Metingen van vluchtige organische stoffen in ademlucht

Meting van vluchtige koolwaterstoffen in ademluch
Paul Scheepers, PhD
Research Lab Molecular Epidemiology
Afd. Epidemiology, Biostatistics and HTA
Radboud University Nijmegen Medical Centre

Inhoud
• Mogelijkheden van het gebruik van ademlucht
• Casus Tolueen diisocyanaat (TDI)

Welk biologisch medium is het meest geschikt?
Biologische monitoring is het gestandaardiseerd (en herhaald) verzamelen,
voorbewerken, opslaan en analyseren van biologische weefsels en uitscheidingsproducten
(urine, ademlucht) met het doel de inwendige blootstelling aan een
lichaamsvreemde stof vast te stellen door analyse van de uitgangsstof en/of
een product van biotransformatie.
Bloed Urine Ademlucht
Invasief - + +
Materialen monstername - + -
Monstervoorbewerking - + +
Opslag - □ +
Analyse - + +
Interpretatie + □ □

Impact of half life (t½) on time available to collect samples
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
zero order
first order
t1/2 = 12 h
t1/2 = 24 h
t1/2 = 48 h
t1/2 = 63 days
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
t1/2 = 12 h
t1/2 = 24 h
t1/2 = 48 h
t1/2 = 63 days
30%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0 24 48 72 96 120 144 168
Hours
0%
0 4 8 12 16
Weeks

Uitademing (na normale inademing) zo lang mogelijk aanhouden

Monstervoorbewerking
• Uitademing (na normale inademing) zo lang mogelijk
aanhouden

Transport en opslag
• Transport bij omgevingstemperatuur
• Oplslag in diepvries

Analyse op gaschromatograaf
• Schone matrix
• Zeer gevoelig
• Verschillende stoffen in één analyserun

Interpretatie: referentiewaarden
Background values in alveolar air expressed as pmol/L (median and range). Source: BIOMONECS
Country N Benzene Toluene m,p-Xylene o-Xylene
BE 12 0.07 (0.04-0.22) 0.49 (1.0-3.0) 0.05 (0.03-0.11) 0.07 (0.04-0.22)
DK 12 0.05 (0.02-0.12) 0.80 (0.04-3.7) 0.04 (0.01-0.26) 0.20 (0.04.3.7)
DE 12 0.07 (0.03-0.15) 0.46 (0.13-1.6) 0.07 (0.04-0.40) 0.41 (0.10-1.6)
SE 12 0.03 (0.02-0.07) 0.05 (0.02-0.87) 0.03 (0.02-0.87) 0.08 (0.02-4.5)
NL 12 0.06 (

Interpretatie: kinetiek

Interpretatie: PBPK modellering

Interpretatie: determinanten van blootstelling
Scheepers PTJ, Konings J, Demirel G, Gaga EO, Anzion R, Peer PGM, Dogeroglu T, Ornektekin S, Van Doorn W (2010)
Determination of exposure to benzene, toluene and xylenes in Turkish primary school children by analysis of breath and by
environmental passive sampling. Sci Total Environ 408(20):4863-4870.

Conclusies
+Vooral geschikt voor mengsels van stoffen waarvan bekend is dat
de uitgangsstof toxisch is
+Monsterneming is weinig belastend en bijvoorbeeld geschikt voor
toepassing bij kinderen
+Herhaalde monsterneming gemakkelijk te realiseren
+Tientallen stoffen in één run te analyseren
+MOD kan TENAX buizen analyseren
- Hoe krijg je monsternamebuisjes op de incidentlocatie?
- Welke functionaris gaat monster overzetten op TENAX?
- Voor interpretatie zijn PBPK-modellen wenselijk
- Kunnen interventiewaarden vertaald worden naar
ademluchtconcentraties (of andersom)?

Casus TDI
• Woensdag 14 juli jl.
• Verzoek contact op te nemen met Fransciscuszh in
Roozendaal
• Werknemer bij transportbedrijf heeft “tolueen over zich heen
gekregen”
• Man van 46 jaar (80-100 kg)
• Contaminatie van hoofd en romp (besmet opp. onbekend).
• Na ca. 1 minuut gedecontamineerd door kleding te
verwijderen en te douchen.
• Ongeval rond 8:30 gebeurd, 09:05 aangekomen op SEH
• Kachten: “hoesten, duizeligheid, strak gevoel op de huid”

Casus TDI
• VN- no 2078: wat overeen komt met 2,4-tolueendiisocyanaat
• Bedrijf bevestigt het gaat om CAS # 26471-62-5
• MSDS (per e-mail): mengsel van 2,4 TDI en 2,6-TDI
Component Amount Classification: CAS # EC #
m-Tolylidene
diisocyanate; toluenediisocyanate
(TDI)
100.0 % Carc.Cat.3: R40; T+:
R26; Xi: R36/37/38;
R42/43; R52, R53
26471-62-5 247-722-4
• Ongeval in buitenlucht
• Hooguit 1 liter onder druk vrijgekomen
• Bedrijf heeft contract bij Arbodienst
• Koppel informatie terug naar ziekenhuis: inhalatietrauma!
• NVIC raadplegen over beleid

Casus TDI
• Via AGS: 2 e SLO heeft zich gemeld bij huisartspost
• Vrouw van 54 jaar die betrokken was bij decontaminatie
• Huisartspost: doorgestuurd naar ziekenhuis
• Via SEH meer informatie
• Klachten: kriebelhoest, benauwd, saturatie van 88 %.

Casus TDI
• Decontaminatie heeft plaatsgevonden
met lauw-warm water (had in dit geval
niet gemoeten!)
• Bij SEH nu ook 3 e SLO die de kleding
heeft aangenomen
• Observeren, gericht op irritatieve
component, bedacht zijn op ontwikkelen
longoedeem, beelddiagnostiek

Afwegingen rond toepassing biomonitoring
• Stap 1: Is de blootstelling >= AGW?
Blootstelling > AGW van 1 mg/m 3 (irritatie)
• Stap 2: Is het AGW-eindpunt relevant
TDI heeft zowel lokale als systemische effecten
• Stap 3: Zijn relevante biomarkers beschikbaar?
Ontgiftingsproducten in urine (2,4- en 2,6-TDA)
Activeringsproducten in bloed (adducten)
Biomarker voor immunologische respons (IgE en IgG)
• Stap 4: Is de halfwaardetijd bekend?
In urine 4-11 dagen (Lind et al. 1996)
In plasma 20 dagen en in ery’s 126 dagen

Afwegingen rond toepassing biomonitoring
• Stap 5: Is er een analyse beschikbaar? Hoe moeten de
monsters worden genomen?
Voor urine (LOD = 1 ug/L); urine aanzuren
Voor adducten (LOD ~ 1 pmol/g protein), volbloed met EDTA
Voor IgE en IgG in (LOD = 0,035 kU/L), stolbloed
• Stap 6: Bereken beschikbare tijd tot monstername?
Er is ruimschoots voldoende tijd voor zowel urine als
bloedafname.
• Stap 7: Start monstername
Bloed en urine wordt afgenomen bij alle 10 SLO die in
het ziekenhuis zijn opgenomen.

Vervolg casus TDI
• Na 2 uur eerste contact met bedrijfsarts. Gegevens
behandelen arts doorgegeven. Contact met bedrijf.
• Na 5 u overleg over nazorgfase. Er hebben zich 7
andere werknemers bij het zh gemeld. Urine en bloed
verzameld in ziekenhuis. Voorstel voor analyse of
tolueendiamine voor eerste screening. Ev. Later
eitwitadducten
• Contact met lab in Duitsland en België. Advies om
monsters aan te bieden bij Université de Louvain te
Brussel (UCL). Advies urine aanzuren met 5 % HCl
• Overleg met ziekenhuislab over voorbewerking bloed en
doorgeven adres UCL
• Klinisch lab belt nog hoe urine aan te zuren

TDI casus
Individueel zorgdoel:
• Aanpassing werk indien werknemer gesensibiliseerd
blijkt te zijn (=beroepsastma)
• Is er wel sprake van systemische beschikbaarheid en
bioactivering? Zo niet dan zijn effecten op termijn niet
waarschijnlijk.
• Uitkomsten worden vastgelegd in medisch dossier
(verplichte blootstellingsregistratie voor CMR-stoffen)

Casus TDI
• Urine (dr. Haufroid, Brussel): spot urine bij binnenkomst SEH
Screening op basis van ontgiftingsproduct: 2,4- en 2,6-
tolueendiamine (2,4/2,6-TDA, 1 e orde!)
• Volbloed (dr. Sabbioni, New Orleans): herhaalde afname
Bepaling van activeringsproducten:
• Albumine-adduct in plasma (0 e -orde)
• Hemoglobine-adduct in bloed (0 e -orde)
• Stolbloed (dr. Bernstein, Cincinnati): herhaalde afname
Bepaling van IgE en IgG specifiek tegen TDI

Casus TDI
• 22 juli 11:42 u labuitslagen 2,4-TDA en 2,6-TDA worden
via e-mail doorgegeven.
Rank no.
Creatinine
(g/L)
2,4-TDA
(µg/L)
2,4-TDA
(µg/g creatinine)
2.6-TDA-(µg/L)
2,-6-TDA
(µg/g creatinine)
1 1.05 373.6 356.0 135.2 128.8
2 0.13 3.6 27.7 1.5 11.5
3 1.26 25.7 20.4 12.9 10.2
4 1.09 15.8 14.5 6.1 5.6
5 3.46 38.4 11.1 17.8 5.1
6 1.70 10.5 6.2 4.7 2.8
7 1.93 5.3 2.7 3.4 1.2
8 1.11 2.3 2.1 1.5 1.4
9 2.43 3.9 1.6 1.9 0.8
10 1.39 1.2 0.9

Casus TDI
Advies bloedafname
na:
1 dag
2 weken
4 weken
8 weken

Casus TDI
Uitvoering bloed-afname na:
- 14 juli (dezelfde dag), 9 augustus (25 dagen) en 6
september (53 dagen)
- Uitzendkracht 12 augustus en 3 september (?)
- 26 augustus bedrijfsarts van RAV-medewerkers neemt
contact op over mogelijke deelname

(Voorlopige) evaluatie
• Bedrijfsarts had weinig ervaring met BM maar is wel
zeer gemotiveerd en in staat om nazorg de waarborgen
• Competent en ervaren laboratorium gevonden via
netwerkt in België resp. VS.
• Werkgever neemt zijn verantwoordelijkheid
• Deel werknemers niet in loondienst bij deze werkgever
• Een uitzendkracht meldt zich spontaan
• Overleg over betrokkenheid ambulance-medewerkers
• Dus totaal contact met 3 bedrijfsartsen! De bedrijfsarts
van het bedrijf waar het ongeval plaatsvond is in dit
geval coördinerend