinogenen, waaronder dioxineachtige stoffen, hormonen en
xenohormonen, tot de belangrijkste. Reeds zeer lage dosissen van de dioxine TCDD beïnvloeden
de genexpressie in zoogdiercellen in vitro. Zeer lage dosissen oestradiol kunnen reeds een
fysiologisch betekenisvol effect veroorzaken (Simoncini et al., 2000).
Lage dosissen xenohormonen kunnen een belangrijke rol spelen. Ten eerste omdat
xenohormonen dikwijls meer dan natuurlijke hormonen in een ongebonden, biologisch
beschikbare vorm, in het organisme aanwezig blijven. Vervolgens omdat het effect van een
xenohormoon veel langer kan aanslepen dan het effect van een natuurlijk hormoon: het xenoestrogeen
Bisfenol A induceert een expressie van c-fos (proto-oncogen) in de vagina van ratten
die veel langer aanhoudt dan deze geïnduceerd door het natuurlijke estradiol (Steinmetz et al.,
1998). Ook kunnen natuurlijke hormonen en verschillende xeno- en fyto-estrogenen verschillen in
het soort effect dat ze induceren (Zava et al. 1997).
Recent werd de structuur van oestrogeenreceptoren blootgelegd. De betreffende oestrogeen
receptoren bleken een relatief grote ligand-bindingsplaats te vertonen, waarin ook talrijke
lichaamsvreemde stoffen (zoals fyto-oestrogenen en xeno-oestrogenen) plaats vinden. Door de
aanwezigheid van bepaalde scheikundige groepen kunnen deze lichaamsvreemde
receptorbindende stoffen (bijv DES) soms een meer hechte binding met de receptor aangaan dan
het natuurlijk hormoon. Daarenboven kunnen de lichaamsvreemde receptorbindende stoffen soms
een andere interactie aangaan met de H12 α-helix in de ligand-bindingsplaats, met als gevolg een
verschillende interactie met de SRC (Steroid Receptor Co-activator) co-activatoren en met de REA
(Repressor of oestrogen activity) corepressor. Xenooestrogenen kunnen effecten hebben op de
genexpressie die, naast de fysiologische oestrogene effecten, ook de transcriptie van genen
betreffen die niet door fysiologische oestrogenen gereguleerd worden (34th Annual Meeting of the
Environmental Mutagen Society, Miami Beach, Florida,May 10-14, 2003).
Het effect van xenohormonen wordt dikwijls onderschat omdat voor de detectie ervan
gebruik gemaakt wordt van tests die onvoldoende gevoelig zijn. Zo bijvoorbeeld vertoont
Bisfenol A duidelijk een effect bij een concentratie die honderd maal lager is dan deze die
detecteerbaar is met de klassieke uterotrofe test (A.M. Soto, 1999).
Cumulatief-additieve effecten tussen verschillende xenooestrogenen enerzijds en het
fysiologische oestradiol kunnen tot een zeer sterke oestrogene stimulus leiden.
Synergistische interacties tussen epigenetische carcinogenen en mutagene carcinogenen
zijn uiteraard zeer belangrijk en zijn verantwoordelijk voor het fenomeen der tumorpromotie. Er
kunnen zich echter ook synergistische interacties voordoen tussen receptor-bindende stoffen zoals
bijvoorbeeld tussen verschillende polycyclische aromatische koolwaterstoffen bij de activatie van
de AH receptor (arylhydrocarbonreceptor) (Chaloupka et al., 1993).
Hexachlorocyclohexaan en DDT concentraties zoals die bij een deel van de algemene
populatie aanwezig zijn hebben duidelijke biologische effecten bij muizen (Ulrich et al., 2000)
21

3.1.3. Subpopulaties met een verhoogde gevoeligheid vertonen vooral bij lage dosis een verhoogd
22
kankerrisico
Rokers die een genetisch kenmerk dragen dat hun meer gevoelig maakt voor het
kankerverwekkend effect van tabaksrook vertonen meer longkanker dan rokers die dit kenmerk
niet dragen. Het effect van een verschil in gevoeligheid is echter groter bij lichte rokers dan bij
zware rokers. Dit is voor longkanker (Nakachi et al., 1993; Vineis et al., 1994) en ook voor kanker
van de mondholte (Tanimoto et al. 1999) vastgesteld voor dragers van bepaalde polymorfismen
(erfelijke varianten) van de CYP1A1 en GSTM1 genen. Bij personen met weinig of geen nicotinecotinine
in de urine blijkt het trage N-acetylator fenotype geassocieerd te zijn met meer
aminobiphenyl DNA adducten in cellen van de urineblaas, terwijl bij personen met hogere nicotinecotinine
concentraties de verschillen tussen snelle en trage acetylators kleiner zijn (Vineis et al.,
1994).
3.2. Synergistische interacties
De talrijk voorkomende synergistische interacties (zie addendum 4) tussen de zeer talrijke,
elk in lage concentratie voorkomende, kankerverwekkende en kankerbevorderende agentia in het
leefmilieu kunnen voor gevolg hebben dat het effect van deze agentia beduidend groter is dan uit
hun afzonderlijke concentratie kan worden afgeleid.
Zo bijvoorbeeld bevorderen dioxines de activatie van oestrogenen tot genotoxische catechol
derivaten.
Au (2001) toonde aan dat cellen van rokers en van bevolkingsgroepen blootgesteld aan
uranium, butadieen en pesticiden een abnormale lage DNA herstelcapaciteit hebben. Dit wijst erop
dat blootstelling aan voldoende hoge concentraties van sommige mutagenen een verworven
overgevoeligheid voor genotoxische agentia met zich kan brengen. Deze verworven hogere
gevoeligheid interageert wellicht met erfelijke factoren en milieufactoren en leidt aldus tot een
hogere incidentie van milieugebonden aandoeningen (Au, 2001)
3.3. Problemen met de interpretatie van dierproeven:onderschatting van het kankerrisico
Men legt vaak de nadruk op het feit dat dierproeven kunnen leiden tot een overschatting van
het risico voor de mens. De overschatting schrijft men toe aan species specifieke metabole en/of
toxische reacties. Alhoewel het waarschijnlijk is dat sommige agentia op sommige diersoorten
carcinogene effecten hebben die zich niet voordoen bij de mens, bestaan er problemen met de
interpretatie van carcinogeniciteitstests op proefdieren die kunnen leiden tot een onderschatting
van het kankerverwekkend vermogen van een agens op de mens. Men kan daarvoor volgende
argumenten aanvoeren:
1. Er wordt onvoldoende rekening gehouden met de langere levensduur van de mens bij
de extrapolatie van dier naar mens (life-time dosis is belangrijker dan dosis per dag)
(Törnqvist & Ehrenberg, 1994). Door het cumulatief en onomkeerbaar karakter van
mutaties mag men verwachten dat het de life-time dosis is die van beslissend belang is,
zoals recent werd vastgesteld voor ioniserende straling (Storer et al., 1988) en voor
alkylerende chemotherapeutica (Dedrick & Morrison, 1992). Wanneer men zich, bij
extrapolatie van knaagdieren naar de mens, baseert op de gemiddelde concentratie van
een alkylerend agens in het plasma, onderschat men de carcinogene potentie met een
factor van tien tot honderd (Dedrick & Morrison, 1992). Ook rijzen er problemen met de
equivalentie van dosissen. Wordt dit het best uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht?
mg/m 2 lichaamsoppervlak?, "physiologically-based" pharmacokinetische modellen van
metabolisme?

23
2. Vele dierproeven worden over een te korte tijdspanne uitgevoerd, wat tot een
onderschatting van het carcinogeen risico (op hoge leeftijd) van de aangewende dosis
leidt (Peto et al., 1991a en b, Finkel, 1995).
3. Dierproeven worden meestal uitgevoerd met zuivere stoffen, zonder dat de proefdieren
aan (andere) tumorpromotors zijn blootgesteld. In werkelijkheid wordt de mens echter
continu blootgesteld aan diverse tumorpromotors, zoals de dioxineachtige stoffen. Het is
waarschijnlijk dat bij een lage dosis van carcinogenen, zoals deze waaraan de mens in
werkelijkheid is blootgesteld, het effect van tumorpromotors relatief belangrijker is dan bij
een hoge dosis (Burns et al;1983). Wanneer in experimentele condities een carcinogeen
een drempeldosis vertoont waaronder geen tumoren worden vastgesteld, zal bijkomende
blootstelling aan een tumorpromotor voor gevolg hebben dat ook onder de drempeldosis
tumoren waargenomen worden (Ehrenberg et al., 1996)
4. Epidemiologie leert dat 75 tot 80% van de gevallen van kanker in de westerse industriële
samenlevingen te wijten zijn aan externe oorzaken, waaronder milieufactoren.
.
4.1. Verschillen in functie van plaats en tijd
Er zijn zeer grote verschillen in het voorkomen (incidentie), gestandaardiseerd naar leeftijd,
van kanker tussen verschillende geografische gebieden. Voor elk type kanker bestaat een zeer
groot verschil (meestal een factor 10 of meer) in het voorkomen tussen streken met de hoogste en
de laagste incidentie. Dit is niet alleen waar wanneer men hoogontwikkelde industriestaten
vergelijkt met landen in de derde wereld, maar, in ietwat mindere mate, ook wanneer men de
vergelijking beperkt tot technisch hoogontwikkelde gebieden (Tabel 7) Zo bijvoorbeeld bedraagt de
cumulatieve incidentie van colonkanker 4,25 procent bij Japanners die in Hawai wonen, en dat
cijfer ligt 21,2 maal hoger dan bij Indiers die in Bangalore wonen en 9 maal hoger dan bij inwoners
van de streek van Nowy Sacz in Polen. Men kan denken dat in Indie de diagnose meer frequent
wordt gemist tengevolge van lagere medische standaards, maar dat kan niet de verklaring zijn
voor het verschil met Polen waar de geneeskunde ook sterk ontwikkeld is.
Het lijkt waarschijnlijk dat deze enorme verschillen niet uit te leggen zijn door verschillen in
de waarschijnlijkheid dat de ziekte correct gediagnosticeerd wordt (voor sommige kankers
bevinden de gebieden waar de hoogste incidentie waargenomen wordt, zich trouwens in de Derde
Wereld), maar dat ze grotendeels overeenstemmen met de werkelijkheid.
Studies aangaande de incidentie van kanker bij migranten wijzen erop dat de grote
verschillen, tussen bevolkingsgroepen die verschillende streken bewonen, niet te wijten zijn aan
genetische factoren. Inderdaad, na verloop van tijd vertonen migranten en hun nazaten in
toenemende mate hetzelfde patroon van kankerincidentie als de autochtone bevolking van de
streek waarin zij geïmmigreerd zijn (Thomas & Karagas, 1987).
Tenslotte zijn er voor verschillende types van kanker binnen éénzelfde populatie, ook
aanzienlijke veranderingen in incidentie beschreven in functie van de tijd (Devesa et al., 1995). Dat
deze veranderingen in incidentie voor bepaalde types, in bepaalde populaties in dalende zin
verlopen, en voor andere types in dezelfde populaties in stijgende zin, wijst erop dat deze
veranderingen reëel zijn en niet hoofdzakelijk terug te voeren zijn op verschillen in
waarschijnlijkheid dat een ziekte correct gediagnosticeerd wordt.

Tabel 7. "Cumulative incidence rate" van 0 tot 74 jaar, voor verschillende types van kanker, periode 1978-1982 (naar Muir et al. 1987).
Type (sekse) Streek met lage incidentie (a) Streek met hoge incidentie verhouding
Hoog/Laag
Slokdarm (m) 0,09 Hongarije Szabolcs stad 4,56 Frankrijk Calvados ruraal 50,6
Maag (m) 0,71 USA Utah 9,98 Japan Nagasaki 14,1
Colon (m) 0,20 India Bangalore 4,25 Hawai (Japanners) 21,2
Colon (m) 0,47 Polen Nowy Sacz 4,25 Hawai (Japanners) 9,0
Rectum (m) 0,17 Martinique 2,77 Duitsland Saarland stad 16,3
Lever (m) 0,01 Zuid Ierland 4,04 China Shangai 404,0
Galwegen. (v) 0,02 India Madras 1,39 New Mexico (Indianen) 69,5
Galwegen. (v) 0,1 U.K. Noord Schotland 1,39 New Mexico (Indianen) 13,9
Pancreas (m) 0,09 India Bangalore 2,06 USA Alameda (Zwarten) 22,9
Pancreas (m) 0,36 Spanje Taragona 2,06 USA Alameda (Zwarten) 5,7
Longen (m) 0,81 India Bangalore 13,98 USA New Orleans (Zwarten) 17,3
Longen (m) 1,46 Martinique 13,98 USA New Orleans (Zwarten) 9,6
Longen (m) 2,76 Israël(joden in Isr.geb) 13,98 USA New Orleans (Zwarten) 5,1
Borst (v) 1,47 Israël (niet-joden) 10,87 Hawai (Hawaianen) 7,4
Borst (v) 1,87 Japan Miyagi ruraal 10,87 Hawai (Hawaianen) 5,8
Cervix (v) 0,27 Israël (niet-joden) 7,67 Brazil Recife 28,4
Baarmoeder (v) 0,12 India Nagpur 3,28 USA Bay Area (blanken) 27,3
Baarmoeder (v) 0,24 Japan Miyagi ruraal 3,28 USA Bay Area (blanken) 13,7
Ovarium (v) 0,42 Martinique 1,73 Zweden 4,1
Prostaat (m) 0,1 China Tianjin 11,38 USA Atlanta (Zwarten) 113,8
Prostaat (m) 0,50 Japan Osaka 11,38 USA Atlanta (Zwarten) 22,8
Testis (m) 0,01 USA Connecticut (zwarten) 0,62 Denemarken 62,0
Penis (m) 0,00 Israël(joden in Isr. geb.) 0,76 Brazilië Recife >100
Blaas (m) 0,21 India Nagpur 3,23 Italië Varese 15,4
Blaas (m) 0,54 Martinique 3,23 Italië Varese 6,0
Hersenen (v) 0,01 India Nagpur 1,20 Israël (joden in Isr. geb.) 120,0
Hersenen (v) 0,11 Japan Miyagi ruraal 1,20 Israël (joden in Isr. geb.) 10,9
(a) Indien de streek met de allerlaagste incidentie behoort tot de derde wereld, werd daarnaast ook een streek met lage incidentie, maar waar de medische verzorging op een relatief hoog peil staat, in de
vergelijking opgenomen.
24

4.2. Erfelijke voorbeschiktheid
Voor bijna elk type van kanker kent men minstens één erfelijke vorm (Knudson, 1985). Dit
betekent echter niet dat erfelijke factoren een doorslaggevende rol spelen in de meeste (andere)
gevallen van kanker. Mocht het risico van kanker in het algemeen sterk beïnvloed worden door
erfelijke factoren, dan zou men verwachten dat afstammelingen van kankerpatiënten een duidelijk
verhoogd risico op kanker zouden hebben. Dit is inderdaad soms het geval, maar voor de gehele
populatie is het niet toepasselijk, zelfs niet voor kinderkanker, niettegenstaande overgeërfde
mutaties een belangrijke rol spelen in sommige soorten van kinderkanker. Ouders van kinderen
met kanker bleken zelf geen verhoogd risico op kanker te hebben (bij 1445 ouders werd kanker
waargenomen, terwijl 1496 gevallen werden verwacht ) (Olsen et al.,1995). Dit vormt een sterke
aanwijzing voor de aanname dat zelfs kinderkanker niet in het algemeen berust op een
overgeërfde verhoogde predispositie voor kanker.
Samengenomen wijzen de epidemiologische gegevens erop dat de verschillen in
kankerincidentie berusten op verschillen in blootstelling aan externe factoren, en dat 75 tot 80 %
van de gevallen van kanker in de USA vermeden zouden kunnen worden (Doll & Peto, 1981;
Trichopoulos et al., 1996).
4.3. Hoe groot is het spontane risico op kanker in afwezigheid van blootstelling?
Het risico van kanker (tot en met 74 jaar) in een hypothetische populatie, die niet zou
blootgesteld zijn aan exogene kankerverwekkende agentia, het spontane risico van kanker bij de
mens dus, kan bij benadering berekend worden door voor elk type van kanker de cumulatieve
incidentie in rekening te brengen die zich voordoet in de streek met de laagste incidentie voor dat
type van kanker. Steunend op de kankerregisters geselecteerd door het International Agency for
Research on Cancer zou dit risico 2,79 % bedragen wanneer men ook met gegevens uit
ontwikkelingslanden rekening houdt, en 6,22% wanneer men uitsluitend put uit gegevens uit
hoogontwikkelde landen (Tabellen 8 en 9).
Tabel 8. Cumulatieve incidentie 0-74 jaar, voor elke maligne aandoening, in die streek waar de incidentie
van de betrokken ziekte het laagst is. Opgesteld op basis van de gegevens van Muir et al., 1987).
orgaan
of weefsel
25
ICD-9
nummer
streek "cumulative incidence rate"
0-74 jaar in %
Lip 140 Japan (Miyagi) 0,01
tong 141 Kuwaitis (Kuwait) 0,03
speekselklieren 142 ijsland 0,02
mondholte 143-145 ijsland 0,02
farynx 146-149 ijsland 0,16
slokdarm 150 joden geboren in Israël 0,05
maag 151 Kuwaitis (Kuwait) 0,34
Dunne darm 152 Nagpur en Poona (India) 0,01
Colon 153 Kuwaitis (Kuwait) 0,01
rectum 154 non-Kuwaitis (Kuwait) 0,16
Lever 155 Zuid Ierland 0,01
Galblaas 156 Poona (India) 0,02
Pancreas 157 Bangalore (India) 0,09
Peritoneum 158 Finland 0,01
Neus
sinussen
& 160 Zuid Ierland 0,01

Larynx 161 Japanners in Los Angeles 0,02
Bronchus, Long 162 madras (India) 0,66
Pleura 163 ijsland 0,01
andere
borstorganen
164 ijsland 0,00
beenderen 170 Zwarten in Alameda (USA) 0,01
Bindweefsel 171 Nederlandse Antillen 0,04
Melanoma 172 Madras (India) 0,01
Borst 174/175 Japan (Miyagi) 0,01
Prostaat 185 Tianjin (China) 0,10
Testis 186 USA ( zwarten in Connecticut) 0.01
Penis 187 Joden geboren in Israël 0,00
Blaas 188 Nagpur (India) 0,21
Andere
organen
urinaire 189 Poona (India) 0,08
Oog 190 Japan (Hiroshima) 0,00
Hersenen
zenuwstelsel
en 191-192 Nederlanse Antillen 0,04
schildklier 193 Canada (Yukon & Northwest
territories)
0,04
Andere
organen
endocriene 194 Zwitserland (Zurich en Vaud) 0,01
Alle
200, 201 Nagpur (India) 0,22
lymfoomachtige
aandoeningen
samen
en 202
Multipel
myeloom
203 Nagpur (India) 0,00
Leukemieën 204, 205,
206, 207,
208
Kuwaitis 0,27
primaire tumor onzeker Chinezen in Hawai 0,1
Om een artificiële onderschatting van de incidentie van sommige ziekten, die soms moeilijk te
onderscheiden zijn, te vermijden, werd de incidentie van kankers van de verschillende delen van
de farynx, van lymfoomachtige aandoeningen en van alle soorten leukemieën, door respectievelijk
telkens één enkel cijfer (de som van de incidentie van de onderscheiden subtypes) weergegeven.
Inderdaad, het lijkt niet uitgesloten dat de extreem lage waarden die in sommige streken worden
opgegeven voor één van de subtypes berusten op verschillen in classificatie, daar in dezelfde
streek voor een ander subtype dan een eerder abnormale hoge waarde wordt opgegeven. De som
van de vermelde laagste incidenties bedraagt 2,79%.
26

Tabel 9. Cumulatieve incidentie 0-74 jaar, voor elke maligne aandoening, in die streek, deel uitmakend van
een Westerse technologisch hoogontwikkelde staat, waar de incidentie van de betrokken ziekte het laagst
is. Opgesteld op basis van de gegevens van Muir et al., 1987).
orgaan
of weefsel
27
ICD-9 nummer Streek "cumulative incidence rate"
0-74 jaar in %
Lip 140 Miyagi (Japan) 0,01
tong 141 IJsland 0,05
speekselklieren 142 IJsland 0,02
mondholte 143-145 IJsland 0,02
farynx 146-149 IJsland 0,16
slokdarm 150 joden geboren in Israël 0,05
maag 151 Utah (USA) 0,71
Dunne darm 152 New South Wales (Australië) 0,02
Colon 153 Nowy Sacz (Polen) 0,47
rectum 154 Martinique (Frans overzees
departement)
0,17
Lever 155 Zuid Ierland 0,01
Galblaas 156 Neuchâtel (Zwitserland) 0,07
Pancreas 157 Yukon & Northwest territories
(Canada)
0,25
Peritoneum 158 Finland 0,01
Neus & sinussen 160 Zuid Ierland 0,01
Larynx 161 Yukon & Northwest territories
(Canada)
0,20
Bronchus, Long 162 Martinique (Frans overzees 1,46
departement)
Pleura 163 IJsland 0,01
andere borstorganen 164 IJsland 0,00
beenderen 170 Noord Schotland 0,02
Bindweefsel 171 Martinique (Frans overzees 0,05
departement)
Melanoma 172 Osaka (Japan) 0,02
Borst 174/175 Miyagi (Japan) 0,01
Prostaat 185 Osaka (Japan) 0,50
Testis 186 Zwarten in Connecticut (USA) 0.01
Penis 187 Joden geboren in Israël 0,00
Blaas 188 Martinique (Frans overzees
departement)
0,54
Andere urinaire 189 Martinique (Frans overzees 0,12
organen
departement)
Oog 190 Hiroshima (Japan) 0,00
Hersenen en
zenuwstelsel
191-192 Nagasaki (Japan) 0,13
schildklier 193 Yukon & Northwest territories
(Canada)
0,04
Andere endocriene
organen
194 Zurich en Vaud (Zwitserland) 0,01
Alle lymfoomachtige 200, 201 en Szabolcs (Hongarije) 0,37
aandoeningen samen 202
Multipel
203 Stedelijke delen van Szabolcs 0,08
myeloom
(Hongarije)
Leukemieën 204, 205, 206, Rurale streken van Calvados 0,36
207, 208 (Frankrijk)
primaire tumor onzeker Vas (Hongarije) 0,26
Om een artificiële onderschatting van de incidentie van sommige ziekten, die soms moeilijk
te onderscheiden zijn, te vermijden, werd de incidentie van kankers van de verschillende delen
van de farynx, van lymfoomachtige aandoeningen en van alle soorten leukemieën, door
respectievelijk telkens één enkel cijfer (de som van de incidentie van de onderscheiden subtypes)
weergegeven. Inderdaad, het lijkt niet uitgesloten dat de extreem lage waarden die in sommige
streken worden opgegeven voor één van de subtypes berusten op verschillen in classificatie,

omdat in dezelfde streek voor een ander subtype dan een eerder abnormale hoge waarde wordt
opgegeven. De som van de vermelde laagste incidenties bedraagt 6,22%.
4.4. Geen consensus over het relatieve aandeel van verschillende risicofactoren
Dat externe factoren een beslissende rol spelen in het ontstaan van de meeste gevallen van
kanker, wordt algemeen aanvaard. Ook over het belang van de “levensstijlfactor” roken bestaat
een consensus. Er bestaat echter helemaal geen consensus over het relatieve belang van
enerzijds “man-made chemicals”, vervuiling en andere milieufactoren in de engere zin, en
anderzijds levensstijlfactoren, andere dan roken. Sommigen denken dat milieufactoren slechts een
zeer beperkte rol spelen (Henderson et al., 1991; Ames & Gold, 1998; Gold et al. (1998); Doll,
1998); Anderen dat het belang van factoren uit arbeidsmidden en milieu, als oorzaak van kanker,
onderschat wordt (Epstein & Swartz, 1981; Epstein & Swartz, 1984, meeondertekend door
anderen; Davis & Bradlow, 1995; Huff, 1993; Bingham E.& Maltoni C., 1995; Amaral-Mendes et
al., 1995; Pluygers et al., 1993; Sadowska et al., 1993; Wolff et al., 1996; Tomatis et al., 1997).
De Harvard epidemioloog Trichopoulos (Trichopoulos & Petridou, 1994) maakte volgende
schattingen betreffende het % der sterftegevallen aan kanker, over de hele wereld genomen, dat
kan toegeschreven worden aan verschillende risicofactoren:
28
Tabak: 25%
Alcohol: 2%
Voeding op volwassen leeftijd: 15%
Te energierijke voeding tijdens de kinderjaren: 5%
Voedingsadditieven en -contaminanten: 1%
Zittend leven: 1%
Infectieuze agentia: 12%
Factoren i.v.m. reproductie 3%
Ioniserende en ultraviolet straling 2%
Factoren in het arbeidsmidden: 5%
Milieupollutie en industriële producten: 5%
Medische procedures en producten: 1%
In een regio als Vlaanderen, met een druk verkeer en veel industrie, en met een (te)
intensieve bemesting en een (te) intensief gebruik van pesticiden, maar met een goede
antimicrobiële hygiëne (parasieten, hepatitis B), mag men verwachten dat bovenstaande cijfers er
enigszins anders zullen uitzien, namelijk met hogere waarden voor factoren i.v.m. arbeid, milieu en
industrie, en lagere waarden voor infectieuze agentia.
4.5. Epidemiologische gegevens die wijzen op het belang van milieufactoren in het ontstaan van
kanker
Er zijn tal van aanwijzingen voor het feit dat de impact van milieufactoren onderschat wordt
(vooral door het establishment), en dat deze groter is dan vermeld in bovenstaande tabel. Deze
aanwijzingen berusten op mechanistische concepten en inzichten (zie hierboven) in de natuur van
de relevante blootstellingen en op epidemiologische gegevens zoals hieronder aangegeven.
Vooreerst is de incidentie van kanker in het algemeen hoger in industriestaten dan in Derde
Wereld landen, waar, tot voor enkele tientallen jaren, blootstelling aan pollutie en "man-made
chemicals" aanzienlijk minder was. Dat de incidentie van kanker in de ontwikkelingslanden nog
niet sterk gestegen is ten gevolge van de toenemende blootstelling aldaar, is hetgeen men
verwacht gezien de latentietijd voor de ontwikkeling van kanker. Vervolgens is er het feit dat de
incidentie van kanker in de industriestaten sterk gestegen is in de loop van de 20ste eeuw (zie

hieronder). Deze verschillen en evoluties zijn uiteraard niet alleen terug te voeren op verschillen in
blootstelling aan milieufactoren maar ook op verschillen in levensstijl en misschien ook betreffende
inname van micronutriënten. Wel is het mogelijk of zelfs waarschijnlijk dat milieufactoren een
aanzienlijke rol spelen in deze grote verschillen.
4.5.1. In de Westerse industriestaten is de incidentie van kanker gestegen
Het is een publiek geheim dat er meer en meer gevallen van kanker te betreuren zijn in een
land als België (en Vlaanderen). Een deel van de stijging van de kankerincidentie is een
rechtstreeks gevolg van de veroudering van onze bevolking, omdat kanker meestal een ziekte is,
waarvoor het risico sterk stijgt met de leeftijd. Zelfs na correctie voor de veroudering van de
bevolking, dus bij het beschouwen van naar leeftijd gestandaardiseerde cijfers voor
kankerincidentie, moet worden vastgesteld dat kanker nu frequenter voorkomt dan in het verleden.
De stijging van de waargenomen kankerincidentie kan voor een deel berusten op een verbetering
van de diagnostische methoden, maar is wellicht grotendeels reëel. Ze is wellicht het gevolg van
een toegenomen blootstelling, in het arbeidsmidden en het leefmilieu, aan kankerverwekkende
stoffen, van veranderingen in levensstijl (sekse en reproductie, tabak) en mogelijk ook van een
vermindering in de inname van kankerwerende stoffen door veranderingen in voedingsgewoonten.
De blootstelling in het arbeidsmidden is, in Westerse landen, echter sterk verminderd sedert het
begin van de jaren 1960, maar die vermindering is wellicht gecompenseerd door een toename (tot
wellicht de jaren '80) van de blootstelling via het leefmilieu. De laatste jaren nochtans zou de
verontreiniging van het leefmilieu in de Westerse landen met betrekking tot een aantal parameters
afnemen (Jones et al. , 1989; Boström et al., 1994; Flachsbart, 1995; Jacob et al., 1997), terwijl ze
voor andere parameters (zoals fijn stof, ozon,…) nog steeds toeneemt (Brasseur & Hitchman,
1988; Hough & Derwent, 1990; Urbach ,1997).
4.5.1.1. Sinds het begin van deze eeuw
In de Westerse landen is de kankerincidentie in een belangrijke mate gestegen sedert het
begin van deze eeuw (Davis et al., 1994; Adami et al., 1993). Zich baserend op de "National
Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and End Results Program" hebben Davis et al.
(1994) berekend dat het relatief risico op kanker, voor personen geboren in de jaren 1948 tot
1957, vergeleken met personen geboren tussen 1888 en 1897, gestandaardiseerd naar leeftijd,
voor vrouwen met meer dan 50 % is gestegen en voor mannen ongeveer verdubbeld is. (De term
"relatief risico" verwijst hier niet naar het effect van een blootstelling, maar is een maat voor de
vergelijking van het kankerrisico tussen twee groepen of tijdsperiodes). In de Zweedse studie
(fig. 1) bleek het risico van kanker groter te zijn voor personen geboren in de jaren vijftig dan voor
deze geboren tussen 1873 en 1882; voor vrouwen was het risico ongeveer verdubbeld, en voor
mannen verdrievoudigd (Adami et al., 1993).
29

30
Fig. 1. Cancer Incidence in Sweden for 10 year birth
cohorts (Adami et al., 1993)
2,8
2,6
2,4
2,2
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
,8
1870 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960
Year of birth
Women: All cancers
Women: All except smoking related
Men: All cancers
Men: All except smoking-related
Een belangrijke uitzondering op de stijgende tendens is maagkanker, waarvan de incidentie
overal in het westen sterk gedaald is, wellicht tengevolge van een geringer verbruik van gerookte
en gepekelde voedingswaren, en door de toename in de consumptie van verse groenten en fruit.
4.5.1.2. Tijdens de laatste decennia
Dat ook de laatste jaren nog een stijging van de kankerincidentie valt waar te nemen blijkt uit
de fig. 2 (mannen) en fig. 3 (vrouwen) (gegevens van Davis et al., 1994) die betrekking hebben op
kankerincidentie in de Verenigde Staten waarbij het relatief risico (voor personen van 20 tot 84
jaar) tijdens de periodes 1978-1982 en 1983-1987 vergeleken wordt met de referentie periode
1973-1977 (periode waarvoor het relatief risico arbitrair gelijk aan 1 wordt genomen).

31
Period relative risk
1,2
1,18
1,15
1,12
1,1
1,08
1,05
1,02
,98
1,6
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
,9
1
1
Fig. 2. Seer program: Cancer Incidence
in white men from age 20 to 84 (from
Davis et al., 1994)
1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986
Year
All cancer
Smoking-related cancer
Cancer not related to smoking
Fig. 3. SEER program:Cancer Incidence in White women
from age 20 to 84 (from Davis et al., 1994)
1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986
Year
All cancer
smoking-related cancer
cancer not related to smoking
Breast cancer
In de USA steeg de naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie, voor alle kankers samen,
met 18,6% bij de mannen en 12,4% bij de vrouwen (1975-1979 vergeleken met 1987-1991)
(Devesa et al., 1995). De meest recente gegevens uit de Seer studie (die betrekking heeft op meer
dan 10% van de bevolking van de USA) tonen dat de incidentie van kanker gestegen is tot

omstreeks eind jaren tachtig, en dat sindsdien bij de vrouwen de incidentie constant gebleven is,
en bij de mannen de laatste jaren een daling is opgetekend. (Fig.4).
32
550
525
500
475
450
425
400
375
350
325
300
360
350
340
330
320
310
300
290
Bivariate Line Chart
72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96
year of diagnosis
Bivariate Line Chart
72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96
year of diagnosis
Fig 4
Cancer incidence USA, Seer data
All sites (invasive)
Age adjusted to the 1970 US standard population
Uit de Zweedse studie blijkt ook dat, alhoewel de toename in de incidentie afzwakt, ze zich
toch doorzet tot in de jongste geboortecohorten (Adami et al., 1993). Dat er zich ook in de laatste
decennia nog een stijging in de kankerincidentie voordoet in de landen van de EU blijkt uit de
gegevens verzameld door Coleman et al. (1993): onder meer voor kanker van colon en rectum,
blaas, testis, prostaat, nieren, non-Hodgkin lymfoma, multipel myeloma en leukemie is er een
duidelijke stijgende trend. Volgens de kankerregisters van het International Agency for Research
on Cancer (IARC) is er, in de periode 1988-1992 vergeleken met 1978-1982, een stijging van de
totale kankerincidentie bij vrouwen in onder meer Denemarken, Zweden, Finland en de streken
van Eindhoven, "Bas Rhin" (Beneden Rijn, Frankrijk) en Basel; bij mannen was er een stijging in
Denemarken, Zweden, Eindhoven, "Bas Rhin" (Beneden Rijn, Frankrijk) en Saarland, maar een
daling in Finland en Basel (Tabel 10).

Tabel 10. Cumulatieve incidentie 0-74 jaar (in %) voor alle types van kanker met uitzondering van nietmelanoma
huidkankers, voor verschillende geografische gebieden, in drie periodes.
Gebied sekse 1978-1982 1983-1987 1988-1992
Denemarken Man 30,45 32,43 32,18
Denemarken Vrouw 26,76 29,04 30,02
Zweden Man 26,4 28,0 28,0
Zweden Vrouw 24,68 25,58 25,90
Finland Man 30,06 29,64 28,98
Finland Vrouw 19,11 20,11 22,29
Eindhoven Man 35,34 34,71 36,00
Eindhoven Vrouw 23,06 23,03 23,83
Bas-Rhin Man 39,65 45,73 47,07
Bas-Rhin Vrouw 22,65 24,03 26,08
Saarland Man 34,71 34,89 36,95
Saarland Vrouw 23,59 23,36 24,44
Basel Man 34,52 33,12 32,21
Basel vrouw 22,46 23,51 23,44
In Denemarken nam de incidentie van borstkanker (gestandaardiseerd naar de wereld
standaard populatie WSP) van 1970 naar 1989 toe van 55 per 100.000 inwoners naar 70 per
100.000 inwoners,en deze stijging was het sterkst beneden de 60 jaar (Andreasen et al., 1994). In
de staat Connecticut in de VS steeg de incidentie van adenocarcinoma van de nieren bij vrouwen
van 0,7 per 100.000 vrouwen in 1935-1939 tot 4,2 per 100.000 vrouwen in 1985-1989, en bij
mannen van 1,6 per 100.000 mannen tot 9,6 per 100.000 mannen (Katz et al., 1994).
4.5.1.3. Bij kinderen en jonge volwassenen
Het is waarschijnlijk dat de in vele streken waargenomen stijging van de incidentie van vele
types van kanker niet overwegend voortvloeit uit het in gebruik nemen van betere diagnostische
technieken. Inderdaad, waar de kankerincidentie stijgt, stijgt ze in alle leeftijdsgroepen, ook bij
jonge volwassenen en bij kinderen (Devesa et al., 1995). Bij jonge mensen wordt de diagnose
bevestigd door de natuurlijke evolutie van de ziekte. Daarom is het weinig waarschijnlijk dat er zich
belangrijke wijzigingen hebben voorgedaan in de efficiëntie waarmee de diagnose gesteld wordt.
In Vaud, Zwitserland, is de gestandaardiseerde kankerincidentie bij jonge mannelijke volwassenen
(20-44 jaar) gestegen van 676 kankergevallen per miljoen jonge mannelijke volwassenen in 1974-
1979 tot 808 kankergevallen per miljoen jonge mannelijke volwassenen in 1986-1992, terwijl deze
cijfers voor jonge vrouwen 818 kankergevallen per miljoen jonge vrouwen en 1003 kankergevallen
per miljoen jonge vrouwen bedroegen; ook bij tieners (10-19 jaar) steeg de kankerincidentie er,
van 167 kankergevallen /miljoen jongens naar 196 kankergevallen per miljoen jongens en van
128 kankergevallen per miljoen meisjes naar 141 kankergevallen per miljoen meisjes (Levi et al.,
1995a en 1995b). Tijdens de periode 1954-1988 steeg de kankerincidentie in het noordwesten van
Engeland met 8% bij kinderen onder de 1 jaar, met 5% bij kinderen van 1-4 jaar, en met 8% bij
kinderen van 10-14 jaar (Blair & Birch, 1994b). Ook in de VS is de totale incidentie van kanker bij
kinderen (0-14 j) gestegen met 10,5% tussen 1973 en 1994, niettegenstaande het feit dat, voor
sommige types van kanker, de incidentie gedurende deze periode daalde. Gerekend vanaf 1985
en tot 1996, heeft zich daarentegen een lichte daling (-0.1 percent per jaar) van de totale
kankerincidentie bij kinderen voorgedaan alhoewel bijvoorbeeld de incidentie van nierkanker licht
bleef stijgen (+0.1 percent per jaar van 1985 tot 1996). Dat de incidentie van kanker bij kinderen
relatief minder sterk stijgt dan bij volwassenen, is wat men zou verwachten indien deze toenames
berusten op een stijging van het aantal mutaties tengevolge van externe factoren. Inderdaad, in
kankers bij kinderen zouden meestal een kleiner aantal mutaties nodig zijn (Renan, 1993) dan in
kankers bij volwassenen.
In Europa krijgen tussen de 1 op 600 en de 1 op 500 kinderen kanker voor de leeftijd van
15 jaar (Parkin et al., 1998). De meeste studies, alhoewel niet alle, leveren gegevens op die de
hypothese ondersteunen dat leukemie en andere types van kanker toenmen in Europa en in
33

andere geïndustrialiseerde landen (Blair and Birch, 1994a, Blair and Birch, 1994b, Bunin, et al.,
1996, Coebergh, et al., 1989, de Nully Brown, et al., 1989, Dockerty, et al., 1996, Feltbower, et al.,
2001, Gurney, et al., 1996, Linet and Devesa, 1991, Magnani, et al., 2003, McWhirter, et al., 1996,
McWhirter and Petroeschevsky, 1991, Swerdlow, et al., 1998, McNally et al. 2002a & 2002b). Om
de algemene trends in de totale kankerincidentie in Europa te evalueren, vergelijken we de
incidenite voor de periode 1998-1992 met de volgende periode van vijf jaaar voor de 67
kankerregistraties waarvoor die gegevens beschikbaar zijn (zie addendum 6). De gemiddelde
toename bedoeg 13,9 % voor jongens en 9,6 % voor meisjes. Er blijken geen duidelijke
geografische trends uit deze cijfers. Landen of registers met hoge incidenties waarde trends voor
jongens en meisjes consistent waren, waren ondermeer Zaragosa in Spanje (respectievelijk + 48,4
% , + 49,9 % voor jongens en meisjes), Herault in Frankrijk (+ 67,1 %, + 20,4 %) en Saarland in
Duitsland (+ 41,6 % , + 40,8 % ).
4.5.1.4. Tabaksrook
Tabaksrook is niet de enige oorzaak van het stijgen van de kankerincidentie in de 20° eeuw.
In Zweden is, in opeenvolgende geboortejaarcohorten van 1888-1897 tot 1948-1957, de incidentie
van alle niet met roken verband houdende kankers, gestandaardiseerd naar leeftijd, in dezelfde
mate gestegen als de totale incidentie van alle kankers (Fig 1) (Adami et al., 1993). Ook de
gegevens uit de USA wijzen in die richting (Davis et al., 1994). Voor vormen van kanker, die in een
belangrijke mate beïnvloed worden door het roken, steeg het relatieve risico voor vrouwen met
een factor 4.93 (het relatieve risico was maximaal voor vrouwen geboren rond 1930), en voor de
mannen slechts met een factor 1.2 (na een maximum van 1.39 bereikt te hebben, namelijk voor
personen geboren tussen 1923 en 1932). Voor vormen van kanker, die minder of niet met roken
verband houden, bedroeg het relatief risico 3.07 voor mannen en 1.3 voor vrouwen (Davis et al.,
1994). Zowel uit de Amerikaanse als uit de Zweedse gegevens blijkt dat tabaksrook zeker niet de
enige factor is die verantwoordelijk is voor de belangrijke stijging van de kankerincidentie in deze
eeuw.
4.5.1.5. Mortaliteit tengevolge van kanker
De mortaliteit tengevolge van kanker stijgt minder, en voor sommige leeftijdsgroepen niet. De
mortaliteit tengevolge van de meeste vormen van kanker bleek in 15 verschillende
geïndustrialiseerde landen gestegen te zijn tussen 1969 en 1986 (Hoel et al., 1992). Maar de
mortaliteit stijgt gelukkig niet in dezelfde mate als de incidentie. In de VS bedroeg de globale
stijging voor de periode 1987-1991 vergeleken met 1975-1979, respectievelijk 3% en 6% voor
mannen en vrouwen. De mortaliteit door kanker bleek er, voor zowel mannen als vrouwen onder
de 55 jaar, af te nemen, en enkel bij oudere personen te stijgen (Devesa et al., 1995). Het verschil
tussen trends van mortaliteit enerzijds en incidentie anderzijds is vooral duidelijk voor deze
kankers waarvan men weet dat de behandeling aanzienlijk verbeterd is, waaronder Hodgkin en
testiskanker (Levi et al., 1995a). Bij oudere volwassenen, die vooral getroffen worden door vormen
van kanker waarvoor geen belangrijke therapeutische vooruitgang is geboekt, stijgt niet alleen de
incidentie, maar ook de mortaliteit. Zo bijvoorbeeld nam de naar leeftijd gestandaardiseerde sterfte
voor prostaatkanker in Engeland en Wales toe met 107% van 1970 naar 1990 (Majeed & Burgess
1994). Dat niet alleen de incidentie maar ook de mortaliteit door prostaatkanker stijgt, is een
aanwijzing voor het feit dat de stijging in incidentie reëel is, en niet uitsluitend terug te voeren op
een verbetering van de diagnostische methoden.
4.5.2. Activiteit van enzymen betrokken bij het metabolisme van lichaamsvreemde stoffen
Verschillen in de activiteit van enzymen betrokken bij het metabolisme van lichaamsvreemde
stoffen zijn geassocieerd met verschillen in kankerrisico. Lichaamsvreemde stoffen worden
geëxcreteerd na metabole omzetting door enzymen die oxidatieve activatie (fase I) en conjugatie
detoxificatie (fase II) katalyseren In 1993 waren reeds 221 verschillende CYP-genen gekend waren.
Sommige van deze genen zijn van belang in de fase I van de detoxificatie. Van de fase II enzymen
34

zoals GST, Ugt, NAT, sulftotransferasen, bestaan er van elk enzym verschillende isoenzym-vormen.
Er zijn ongeveer 10 polymorfismen bekend, die een invloed hebben op de carcinogene
eigenschappen van exogene stoffen (Hengstler, 1998). Volgens Nebert (1999) moeten CYP1A2 en
de arylhydrocarbon receptor (AHR) daar waarschijnlijk ook bijgerekend worden. De frequenties van
voorkomen van betreffende polymorfismen in bevolkingsgroepen kan verschillen in functie van
etnische afkomst. Bij Hussain & Harris (1998) vindt men globaal aangegeven dat de frequenties van
allelen geassocieerd met een verhoogd risico in de bevolking voor de detoxicatiegenen schommelt
tussen 2 en 50 per 100 geboorten (naargelang het type detoxicatiegen). De verhoging van het
kankerrisico voor deze risicogevallen is 2 tot 10-voudig. Een combinatie van fase I en fase II
polymorfismen kan aanleiding geven tot een hoger risico dan een enkelvoudig polymorfisme.
Deficiënties in genen verantwoordelijk voor de stabiliteit van het genoom zijn veel zeldzamer (1 tot 5
gevallen per 10 000 geboorten) maar geven een veel sterkere verhoging van de kans op kanker. Een
risico dat door mutaties in gate-keeper genen trouwens nog sterker verhoogd wordt dan door
mutaties in care-taker genen: het kankerrisico kan met een factor van 1 000 tot 10.000 verhoogd
worden.
35
Er is eveneens een polymorfisme voor DNA herstelenzymen (Amos 1999).
Dat omgevingsblootstelling inderdaad belangrijk is in de inductie van kinderkanker blijkt uit
waarnemingen betreffende de associatie van enzympolymorfismen met risico op kinderkankers
(Alves et al., 2000; Krajinovic et al., 2000; Davies et al., 2000; Sinnett et al., 2000; Saadat &
Saadat, 2000; Ezer et al., 2002). Voor verschillende types van kinderkanker wordt het risico
beïnvloed door genetische karakteristieken m.b.t. enzymen betrokken bij de activatie of inactivatie
van lichaamsvreemde stoffen. Dit geldt ondermeer voor acute lymphoblastische Leukemie (ALL),
de meest voorkomende pediatrische kanker. Het risico op ALL nam toe tot een “Odds ratio” van
3,3 voor kinderen die drie zulke genetische kenmerken vertoonden (Sinnett et al., 2000).
4.5.3. Luchtvervuiling,
In de streek van Trieste (Noord Italië) is een zeer sterke negatieve correlatie waargenomen
tussen de diversiteit aan korstmossen en sterfte ten gevolge van longkanker bij mensen. Het is
sedert lang bekend dat een meer intense luchtpollutie gepaard gaat met een afname van de
diversiteit aan korstmossen.
Effect van stadslucht is veel groter dan verklaarbaar uitgaande van unit-risks van gekende
carcinogene luchtpolluenten. Hemminki en Pershagen (1994) toonden aan dat het effect van
stadslucht als oorzaak van longkanker, veel sterker is dan uit de kankerverwekkende potentie van
de gekende carcinogene luchtpolluenten kan worden afgeleid.
4.5.4. Associatie van milieufactoren met kankerrisico
Een mannelijke vrachtwagenbestuurder blootgesteld aan 5 µgram/m 3 van het element
koolstof, als indicator voor blootstelling aan uitlaatgassen, (een typische blootstelling voor het jaar
1990, ongeveer 5 maal de toenmalige stedelijke achtergrondwaarde) zou een levenslang risico op
longkanker lopen van 1 à 2%, boven op het achtergrondrisico van 5% (Steenland et al., 1998).
Bestuurders van bussen en trampersoneel hebben een verhoogd totaal risico op kanker (alle
kankers). Tabel 11 toont de gestandaardiseerde incidentieratio’s en de 95 %
betrouwbaarheidsintervallen. Het relatieve risico was significant verhoogd voor zowel mannen als
vrouwen. Personen die minder dan 3 maand tewerkgesteld, waren vertoonden geen verhoogd
risico op kanker. Voor mannen langer dan 3 maand tewerkgesteld was het risico van longkanker,
larynxkanker nierkanker), blaaskanker huidkanker, farynxkanker, rectumkanker en lever kanker

significant verhoogd. Voor vrouwen die langer dan 3 maand tewerkgesteld zijn was het risico van
longkanker significant verhoogd. Deze verhoogde risico's kunnen te wijten zijn aan professionele
blootstelling; aan luchtpollutie en/of aan andere risicofactoren, voornamelijk tabaksrook (Soll-
Johanning et al., 1998).
Tabel 11: risico op kanker bij trambestuurders (Steenland et al., 1998)
blootstelling SIR* 95 % betrouwbaarheidsinterval
alle bestuurders- alle kankers 1,24 1,19-1,30
mannelijke bestuurders – alle kankers 1,24 1,19 – 1,30
vrouwelijke bestuurders – alle kankers 1,28 1,06 – 1,53
< dan 3 maand werkzaam 1,04 0,81 –1,31
> 3 maand werkzaam (mannen)
longkanker 1,6 1,5 - 1,8
larynxkanker 1,4 1,0 - 1,9
nierkanker 1,6 1,3 - 2,0
blaaskanker 1,4 1,2 – 1,6
huidkanker 1,1 1,0 – 1,2
farynxkanker 1,9 1,2 – 2,8
rectumkanker 1,2 1,0 – 1,5
leverkanker 1,6 1,2 – 2,2
> 3 maand werkzaam (vrouwen)
longkanker 2,6 1,5 – 4,3
* gestandardiseerd incidentieratio
Een case-controle studie inzake het effect van uitlaatgassen van voertuigen op kanker bij
kinderen, toonde dat een gemiddelde stikstofdioxideconcentratie (maat voor blootstelling aan
uitlaatgassen) van groter of gelijk aan 50 µg/m 3 in de buitenlucht geassocieerd was aan een
relatief risico van 2,7 (95% CI 0,9-8,5) vergeleken met een situatie waarbij de buitenlucht minder
of gelijk aan 39 µg/m 3 was. Bij NO2 concentraties groter of gelijk aan 80 µg/m³ bedroeg het RR 3,8
(CI 1,2-12,1) (Feychting et al., 1998)
In een prospectieve cohort studie werd het effect van luchtpollutie op totale mortaliteit
nagegaan, onder controle van individuele risicofactoren. Een overlevingsanalyse werd uitgevoerd
op 8111 volwassenen in 6 steden van de VS. Na correctie voor roken en andere risicofactoren
werd een statistisch significante en robuuste associatie waargenomen tussen luchtpollutie en
mortaliteit. De gecorrigeerde mortaliteitsverhouding voor de meest gepollueerde stad vergeleken
met de minst gepollueerde was 1,26 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,08 tot 1,47). Luchtpollutie
was positief geassocieerd met sterfte tengevolge van longkanker en cardiopulmonaire
aandoeningen; maar niet met sterfte tengevolge van andere oorzaken samen beschouwd.
Mortaliteit was het sterkst geassocieerd met verontreiniging met kleine partikels, waaronder
sulfaten (Dockery et al.,1993) )
Een onderzoek naar de doodsoorzaak in 13 districten van de Shandong provincie van China,
op een bevolking van 8,1 miljoen personen, toonde aan dat de naar leeftijd gestandaardiseerde
mortaliteit tengevolge van longkanker in de periode 1985-1989 96,7% hoger was dan in de
periode 1970-1974. Een correlatie analyse toonde een associatie met de graad van luchtvervuiling
(Li et al., 1994).
De landelijke Beicun streek nabij de stad Datong (China) werd vergeleken met de landelijke
Hua yuan tun streek. Beicun is meer verontreinigd dan Hua yuan tun, met meer nitraat en nitriet in
drinkwater en in vijf geteste soorten groenten, hogere serum koper waarden bij inwoners van
Beicun en meer benzo(a)pyreen en meer stof in de lucht. De kankersterfte was beduidend hoger
in Beicun (117,04 kankergevallen per 10 5 inwoners) dan in de controlegroep (61,06 sterftegevallen
per 10 5 inwoners) (Han et al., 1995).
In Taiwan zijn vele streken sterk verontreinigd. De jaargemiddelde concentratie aan PM10
bedroeg er in 1994 70 µg/m 3 . Wonen in de nabijheid van industriezones bleek geassocieerd te zijn
36

aan hogere risico's op sterfte tengevolge van verschillende types van kanker en op ziekten van het
ademhalingsstelsel (Ko, 1996)
4.5.5. Problemen van epidemiologische aard die leiden tot een onderschatting van het kankerrisico van
milieufactoren.
Tenslotte rijzen er heel wat problemen bij epidemiologische studies over de oorzaken van kanker
bij de mens.
Het carcinogeen effect van één welbepaald agens in het leefmilieu kan slechts bij uitzondering
kan worden aangetoond omdat epidemiologische studies slechts zelden toelaten risico
factoren leidend tot relatieve risico's kleiner dan 1,5 à 2 te detecteren (Ehrenberg et al., 1996).
In epidemiologische studies wordt telkens weer een groep personen blootgesteld aan één of
andere risicofactor vergeleken met een algemene populatie die voor een groot deel zelf is
blootgesteld aan tal van andere risicofactoren die hetzelfde soort kanker verwekken als de
risicofactor onder studie. Daarbij zal frequent een vorm van negatieve "confounding"
voorkomen (besproken door Axelson,1986) omdat deze controle populatie voor een deel
bestaat uit groepen personen die een meer intense blootstelling vertonen aan één van de niet
bestudeerde (confounding) risicofactoren dan de studiepopulatie. Een aanwijzing voor het
belang van dit fenomeen wordt gegeven door het feit dat Zweedse onderwijzers in de periode
1961-1979, na correctie voor het confounding effect van tabaksrook, een RR van 0,48
vertoonden voor longkanker (Carstensen et al., 1988). Dit impliceert dat de algemene
populatie, die dikwijls als controlegroep genomen wordt in epidemiologische studies, in feite
zelf een risicopopulatie was met een RR van 2,1. Daarbij dient opgemerkt dat onderwijzers
heel veel blootstellingen met de algemene populatie delen. Ook de gegevens inzake
inwendige dosissen uit de Vlaamse Milieu en Gezondheidsstudie geven een aanduiding voor
het feit dat negatieve confounding een belangrijk element kan zijn. Vrouwen (50-65 jaar) uit
Peer, gekozen als controle-gebied, bleken eerder een hogere inwendige blootstelling aan
polluenten te hebben dan vrouwen uit Antwerpen.
In vele epidemiologische studies is de duur van opvolging te kort, in vergelijking met de
latentietijd van kanker bij de mens, om het carcinogene effect van een blootstelling tenvolle te
kunnen vaststellen (cfr. cijfers over inductie van vaste tumoren door de nucleaire explosies in
1945, Shimizu et al., 1990). Meestal heeft een carcinogeen agens een multiplicatief effect op
de kankerincidentie (Ehrenberg, 1996);
De synergistische actie van tabaksrook met moeilijk te identificeren beroeps- en
omgevingsfactoren heeft mogelijk geleid tot een aanzienlijke onderschatting (Kvale et al.,
1986) van het effect van deze laatste. Veel tabaksrook-gerelateerde kankers kunnen mee
onder invloed van carcinogene agentia uit arbeidsmidden of leefmilieu ontstaan zijn;
In studies waarin naar een dosis-antwoord verband wordt gezocht, onnauwkeurigheden in het
bepalen van de blootstelling (en deze zijn legio) zullen leiden tot een onderschatting van de
stijging van het risico (Freudenheim & Marshall, 1988);
De blootstelling aan veel polluenten, die primaire luchtpolluenten zijn zoals de polycyclische
aromatische koolwaterstoffen, grijpt hoofdzakelijk via de voeding plaats (Phillips, 1999).
Luchtpolluenten slaan in belangrijke hoeveelheden neer op plantaardige voedingsmiddelen die
rechtstreeks of onrechtstreeks (via dieren voor menselijke consumptie),door de mens
geconsumeerd worden.
37

Dit heeft als gevolg dat :
er een onderschatting is van het aandeel van arbeidsmidden- en milieufactoren.
er zelden kankerverwekkende effecten bij de mens worden aangetoond veroorzaakt door een
in dieren kankerverwekkende stof die ook voorkomt in het milieu of arbeidsmidden
er een onderschatting is van het risico verbonden aan de blootstelling aan een bepaalde
kankerverwekkende stof, aanwezig in milieu en arbeidsmidden.
5. Biomonitoring voor genetische effecten heeft een lage gevoeligheid in termen van risico op
kanker.
Omdat de inductie van kanker in essentie berust op mutaties, kan het opsporen
(biomonitoring) van de mate waarin mutaties voorkomen bij mensen, in principe een indicatie kan
geven voor het risico van kanker. Uiteraard zou de mutantfrequentie moeten kunnen bepaald
worden in het doelwitweefsel, wat in de overgrote meerderheid van de gevallen totaal onmogelijk
is. Inderdaad voor de meeste doelwitweefsels kunnen, zonder zeer aggressieve ingrepen, geen
cellen gepreleveerd worden en in celkweek gebracht worden. Wel kan men de mutantfrequentie
van perifere lymfocyten bepalen. In de praktijk omvatten biomonitoringtests voor genetische
effecten op perifere lymfocyten in hoofdzaak bepalingen van:
- de mutantfrequentie voor genmutaties op het HPRT gen,
- de frequentie van chromosomale afwijkingen
- de frequentie van zusterchromatide uitwisseling (als gevolg van recombinatie tussen twee
zuster DNA moleculen, wat wijst op verstoring van de DNA replicatie)
- de frequentie van micronuclei (wijzend op verlies van een chromosoom of een deel ervan)
- de mate waarin breuken aanwezig zijn in het DNA, door middel van de komeettest
Voor elk van deze tests is een stijging van de gemeten waarde in een zekere mate
geassocieerd met een stijging van het kankerrisico op het niveau van een populatie. Op het niveau
van het individu werd tot nu toe alleen voor de chromosomale afwijkingen een associatie
vastgesteld tussen het aantal van deze afwijkingen in de perifere lymfocyten en het kankerrisico
van de betreffende persoon (Hagmar, 1998). Zoals eerder vermeld geeft een lichte stijging van de
mutatietempo aanleiding tot een veel grotere stijging van het kankerrisico. Men kan daarom
verwachten dat bovengenoemde genetische biomonitoring tests slechts een geringe gevoeligheid
hebben in termen van detectie van een gestegen risico op kanker. Van Delft et al. (1998) geven
een interessant overzicht van de predictieve waarde van deze tests. Een verdubbeling van de
uitslagen van deze tests gaat (op populatieniveau) in alle gevallen gepaard met een zeer
aanzienlijke toename (tot het tienvoudige) van het kankerrisico (Tabel 12).
38

Tabel 12: Verhouding tussen verdubbeling in de uitslag van een biomerkertest en geassocieerd kankerrisico
(naar Van Delft et al., 1998).
_________________________________________
Biomerker
berekeningswijzen
prospectieve ethyleen oxide tabaksrook stralings
studie equivalent
equivalent equivalent
ethyleen oxide-Hb adduct 50
PAK-DNA adducten 2400
Chromosomale aberraties

Figuur 6: Mutantfrequentie bij blootstelling tussen het 30 e en het 40 e levensjaar en bij levenslange
blootstelling
Bron: Paashuis et al., 1998.
Inderdaad, in het zoogdierenorganisme (ook bij de mens) vloeit de kans op kanker wellicht
voort uit de opstapeling van mutaties in stamcellen, die (bijna) de enige delende cellen zijn
waarvan de afstamming lange tijd in het organisme aanwezig blijft (Heddle, 1999). Welnu, deze
40

stamcellen delen ongeveer 10 maal minder frequent dan meer "perifere" (niet-stamcel) populaties
(Heddle et al., 1996), wellicht juist om het hele leven door aanleiding te kunnen geven aan perifere
celpopulaties met slechts een lage mutantfrequentie. Perifere celpopulaties ontwikkelen zich uit
stamcellen wellicht via een groot aantal celdelingen in een vrij korte tijdspanne, om dan te
verdwijnen en plaats te maken voor nieuwe, vers uit stamcellen ontstane, celpopulaties. Tijdens de
talrijke celdelingen die aanleiding geven tot een bepaalde perifere celpopulatie grijpen uiteraard
mutaties plaats, naar we aannemen met de normale frequentie van ongeveer 2.10 -7 per gen per
celdeling. Indien een blootstelling plaatsgrijpt tijdens de periode van proliferatie van de betreffende
celpopulatie (bijvoorbeeld perifere lymfocyten) zal deze een verhoogde mutatiefrequentie vertonen
(bijvoorbeeld +10%). Indien de blootstelling niet blijft aanhouden zal men echter na verloop van tijd
(na ongeveer 4 jaar) vast stellen dat de dan aanwezige perifere lymfocyten terug een normale
mutantfrequentie vertonen (Zimmer & Aaron, 1997; Ammenheuser et al., 1997; Da Cruz et al.,
1996). Dit is te verklaren door het feit dat de lymfocytenpopulatie, die tijdens haar proliferatie een
blootstelling onderging nagenoeg uitgestorven is, en vervangen is door nieuwe, vers uit stamcellen
ontstane, celpopulaties. Omdat de stamcellen gedurende de korte blootstellingsperiode slechts
een zeer beperkt aantal celdelingen hebben ondergaan zal hun mutantfrequentie slechts een
beperkte (niet detecteerbare) stijging vertonen. Het kankerrisico, dat functie is van de
mutantfrequentie van de stamcellen, zal echter ook slechts een beperkte stijging vertonen.
Bij het einde van de adolescentie heeft het organisme reeds 50% van het totaal aantal
celdelingen dat in het gehele leven plaats grijpt, achter de rug (Zhang et al., 1995; Paashuis &
Heddle, 1998), en dit zal ongetwijfeld in het bijzonder geldig zijn voor stamcellen. In het geval van
een levenslange blootstelling zal de verhouding tussen de mutantfrequentie in de stamcelpopulatie
en de mutantfrequentie in de perifere celpopulatie dan ook groter zijn dan in het geval van een
tijdelijke blootstelling op volwassen leeftijd. Gezien het exponentiële verband tussen de
mutantfrequentie in de stamcellen en het kankerrisico mag men zich dus verwachten aan een
relatief grotere stijging van het kankerrisico voor een zelfde stijging van de mutantfrequentie in de
perifere celpopulatie.
Een en ander betekent dat genetische biomonitoringtests wellicht zeer ongevoelig zijn bij het
opsporen van een verhoogd risico op kanker als gevolg van een levenslange blootstelling, vooral
wanneer die in utero aanvangt. Deze tests vertonen echter wel een relatief betere gevoeligheid bij
het opsporen van genotoxische effecten ten gevolge van blootstellingen die beginnen op
volwassen leeftijd, zoals het geval is bij beroepsblootstelling.
6. Epidemiologische gegevens die erop wijzen dat zeer lage, omgevingsblootstellingen
biologische en gezondheidseffecten hebben
6.1. Effecten van dioxineachtige stoffen op dieren en op mensen
Inzake dioxine-achtige stoffen is niet zozeer de dagelijkse dosis, maar vooral de "body
burden", de concentratie in de lichaamsweefsels, van belang. Hierbij dient gewezen op het feit dat
eenzelfde dagelijkse inname per kg lichaamsgewicht bij de mens tot veel hogere (tot honderd à
tweehonderd maal hogere) lichaamsconcentraties kan voeren dan bij de muis (WHO European
Centre for Environment and Health, International Programme on Chemical Safety. WHO
consultation, May 25-29, 1998, Geneva, Switzerland.)
In termen van body burden werden, bij proefdieren, gezondheidseffecten waargenomen bij
zeer lage concentraties, van de groott-orde van 10 ng TEQ/kg lichaamsgewicht.
Brengt men ook de dioxine-achtige PCB's in rekening, dan zou de gemiddelde
lichaamsconcentratie aan dioxine-achtige stoffen in westerse industriestaten tussen de 40 en de
60 pg TEQ/g vet bedragen (of 40 tot 60 ppt), overeenstemmend met 6,7 tot 10 ng/kg
lichaamsgewicht. De lichaamsconcentraties van dioxine-achtige stoffen liggen wellicht ten minste
3 of 4 maal hoger voor sommige personen (10% van de bevolking? EPA) in de westerse
41

industriestaten (EPA). Volgens sommige berekeningen zou 1% van de bevolking een dioxine
belasting kunnen vertonen die 7 maal hoger zou liggen dan de gemiddelde dioxine belasting.
In het lichaam van een gemiddelde westerling wordt gemiddelde 3 nanogram TCDD per liter
gemeten. Dit stemt overeen met10 Picomolair TCDD. Deze concentratie activeert het pp60src
proteïne tyrosine kinase dat een rol speelt in de intracellulaire signaaltransductie en het ontstaan
van kanker (Blankenship-A; Matsumura-F, 1997).
TCDD is bij dieren één van de krachtigste carcinogenen die door het US EPA werden
getest. Het is een compleet carcinogeen in alle vier de diersoorten waarin het getest werd (Huff et
al., 1991, IARC, 1997). Het is een krachtige tumorpromotor in zowel muis als rat (Birnbaum 1994).
Het veroorzaakt bij proefdieren tumoren in vele weefsels. Bij de mens veroorzaakt TCDD ook
kankers in verschillende weefsels, en dit bij lichaamsconcentraties van dezelfde grootte-orde als
deze die bij proefdieren actief zijn (IARC,1997).
6.2. Studies aangaande effecten van dioxines en PCBs op de ontwikkeling van pasgeborenen en jonge
kinderen
Tal van Nederlandse, Duitse en Amerikaanse studies tonen aan dat lichaamsconcentraties
zoals die voorkomen bij aanzienlijke aantallen kinderen in deze landen, geassocieerd zijn met een
vertraging van de ontwikkeling. In het bijzonder blijkt de ontwikkeling van neuropsychische functies
negatief beïnvloed te worden.
6.3. De Vlaamse Milieu en Gezondheidsstudie (M&G).
De grootschalige studie Milieu en gezondheid werd uitgevoerd door een
onderzoeksconsortium onder leiding van de promotoren Bob Vlietinck (coördinator), Greet
Schoeters, Frank Comhaire, Jan Staessen, Nik van Larebeke, Hary Roels en Ilse Loots. (Vlietinck
et al., 2000)
Bij het onderzoek werden 200 vrouwen (50-65 jaar), 200 adolescenten (17-18 jaar) en 101
volwassen mannen (21-40 jaar) betrokken. Een aantal gegevens over de onderzochte populaties
en over verschillen in levenswijze tussen de 3 regio's zijn samengevat in tabellen 13, 14 en 15.
42

Tabel 13 Karakteristieken van de onderzochte populatie adolescenten
Karakteristieken Peer
landelijk
43
n=100
Wilrijk
stedelijk
n=42
Hoboken
stedelijk
n=58
Klinische metingen
Meisjes (%) 60.0 50.0 67.2
Leeftijd (jaar) 17.2 17.8 17.2
Lichaamslengte (cm) meisjes 166 (6) 165 (8) 165 (6)
jongens 179 (6) 180 (6) 177 (8)
Lichaamsgewicht (kg) meisjes 58.7 (9.8) 57.9 (11.9) 57.7 (8.1)
Body-mass index
(kg/m²)
Serumvetten
Totaal cholesterol
(mmol/L)
jongens 66.2 (10.3) 71.4 (15.2) 66.8 (10.4)
meisjes 21.0 (2.5) 21.3 (3.7) 21.6 (3.1)
jongens 20.5 (2.4) 21.9 (3.5) 21.2 (2.7)
4.21 (0.73) 4.68 (0.73) 4.26 (0.07)
Triglyceriden (mmol/L) 1.07 (0.48) 1.26 (0.48) 1.05 (0.48)
Totaal vet (mg/dL) 419 (111) 542 (112) 475 (112)
Gegevens uit de
vragenlijst
Rokers (%) 23.0 33.3 22.4
Alcoholdrinkers (%) 50.0 52.4 25.9
Sociale klasse van de ouders (%)
Arbeiders 31.0 11.9 18.9
Middenklasse 60.0 69.0 69.0
Academische opleiding 9.0 19.1 12.1
Beroepsonderwijs (%) 36.0 38.1 31.0
Orale contraceptiva meisjes (%) 35.0 52.4 29.3
Rekenkundig gemiddelde (standaard deviatie) werd opgegeven. Grijswaarden geven verhoogde waarden tussen de gebieden aan
(p

Tabel 14 Karakteristieken van de onderzochte populatie vrouwen
Karakteristieken Peer
landelijk
44
n=100
Wilrijk
stedelijk
n=39
Hoboken
stedelijk
n=61
Klinische metingen
Lichaamslengte (cm) 158 (6) 159 (6) 159 (5)
Lichaamsgewicht (kg) 69 (12) 65 (8) 70 (14)
Body mass index (kg/m 2 ) 27.5 (4.4) 25.7 (3.7) 27.2 (5.7)
Serumvetten
Bloedvet (mg/dL) 712 (139) 768 (193) 678 (134)
Totaal cholesterol (mmol/L) 5.7 (0.9) 5.5 (0.9) 5.8 (1.0)
Triglyceriden (mmol/L) 1.8 (0.8) 1.4 (0.5) 1.6 (0.6)
Gegevens uit de vragenlijst
Leeftijd (jaar) 58.4 (4.1) 57.5 (4.1) 58.0 (4.1)
Aantal jaren wonen
gemeente
Opleiding:
in de 42 (14) 34 (10) 41 (16)
Lager onderwijs (%) 36.0 15.4 28.8
Hogere studies (%) 17.0 10.3 6.8
Aantal jaren beroep uitgeoefend 27 (13) 13 (15) 8 (6)
Ooit gerookt (%) 7.1 15.6 5.0
Aantal jaren gestopt met roken 34.0 (9.3) 28.2 (4.2) 23.5 (12.0)
Passief roken (uren/dag) 0.8 (2.2) 3.0 (5.8) 2.0 (3.5)
Alcoholgebruik (g/dag) 3.4 (6.3) 10.3 (14.4) 5.4 (12.2)
Zuivelverbruik (keren/dag) 1
0.49(0.25) 0.54 (0.28) 0.44 (0.24)
Verbruik dierlijke vetten 2 (score,
g/dag)
0.55(0.20) 0.60 (0.25) 0.52 (0.21)
Verbruik lokale voeding (%) 72 38 21
Totaal aantal weken borstvoeding
gegeven
22 (34) 15 (33) 3 (7)
Aantal kinderen 2.9 (1.6) 2.2 (1.4) 1.8 (1.4)
Rekenkundig gemiddelde (standaard deviatie) werd opgegeven. Grijswaarden geven verhoogde waarden tussen de gebieden aan
(p

Tabel 15 Karakteristieken van de onderzochte populatie mannen
Karakteristieken Peer
landelijk
45
n=51
Wilrijk
stedelijk
n=28
Hoboken
stedelijk
n=22
klinische metingen
Lichaamslengte (cm) 175 (5) 180 (7) 181 (7)
Lichaamsgewicht (kg) 80 (13) 80 (12) 80 (12)
Body mass index (kg/m 2 ) 26.2 (3.8) 24.5 (3.3) 24.1 (2.9)
gegevens uit de vragenlijst
Leeftijd (jaar) 34.0 (4.9) 31.0 (6.0) 30.1 (7.3)
Aantal jaren wonen in de 12 (11) 13 (11) 15 (12)
gemeente
Opleiding:
Lager onderwijs (%) 0.0 0.0 4.5
Hogere studies (%) 37.2 57.1 36.4
Ooit gerookt (%) 37.0 24.0 38.1
Aantal jaren gestopt met roken 8.7 (6.3) 3.7 (4.1) 7.5 (6.8)
Passief roken (uren/dag) 2.0 (2.5) 1.3 (2.2) 2.7 (3.5)
Alcohol gebruik (g/dag) 13.9 (18.3) 11.3 (14.7) 11.9 (20.0)
Zuivelverbruik 1 (keren/dag) 0.58 (0.33) 0.53 (0.20) 0.56 (0.34)
Verbruik dierlijke vetten 2 (score,
g/dag)
0.64 (0.25) 0.56 (0.19) 0.58 (0.27)
Verbruik lokale voeding (%) 67 28 32
Rekenkundig gemiddelde (standaard deviatie) werd opgegeven. Grijswaarden geven verhoogde waarden tussen de gebieden
aan (p

Meer stoffen met dioxine-activiteit in serum in Hoboken, meer PCBs in serum in Wilrijk en
meer metabolieten van polycyclische aromatische koolwaterstoffen, van tolueen en van
benzeen in urine in Wilrijk. Hoewel lager dan in Wilrijk, was de hoeveelheid metabolieten van
benzeen in Hoboken hoger dan in Peer
Wat de interne blootstelling aan polluenten betreft bleken volgende verschillen statistisch significant
46
bij vrouwen:
In Hoboken meer lood in bloed en meer PCB’s in serum, in Peer meer stoffen met
dioxine-activiteit en meer DDT in serum en meer metabolieten van polycyclische
aromatische koolwaterstoffen in urine. In Antwerpen (dat is in Hoboken en Wilrijk samen)
meer merker PCB’s en meer mono-ortho PCB’s en meer hexachlorobenzeen in serum.
Tabel 16: Concentraties van polluenten in jongeren van 17-18 jaar
Polluenten Peer
100 jongeren
Wilrijk
42 jongeren
Hoboken
58 jongeren
Referentiewaarden/
gegevens
Zware metalen
Lood in bloed (µg/L) 14.9 (13.5-16.4) 18.0 (15.5-20.9) 27.4 (7.0-96.6) < 99
Cadmium in bloed (µg/L) 0.40 (0.36-0.45) 0.41 (0.34-0.49) 0.29 (0.25-0.34) < 5
Cadmium
creatinine)
in urine (µg/g 0.14 (0.13-0.15) 0.14 (0.12-0.16) 0.15 (0.13-0.17) < 2
Persistente Organochloorpolluenten
Stoffen met dioxineactiviteit
(pg TEQ/g serumvet)
25 (21-29) 31 (24-39) 46 (38-56)
Merker PCBs (ng/g serumvet) 234 (210-1117) 290 (244-1190) 231 (196-1183)
Polyaromatische Koolwaterstoffen (PAKs)
1-OH pyreen in urine
(µg/g creatinine)
0.072 (0.059-
0.086)
0.084 (0.063-
0.111)
0.047 (0.060-
0.059)
(1) 37
(1 ) 237
0.135
< 2
Vluchtige Organische Stoffen (VOS)
Benzeen
(µg/m
in leefomgeving*
3 )
2.4 (2.0-2.8) 4.20 (3.16-5.58) 4.8 (3.21-5.20)
Tolueen
(µg/m
in leefomgeving
3 )
15.6 (12.6-19.4) 32.5 (23.4-45.3) 16.8 (12.7-22.2)
t,t-Muconzuur in urine ** 42.9 (37.3-49.4) 70.0 (56.2-87.1) 51.8 (43.1-62.0) 65.3
(µg/g creatinine)
< 500
o-Cresol in urine ***
55.0 (46.1-65.5) 176.4 (134.7- 31.5 (25.1-39.6) 139.7
(µg/g creatinine)
230.9)
< 300
Gegeven zijn geometrisch gemiddelde waarde per gebied (+interval waarbinnen gemiddelde met 95% zekerheid valt).
Grijswaarden geven verhoogde waarden tussen de gebieden aan (p

Tabel 17: Concentraties van polluenten bij vrouwen van 50-65 jaar
Polluenten Peer
100 vrouwen
Zware metalen
Lood in bloed (µg/L) 30.6 (28.5-34.2)
7%
47
Wilrijk
39 vrouwen
Hoboken
61 vrouwen
Referentie
-
waarden/
gegevens
31.2 (26.0-35.1) 38.8 (35.2-43.6) < 99
5%
18%*
Cadmium in bloed (µg/L) 0.70 (0.07) 13% 0.60 (0.16) 10% 0.60 (0.06) 7% < 5
Cadmium in urine (µg/g 0.94 (0.85-1.05) 0.78 (0.65-0.96) 0.83 (0.71-0.97) < 2
creatinine)
12%
10%
7%
Persistente Organochloorpolluenten
Individuele metingen:
Stoffen met dioxineactiviteit
(pg TEQ/g serumvet)
43 (39-50) 10% 31 (22-38) 8% 35 (27-43) 12%
Merker PCBs (ng/g serumvet) 361 (344-378) 8% 394 (372-417) 15% 435 (414-457)
10%
Metingen in gemengde
serummonsters van 3-5 vrouwen:
Stoffen met dioxineactiviteit
(pg TEQ/g serumvet)
Dioxinen/furanen
(pg I-TEQ/ g serumvet)
37 (4) 35 (7)
48 (44-77) 49 (45-54)
Merker PCBs (ng/g serumvet) 337 (312-356) 392 (355-433)
Mono-ortho
serumvet)
PCBs (ng/g 11.6(10.7-12.5) 14.2 (13.0-15.6)
Hexachlorobenzeen
serumvet)
(ng/g 96 (87-105) 125 (110-142)
DDE (ng/g serumvet) 998 (858-1159) 911 (749-1108)
DDT (ng/ g serumvet) 3.6 (0.8) 2.0 (0.6)
Lindaan (ng/g serumvet) 7.2 (2.1) 4.8 (1.2)
Pentachlorfenol (ng/g serumvet) 714 (599-852) 551 (435-698)
Polyaromatische Koolwaterstoffen (PAKs)
1-OH pyreen in urine
0.113(0.087-0.130) 0.084(0.068-0.113) 0.078(0.063-
(µg/g creatinine)
17%
5%*
0.088) 2%**
Tabel 18: Concentraties van polluenten bij mannen van 21-40 jaar
Polluenten Peer
51 mannen
Polyaromatische Koolwaterstoffen (PAKs)
1-OH pyreen in urine
0.059(0.049-
(µg/g creatinine)
0.071) 8%
Wilrijk
28 mannen
0.070(0.059-
0.085) 7%
Hoboken
22 mannen
0.052(0.035-
0.077) 18%
(1) 660
(2) 470
(3) 30-40
(4) 20
(5) 15-49
Gegeven zijn geometrisch gemiddelde waarde per gebied (+interval waarbinnen gemiddelde met 95% zekerheid valt) of
gemiddelde per gebied (+1.96 * standaardfout) gevolgd door procent der metingen boven de 90ste percentiel voor de gehele
studiepopulatie (*p

Tabel 19 geeft, voor 50-65 jarige vrouwen, een overzicht van verschillen in blootstelling
tussen de streken in vergelijking met het interkwartiel verschil voor de Gemeente Peer, het
verschil tussen de 25 e en de 75 e percentiel.
Tabel 19. Verschillen in blootstellling tussen en binnen de gebieden bij vrouwen van 50 tot 65 jaar.
Wilrijk Hoboken Peer Interkwartiel
(25-75 range)
in Peer.
Bloedcalcium
gemiddelde
in % van het rekenkundig 83,1 82,8 116,9 41,7
Bloedlood in % van het rekenkundig gemiddelde 90,6 115,2 94,5 40,5
Bloedzink in % van het rekenkundig gemiddelde 96,4 107,1 97,1 15,4
Hydroxypyreen per hoeveelheid creatinine in %
van het rekenkundig gemiddelde
76,7 65,9 129,6 90,7
Som merker PCBs per gram bloedvet in % van
het rekenkundig gemiddelde
104,0 107,7 93,7 42,1
Calux dioxine-achtige activiteit in bloedvet in %
van het rekenkundig gemiddelde
79,0 95,0 111,1 78,4
Dit impliceert dat, in een land zoals Vlaanderen (België), de verschillen in blootstelling
aan milieupolluenten merkwaardig genoeg groter zijn binnen een groep personen die in
dezelfde streek wonen dan tussen groepen inwoners die respectievelijk in een landelijke
agrarische of in een stedelijke industriële zone wonen. De belangrijkste vaststelling is dat de
inwendige blootstelling in het landelijke peer niet beduidend lager, en bij vrouwen van
middelbare leeftijd voor sommige polluenten zelfs hoger is dan in de industriële voorsteden
Wilrijk en Hoboken.
6.3.2. Biologische effecten: gebiedsverschillen
Er zijn significante verschillen gemeten in biologische en gezondheid-gerelateerde
parameters tussen gebieden die nochtans niet sterk verschillen in globale blootstelling, en
waarbij de verschillen in blootstelling in uiteenlopende richting gaan. De betreffende
gegevens zijn samengevat in tabel 20 voor adolescenten en in tabel 21 voor volwassenen.
Tabel 20 Onderzoek naar indicaties van effecten op de gezondheid bij jongeren van 17-18 jaar
(bepaling effectmerkers)
Effectmerkers Peer
100 jongeren
DNA integriteit
Chromosoomabberatietest op
bloed
(aantal/100 cellen)
Komeettest op bloed
(% DNA migratie tengevolge
verlies integriteit)
8-OH deoxy guanosine in urine
(µg/g creatinine)
Immunologie (afweer)
Immunoglobuline G in serum
(g/L)
48
Wilrijk
42 jongeren
Hoboken
58 jongeren
Referentiewaarden/
gegevens
1.3 1.4 1.6 0-4
1.13 (0.08) 1.72 (0.12) 0.82 (0.11)
3.98 (3.71-4.33) 5.30 (4.69-6.01) 3.98 (3.54-4.33)
10.0 (9.6-10.1) 9.2 (8.5-9.6) 10.3 (9.7-10.9) (1) 6.7-14.7

Immunoglobuline M in serum
(g/L)
Immunoglobuline A in serum
(g/L)
Immunoglobuline E in serum
(kIU/L)
49
1.1 (1.0-1.2) 1.1 (1.0-1.3) 1.1 (1.0-1.2)
1.4 (1.3-1.5) 1.5 (1.3-1.6) 1.4 (1.3-1.6)
25 (17-36) 38 (21-67) 21 (13-34)
(2) 6.9-14.8
(1)
0.5-2.3
(2)
0.6-0.9
(1)
0.5-4.2
(2)
0.5-3.7
(1)(2) 3-120
T-lymfocyten in bloed (%) 63.92 (0.14) 64.77 (0.35) 63.43 (0.25) 72 (55-83)
T-helper cellen in bloed (%) 37.22 (0.12) 36.69 (0.27) 35.5 (0.20)
T-supressor cellen in bloed (%) 21.17 (0.10) 20.90 (0.24) 21.19 (0.18)
B-lymfocyten in bloed (%) 13.77 (0.08) 12.36 (0.20) 14.85 (0.14) 12 (6-19)
Natural Killer cellen in bloed (%) 1.21 (0.003) 1.19 (0.009 1.18 (0.005)
Lymfocyten in bloed (%)
Nierfunctie
96.08 (0.07) 96.48 (0.17) 97.28 (0.12)
Cystatine C (mg/L) 0.65 (0.02) 0.63 (0.02) 0.71 (0.02) 0.40-1.20
Beta-2 microglobuline (µg/g 46.1 (40.6-52.5) 46.9 (38.4-57.3) 80.4 (67.8-955)

B-lymfocyten in bloed (%) 12.4 (11.2-13.7) 9.9 (8.8-11.2) 5% 11.8 (10.7-13.1)
10%
13%
Natural Killer cellen in bloed (%) 18.24 (1.51) 13% 17.28 (2.04) 5% 15.35 (1.46) 10%
Lymfocyten in bloed (%) 97.1 (0.47) 4% 97.5 (0.4) 11% 96.8 (0.7) 18%**
Complement C3 155 (4) 4% 158 (8) 8% 170 (8) 22%**
50
12 (6-19)
(3) 92-150
Nierfunctie
Cystatine C (mg/L) 0.67 (0.03) 11% 0.60 (0.04) 3% 0.72 (0.05) 15% 0.40-1.20
Beta-2 microglobuline (µg/L) 81.0 (11.6) 10% 69.2 (22.3) 5% 80.7 (16.9) 14% 20
> 14
(1) 236-996

405.8) 18% 525.1) 0%* 535.5) 5%
Oestradiol totaal (ng/dL) 1.71 (1.60-1.84) 1.90 (1.75-2.07) 1.77 (1.59-1.99)
Sex Hormone Binding Globuline
(nmol/L)
24.1 (2.6) 14% 25.3 (3.9) 4% 28.4 (4.7) 9%
Inhibine B (ng/dL) 220 (17) 12% 235 (25) 11% 218 (27) 9%
FSH (mIU/L) 4.1 (3.5-4.8) 6% 4.9 (4.0-6.0) 11% 5.0 (3.9-6.4) 18%
Tyroïd stimulerend hormoon 1.68 (1.40-1.86) 1.60 (1.32-1.90) 1.62 (1.38-1.97)
(mIU/L)
12%
11%
5%
51
(1) 0.5-5.0
Gegeven zijn geometrisch gemiddelde waarde per gebied (+interval waarbinnen gemiddelde met 95% zekerheid valt) of
gemiddelde per gebied (+ 1.96 * standaardfout) gevolgd door procent der metingen boven de 90ste percentiel voor de gehele
studiepopulatie of het procent der metingen =10de percentiel berekend op de gehele (*p

Wat biologische en gezondheidsparameters betreft bleken volgende verschillen statistisch significant
bij mannen:
In Peer een vermindering van het percentage spermatozoïden met normale morfologie
en een vermindering van de totale testosteron concentratie in het serum.
6.3.3. Blootstellings-effect relaties
Volgende blootstellings-effectrelaties werden vastgesteld bij adolescenten:
Serumconcentraties van PCBs en dioxine-achtige activiteit in serum enerzijds en
seksuele rijping anderzijds Bij jongens (adolescenten) is achterstand in
geslachtsontwikkeling en verminderde pubisbeharing positief gecorreleerd met het gehalte
aan merker PCB’s in het serum, bij meisjes is borstontwikkeling vertraagd bij hogere
gehalten aan dioxine-achtige stoffen (gemeten via Calux) in het serum.
Bloedloodconcentratie, serumconcentraties van Cystatine-C en urinaire concentraties
Beta 2 microglobuline
1-hydroxypyreen (metaboliet van polycyclische aromatische koolwaterstoffen) enerzijds
en hoeveelheid breuken in DNA van perifeer bloed lymfocyten, chromatide afwijkingen in
lymfocyten in perifeer bloed en chromosoomafwijkingen in lymfocyten in perifeer bloed
anderzijds
Concentratie van orthocresol (metaboliet van tolueen) in urine enerzijds en
concentratie van 1-hydroxy-deoxyguanosine in urine (oxididatieve DNA schade) en
hoeveelheid breuken in DNA anderzijds.
Concentratie van tt-muconzuur (metaboliet van benzeen) in urine enerzijds en
hoeveelheid breuken in DNA van perifeer bloed lymfocyten, en chromatide afwijkingen in
lymfocyten in perifeer bloed anderzijds
Lood en cadmiumconcentraties in bloed enerzijds en psychomotorische ontwikkeling
anderzijds.
52
Het gehalte inhibine B is gerelateerd met het Cd gehalte in urine
Volgende blootstellings-effectrelaties werden vastgesteld bij vrouwen
Bloedloodconcentratie enerzijds en mutatiefrequentie in perifeer bloed-lymfocyten
anderzijds.
In oudere vrouwen is er een significante relatie tussen het botmetabolisme en lood in
bloed (en in mindere mate ook met het gehalte Cd in urine), parallel is ook het gehalte
alkalische fosfatase positief gecorreleerd met bloed lood en in mindere mate ook met het
cadmium gehalte van de urine.
In volwassen vrouwen is het verhoogde gehalte lood in bloed negatief gecorreleerd
met de tubulaire nierfunctie.
Volgende blootstellingseffectrelaties werden gevonden m.b.t. kankermerkers:
bloedlood was positief gecorreleerd met anti-p53, met CEA en met TPS, serum zink was
positief gecorreleerd met c-erbB-2 en met TPS, dioxine-achtige activiteit in serum was

positief gecorreleerd met CA 125 en serum koper was negatief gecorreleerd met IGF-I en cerbB-2.
Een globale index van interne blootstelling bleek positief gecorreleerd met serum
concentraties van CEA en van anti-p53.
Onderstaande tabel toont de correlatie tussen spiegels van kankermerkers (tumorgeassocieerde
proteïnen) en biomerkers van inwendige blootstelling, op grond van multipele
regressie analyse waarbij alle persoonsgebonden en levensstijlparameters in rekening
werden gebracht naast alle parameters van inwendige blootstelling. Vermeld worden de
associaties die zowel in eenvoudige lineaire regressie als in de multipele regressie statistisch
significant bleken. De index van gemiddeld kankermerker niveau vertoonde een zwakke
positieve correlatie met de globale index van inwendige blootstelling, zowel in eenvoudige
lineaire regressie (R 2 =0,020; p=0,048) als in multipele regressie met alle 21 beschikbare
persoonsgebonden of levensstijlparameters (R 2 =0,022; p= 0,053). Wanneer de gehele
studiepopulatie werd gespitst in twee klassen in functie van de globale index van inwendige
blootstelling (vrouwen met een index boven de mediaan versus de andere), dan bleek de
klasse met hogere index van inwendige blootstelling, na correctie voor woonplaats en voor
alle beschikbare persoonsgebonden en levensstijlparameters, een significant hogere index
van gemiddeld kankermerkerniveau te vertonen (p=0,010).
De index voor gemiddeld kankermerkerniveau was eveneens positief gecorreleerd met
bloedloodspiegel, zowel in eenvoudige lineaire regressie (R2=0,081; bp

Correlaties tussen concentraties van tumor-geassocieerde proteïnen (kankermerkers) en parameters van interne blootstelling
54
Tumor-
geassocieerd
proteine
anti-p53
(Index)
square root
of CEA
(ng/mL)
anti-p53
(Index)
Parameter van
inwendige
blootstelling
Index of
inwendige
blootstelling
Index of
inwendige
Regressie
coëfficiënt
Eenvoudige regressie Multipele regressie 1
Correlatie coëfficiënt
in kwadraat
p Regressie
coëfficiënt
Gestandaardiseerde regressie
coëfficiënt (95% c.i.)
0,28 0,031 0,014 0,30 0,19
(0,020/0,35)
0,15 0,028 0,019 0,19 0,21
(0,05/0,37)
blootstelling
Bloed lood 0,0026 0,11

6.3.4. Conclusies uit de M&G studie
De studie heeft betrekking op mensen die meestal in goede gezondheid verkeren. De
gevonden waarden zijn nagenoeg altijd normaal, dat wil zeggen dat nagenoeg geen sterk
afwijkende waarden gevonden werden die wijzen op een zware blootstelling of die, wat effect
merkers betreft, wijzen op de aanwezigheid van ziekte.
Wel werden duidelijke verschillen in blootstelling aangetoond tussen de verschillende
gebieden. Soms zijn deze verschillen groot, zoals wat lood in bloed betreft, maar meestal
zijn ze relatief klein.
Ook werden verbanden aangetoond tussen blootstelling aan bepaalde agentia en
biologische effecten, en in enkele gevallen tussen blootstelling en biologische effecten die
schadelijk zijn of een aanwijzing vormen voor schade aan de gezondheid.
Globaal lijken de verschillen in blootstelling tussen de gebieden eerder beperkt, zeker
wat de volwassen vrouwen betreft. Er blijkt dus ook in het landelijke gebied een belangrijke
blootstelling aan polluenten te bestaan. Voor sommige parameters bleek de situatie zelfs
minder gunstig in Peer dan in Antwerpen. Wat de adolescenten betreft bestaat er globaal
toch een betekenisvolle verhoogde blootstelling aan polluenten in het stedelijke gebied. De
verschillen in inwendige blootstelling tussen de gebieden zijn evenwel kleiner dan de
verschillen tussen de 25% minst blootgestelde en de 25% meest blootgestelde personen
binnen eenzelfde gebied. Deze laatste verschillen zijn wellicht hoofdzakelijk te wijten aan
interindividuele verschillen in blootstelling via de voeding, naast aangeboren of verworven
verschillen in opname, metabolisatie en uitscheiding.
De verzamelde gegevens wijzen erop dat de inwendige blootstelling afkomstig is van
een veelheid van bronnen, die lokaal misschien wel een betekenisvolle bijdrage leveren,
maar die gezien de veelheid van bronnen en verscheidenheid aan belangrijke polluenten,
geen aanzienlijke gebiedsverschillen in termen van totale blootstelling met zich brengen.
Tevens werden verbanden aangetoond tussen blootstelling aan bepaalde agentia en
biologische effecten, en in enkele gevallen tussen blootstelling en biologische effecten die
schadelijk zijn of een aanwijzing vormen voor schade aan de gezondheid. Ook tussen de
gebieden bleken betekenisvolle verschillen te bestaan in biologische effecten. Sommige van
deze effecten zijn of vormen een een aanwijzing voor schade aan de gezondheid.
De studie geeft aanwijzingen voor het feit dat de gezondheidseffecten van
milieufactoren vermoedelijk belangrijker zijn dan meestal wordt gesteld, dit omdat:
Er verschillen zijn in biologische en gezondheid-gerelateerde parameters tussen
gebieden die nochtans niet sterk verschillen in globale blootstelling, en waarbij de verschillen
in blootstelling in uiteenlopende richting gaan.
Er blootstellings-effect verbanden gevonden werden in het dosisbereik zoals dat
vandaag aanwezig is in een groot deel van de (Vlaamse) bevolking
De studie geeft aanwijzingen voor het feit dat de gezondheidseffecten van blootstelling
aan lage, omgevingsdosissen vermoedelijk belangrijker zijn dan meestal wordt gesteld, dit
omdat:
55

Er verschillen zijn in biologische en gezondheid-gerelateerde parameters tussen
gebieden die nochtans niet sterk verschillen in globale blootstelling, en waarbij de verschillen
in blootstelling in uiteenlopende richting gaan.
Er blootstellings-effect verbanden gevonden werden in het dosisbereik zoals dat
vandaag aanwezig is in een groot deel van de (Vlaamse) bevolking.
7. Hoeveel kankerverwekkende stoffen zijn aanwezig in het leefmilieu?
Enkele tientallen jaren geleden werd vrij algemeen gedacht dat er slechts een beperkt
aantal stoffen kankerverwekkend waren en dat de grote meerderheid van de gevallen van
kanker op hen terug te voeren was. Het was in deze geest dat de International Agency for
Research on Cancer (IARC) begon aan een systematische beoordeling van een aantal
agentia op hun kankerverwekkend vermogen bij de mens.
Ondertussen is echter, uit dierproeven en uit moleculair celbiologisch onderzoek,
gebleken dat zeer veel scheikundige stoffen kankerverwekkende eigenschappen hebben.
Stoffen die op basis van hun scheikundige eigenschappen of op basis van in vitro tests
verdacht werden, bleken in 168 gevallen op 255 (66%) inderdaad carcinogeen te zijn.
Dierproeven met 127 niet-verdachte scheikundige stoffen die aan een onderzoek
onderworpen werden, omdat ze in zeer grote hoeveelheden geproduceerd werden en/of
omdat er een belangrijke blootstelling aan bestond, toonden aan dat 26 (20 %) van deze
stoffen carcinogeen waren (Huff, 1993). Het lijkt waarschijnlijk dat een groot percentage van
de reactieve scheikundige stoffen genotoxische carcinogenen zijn. Daarnaast bestaat de
mogelijkheid dat een aantal stoffen (zoals de dioxines), die interageren met de Ah-receptor
of met een hormonale receptor (deze laatste stoffen fungeren dan als xenohormonen),
bijdragen tot het opdrijven van de incidentie van kanker, wellicht hoofdzakelijk via een
tumorpromoverende activiteit.
Wereldwijd zijn er ongeveer 200 000 scheikundige stoffen op de markt gebracht (de
Deense Probas databank bevat gegevens over 130 000 scheikundige stoffen). Ongeveer
23% van de 50 000 à 100 000 stoffen op de Amerikaanse markt zijn echter polymeren;
andere stoffen worden niet meer of slechts in kleine hoeveelheden geproduceerd. Volgens
de informatie van Huff & Hoel (1992) zouden in de Verenigde Staten 8 500 scheikundige
stoffen geproduceerd worden in hoeveelheden groter dan 10 000 pond (4,5 ton) per jaar
(polymeren, anorganische stoffen en natuurlijk voorkomende stoffen niet meegeteld). Op
grond van de ervaring met dierproeven schatten zij dat 10 à 20% daarvan, hetzij 1 000 à
2 000 stoffen, kankerverwekkende eigenschappen hebben (Huff & Hoel, 1992) en relevante
carcinogenen voor de mens kunnen zijn. In de Europese Gemeenschap worden ongeveer
2 000 verschillende scheikundige stoffen in grote hoeveelheden geproduceerd of
geïmporteerd. In gepollueerde lucht of in emissies die in de omgevingslucht terecht komen,
waren in 1992 reeds meer dan 2 800 verschillende scheikundige stoffen geïdentificeerd
(Lewtas, 1993).
Uit de hierboven vermelde gegevens kan afgeleid worden dat wellicht tienduizenden
carcinogenen op de wereldmarkt aanwezig zijn, dat wellicht honderden (mogelijk 200 à 400)
carcinogenen binnen de Europese Unie op grote schaal gebruikt worden, en dat
omgevingslucht wellicht honderden verschillende carcinogene stoffen bevat.
56

8. Welke zijn de belangrijkste in het leefmilieu aanwezige kankerverwekkende stoffen?
Het is waarschijnlijk dat het ontstaan van nagenoeg alle vormen van kanker door
milieufactoren in de hand kan worden gewerkt. De mate waarin dit gebeurt, is voor de
verschillende types echter sterk verschillend, dit in functie van het relatieve belang van
endogene en exogene factoren. Bijvoorbeeld zijn longkanker, mesothelioom, blaaskanker en
leukemieën wellicht meer dan colonkanker te wijten aan milieufactoren.
De voornaamste mengsels aan carcinogenen in het leefmilieu zijn wellicht deze die
ontstaan als gevolg van onvolledige verbrandingsprocessen in ontploffingsmotoren,
afvalverbrandingsovens en verwarmingsinstallaties en bij het roken van tabak. Polycyclische
aromatische koolwaterstoffen (PAK's) en hun derivaten (vooral nitroderivaten), die voor een
deel ontstaan als gevolg van scheikundige reacties in de atmosfeer, zijn de belangrijkste
carcinogene bestanddelen in deze mengsels.
In tabel 22 volgt een niet-limitatieve lijst van agentia die ongetwijfeld een rol spelen bij
de inductie van kanker en waarvan de meeste in het milieu voorkomen:
Tabel .22: niet-limitatieve lijst van in het milieu voorkomende agentia die mogelijk een rol spelen bij de
inductie van kanker
Agens Blootstelling doorheen Verantwoordelijke sector
- Aflatoxin voedsel landbouw voedingsnijverheid
huishouden
- Alkenen waaronder etheen en omgevingslucht verkeer
propeen
petrochemische industrie
- Aromatische aminen in water drinkwater
- Aromatische aminen in lucht binnenshuislucht
binnenshuispollutie
roken
tabak
- Asbest binnenshuislucht
bouwsector
omgevingslucht
verkeer
drinkwater
voeding
industrie
- Benzeen omgevingslucht
verkeer
binnenshuislucht
petrochemische
ontploffingsmotoren
industrie
- Butadieen binnenshuislucht
omgevingslucht
57
petrochemische industrie
verkeer
- Chlorinated solvents binnenshuislucht industrie
droogkuis
- 3-chloro-4-(dichloromethyl)-5- drinkwater drinkwatervoorziening
hydroxy-2(5H)-furanone
(chlorinatie
humusbevattend water)
van
- Chloroform binnenshuislucht industriële producten
- Dimethylsulfate
- Dioxane
- Dioxines voedsel
petrochemische industrie
omgevingslucht
afvalverbranding

- Environmentele estrogenen zoals
de pesticiden atrazine, chlordane,
DDT, Endosulfan, kepone, en de
plastiek bestanddelen bisfenol A,
58
voeding
drinkwater, binnenshuislucht
gebruik van pesticiden in
landbouw, huis en tuin
industrie en industriële
producten
nonylphenol alsook phtalaten.
- Epichlorohydrin
- Ethylenedibromide voeding?
omgevingslucht?
land- en tuinbouw
- Ethylenedichloride
- fibraten geneesmiddel gezondheidszorg
- Formaldehyde en aceetaldehyde binnenshuislucht nijverheid
bouwmaterialen
- Furanen
- Gealkyleerde derivaten van omgevingslucht
benzeen
- Het benzine additief methyl tertiair omgevingslucht verkeer
butyl ether (MTBE)
petroleumnijverheid
- Houtstof binnenshuislucht houtbewerkende nijverheid
- Hydrazines voeding landbouw
industrie
- Man Made Mineral Fibers; binnenshuislucht
industrie
ceramische vezels zouden
gevaarlijker zijn dan asbest; rotswol,
glasvezels, "slag" zijn gevaarlijk indien
van inadembare afmetingen
omgevingslucht?
- Methylene chloride binnenshuislucht
omgevingslucht?
nijverheid
- 2-Nitropropane
- Nitrosamines (o.a. van belang voor voeding landbouw
hersentumoren?)
- Organophosphaat pesticiden zoals vVoeding
gebruik van pesticiden in
dichlorvos
bBinnenshuislucht landbouw, huis en tuin
- Perchloroethylene
- Phenobarbital geneesmiddel gezondheidszorg
- Plastiek monomeren zoals voeding petrochemische industrie
vinylchloride, vinylacetate, styreen
- Polycyclische aromatische voeding
industrie
koolwaterstoffen en hun nitro- en omgevingslucht
verkeer
lacton-derivaten
verwarming
- Propyleenoxide
- Radon binnenshuislucht bouwsector
natuurlijke omgeving
- silica (kristallijn) omgevingslucht bouwsector
nijverheid
- stofdeeltjes beneden 10 µm omgevingslucht verkeer
nijverheid
- Tetrachloroethyleen
- Trihalomethanen en andere drinkwater landbouw
haloformen in drinkwater en vluchtige
gehalogeneerde koolwaterstoffen in
het algemeen
drinkwatervoorziening
- Vinylbromide petrochemische nijverheid

- Zware metalen zoals cadmium,
chromium en arseen
59
omgevingslucht, voeding
drinkwater
Belangrijke microbiële agentia die kanker induceren:
helicobacter pylori (maagcarcinoom)
"human papilloma" virussen (baarmoederhalskanker, kanker van de penis)
hepatitis B en C virussen: levercarcinoom
blaasparasieten: blaascarcinoom
Prioritaire stoffen
industrie en industriële
producten
afvalverwerking
In tabel 23 volgt een lijst van kankerverwekkende stoffen met ernaast de plaats die ze
innemen in "CERCLA List of Priority Hazardous Substances" van het U.S.A. Agency for
Toxic Substances and Disease Registry. Deze lijst heeft betrekking op plaatselijke
verontreiniging, hoofdzakelijk rond afvalstorten. Op te merken valt dat sommige stoffen of
producten, dubbel voorkomen, namelijk afzonderlijk en behorende tot een klasse. Nietkanker
effecten, voornamelijk ontwikkelingsverstorende, hormonaal verstorende en
neurotoxische effecten, kunnen voor verschillende van deze carcinogenen belangrijker zijn
dan het kankerverwekkend effect.
Tabel 23: Kankerverwekkende stoffen en plaats in CERCLA list of Priority Hazardous Substances
Rangschikking volgens
dalende prioriteit
Stof of klasse van stoffen
1 Arsenic
2 Lood
3 Kwik
4 Vinylchloride
5 Benzeen
6 PCBs
7 Cadmium
8 Benzo(a)pyreen
9 Polycyclische aromatische koolwaterstoffen
10 Benzo(b)fluorantheen
11 Chloroform
12 DDT P,P'-
13 Aroclor 1260 (PCB mengsel)
14 Aroclor 1254 (PCB mengsel)
15 Trichloroethyleen
16 Chroom, hexavalent
17 Dibenzo(a,h)anthraceen
18 Dieldrin
19 Hexachlorobutadiëen
20 DDE, P,P'-
31 Tetrachloroethyleen
44 Pentachlorophenol
80 1,2-dichloroethaan
90 asbest
92 uranium
95 hexachlorobenzeen
102 radon

Gold et al. (1998) rangschikken carcinogene stoffen in functie van de HERP index
(Human exposure/Rodent potency), die aangeeft hoeveel procent van de carcinogene
potentie bij knaagdieren (TD50 in mg/kg/dag) ontvangen wordt door inwoners van de USA.
Een mogelijk probleem met de HERP index is dat rekening gehouden wordt met dosis per kg
lichaamsgewicht per dag, en niet met lichaamsconcentraties (zeer belangrijk bij bioaccumulerende
stoffen) noch "life-time" dosis, en dat dus een onderschatting van het risico
voor de mens mogelijk is (zie hierboven). Gold et al (1998) rekenen voor dat
beroepsblootstellingen wel belangrijk kunnen zijn als oorzaak voor kanker, maar
beschouwen leefmilieupolluenten als weinig belangrijk. De volgens Gold et al. belangrijkste
polluenten in termen van de HERP index zijn opgenomen in onderstaande tabel 24.
Tabel 24: Belangrijkste polluenten uit HERP index (Gold et al., 1998)
Mogelijk gevaar:
HERP (%)
60
Gemiddelde dagelijkse blootstelling in de
U.S.A (in vermelde context)
Overeenstemmende dagelijkse
dosis voor de mens van het
carcinogeen
140 Ethyleendibromide
Ethyleendibromide
arbeiders (voor 1977)
150 mg
6,8 1,3-Butadieen
1,3-Butadieen
rubber arbeiders (1978-1986)
66 mg
6,1 Tetrachloroethyleen
Tetrachloroethyleen
droogkuiswerkers(1980-1990)
433 mg
4,0 Formaldehyde
Formaldehyde
arbeiders
6,1mg
1,4 "Mobile home" lucht Formaldehyde
2,2 mg
0,9 Methyleen chloride
Methyleen chloride
arbeiders
471 mg
0,4 Binnenshuislucht Formaldehyde
598 µgram
0,003 Binnenshuislucht Benzeen
155 µgram
0,002 Ethylene thiourea (gemiddelde blootstelling Ethylene thiourea
USA in 1990)
9,51 µgram
0,002 DDT (gemiddelde blootstelling USA voor
1972)
DDT 13,8 µgram
0,0007 Dioxine: TCDD TCDD
12,0 µgram;

9. Besluit
Er zijn goede redenen om aan te nemen dat de introductie van een fysisch-chemische
hygiëne een nodige voorwaarde is om tot een effectieve preventie van kanker en andere
milieu-gebonden aandoeningen te komen. De fysisch chemische hygiëne bestaat erin de
blootstelling aan sommige types van stralingen, aan reactieve scheikundige stoffen en aan
receptor-bindende en hormoonverstorende stoffen zoveel mogelijk te beperken. Een en
ander in analogie met de invoering van de anti-microbiële hygiëne, die heeft toegelaten de
gevallen van infectieziekten in een belangrijke mate te verminderen, lang voor de introductie
van de antibiotica.
61
Inderdaad:
- het aantal kankerverwekkende stoffen is zeer groot. Ongeveer 10% van de scheikundige
stoffen zou een carcinogene activiteit hebben (Huff, 1993); structuuractiviteit analyses
(QSAR) doen vermoeden dat 2 à 3% van de volumetrisch meest geproduceerde stoffen
in Europa een oestrogene werking bezitten (Karcher, 1996)
- de onzekerheden m.b.t. hun potentie en de verhoudingen tussen de verschillende risico's
zijn groot. Het stellen van prioriteiten met behulp van vergelijkende risicoanalyse is zeer
moeilijk en gaat gepaard met grote onzekerheden (Finkel, 1995).
- de blootstelling aan reactieve scheikundige stoffen en aan stoffen met een
hormoonachtige werking dient zoveel mogelijk beperkt.
Dat chemische hygiëne ook van groot belang is voor de preventie van congenitale
misvormingen en ontwikkelingsstoornissen wordt, tenminste als het over medicatie gaat,
algemeen aanvaard. De problematiek van de gezondheidsrisico's verbonden aan dioxineblootstelling
moet in dit kader gezien worden. Op grond van de confrontatie van
epidemiologische gegevens met de kwantitatieve risicoschattingen inzake het
kankerverwekkend effect van individuele agentia, zijn er redenen om te vrezen dat we het
kankerverwekkend effect, en meer in het algemeen het gezondheidsschadend effect van
het geheel van de exogene, in de brede zin van het woord vervuilende, substanties
onderschatten. We slagen er, als we het kankerverwekkend effect van alle exogene agentia
in de voeding optellen, slechts in om 1 % van onze kankerincidentie te verklaren (Lutz &
Schlatter 1992). Daar waar exogene factoren in de voeding vermoedelijk verantwoordelijk
zijn voor ongeveer 25% van het aantal kankergevallen. Slechts 6% van alle gevallen van
kanker in de hele wereld kunnen, op basis van de vandaag beschikbare epidemiologische
gegevens, verklaard worden door polluenten in het leefmilieu en contaminanten in de
voeding. Maar wellicht is de werkelijke impact van milieufactoren veel groter. Zulks werd
eerder, op grond van epidemiologische en moleculair-celbiologische gegevens,
geargumenteerd. Op grond van de beschikbare gegevens zijn PAK’s en hun atmosferische
reactieproducten (ontstaan als gevolg van onvolledige verbrandingsprocessen in
ontploffingsmotoren, afvalverbrandingsovens en verwarmingsinstallaties en bij het roken van
tabak) dioxineachtige stoffen en zware metalen wellicht de belangrijkste kankerverwekkende
stoffen Bij het inschatten van de gezondheidseffecten van luchtverontreiniging dient men
zich ervan bewust te zijn dat blootstelling van de mens meer via voeding dan via
ingeademde lucht gebeurt! Aan dioxines zijn we vooral blootgesteld doorheen vetrijke
dierlijke voedingsstoffen (bioaccumulatie) en aan polycyclische aromatische koolwaterstoffen
doorheen plantaardige voedingsstoffen waarop deze werden neergeslagen.
Prioriteiten bij het invoeren van deze fysisch-chemische hygiëne zijn ongetwijfeld het
saneren van de voedselketen, het inperken van blootstelling aan polluenten te wijten aan het
verkeer en het inperken van het gebruik van pesticiden

De bewaking van het leefmilieu mag niet uitsluitend berusten op scheikundige
metingen, maar moet ook effectgerichte biomonitoring inhouden. Voor wat de bewaking van
mutagene stoffen betreft moet de klemtoon liggen op metingen op milieustalen, terwijl voor
epigenetische effecten de klemtoon eerder moet gelegd worden op biomonitoring
(moleculair-epidemiologische waarnemingen) op de mens.
62

Addenda
63
Addendum 1
Epigenetische carcinogenen en/of Tumorpromotors
Het begrip epigenetisch carcinogeen is in essentie een mechanistisch begrip. Het overlapt
echter grotendeels met het begrip tumorpromotor, dat in essentie voortvloeit uit
experimentele waarnemingen m.b.t. agentia die het ontstaan van tumoren bij proefdieren
bevorderen wanneer zij toegediend worden na een kankerinitiërend (genotoxisch) agens.
Epigenetische carcinogenen beïnvloeden genexpressie via
- hormonale effecten
- andere receptor-gemediëerde effecten. De tumorpromoverende phorbolester TPA
bindt aan een plasmamembraanreceptor; het dioxine TCDD bindt op de
Arylhydrocarbon Receptor (AhR) die behoort tot de bHLH (basic helix-loop-helix)
superfamilie van DNA bindende eiwitten (Fernandez-Salguero P. et al.,1995).
- verstoren van de signaaltransductie van de plasmamembraan naar de celkern
- toxische of verwondingseffecten
- metabole effecten. Bijzonder belangrijk is hier het verhogen, door gestegen productie
of door verminderde inactivatie, van de intracellulaire concentratie aan geactiveerde
vormen van zuurstof (zoals H2O2, het superoxide anion O2 - , het hydroxylradikaal
°OH). Dit leidt tot auto-oxidatieve kettingreacties waarbij allerlei vrije radicalen
worden gevormd. De verhoging van de concentratie aan actieve vormen van zuurstof
speelt wellicht een belangrijke rol bij de tumorpromotie door hypolipidemiërende
geneesmiddelen, die een proliferatie van peroxisomen induceren en de β oxidatie
van vetzuren intensifiëren.
om, op een rechtstreekse wijze of via het
- stimuleren van de celdeling, onder meer via opdrijven van de expressie van
groeifactoren
- verbreken van de cel-cel communicatie
- verbreken van de cel-cel adhesie
- bevorderen van andere kenmerken van het tumoraal fenotype
- beïnvloeden van differentiatie
- bevorderen van de instabiliteit van het genoom door inductie van recombinagene
activiteit.
te leiden tot de expressie van de kankerinitiërende mutaties die reeds gebeurd zijn in genen
betrokken bij sociale controle en, eventueel als resultaat hiervan, tot de expansie van een
kloon van gemuteerde cellen. Actieve vormen van zuurstof en andere vrije radicalen kunnen
ook mutaties veroorzaken, hetgeen impliceert dat het onderscheid epigenetisch en
mutageen niet altijd strikt is.
Het bestaan van een kloon cellen die één of meerdere kankerinitiërende mutaties
dragen, verhoogt de kans dat een bijkomende initiërende (of tot progressie leidende) mutatie
zich voordoet. De bevordering van de instabiliteit van het genoom draagt uiteraard op
zichzelf bij tot een verhoogde kans op bijkomende mutaties (in de brede zin van het woord).
Dat tumorpromotie in elk geval bijdraagt tot het proliferatief aspect van het tumoraal fenotype
blijkt onder meer uit het feit dat, bij de inductie van huidkankers bij muizen, de toepassing
van een carcinogeen gevolgd door een tumorpromotor, de verhouding goedaardige tumoren

versus kwaadaardige tumoren doet stijgen, in vergelijking met enkel toedienen van een
carcinogeen.
Meestal wordt aangenomen dat de dosis-respons curve voor de inductie van kanker bij
lage dosis verloopt volgens een multiplicatief lineair model beschreven door P(D)= (1+ßD)
P°, waarin P en P° respectievelijk het totale en het achtergrondrisico voorstellen, D de dosis
van een bepaald agens en ß een risicocoëfficiënt (Storer et al., 1988). Dit houdt in dat, bij
lage dosis, een carcinogeen alleen tumoren zou verwekken van een soort en in
omstandigheden waarin die ook spontaan minstens in een zekere mate voorkomen.
Blootstelling aan tumorpromotors leidt ertoe dat een lage dosis van een carcinogeen ook
tumoren verwekt van een soort die spontaan niet voorkomen (Burns et al., 1983; Ehrenberg
et al., 1996).
Van belang met betrekking tot chemopreventie van kanker, is het concept dat
tumorpromotie wellicht binnen de tien jaren vóór de klinische diagnose plaats grijpt; zo is de
gemiddelde latentieperiode tussen de start van promotie door externe oestrogenen en de
diagnose van endometriumkanker gemiddeld zeven jaar (Jick et al, 1979).
Epigenetische carcinogenen zullen in sommige gevallen slechts actief zijn boven een
kritische dosis.Wanneer zij echter interageren met receptoren waarmee zij een hoge affiniteit
vertonen en die ook reeds door andere stoffen of door endogene hormonen geactiveerd
worden, is het veilig aan te nemen dat er geen echte kritische dosis kan onderscheiden
worden en dat ook zeer lage concentraties een zeker effect kunnen hebben.
64

65
Addendum 2.
Overschatting van het kankerrisico bij lineaire extrapolatie van hoge naar zeer lage
dosis van een mutageen agens (In samenwerking met Dr. ir. Filip Beirens)
Carcinogeen effect van lage dosissen. Extrapolatie uitgaande van hoge dosissen Laten we
een vereenvoudigd model beschouwen, waarin kanker ontstaat door de accumulatie van
onafhankelijke mutaties in ß verschillende genen gekozen uit ? genen waarvan de mutatie tot
de carcinogenese kan bijdragen. De incidentie van kanker zal, in dit model, bij benadering,
functie zijn van de macht ß van de mutatiefrequentie (Armitage, 1985) of, voor ß klein in
vergelijking met ?, van de macht ß van de frequentie m van het voorkomen van een mutatie
in één van de ? genen, met m=?f, waarin f de (gemiddelde) mutatiefrequentie per gen
voorstelt. De spontane mutatiefrequentie f per gen of m=?f voor ? genen zal
overeenstemmen met een relatief risico (RR) op kanker gelijk aan 1 (wat uiteraard een
vereenvoudiging is, onder meer omdat mutaties ook kunnen optreden in de afwezigheid van
celdeling (Hall, 1991; Strauss, 1992) en omdat sommige mutaties een belangrijk effect
kunnen hebben op de frequentie van daarop volgende mutaties). Wanneer de
mutatiefrequentie stijgt tengevolge van een blootstelling aan mutagene agentia dan zal, in dit
eenvoudig model, de stijging van het relatief risico op kanker gegeven worden door:
RRc(m)= 1 mß/sß = (1+g)ß (1)
waarin RRc(m) het RR bij mutatiefrequentie m voorstelt, met m= s + gs= s(1+ g), s zijnde de
spontane mutatiefrequentie, g de fractie van bijkomende mutatiefrequentie en ß = het aantal
onafhankelijke mutaties nodig voor het ontstaan van kanker. Zij RRc(m1) de waarde van het
relatief risico, bereikt bij een totale uiteindelijke mutatiefrequentie gelijk aan m1, van waaruit
een lineaire interpolatie met het punt (m=s, RRc(m)=1) wordt uitgevoerd. Zij RRr(m*) het
relatief risico, berekend middels deze lineaire interpolatie, bij een mutatiefrequentie m*, met
s

Addendum 3.
Het kankerverwekkend effect van een welbepaalde dosis van een genotoxische
kankerverwekkende stof neemt toe naarmate de populatie die de blootstelling ondergaat
een hogere mutatiefrequentie vertoont tengevolge van diverse andere blootstellingen.
Laten we hetzelfde vereenvoudigd model beschouwen als in addendum 1. Wanneer
de mutatiefrequentie stijgt tengevolge van een blootstelling aan mutagene agentia zal, in
dit eenvoudig model, de stijging van het relatief risico op kanker gegeven worden door:
RRc(m)= 1 mß /sß = (1+g) ß (1)
waarin RRc(m) het RR bij mutatiefrequentie m voorstelt, met m= s + gs= s(1+ g), s zijde
de spontane mutatiefrequentie, g de fractie van bijkomende mutatiefrequentie en ß = het
aantal onafhankelijke mutaties nodig voor het ontstaan van kanker.
- Zij situatie I een toestand waarin een populatie geen enkele genotoxische blootstelling
ondergaat en een mutatiefrequentie gelijk aan s vertoont.
- Zij situatie II een toestand waarin een populatie enkel is blootgesteld aan het genotoxisch
kankerverwekkend agens A, in een welbepaalde lage dosis; Zij a de fractie van
bijkomende mutatiefrequentie geïnduceerd door deze welbepaalde lage dosis.
- Zij b de fractie van bijkomende mutatiefrequentie geïnduceerd door diverse genotoxische
agentia waaraan blootstelling bestaat in situatie III.
- Zij situatie IV een toestand waarin dezelfde blootstelling aan diverse genotoxische
agentia bestaat als in situatie III resulterend in een toename van de mutatiefrequentie
met dezelfde bijkomende fractie b, met daarbovenop een blootstelling aan het
genotoxisch kankerverwekkend agens A, in dezelfde welbepaalde lage dosis die een
fractie van bijkomende mutatiefrequentie a induceert.
Het relatief risico op kanker in situatie I (RRI) bedraagt per definitie 1.
Het relatief risico op kanker in situatie II (RRII) bedraagt (1+a) ß .
Het relatief risico op kanker in situatie III (RRIII) bedraagt (1+b) ß .
Het relatief risico op kanker in situatie IV (RRIV) bedraagt (1+a+b) ß .
Het verschil in het relatief risico op kanker, en dus ook het absoluut aantal gevallen van
kanker geïnduceerd als gevolg van blootstelling aan A, zal echter groter zijn wanneer men
situatie IV vergelijkt met situatie III dan wanneer men situatie II vergelijkt met situatie I, of,
anders gezegd, wanneer een bepaalde blootstelling aan agens A plaatsgrijpt in een context
waarin tengevolge van blootstelling aan diverse agentia de mutatiefrequentie reeds verhoogd
is, dan zal die bepaalde blootstelling aan A meer gevallen van kanker induceren dan
wanneer dezelfde blootstelling plaats heeft in omstandigheden waarin de mutatiefrequentie
gelijk is aan de spontane en niet verhoogd wordt door andere blootstellingen.
Inderdaad,
(RRII)-(RRI)= (1+a) ß -1
(RRIV)- (RRIII)= (1+a+b) ß - (1+b) ß
en (1+a+b) ß - (1+b) ß is steeds groter dan (1+a) ß -1
Cijfervoorbeeld:
zij a= 0.001, b=0.1 en ß=6 (zoals wellicht voor het merendeel van de kankers)
(RRII)-(RRI)= 1.001 6 -1= 0.006015
(RRIV)- (RRIII)=1.101 6 - 1.1 6 =1.781246 - 1.771561= 0.009685
In ons cijfervoorbeeld (met naar mijn mening vrij realistische waarden voor a maar een lage
waarde voor b) blijkt de blootstelling aan een welbepaalde lage dosis van agens A 61% meer
gevallen van kanker te induceren in een situatie waarin er ook andere blootstellingen aan
diverse agentia zijn (zoals in reëele omstandigheden) dan in een situatie met minder of geen
andere blootstellingen (zoals in experimentele omstandigheden).
66

Addendum 4
Het belang van synergisme in de carcinogenese.
Wanneer het carcinogeen effect van blootstelling, aan twee carcinogenen samen,
significant groter is dan de som van de effecten van blootstelling aan elk van de
carcinogenen afzonderlijk, heeft men te maken met synergisme. Significant synergisme in de
inductie van longkanker werd beschreven voor roken en respectievelijk werken in
uraniummijnen of beroepsmatige blootstelling aan asbest of arsenicum. Ook zouden alcohol
en roken een significant synergistisch effect hebben op de inductie van kanker van de
mondholte en de slokdarm, en blootstelling aan cadmium en roken op de inductie van
nierkanker. Beroepsmatige blootstelling aan één of meerdere stoffen (asbest, polycyclische
aromatische koolwaterstoffen (zoals vervat in roet, teer of minerale oliën), chroom, nikkel,
arseen-houdende verbindingen, bis-chloromethyl-ether, chloromethyl-methyl-ether, vinyl
chloride) waarvan geweten is dat zij longkanker induceren bij de mens, gaat in een sterk
geïndustrialiseerde streek in Lombardije (Noord-Italië) zowel voor rokers als voor niet-rokers,
gepaard met een gemiddeld 2.1 maal verhoogd risico op longkanker (niet roken, geen
blootstelling: risico=1 ; niet roken, wel blootstelling : risico=2,5; roken zonder blootstelling:
risico=9; roken en blootstelling: risico=19!) (Pastorino et al., 1984). De beroepsblootstelling
blijkt synergistisch te werken met roken en is verantwoordelijk (nodig, maar niet noodzakelijk
voldoende) voor 33% van alle gevallen van longkanker in deze streek, terwijl roken
verantwoordelijk is (nodig maar niet noodzakelijk voldoende) voor 81%. Samen zijn beide
risicofactoren verantwoordelijk voor (slechts) 89% van alle gevallen van longkanker. Dit
impliceert dat een zeer groot aantal gevallen van longkanker in de betreffende streek kan
vermeden worden door het uitschakelen van één (om het even welke van beide) factoren.
Het lijkt waarschijnlijk dat het niet onderkennen van de synergistische actie van tabaksrook
met moeilijk te identificeren beroeps- en omgevingsfactoren geleid heeft tot een aanzienlijke
onderschatting van het effect van deze laatste: veel tabaksrook- gerelateerde kankers
kunnen mede onder invloed van carcinogene agentia uit arbeidsmidden of leefmilieu
ontstaan zijn.
67

Addendum 5.
Verband tussen "cumulative rate" en cumulatief risico. Definitie van de parameter
"Levenslang risico"
Het cumulatieve risico is de probabiliteit dat een individu de ziekte ontwikkelt in de loop
van een bepaalde periode, in afwezigheid van enige andere doodsoorzaak. De "cumulative
incidence rate" wordt bekomen door de som te maken van alle leeftijdsspecifieke "incidence
rates" en is een goede benadering voor het cumulatief risico voor waarden van dit risico
beneden de 10%. Voor hogere waarden resulteert de "cumulative rate" in een overschatting
van het cumulatieve risico. Het precieze mathematisch verband tussen "cumulative rate" en
cumulatief risico wordt gegeven door
cumulatief risico= 1-exp(-cumulative rate).
Een "cumulative rate" van 1% stemt overeen met een cumulatief risico van 0,995%, een
"cumulative rate" van 10% stemt overeen met een cumulatief risico van 9,52%, een
"cumulative rate" van 50% stemt overeen met een cumulatief risico van 39,35%.
Het levenslang risico is de som over alle leeftijdsintervallen van de probabiliteit te leven
bij het begin van een bepaald leeftijdsinterval (bijvoorbeeld 60-64 jaar) vermenigvuldigd met
de kans, berekend op basis van de leeftijdsspecifieke incidenties, kanker te ontwikkelen
tijdens dat interval. Daarbij wordt dus rekening gehouden met het feit dat personen kunnen
overlijden tengevolge van diverse oorzaken.
68

Addendum 6
69
Incidentie van kinderkanker in Europa in verschillende geografische streken.
Volgende twee tabellen werden overgenomen uit het "Draft Baseline report on
Childhood Cancer in the framework of the European Environment and Health Strategy (CON
(2003) 338 final)" van de "Technical Working Group on priority diseases, subgroup childhood
cancer" van de Europese Commissie.
Table 1. Incidence rates per million per year of all cancers in children (0-14 yrs) in Europe in the 1980s
– 90s
(specific time periods below). *
Rate Boys Rate girls
Total
cases
Bulgaria 1980-89 112,0 86,6 1906
Croatia 1987-90 183,2 154,8 619
Czech Republic 1980-89 137,0 113,1 2894
Denmark 1983-91 168,1 148,9 1241
Estonia 1980-89 134,4 117,1 416
Finland 1980-89 163,5 143,1 1420
France Lorraine 1983-92 148,6 128,4 668
France Provence-Alpes-Côte d’ Azur and Corsica 1984-92 142,6 128,7 975
France others 1983-92 141,2 128,1 2538
Germany former GDR 1981-89 137,3 117,9 3653
Germany former FRG 1985-90 144,1 119,3 7036
Germany 1991-95 145,8 118,6 8452
Hungary 1985-90 124,1 99,4 1361
Iceland 1960-89 120,6 100,4 211
Italy Piedmont 1982-89 151,8 139,0 750
Italy others 1980-91 152,5 133,8 1638
Netherlands 1989-92 149,9 119,9 1457
Norway 1980-89 163,5 139,8 1201
Poland 1980-89 126,4 99,1 651
Portugal 1989-92 163,1 155,4 680
Slovakia 1980-89 139,9 118,0 1690
Slovenia 1981-90 138,2 98,4 488
Spain Valencia 1983-90 158,6 131,9 509
Spain others 1982-91 154,7 127,0 1885
Sweden 1980-89 157,4 151,2 1590
Switzerland 1980-92 155,4 132,7 931
England and Wales 1981-90 130,8 113,1 11352
Scotland 1981-90 137,0 112,1 1201
* data from Parkin etal (1998)

Table 2. Childhood cancer incidence rates per 100 000 per year in Europe, in the 1990s (specific time
periods below). *
ASR EUROPEAN All sites, males, 0-14 All sites, females, 0-14
Countries/Regions Cases Rate LL UL Cases Rate LL UL
Austria, Tyrol (1993-1997) 41 12,76 8,85 16,67 34 11,26 7,47 15,05
Austria, Vorarlberg (1993-1997) 24 13,53 8,11 18,96 18 11,06 5,94 16,18
Belarus (1993-1997) 869 15,13 14,11 16,15 819 14,64 13,62 15,66
Belgium, Flanders (excl. Limburg) (1997-1998) 153 17,30 14,55 20,06 132 15,77 13,07 18,48
Belgium, Limburg (1997-1998) 21 15,55 8,85 22,24 16 11,61 5,89 17,32
Croatia (1993-1997) 282 13,17 11,62 14,71 214 10,57 9,14 12
Czech Republic (1993-1997) 576 12,05 11,05 13,04 453 9,94 9,02 10,87
Denmark (1993-1997) 373 15,90 14,29 17,52 281 12,58 11,11 14,06
Estonia (1993-1997) 100 13,34 10,67 16,01 96 13,46 10,71 16,22
Finland (1993-1997) 417 17,29 15,62 18,95 384 16,55 14,89 18,21
France, Bas-Rhin (1993-1997) 86 17,44 13,75 21,14 43 9,04 6,33 11,75
France, Calvados (1993-1997) 30 9,08 5,81 12,35 20 6,31 3,52 9,09
France, Cote d'Or (1993-1997) 0 0,00 0 0 0 0 0 0
France, Doubs (1993-1997) 38 14,62 9,95 19,3 20 8,6 4,81 12,4
France, Haut-Rhin (1993-1997) 55 15,45 11,36 19,55 39 11,38 7,8 14,96
France, Herault (1993-1997) 75 19,23 14,86 23,59 49 13,34 9,6 17,09
France, Isere (1993-1997) 110 19,53 15,86 23,2 87 16,57 13,08 20,07
France, Manche (1994-1997) 30 15,16 9,69 20,62 19 10,11 5,53 14,7
France, Somme (1993-1997) 41 14,75 10,2 19,3 34 12,48 8,26 16,71
France, Tarn (1993-1997) 21 14,24 8,09 20,39 17 12,37 6,45 18,29
Germany, Saarland (1993-1997) 75 18,19 14,06 22,33 61 15,52 11,61 19,43
Iceland (1993-1997) 24 14,58 8,74 20,41 22 14 8,15 19,85
Ireland (1994-1997) 238 13,90 12,11 15,7 194 11,96 10,26 13,67
Italy, Biella Province (1995-1997) 9 27,85 9,6 46,1 6 19,57 3,88 35,25
Italy, Ferrara Province (1993-1997) 24 28,87 17,23 40,51 14 17,66 8,34 26,99
Italy, Florence (1993-1997) 63 18,91 14,22 23,6 60 19,22 14,34 24,1
Italy, Genoa Province (1993-1996) 34 18,10 11,99 24,2 28 16,17 10,16 22,18
Italy, Liguria (1996-1997) 0 0,00 0 0 0 0 0 0
Italy, Macerata Province (1993-1997) 12 13,88 6 21,76 11 11,72 4,74 18,7
Italy, Modena Province (1993-1997) 27 14,45 8,99 19,91 19 10,83 5,95 15,71
Italy, North East (1995-1997) 67 16,42 12,48 20,36 63 15,84 11,92 19,77
Italy, Parma Province (1993-1997) 21 20,55 11,73 29,38 13 12,22 5,56 18,88
Italy, Ragusa Province (1993-1997) 21 15,19 8,66 21,72 19 14,13 7,74 20,52
Italy, Romagna (1993-1997) 34 12,06 7,98 16,13 40 15,2 10,46 19,93
Italy, Sassari (1993-1997) 32 16,57 10,75 22,38 20 11,37 6,31 16,42
Italy, Torino (1993-1997) 53 20,71 15,12 26,3 42 17,27 12,03 22,51
Italy, Umbria (1994-1996) 30 19,72 12,62 26,83 28 18,79 11,78 25,8
Italy, Varese Province (1993-1997) 48 17,23 12,33 22,13 49 19,02 13,67 24,36
Italy, Venetian Region (1993-1996) 95 19,30 15,4 23,19 84 17,84 14,02 21,67
Latvia (1993-1997) 119 10,00 8,16 11,84 96 8,49 6,75 10,24
Lithuania (1993-1997) 260 13,19 11,57 14,82 213 11,26 9,73 12,79
Malta (1993-1997) 39 19,44 13,31 25,57 26 13,72 8,42 19,03
The Netherlands, Eindhoven (1993-1997) 80 17,58 13,72 21,43 56 12,86 9,49 16,24
The Netherlands, Maastricht (1993-1997) 54 15,07 11,04 19,09 50 14,72 10,63 18,81
Norway (1993-1997) 349 16,02 14,34 17,7 293 14,22 12,59 15,85
Poland, Cracow (1993-1997) 45 13,95 9,76 18,13 41 13,06 8,94 17,19
70

Poland, Kielce (1993-1996) 65 12,84 9,66 16,02 55 11,21 8,19 14,24
Poland, Lower Silesia (1993-1997) 202 13,42 11,52 15,32 169 11,99 10,13 13,85
Poland, Warsaw city (1993-1997) 108 16,23 13,03 19,42 81 13,5 10,44 16,56
Portugal, Vila Nova de Gaia (1993-1997) 21 18,56 10,47 26,65 14 12,57 5,86 19,27
Russia, St Petersburg (1994-1997) 221 14,49 12,48 16,5 168 11,75 9,88 13,62
Slovakia (1993-1997) 417 14,23 12,85 15,61 319 11,39 10,12 12,65
Slovenia (1993-1997) 123 14,05 11,52 16,58 120 14,36 11,73 16,98
Spain, Albacete (1993-1997) 18 10,95 5,86 16,04 18 11,98 6,4 17,56
Spain, Asturias (1992-1995) 44 14,75 10,18 19,31 40 13,58 9,17 18
Spain, Canary Islands (1993-1995) 60 14,86 11,03 18,69 57 14,01 10,3 17,72
Spain, Cuenca (1993-1997) 10 14,43 5,43 23,44 9 12,63 4,29 20,98
Spain, Girona (1994-1997) 17 14,33 7,48 21,17 16 14,09 7,13 21,05
Spain, Granada (1993-1997) 49 12,32 8,84 15,81 47 12,49 8,88 16,1
Spain, Mallorca (1993-1996) 37 17,14 11,54 22,73 19 9,64 5,25 14,03
Spain, Murcia (1993-1996) 67 16,03 12,13 19,93 61 14,73 10,96 18,5
Spain, Navarra (1993-1997) 44 21,63 15,13 28,13 24 13,6 8,05 19,16
Spain, Tarragona (1993-1997) 37 16,39 11,01 21,76 28 13,37 8,34 18,4
Spain, Zaragoza (1991-1995) 71 24,68 18,8 30,55 51 18,3 13,15 23,46
Sweden (1993-1997) 703 16,74 15,5 17,98 530 13,33 12,19 14,46
Switzerland, Basel (1993-1997) 23 13,84 8,17 19,51 25 16,13 9,8 22,47
Switzerland, Geneva (1993-1997) 31 19,51 12,64 26,37 19 12,04 6,62 17,45
Switzerland, Graubunden and Glarus (1993-1997) 12 11,32 4,89 17,74 13 13,18 6 20,37
Switzerland, Neuchatel (1993-1996) 11 19,87 8,12 31,61 9 16,69 5,78 27,61
Switzerland, St Gall-Appenzell (1993-1997) 39 14,91 10,22 19,6 29 11,98 7,61 16,36
Switzerland, Ticino (1996-1997) 7 15,57 3,99 27,16 7 17,03 4,36 29,71
Switzerland, Valais (1993-1997) 27 20,21 12,58 27,84 10 8,2 3,11 13,29
Switzerland, Vaud (1993-1996) 43 20,37 14,28 26,45 31 15,49 10,03 20,94
Switzerland, Zurich (1993-1996) 62 16,35 12,27 20,42 52 14,61 10,63 18,58
UK, England (1993-1997) 3352 14,05 13,58 14,53 2724 11,73 11,29 12,18
UK, England, East Anglia (1993-1997) 113 11,26 9,18 13,34 91 9,46 7,51 11,41
UK, England, Merseyside and Cheshire (1993-
1997) 165 13,55 11,47 15,62 138 12,19 10,15 14,23
UK, England, North Western (1993-1997) 273 13,32 11,74 14,9 251 12,95 11,34 14,55
UK, England, Oxford Region (1993-1997) 198 14,79 12,72 16,85 166 13,14 11,14 15,14
UK, England, South Thames (1993-1997) 492 15,28 13,93 16,63 370 12,1 10,87 13,34
UK, England, South and Western Regions (1993-
1997) 527 17,45 15,95 18,94 493 17,3 15,76 18,83
UK, England, Trent (1993-1997) 312 13,46 11,97 14,96 233 10,59 9,23 11,95
UK, England, West Midlands Region (1993-1997) 365 13,78 12,37 15,2 315 12,4 11,03 13,78
UK, England, Yorkshire (1993-1997) 248 13,43 11,76 15,11 193 11,05 9,49 12,62
UK, Northern Ireland (1993-1997) 159 16,34 13,79 18,89 128 13,81 11,41 16,21
UK, Scotland (1993-1997) 359 14,84 13,3 16,38 271 11,7 10,3 13,09
Yugoslavia, Vojvodina (1993-1997) 80 8,76 6,83 10,68 71 8,17 6,26 10,08
71
• data from Parkin et al (2002)

Literatuur
Adami H.O., Bergstrom R., Sparen P., Baron J, (1993) Increasing cancer risk in younger birth cohorts in Sweden,
Lancet, 341(8848): 773-7,
Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.D., (1994) Molecular biology of the cell, Garland Publ.
Inc. blz 243.
Alves S; PrataMJ; FerreiraF; AmorimA (2000) Screening of thiopurine S-methyltransferase mutations by
horizontal conformation-sensitive gel electrophoresis, Hum-Mutat,2000; 15(3): 246-53
Amaral-Mendes J.J., Pluygers E., Farina, J. (1995) Environmental health and ecotoxicology: an indispensable
link, In: D.J Rapport, CL Gaudet and P Calow (Eds) Evaluating and monitoring the health of large-scale
ecosystems Springer-Verlag, Berlin NATO ASI Series, vol 128, pp 77-93
Ames BN; Gold LS (1998): he causes and prevention of cancer: the role of environment Biotherapy 1998;11(2-
3):205-20
Amos-CI; Xu-W; Spitz- MR(1999) Is there a genetic basis for lung cancer susceptibility? In ‘Chemoprevention of
Cancer A clinical update’ Eds H-J Senn, A Costa and VC Jordan Springer-Verlag Berlin-Heidelberg 1999, p3-12
(A book in the Series “Recent Results in Cancer Research”, Vol 151).
Ammenheuser-MM; Hastings-DA; Whorton-EB Jr; Ward-JB Jr (1997) Frequencies of hprt mutant lymphocytes in
smokers, non-smokers, and former smokers, Environ-Mol Mutagen, 30(2): 131-8.
Andreasen A.H., Andersen K.W., Madsen M.,, Mouridsen H., Olesen K.P., Lynge E. (1994) Regional trends in
breast cancer incidence and mortality in Denmark prior to mammographic screening, Br. J. Cancer, 70(1): 133-7.
Armitage P. (1985) Multistage models of carcinogenesis, Environ. Health. Perspect, 63: 195-201.
Au W.W.; Ramanujam V.M.; Ward –J.B. Jr.; Legator M.S. (1991): Chromosome aberrations in lymphocytes of
mice after sub-acute low-level inhalation exposure to benzene, Mutat-Res, 1991 Jun; 260(2): 219-24.
Au W.W. (2001) : Life style factors and acquired susceptibility to environmental disease, Int-J-Hyg-Environ-
Health,2001 Oct; 204(1): 17-22,.
Axelson O. (1986) Environmental epidemiology, Proceeding of the First International Symposium on Primary
Prevention and Cancer, Antwerp, Belgium, March 19-22.
Bastlova Tatiana; Vodicka Pavel; Peterkova Katerina; Hemminki Kari; Lambert Bo (1995): yrene oxide-induced
HPRT mutations, DNA adducts and DNA strand breaks in cultured human lymphocytes,Carcinogenesis; 16:10,
2357-62, 1995.
Beninson, D. (1996) Risk of Radiation at Low Dose, The Sievert Lecture Proceedings of the 9th Conference of the
International Radiation protection Association, Vienna, 14/4/96.
Bingham E. & Maltoni C. op het Symposium "Preventive Strategies for living in a Chemical World" van het
Collegium Rammazinni te Washington 3 tot 5 november 1995
Birnbaum L.S. (1994), The mechanism of dioxin toxicity: relationship to risk assessment, Environ Health Perspect
102(Suppl 9) 157-167.
Blair V., Birch J.M. (1994a) Patterns and temporal trends in the incidence of malignant disease in children: I,
Leukaemia and lymphoma, Eur. J. Cancer, 30A(10): 1490-8.
Blair V., Birch J.M. (1994b) Patterns and temporal trends in the incidence of malignant disease in children: II,
Solid tumours of childhood, Eur. J. Cancer, 30A(10): 1498-511.
Blankenship-A; Matsumura-F (1997) 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced activation of a protein tyrosine
kinase, pp60src, in murine hepatic cytosol using a cell-free system, Mol-Pharmacol, 1997 Oct; 52(4): 667-75.
Boström C.E., Almen J., Steen B., Westerholm R., (1994) Human exposure to urban air pollution, Environ. Health
Perspect, 102 (Suppl 4): 39-47.
Bouffler SD (1998): Involvement of telomeric sequences in chromosomal aberrations, Mutat Res 1998 Aug
3;404(1-2):199-204
Brasseur, G., Hitchman, M.H. (1988) Stratospheric response to trace gas perturbations: Changes in ozone and
temperature distributions, Science, 240(4852); 634-637,
Bunin G.R., Feuer E.J., Witman P.A., Meadows A.T. (1996) Increasing incidence of childhood cancer: report of 20
years experience from the greater Delaware Valley Pediatric Tumor Registry, Paediatr Perinat Epidemiol; 10
(3):319-338.
72

Buntinx R, Cloes E, Dhollander D, Lousbergh D, Op De Beek L, Lummens JL, Salk E, Van Denbrande J, Van
Waes A, (2000) Incidence of cancer in the Belgian Province of Limburg 1996-1998, Limburgse kankerstichting
Hasselt, Diepenbeek.
Burkhart-Schultz-KJ; Thompson-CL; Jones-IM (1996) Spectrum of somatic mutation at the hypoxanthine
phosphoribosyltransferase (hprt) gene of healthy people, Carcinogenesis, 17(9): 1871-83.
Burns-F; Albert-R; Altshuler-B; Morris-E (1983), Approach to risk assessment for genotoxic carcinogens based on
data from the mouse skin initiation-promotion model, Environ-Health-Perspect, 1983 Apr; 50: 309-20
Carere-A; Antoccia-A; Crebelli-R; Degrassi-F; Fiore-M; Iavarone I; Isacchi-G; Lagorio-S; Leopardi-P; Marcon-F;
et-al (1995): Genetic effects of petroleum fuels: cytogenetic monitoring of gasoline station attendants, Mutat-Res;
VOL 332, ISS 1-2, 1995, P17-26
Carstensen, JM, Pershagen, G, Eklund, G (1988) Smoking-adjusted incidence of lung cancer among Swedish
men in different occupations, Int. J. Epidemiol., 17(4): 753-8.
Chaloupka-K; Harper-N; Krishnan-V; Santostefano-M; Rodriguez-LV; Safe-S (1993): Synergistic activity of
polynuclear aromatic hydrocarbon mixtures as aryl hydrocarbon (Ah) receptor agonists, Chem-Biol-Interact, 1993
Dec; 89(2-3): 141-58
Coebergh JW, van der Does-van den Berg A, van Wering ER, van Steensel-Moll H,A,, Valkenburg HA, van 't
Veer MB, Schmitz PI, van Zanen GE (1989) Childhood leukaemia in The Netherlands, 1973-1986: temporary
variation of the incidence of acute lymphocytic leukaemia in young children, Br J Cancer; 59 (1):100-105.
Coleman, MP, Esteve, J, Damiecki, P, Arslan, A, Renartd, H (1993) Trends in cancer incidence and mortality.
IARC Scientific Publication n° 121, Lyon.
34th Annual Meeting of the Environmental Mutagen Society, Miami Beach, Florida,May 10-14, 2003
Crompton-NE; Barth-B; Kiefer-J: Inverse dose-rate effect for the induction of 6-thioguanine-resistant mutants in
Chinese hamster V79-S cells by 60Co gamma rays, Radiat-Res, 1990 Dec; 124(3): 300-8
Da-Cruz-AD; Curry-J; Curado-MP; Glickman-BW (1996) Monitoring hprt mutant frequency over time in Tlymphocytes
of people accidentally exposed to high doses of ionizing radiation, Environ Mol Mutagen, 27(3): 165-
75.
Davies,-S-M; Robison,-L-L; Buckley,-J-D; Radloff,-G-A; Ross,-J-A; Perentesis,-J-P: Glutathione S-transferase
polymorphisms in children with myeloid leukemia: a Children's Cancer Group study, Cancer-Epidemiol-
Biomarkers-Prev,2000 Jun; 9(6): 563-6.
Davis, DL, Bradlow, HL (1995) Can environmental estrogens cause breast cancer?,Sci. Am., 273(4): 167-72.
Davis, DL, Dinse, GE, Hoel, DG (1994) Decreasing cardiovascular disease and increasing cancer among whites
in the United States from 1973 through 1987, Good news and bad news. JAMA, 271(6): 431-7.
De Nully Brown P, Hertz H, Olsen J, Yssing M, Scheibel E, Jensen O (1989) Incidence of childhood cancer in
Denmark 1943-1984, Int. J. Epidemiol.; 18 (3):546-555.
Dedrick, R.L., Morrison, P.F. (1992) Carcinogenic potency of alkylating agents in rodents and humans, Cancer
Res., 52(9): 2464-7.
DePinho RA (2000): The age of cancer. Nature 2000 Nov 9;408(6809):248-54
Devesa, S.S., Blot, W.J., Stone, B.J., Miller, B.A., Tarone, R.E., Fraumeni, J.F.Jr (1995) Recent cancer trends in
the United States. J. Natl. Cancer Inst., 87(3): 175-82.
Dockery DW, Pope CA 3rd, Xu X, Spengler JD, Ware JH, Fay ME, Ferris BG Jr, Speizer FE. (1993) An
association between air pollution and mortality in six U.S. cities., N Engl J Med.;329(24):1753-9.
Doll R (1998): Epidemiological evidence of the effects of behaviour and the environment on the risk of human
cancer. Recent Results Cancer Res 1998;154:3-21
Doll, R., Peto, R. (1981). The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United
States today. J-Natl-Cancer-Inst. 1981 Jun; 66(6): 1191-308
Ehrenberg L, Moustacchi E., Osterman-Golkar S, with an appendix (II) by G Ekman. (1983) International
Commission for Protection against Environmental mutagens and carcinogens. Working paper 4/4. Dosimetry of
genotoxic agents and dose-response relationship of their effects. Mutation Res., 123, 121-182.
Ehrenberg, L., Granath, F., Törnqvist, M. (1996): Macromolecule adducts as biomarkes of exposure to
environmental mutagens in human populations. Environ Health Perspect 1996 May;104 Suppl 3:423-8
Epstein, S.S., Swartz, J.B. (1981) Fallacies of lifestyle cancer theories. Nature, 289 (5794): 127-30.
Epstein, S.S., Swartz, J.B. cosigned by others (1984) Letter to the editor. Science, 224: 660-666.
73

Evans-MK; Taffe-BG; Harris-CC; Bohr-VA (1993) DNA strand bias in the repair of the p53 gene in normal human
and xeroderma pigmentosum group C fibroblasts. Cancer Res. 53(22): 5377-81.
Ezer R., Alonso M., Pereira E., Kim M., Allen J.C., Miller D.C., Newcomb E.W. (2002). Identification of glutathione
S-transferase (GST) polymorphisms in brain tumors and association with susceptibility to pediatric astrocytomas.
J-Neurooncol. Sep; 59(2): 123-34.
Fearon-ER.(1997) Human Cancer Syndromes: Clues to the Origin and Nature of Cancer. Science 278: 1043-
1050.
Feltbower R.G., Moorman A.V., Dovey G., Kinsey S.E., McKinney P.A. (2001). Incidence of childhood acute
lymphoblastic leukaemia in Yorkshire, UK. Lancet; 358 (9279):385-387.
Fernandez-Salguero P et al.(1995) Immune system impairment and hepatic fibrosis in mice lacking the dioxin -
binding Ah receptor. Science, 268, 722-726
Feychting, M., Svensson, D., and Ahlbom, A. (1998). Exposure to motor vehicle exhaust and childhood cancer.
Scandinavian Journal of Work and Environmental Health, 24 (1), 8-11.
Finkel, A.M. (1995) Toward less misleading comparisons of uncertain risks: the example of aflatoxin and alar.
Environ. Health. Perspect., 103(4): 376-85.
Flachsbart PG (1995): Long-term trends in United States highway emissions, ambient concentrations, and invehicle
exposure to carbon monoxide in traffic. J Expo Anal Environ Epidemiol 1995 Oct-Dec;5(4):473-95
Freudenheim, J.L., Marshall, J.R. (1988) The problem of profound mismeasurement and the power of
epidemiological studies of diet and cancer. Nutr. Cancer, 11(4): 243-50.
Gold L.S., Slone T.H., Ames B.N. (1998): What do animal cancer tests tell us about human cancer risk? Overview
of analyses of the carcinogenic potency database. Drug Metab. 30: 359-404
Grawé J; Abramsson-Zetterberg L (1998): Low dose effects of chemicals as assessed by the flow cytometric in
vivo micronucleus assay. Mutat Res 1998 Sep 20;405(2):199-208
Greenblatt-MS; Bennett-WP; Hollstein-M; Harris-CC (1994) Mutations in the p53 tumor suppressor gene: Clues to
cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer Res. 54: 4855-4878.
Gurney J.G., Davis S., Severson R.K., Fang J.Y., Ross J.A., Robison L.L. (1996). Trends in cancer incidence
among children in the U.S., Cancer; 78 (3):532-541.
Hagmar L; Bonassi S; Stromberg U; Brogger A; Knudsen LE; Norppa H; Reuterwall C (1998) Chromosomal
aberrations in lymphocytes predict human cancer: a report from the European Study Group on Cytogenetic
Biomarkers and Health (ESCH). Cancer Res 1998 Sep 15;58(18):4117-21
Hall-BG (1991). Is the occurrence of some spontaneous mutations directed by environmental challenges? New-
Biol 1991 Aug; 3(8): 729-33
Han-CZ; Guo-Y; Jing-JX [A study on the relationship between malignant tumour mortality and environmental
pollution in Beicun countrysideof Datong City]. Chung Hua Liu Hsing Ping Hsueh Tsa Chih 1995 Apr;16(2):101-4
Heddle-JA (1999) On clonal expansion and its effects on mutant frequencies, mutation spectra and statistics for
somatic mutations in vivo. Mutagenesis. 14(3): 257-60.
Heddle-JA; Cosentino-L; Dawod-G; Swiger-RR; Paashuis-Lew-Y (1996) Why do stem cells exist? Environ Mol
Mutagen. 28(4): 334-41.
Hei-TK; Wu-LJ; Liu-SX; Vannais-D; Waldren-CA; Randers-Pehrson-G: Mutagenic effects of a single and an exact
number of alpha particles in mammalian cells. Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 1997 Apr 15; 94(8): 3765-70.
Henderson-BE; Ross-RK; Pike-MC (1991): Toward the primary prevention of cancer. Science 254: 1131-1138
(1991)
Hengstler-JG; Arand-M; Herrero-ME; Oesch-F: Polymorphisms of N-acetyltransferases, glutathione Stransferases,
microsomal epoxide hydrolase and sulfotransferases: influence on cancer susceptibility. In 'Genes
and Environment in Cancer'; Eds M. Schwab, H. Rabes, K. Munk and P.H. Hofschneider. Springer-Verlag Berlin-
Heidelberg 1998. p.47-85. (A book in the Series "Recent Results in Cancer Research", Vol. 154).
Hemminki-K; Pershagen-G (1994) Cancer risk of air pollution: epidemiological evidence. Environ-Health-
Perspect; VOL 102 Suppl 4, 1994, P187-92
Hoel, D.G., Davis, D.L., Miller, A.B., Sondik, E.J., Swerdlow, A.J. (1992) Trends in cancer mortality in 15
industrialized countries, 1969-1986. J. Natl. Cancer. Inst., 84(5): 313-20.
Hough--A-M; Derwent R-G (1990) Changes in the global concentration of tropospheric ozone due to human
activities. NATURE (LONDON) 344(6267); 645-648.
74

Huff, J. (1993) Issues and controversies surrounding qualitative strategies for identifying and forecasting cancer
causing agents in the human environment. Pharmacol. Toxicol., 72 (Suppl 1): 12-27.
Huff, J., Hoel, D (1992) Perspective and overview of the concepts and value of hazard identification as the initial
phase of risk assessment for cancer and human health. Scand. J. Work. Environ. Health., 18 (Suppl 1): 83-9.
Huff-JE; Salmon-AG; Hooper-NK; Zeise-L (1991) Long-term carcinogenesis studies on 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin
and hexachlorodibenzo-p-dioxins. Cell-Biol-Toxicol. 1991 Jan; 7(1): 67-94
Hussain-SP; Harris-CC Molecular epidemiology of human cancer. In ‘Genes and Environment in Cancer’; Eds M.
Schwab, H. Rabes, K. Munk and P.H. Hofschneider. Springer-Verlag Berlin-Heidelberg 1998. p.22-36. (A book in
the Series “Recent Results in Cancer Research”, Vol. 154).
IARC monographs on the evaluation of Carcinogenic risks to humans (1997). Volume 69. Polychlorinated
dibenzo-para-dioxins and Polychlorinated dibenzofurans (1997).
Ikushima-T; Aritomi-H; Morisita-J (1996): Radioadaptive response: efficient repair of radiation-induced DNA
damage in adapted cells. Mutat-Res. 1996 Nov 4; 358(2): 193-8
Inga-A; Cresta-S; Monti-P; Aprile-A; Scott-G; Abbondandolo-A; Iggo-R; Fronza-G (1997) Simple identification of
dominant p53 mutants by a yeast functional assay. Carcinogenesis. 18(10): 2019-21.
Jacob J; Grimmer G; Hildebrandt A (1997): Long-term decline of atmospheric and marine pollution by polycyclic
aromatic hydrocarbons (PAHS) in Germany. Chemosphere 1997 May;34(9-10):2099-108
Jick-H; Watkins-RN; Hunter-JR; Dinan-BJ; Madsen-S; Rothman-KJ; Walker-AM (1979). Replacement estrogens
and endometrial cancer. N-Engl-J-Med. 1979 Feb 1; 300(5): 218-22
Joiner-MC; Lambin-P; Malaise-EP; Robson-T; Arrand-JE; Skov-KA; Marples-B (1996) Hypersensitivity to very-low
single radiation doses: its relationship to the adaptive response and induced radioresistance. Mutat-Res. 1996
Nov 4; 358(2): 171-83
Jones, K.C., Grimmer, G., Jacob, J., Johnston, AE. (1989) Changes in the polynuclear aromatic hydrocarbon
content of wheat grain and pasture grassland over the last century from one site in the U.K. Sci. Total. Environ.,
78: 117-30.
Katz, D.L., Zheng, T., Holford, T.R., Flannery, J (1994) Time trends in the incidence of renal carcinoma: analysis
of Connecticut Tumor Registry data, 1935-1989. Int. J. Cancer. 1994 Jul 1; 58(1): 57-63.
Karcher W., Hansen B.G., van Leeuwen C., Clements R., Hiromatsu K. The US-EU-Japanese trilateral
collaborative project on QSARs; Lecture on the 7th international Workshop on QSAR in Environmental Sciences.
QSAR 96 “Past, Present and Future”. Org. by National Environmental Reserarch Institute of Denmark. June 24-
28, 1996. Elsinore (Helsingor) Denmark (1996).
Kinzler-KW; Vogelstein-B. (1997) Gatekeepers and caretakers. Nature 386: 761-763.
Knudson, A.G.Jr (1985) Hereditary cancer, oncogenes, and antioncogenes. Cancer Res., 45(4): 1437-43.
Ko YC Air pollution and its health effects on residents in Taiwanese communities] Kaohsiung journal of medical
sciences [Kaohsiung J Med Sci] 1996 Dec; 12 (12), pp. 657-69.
Korte JE, Hertz-Picciotto I, Schulz MR, Ball LM, Duell EJ (2000): The contribution of benzene to smoking-induced
Leukemia. Environ Health Perspect. 2000 Apr;108(4):333-9
Krajinovic,-M; Richer,-C; Sinnett,-H; Labuda,-D; Sinnett,-D : Genetic polymorphisms of N-acetyltransferases 1
and 2 and gene-gene interaction in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer-
Epidemiol-Biomarkers-Prev.2000 Jun; 9(6): 557-62.
Kvale, G., Bjelke, E., Heuch, I. (1986) Occupational exposure and lung cancer risk. Int. J. Cancer, 37(2): 185-93.
Levi, F., LaVecchia, C., Randimbison, L., Te, V.C. (1995a): Cancer incidence and mortality in young adults in
Vaud, Switzerland, 1974-1992. Int. J. Cancer, 61(5): 606-10.
Levi, F., LaVecchia, C., Randimbison, L., Te, V.C. (1995b) Cancer incidence and mortality among teenagers in
Vaud, Switzerland, 1974-1992. Int. J. Cancer., 61(1): 40-3.
Lewtas, J. (1993) Complex mixtures of air pollutants: characterizing the cancer risk of polycyclic organic matter.
Environ. Health. Perspect., 100, 211-8.
Li-H; Jin-S; Shi-S The trend of mortality of lung cancer and its association with air pollution]. Chung Hua Liu Hsing
Ping Hsueh Tsa Chih 1994 Feb;15(1):38-41
Li-J; Yen-C; Liaw-D et al. (1997) PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain,
breast, and prostate cancer. Science 275: 1943-1947.
Lindell, B. (1996) The case of linearity SSI News, (1), 1966 Published by the Swedish Radiation Protection
Institute.
75

Linet M.S. and Devesa S.S. (1991). Descriptive epidemiology of childhood leukaemia. Br J Cancer; 63 (3):424-
429.
Loeb-LA (1991) Mutator fenotype may be required for multistage carcinogenesis. Cancer Res. 51: 3075-3079.
Lutz, W.K. (1990a) Dose-response relationship and low dose extrapolation in chemical carcinogenesis.
Carcinogenesis, 11(8): 1243-7.
Lutz, W.K. (1990b) Endogenous genotoxic agents and processes as a basis of spontaneous carcinogenesis.
Mutation Res., 238(3): 287-95.
Lutz-WK; Schlatter-J Chemical carcinogens and overnutrition in diet-related cancer Carcinogenesis (London);
13:12, 2211-16, 1992
Lutz-WK; Fekete-T; Vamvakas-S (1998) Position- and base pair-specific comparison of p53 mutation spectra in
human tumors: elucidation of relationships between organs for cancer etiology. Environ Health Perspect. 106(4):
207-11.
Magnani C., Dalmasso P., Pastore G., Terracini B., Martuzzi M., Mosso M. L., Merletti F. (2003). Increasing
incidence of childhood leukemia in Northwest Italy, 1975-98. Int J Cancer; 105 (4):552-557.
Majeed, F.A., Burgess, N.A. (1994) Trends in death rates and registration rates for prostate cancer in England
and Wales ., Br-J-Urol. 1994 Apr; 73(4): 377-81
Marnett, L.J., Burcham, P.C. (1993) Endogenous DNA adducts: potential and paradox. Chem. Res. Toxicol., 6(6):
771-85.
McCormick, J.J., Maher, V.M. (1994) Analysis of the multistep process of carcinogenesis using human fibroblasts.
Risk. Anal., 14(3): 257-63.
McNally R.J., Alexander F.E., Birch J.M. (2002). Space-time clustering analyses of childhood acute lymphoblastic
leukaemia by immunophenotype. Br J Cancer, 87(5):513-5.
McNally R.J., Cairns D.P., Eden O.B., Alexander F.E., Taylor G.M., Kelsey A.M., Birch J.M. (2002). An infectious
aetiology for childhood brain tumours? Evidence from space-time clustering and seasonality analyses. Br J
Cancer, 86(7):1070-7.
McWhirter W.R. and Petroeschevsky A.L. (1991). Incidence trends in childhood cancer in Queensland, 1973-
1988. Med J Aust; 154 (7):453-455.
McWhirter W.R., Dobson C., Ring I. (1996). Childhood cancer incidence in Australia, 1982-1991. Int J Cancer; 65
(1):34-38.
Muir C, Waterhouse J, Mack T, Powell J, Whelan S (1987). Cancer Incidence in Five Continents, Volume V. IARC
Scientific Publication n° 88, International Agency for Research on Cancer, Lyon.
Nakachi-K; Imai-K; Hayashi-S; Kawajiri-K (1993) Polymorphisms of the CYP1A1 and glutathione S-transferase
genes associated with susceptibility to lung cancer in relation to cigarette dose in a Japanese population. Cancer
Research 1993:53;2994-9.
Nebert DW (1999) : Pharmacogenetics and pharmacogenomics: why is this relevant to the clinical geneticist? Clin
Genet, 1999 Oct; Vol. 56 (4), pp. 247-58;
Ochs-K; Sobol-RW; Wilson-SH; Kaina-B (1999) Cells deficient in DNA polymerase beta are hypersensitive to
alkylating agent-induced apoptosis and chromosomal breakage. Cancer Res. 59: 1544-1551.
Olsen, J.H., Boice, J.D.Jr., Seersholm, N., Bautz, A., Fraumeni, J.F.Jr. (1995) Cancer in the parents of children
with cancer. N. Engl. J. Med., 333(24): 1594-9.
Paashuis-Lew-YR; Heddle-JA (1998) Spontaneous mutation during fetal development and post-natal growth.
Mutagenesis. 13(6): 613-7.
Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Raymond L and Young J (1997). Cancer Incidence in Five Continents Vol VII.
IARC Scientific Publications no 143, Lyon, France.
Parkin D.M., Kramarova E., Draper G.J., Masuyer E., Michaelis J., Neglia J., Qureshi S., Stiller C.A. and (Eds)
(1998). International Incidence of Childhood Cancer, Volume II. IARC Scientific Publications, 144Lyon
Pastorino U., Berrino F., Gervasio A., Pesenti V., Riboli E., Crosignani P. (1984): Proportion of lung cancers due
to occupational exposure. Int. J. Cancer 33:231-237.
Pennisi-E.(1997) New tumor suppressor found - twice (news, comment). Science 275: 1876-1878.
Perera-FP (1997) Environment and cancer: who are susceptible? Science 278: 1068-1073.
Peto-R; Gray-R; Brantom-P; Grasso-P (1991a) Effects on 4080 rats of chronic ingestion of N-nitrosodiethylamine
or N-nitrosodimethylamine: a detailed dose-response study Cancer-Res. 1991 Dec 1; 51(23 Pt 2): 6415-51
76

Peto-R; Gray-R; Brantom-P; Grasso-P (1991b) Dose and time relationships for tumor induction in the liver and
esophagus of 4080 inbred rats by chronic ingestion of N-nitrosodiethylamine or N-nitrosodimethylamine. Cancer-
Res. 1991 Dec 1; 51(23 Pt 2): 6452-69.
Phillips, D.H., Hewer, A., Martin, C.N., Garner, R.C., King, M.M (1988) Correlation of DNA adduct levels in human
lung with cigarette smoking. Nature, 336(6201): 790-2.
Phillips-DH (1999) Polycyclic aromatic hydrocarbons in the diet. Mutat Res. 443(1-2): 139-47.
Pluygers, E., Gourdin, P., Dardenne, G., Scoubeau, B. and Parfonry, A. (1993) Serum biomakers in the on-site
evaluation of suspected cancer risk in humans residing near hazardous waste sites. In: CC Travis (ed). Use of
biomarkers in assessing health and environmental impacts of chemical pollutants. NATO ASI series, volume 250 -
Plenum Press, New York, pp 209-226.
Podlutsky-A; Osterholm-AM; Hou-SM; Hofmaier-A; Lambert-B (1998) Spectrum of point mutations in the coding
region of the hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (hprt) gene in human T-lymphocytes in vivo.
Carcinogenesis. 19(4): 557-66.
Renan, M.J. (1993) How many mutations are required for tumorigenesis? Implications from human cancer data.
Mol. Carcinog., 7(3): 139-46.
Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1973-
1996, National Cancer Institute, Bethesda MD, 1999.
Rigaud O and Moustacchi E. Radioadaptation for gene mutation and the possible molecular mechanisms of the
adaptive response (Review). Mutat Res 358:127-34, 1996.
Saadat I., Saadat M. (2000). The glutathione S-transferase mu polymorphism and susceptibility to acute
lymphocytic leukemia. Cancer-Lett. Sep 29; 158(1): 43-5.
Sadowska, A., Pluygers, E., Narkiewicz, M., Pawelczak, A., Lata, B. (1993) Environmental genotoxicity and
cancer risk in humans: a combined evaluation correlating the results of the Tradescantia micronucleus assay in
the field and human biomarker assessments in serum. I. The TRAD-MNC assay. Eur. J. Cancer Prev., 3: 69-78.
Shaver-Walker-PM; Urlando-C; Tao-KS; Zhang-XB; Heddle-JA: Enhanced somatic mutation rates induced in
stem cells of mice by low chronic exposure to ethylnitrosourea. Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 1995 Dec 5; 92(25):
11470-4
Shimizu, Y., Schull, W.J., Kato, H. (1990) Cancer risk among atomic bomb survivors. The RERF Life Span Study.
Radiation Effects Research Foundation. JAMA, 264(5): 601-4.
Sinnett D., Krajinovic M., Labuda D. (2000). Genetic susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia.
Leuk-Lymphoma. Aug; 38(5-6): 447-62.
Simoncini T., Hafezi-Moghadam A., Brazil D.P., Ley K., Chin W. & Liao J.K. (2000) Interaction of oestrogen
receptor with the regulatory subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase, Nature, 407: 538-541
Soll-Johanning-H; Bach-E; Olsen-JH; Tuchsen-F Cancer incidence in urban bus drivers and tramway
employees:a retrospective cohort study. Occup Environ Med 1998 Sep;55(9):594-8
Soto A.M.op de conferentie "Endocrine disruptors" georganiseerd in het kader van het Europees "Awareness
Strategies for Pollution from Industries" ASPIS project, te Koss, Griekenland, 2-4 september 1999
Steenland-K, Deddens-J, Stayner-L Diesel exhaust and lung cancer in the trucking industry: exposure-response
analyses and risk assessment. Am J Ind Med 1998 Sep;34(3):220-8
Steinmetz-R; Mitchner-NA; Grant-A; Allen-DL; Bigsby-RM; Ben-Jonathan-N (1998) The xenoestrogen bisphenol A
induces growth, differentiation, and c-fos gene expression in the female reproductive tract. Endocrinology. 139(6):
2741-7
Storer, J.B., Mitchell, T.J., Fry, R.J. (1988) Extrapolation of the relative risk of radiogenic neoplasms across
mouse strains and to man. Radiat. Res., 114(2): 331-53.
Strauss B.S. (1992). The origin of point mutations in human tumor cells. Cancer Research 52, 249-253.
Swerdlow A.J., dos Santos Silva I., Reid A., Qiao Z., Brewster D.H. and Arrundale J. (1998). Trends in cancer
incidence and mortality in Scotland: description and possible explanations. Br J Cancer; 77 Suppl 3 1-54.
Tanimoto K; Hayashi S; Yoshiga K; Ichikawa T (1999): Polymorphisms of the CYP1A1 and GSTM1 gene involved
in oral squamous cell carcinoma in association with a cigarette dose. Oral Oncol;35(2):191-6
Thomas, D.B., Karagas, M.R. (1987) Cancer in first and second generation Americans. Cancer Res., 47(21):
5771-6
Törnqvist, M., Ehrenberg, L. (1994) On cancer risk estimation of urban air pollution. Environm. Health Perspect.,
102: 173-182.
77

Tomatis L; Huff J; Hertz-Picciotto I; Sandler DP; Bucher J; Boffetta P; Axelson O; Blair A; Taylor J (1997):
Avoided and avoidable risks of cancer. Carcinogenesis 18: 97-105
Trichopoulos, D., Petridou, E. (1994) Epidemiologic studies and cancer etiology in humans Med. Exerc. Nutr.
Health, 3: 206-225.
Ueno AM; Vannais DB; Gustafson DL; Wong JC; Waldren CA (1996): A low, adaptive dose of gamma-rays
reduced the number and altered the spectrum of S1- mutants in human-hamster hybrid AL cells.Mutat Res 1996
Nov 4;358(2):161-9.
Ulrich Elin M., Caperell-Grant Andrea, Jung Sin-Ho, Hites Ronald A., Bigsby Robert M. (2000) Environmentally
Relevant Xenoestrogen Tissue Concentrations Correlated to Biological Responses in Mice, EHP, 108, 973
Urbach F (1997): Ultraviolet radiation and skin cancer of humans. J Photochem Photobiol B 1997 Aug;40(1):3-7
Van-Delft-JHM; Baan-RA; Roza-L.(1998): Biological effect markers for exposure to carcinogenic compound and
their relevance for risk assessment. Crit Rev Toxicol. 28: 477-510.
Vineis-P; Bartsch-H; Caporaso-N; Harrington-AM; Kadlubar-FF; Landi-MT; Malaveille-C; Shields-PG; Skipper-P;
Talaska-G; et-al (1994): Genetically based N-acetyltransferase metabolic polymorphism and low-level
environmental exposure to carcinogens. Nature. 1994 May 12; 369(6476): 154-6
Vlietinck R., Schoeters G., Van Loon H., Loots I. (2000) Ontwikkeling van een concept voor de opvolging en
risico-evaluatie van blootstelling aan leefmilieupolluenten en hun effecten op volksgezondheid in Vlaanderen,
Algemene koepeltekst, eindrapport van het onderzoek milieu en gezondheid, www.wvc.vlaanderen.be/
gezondmilieu/onderzoeken/koepel/koepeltekst/pdf/koepel tekst.pdf
Waldren-C; Correll-L; Sognier-MA; Puck-TT Measurement of low levels of x-ray mutagenesis in relation to human
disease. Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 1986 Jul; 83(13): 4839-43
Ward-JB Jr; Ammenheuser-MM; Ramanujam-VM; Morris-DL; Whorton-EB Jr; Legator-MS (1992): The mutagenic
effects of low level sub-acute inhalation exposure to benzene in CD-1 mice. Mutat-Res. 1992 Jul; 268(1): 49-57
Weinberg-RA. (1996) How Cancer Arises. Scientific American 275: 32-40.
Weinberg-RA. (1998): Bumps on the road to immortality. Nature 396: 23-24 (1998)
Whysner-J; Conaway-CC; Verna-L; Williams-GM (1996): Vinyl chloride mechanistic data and risk assessment:
DNA reactivity and cross-species quantitative risk extrapolation. Pharmacol-Ther. 1996; 71(1-2): 7-28
Wolff-S (1996): Aspects of the adaptive response to very low doses of radiation and other agents. Mutat-Res.
1996 Nov 4; 358(2): 135-42
Wolff MS; Collman GW; Barrett JC; Huff J (1996): Breast cancer and environmental risk factors: epidemiological
and experimental findings. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996;36:573-96
Wood-RD (1996) DNA repair in eukaryotes. Annu Rev Biochemistry 65:135-137.
Zava DT; Blen M; Duwe G (1997): Estrogenic activity of natural and synthetic estrogens in human breast cancer
cells in culture. Environ Health Perspect 1997 Apr;105 Suppl 3:637-45
Zhang-XB; Urlando-C; Tao-KS; Heddle-JA (1995) Factors affecting somatic mutation frequencies in vivo. Mutat
Res.338(1-6): 189-201.
Zimmer-DM; Aaron-CS (1997) In vivo mutagenesis in the cynomolgus monkey: time course of HPRT mutant
frequency at long time points following ethylnitrosourea exposure. Environ Mol Mutagen. 29(2): 117-23.
78

Begrippen
AH-receptor: intracellulaire arylhydrocarbonreceptor waaraan dioxine-achtige stoffen kunnen binden. Binding op
deze receptor leidt tot veranderingen in de genexpressie en start een ketting van reacties die leiden tot giftigheid
van deze stoffen.
Aneugeen: agens dat wijzigingen in het aantal chromosomen per cel veroorzaakt
Aneuploïdie: toestand waarbij cellen of individuen een abnormaal aantal chromosomen hebben
BER-genen: genen van proteïnen die deel uitmaken van de base excision repair pathway (DNA
herstelmechanisme).
Chromosoommutatie: wijziging van de chromosoomstructuur
Clastogeen: agens dat breuken in chromosomen veroorzaakt
Genmutatie: een wijziging in de DNA basesequentie; de chromosoomstructuur is niet veranderd
Genoommutatie: wijziging in het normale chromosomenaantal
Mismatchherstel: DNA herstelmechanisme waarbij foute basen, die geen correcte baseparing toelaten,
opgespoord en uitgeknipt worden om vervangen te worden door correcte basen.
Mutageen: agens dat mutaties veroorzaakt
Mutatie: elke in de dochtercellen overerfbare genetische verandering
uterotrofe test: test waarbij een oestrogene invloed wordt opgespoord door een effect op de uterus van een
proefdier te meten.
79