04.06.2015 Views

Samenvattingen weefsels

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.

<strong>Samenvattingen</strong> <strong>weefsels</strong><br />

- Pathologie<br />

- Epithelia<br />

- Bindweefsel<br />

- Basale immunologie<br />

- Steunweefsel<br />

- Bloed<br />

- Zenuwweefsel<br />

- Spierweefsel<br />

Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Bart acke | E-mail: bart.acke@telenet.be


Pathologie<br />

Pathologie: hoorcollege 3, adaptaties<br />

Cellen kunnen zich op verschillende manieren aanpassen (addaptie).<br />

Hypertrofie is de toename van een orgaan door toename van de grootte van de<br />

cellen. Dit wordt veroorzaakt door een toename in cytoplasma en/of in<br />

cytoplasmatische structuren zoals celorganellen. Er vindt hierbij geen toename van<br />

het aantal cellen plaats. Een voorbeeld van fysiologische hypertrofie is bijvoorbeeld<br />

het groter worden van de cellen van de baarmoeder bij zwangerschap, of het<br />

groter worden van de spieren van het hart of de skeletspieren bij sporten. Een<br />

voorbeeld van pathologische hypertrofie is bij een hoge bloeddruk.<br />

Hyperplasie is gecontroleerde toename van orgaanvolume door een toename van<br />

het aantal cellen door proliferatie van uitgerijpte of stamcellen. Fysiologische<br />

hyperplasie kan hormonaal zijn of compensatoir (na bijvoorbeeld schade).<br />

Pathologische hyperplasie kan komen door een overmaat aan hormonen of<br />

groeifactoren, of als een reactie op virale infecties. Bij pathologische hyperplasie<br />

kan het ook zo zijn dat de toename nog wel goed wordt gereguleerd maar dat er<br />

op deze manier een goede voedingsbodem wordt gecreëerd voor de ontwikkeling<br />

van tumoren.<br />

Atrofie is het kleiner worden van een orgaan door vermindering van de celgrootte<br />

en het celaantal. Fysiologische atrofie komt voor tijdens de (embryonale)<br />

ontwikkeling. Pathologische atrofie is afhankelijk van de onderliggende oorzaak,<br />

zoals: verminderde belasting die leidt tot verminderde arbeid, verlies van<br />

innervatie, verminderde bloedtoevoer, te weinig voeding, verlies van hormonale<br />

stimuli en druk of compressie. Atrofie kan bereikt worden door een vermindering<br />

van de aanmaak en door een verhoogde afbraak van eiwitten.<br />

Metaplasie is de reversibele verandering van een volledig gedifferentieerd<br />

celtype in een ander verwant celtype. Deze adaptatie is reversibel en betreft altijd<br />

een goed gedifferentieerd celtype; de cel veranderd op differentiatie-niveau. Een<br />

voorbeeld is de verandering van het cilindrisch epitheel van de luchtwegen in<br />

meerlagig plaveiselepitheel door roken. Hierbij veranderd ook de functie van dat<br />

weefsel, waardoor afvalstoffen niet meer goed kunnen worden afgevoerd.<br />

Metaplasie is vaak een reactie op een chronische prikkel en kan een voorloper zijn<br />

van neoplasie (tumor). Minder resistent weefsel wordt vervangen door resistenter<br />

weefsel, maar dit is ongunstig omdat hierbij ok functieverlies optreedt.<br />

Als de schade aan een cel te groot is om zich te herstellen, wanneer de stress<br />

groter is dan het adaptatievermogen, kan de cel hier op verschillende manieren op<br />

reageren. Reversibele celschade wordt gekenmerkt door verminderde<br />

energievorming door de cel. De cel gaat zwellen doordat het meer vocht<br />

vasthoudt, de mitochondriën veranderen en het cytoskelet veranderd. Bij<br />

irreversibele schade is eerst een verandering te zien op biochemisch niveau zoals<br />

hierboven is beschreven. Hierna worden de veranderingen steeds groter en zijn<br />

deze ook steeds beter zichtbaar te maken. Bij zeer ernstige irreversibele schade<br />

kan de cel op twee verschillende manieren dood gaan. Necrose treedt op bij<br />

ernstige membraanschade. Deze vorm van celdood is altijd pathologisch, de<br />

enzymen in de cel maken de cel kapot en celresten lekken uit de cel in het weefsel<br />

waardoor er nog meer schade optreedt. Apoptose treedt op als er ernstige DNAof<br />

eiwitschade heeft opgetreden. De cel vernietigd zichzelf, maar het celmembraan<br />

blijft intact waardoor de omliggende cellen geen schade ondervinden. Apoptose


kan fysiologisch maar ook pathologisch zijn. Bij apoptose is met de microscoop te<br />

zien dat de kern fragmenteert in kleinere kerndelen.<br />

Er zijn verschillende vormen van necrose. Coagulatie-necrose komt meestal door<br />

ischaemie, het afwezig zijn van bloedtoevoer. Het weefsel behoudt hierbij de<br />

structuur voor dagen tot weken. Coagulatie-necrose eindigt uiteindelijk in een<br />

infarct. Liquefactie-necrose treedt vrijwel alleen op bij bacteriële infecties.<br />

Hierbij lossen <strong>weefsels</strong>tructuren snel op in een vloeibare massa, zoals pus. Deze<br />

vorm van necrose wordt ook gezien bij ischaemie in het centrale zenuwstelsel,<br />

waarbij cystes worden gevormd. Andere vormen van necrose zijn gangreneuze<br />

necrose, verkazende necrose, vetnecrose en fibrinoide necrose.<br />

Door verstoring van de homeostase van een cel kan er stapeling plaatsvinden van<br />

normaal in de cel voorkomende producten (water, vet, eiwitten, koolhydraten) en<br />

stapeling van abnormaal product (zoals stapelingsziekten, koolstof bij roken).<br />

Abnormale producten kunnen endogeen of exogeen zijn, van de cel zelf of van<br />

buitenaf. Vetstapeling in de lever is een voorbeeld van een gevolg van verstoring<br />

van de homeostase. Deze vetstapeling in de lever wordt steatose genoemd.<br />

Steatose kan veroorzaakt worden door toxische stoffen (alcohol), ondervoeding<br />

(eiwitten), diabetes, obesitas en bij zuurstofgebrek. Steatose beperkt de functie<br />

van de lever en kan leiden tot necrose van de levercellen.<br />

Bij cellen die steeds ouder worden kan door regeneratie van celstructuren en<br />

hiermee het opruimen en aanmaken van cellen afvalstoffen achterblijven. Een<br />

voorbeeld hiervan is lipofuscine-pigment, een endogeen pigment, dat als bruin<br />

pigment te zien is. Er kan ook stapeling zijn van ijzer-pigment, een ander endogeen<br />

pigment. Hierdoor kan ook de functie van de cel beïnvloed worden.<br />

Wanneer een cel in necrose gaat kan calcium aan de membranen binden,<br />

waardoor er stapeling van kalk optreedt in weefsel dat dood gaat. Dit heet<br />

dystrofische calcificatie. Dit is eigenlijk een signaal dat er schade is geweest, dat<br />

soms kan resulteren in functieverlies.<br />

Bij veroudering wordt een stapeling van afvalproducten en schade gezien. Dit kan<br />

resulteren in het progressief verlies van cellulaire functies en een verminderde<br />

delingsactiviteit.<br />

Pathologie: zelfstudie<br />

Cellen kunnen zich op verschillende manieren aanpassen (adaptie) aan schade aan<br />

de cel. Veranderingen in de omgeving hoeven niet altijd te leiden tot irreversibele<br />

celschade. Adaptaties kunnen ook in combinatie plaatsvinden, zo kunnen<br />

hypertrofie en hyperplasie tegelijk zorgen voor de toename van de grootte van het<br />

orgaan. Remming van de eiwitsynthese zorgt voor opstapeling van vetten in de<br />

lever.<br />

Pathologie: hoorcollege 7, tumoren<br />

Een tumor is een gezwel dat voor kan komen bij een adaptatie (hypertrofie of<br />

hyperplasie) of ontsteking. Neoplasie is waar meestal aan gedacht wordt bij een<br />

tumor. Neoplasie kan goedaardig (benigne) of kwaadaardig (maligne) zijn. Een<br />

kwaadaardige neoplasie heet kanker.<br />

Het verschil tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren kan macroscopisch en<br />

microscopisch bekeken worden.<br />

Macroscopisch


Een goedaardige tumor groeit exofytisch; het groeit naar buiten in plaats van het<br />

weefsel in. Het oppervlak van een goedaardige tumor is egaal en de tumor is<br />

meestal goed omkapseld.<br />

Een kwaadaardige tumor is sprieterig; het groeit de <strong>weefsels</strong> in (infiltratie). De<br />

tumor is niet homogeen maar heterogeen. Ook zijn er bloedingen en necrose te<br />

zien.<br />

Microscopisch<br />

Een goedaardige tumor ziet er rustig uit, de kernen zijn klein (de cellen bevatten<br />

veel cytoplasma), de cellen zijn monomorf en goed gedifferentieerd (normale<br />

differentiatie, structuur van het oude weefsel) en groeit expansief.<br />

Een kwaadaardige tumor ziet er onrustig en woest uit, de kernen zijn vergroot en<br />

donker, er zijn necrotische cellen (geen kern), er zijn veel mitose-figuren te zien<br />

(delingsfiguren), de nucleoli zijn groot, de cellen zijn pleiomorf en slecht<br />

gedifferentieerd (de oude vorm van de cellen is niet meer te herkennen) en de<br />

tumor is invasief of metastaserend.<br />

De naamgeving van een tumor zegt iets over waar de tumor vandaan komt<br />

(histogenetische oorsprong) en of deze goedaardig of kwaadaardig is (biologisch<br />

gedrag). Een goedaardige tumor in het epitheel heet een adenoom (kleine buisjes),<br />

papilloom (papillairen, vingervormige uitstulpingen) of cystadenoom (cysten,<br />

vochtholtes). Een goedaardige tumor van mesenchymale oorsprong noem je naar<br />

het weefsel waar het is ontstaan, gevolgd door –oom.<br />

Een kwaadaardige tumor van epitheliale oorsprong heet naar het type weefsel,<br />

gevolgd door carcinoom. Ditzelfde geld voor tumoren van mesenchymale<br />

oorsprong, echter wordt hierbij het type weefsel gevormd door sarcoom. De twee<br />

belangrijkste en meest voorkomende carcinomen zijn adenocarcinoom (buizen) en<br />

plaveiselcelcarcinoom (huid). Een voorbeeld van een sarcoom is een liposarcoom<br />

of een fibrosarcoom.<br />

Carcinoom komt veel vaker voor dan een sarcoom. Een carcinoom gebruikt vaak<br />

de lymfevaten om zich te verspreiden, een sarcoom de bloedvaten. Maar dat hoeft<br />

niet altijd zo te zijn. Carcinomen hebben in tegenstelling tot sarcomen een in-situfase,<br />

een kwaadaardige tumor die nog niet is gemetastaseerd. Patiënten met<br />

carcinomen zijn meestal ouder.<br />

Hieronder staat een lijstje van de <strong>weefsels</strong>oorten en de benaming die hierbij hoort<br />

voor een goedaardige en een kwaadaardige tumor:<br />

Weefselsoort Goedaardig Kwaadaardig<br />

Bindweefsel Fibroom Fibrosarcoom<br />

Botweefsel Osteoom Osteosarcoom<br />

Kraakbeenweefsel Chondroom Chondrosarcoom<br />

Vetweefsel Lipoom Liposarcoom<br />

Glad spierweefsel Leiomyoom Leiomyosarcoom<br />

Skeletspierweefsel Rhabdomyoom Rhabdomyosarcoom<br />

Een teratoom is een tumor die ontstaat in het ovarium. De stamcellen in de<br />

eicellen kunnen zich differentiëren in heel veel verschillende <strong>weefsels</strong>tructuren die<br />

bij een tumor dan te zien kunnen zijn. Een kwaadaardig teratoom noem je een<br />

maligne teratoom (in plaats van terasarcoom). Normale tumoren ontstaan uit een<br />

kiemcellaag, een teratoom ontstaat uit alledrie de kiemcellagen.<br />

Van sommige tumoren is de origine niet goed te achterhalen omdat het heel slecht<br />

gedifferentieerd is. Zo’n tumor heet anaplastisch en is per definitie kwaadaardig.


Een lymfoom is altijd kwaadaardig. Een melanoom is een kwaadaardige versie van<br />

een moedervlek.<br />

Dysplasie is het afwijken van de <strong>weefsels</strong>tructuur. Dysplasie is vaak een teken van<br />

een voorstadium van een maligne tumor. Geringe dysplasie betekent dat alleen de<br />

onderste laag is aangedaan en dat de bovenste laag nog normaal is. Bij matige<br />

dysplasie is al een stukje erger. Ernstige dysplasie is wanneer alle lagen<br />

aangedaan zijn. Er is eigenlijk geen verschil tussen ernstige dysplasie en een<br />

carcinoom in situ.<br />

De tumorgroei wordt bepaald door een balans van drie factoren: de<br />

verdubbelingstijd, de groeifractie (het deel van de cellen dat aan het groeien of<br />

delen is) en de afname van het aantal cellen door celdood (necrose). De meeste<br />

chemotherapieën grijpt aan op het deel van de cellen die aan het groeien of delen<br />

is.<br />

Invasie van tumoren worden gekenmerkt door infiltratie en destructie en/of<br />

mestase. Metastaseren kan door verspreiding door de bloedvaten of lymfevaten.<br />

Een basaalcelcarcinoom is een vaak voorkomende tumor van de huid. Dit is een<br />

kwaadaardige tumor die niet uitzaait, maar wel het omliggende weefsel infiltreert.<br />

Een glioom, een hersentumor, zaait ook nooit uit maar is wel heel dodelijk door de<br />

plaatselijke groei.<br />

Tumoren kunnen zich op verschillende manieren verspreiden: hematogeen (via het<br />

bloed), lymfogeen (via de lymfevaten), via de lichaamsholten, implantatie na<br />

chirurgie en door locale invasie.<br />

Tumoren zijn schadelijk omdat ze het locale weefsel aantasten (destructie van<br />

weefsel), door de metabole activiteit (produceren van groeifactoren, overproductie<br />

van andere factoren), metastasen (verschillende tumoren hebben een eigen<br />

voorkeurslocatie om te metasataseren) en door de secundaire infecten (zoals<br />

infecties bij longkanker).


Epithelia<br />

Epithelia: hoorcollege 1, epithelia<br />

Epitheel is één van de vier hoofdtypen weefsel (epitheel, bind- en steunweefsel,<br />

spierweefsel en zenuwweefsel). Epitheel heet ook wel dekweefsel, weefsel dat<br />

bescherming of bedekking biedt. De buitenkant van het lichaam (de huid) bestaat<br />

uit epitheel, evenals de voortzetting van de huid aan de binnenkant van het<br />

lichaam (maag/darm en luchtwegen) en de interne holtes (bloedvaten: endotheel,<br />

borst- en buikholte). Epitheelweefsel kan zeer verschillen in type, functie en plaats.<br />

Verschillende functies kunnen zijn:<br />

- Bescherming van het onderliggende weefsel<br />

- Absorptie<br />

- Secretie (klieren) / excretie (nieren)<br />

- Diffusie<br />

- Transport d.m.v. cilia<br />

- Contractie (myo-epitheliale cellen)<br />

Kenmerkend voor epitheel is dat de cellen dicht tegen elkaar liggen, dat er weinig<br />

intercellulaire ruimte is en dat het via de basale lamina vast zit aan het<br />

onderliggende weefsel. De basale lamina is een deel van het basaalmembraan. Het<br />

basaalmembraan is dik en kan met een lichtmicroscoop bekeken worden. De<br />

basale lamina is dunner en kan alleen met een elektronenmicroscoop worden<br />

bekeken.<br />

Om epitheelcellen dicht bij elkaar te houden zijn er 4 verschillende soorten<br />

intercellulaire junctions. Een tight junction, of zonula occludens, is een hechte<br />

verbinding tussen cellen aan de apicale kant. Deze verbinding is een verbinding<br />

tussen de celmembranen die wordt gevormd door een eiwit. Deze eiwitten vormen<br />

riggels rondom de apex (een apicale band). Hier kunnen vrijwel geen stoffen langs<br />

passeren, omdat de intercellulaire ruimte heel klein is. De zonula adherens is een<br />

band rondom de cel die gevormd wordt door een verbinding van de celmembranen<br />

met behulp van een eiwit (cadherine) . De ruimte tussen de celmembranen is<br />

hierbij groter. De eiwitten van de verbinding zijn verbonden aan plaques, die<br />

gebonden zijn aan actine-filamenten. Een desmosoom, of macula adherens, is<br />

een verbinding die bestaat uit eiwitten tussen de celmembranen die gebonden zijn<br />

aan intermediaire filamenten in de cel. Een gap junction is een kanaaltje tussen<br />

twee cellen, waardoor stoffen kunnen passeren. Op deze manier kan er<br />

communicatie plaatsvinden tussen twee cellen. Een hemidesosoom is een half<br />

desmosoom dat gebonden is aan de basale lamina. Junctions die gebonden zijn aan<br />

filamenten zorgen voor stevigheid. Epitheelcellen zijn polair; ze hebben een basale,<br />

apicale en twee laterale zijden. Deze polariteit wordt gecreëerd door de junctions.<br />

Een voorbeeld van epitheel is het endotheel van de wand van een capillair. De<br />

functie van dit endotheel is bedekking/bescherming, diffusie en het vormen van<br />

een barrière. Het is eenlagig, plat plaveiselepitheel. Deze vorm van epitheel kan<br />

ook worden gevonden in bloedvaten, longblaasjes en mesothelium. De cellen van<br />

het epitheel van de dunne darm liggen strak langs elkaar en de kernen liggen<br />

ongeveer op dezelfde hoogte. Ook bevat dit epitheel gespecialiseerde onderdelen,<br />

zoals slijmbekercellen. Het zit vast aan de lamina propria, het bindweefsel van de<br />

darmvilli. Het darmepitheel dient ter bescherming en voor de opname van stoffen.<br />

Het bestaat uit eenlagig cilindrisch epitheel. In de dunne darm heeft het epitheel<br />

microvilli, apicale uitstulpingen die dienen voor oppervlaktevergroting. Dit type<br />

epitheel komt ook voor in de galblaas en in de grote verzamelbuizen van de nier.’<br />

Een gedeelte van de niertubili bestaan uit eenlagig, kubisch epitheel. Deze<br />

epitheelcellen zijn kubisch omdat ze veel verschillende functies moeten vervullen<br />

en daar veel cytoplasma voor nodig hebben. De functies zijn bedekken, diffusie,


actief transport, secretie en reabsorptie. Dit soort epitheel komt ook voor in kleine<br />

afvoergangen van klieren zoals de speekselklier en de pancreas.<br />

Meerlagig epitheel is dikker en om de stevigheid te behouden moeten daarom de<br />

onderste cellen aan de basale lamina gehecht zijn en de andere cellagen aan<br />

elkaar. Epitheel wordt niet doorbloed en is dus voor de aan- en afvoer van stoffen<br />

afhankelijk van het bindweefsel. Meerlagig epitheel heeft ook vaak een andere<br />

functie. Een voorbeeld van meerlagig epitheel is de opperhuid. De opperhuid<br />

bestaat uit meerlagig, verhoornend plaveiselepitheel. De functie van de opperhuid<br />

is het beschermen tegen micro-organismen van buiten, het voorkomen van<br />

waterverlies en het weerstaan van afslijting. Het stratum basale is de laag cellen<br />

van de opperhuid die op de basale lamina ligt.<br />

Meerlagig plaveiselepitheel kan verhoornd of onverhoornd zijn. Op vochtige<br />

plekken, zoals in de mond, is het epitheel onverhoornd.<br />

In de trachea en de bovenste luchtwegen bevindt zich pseudomeerlagig,<br />

trilhaardragend epitheel met slijmbekercellen. Pseudomeerlagig betekent dat alle<br />

cellen van het epitheel aan de basale lamina zijn gehecht, maar dat de kernen zich<br />

op verschillende hoogtes bevinden. De functie van dit eptiheel is bescherming,<br />

bevochtigen van de lucht, wegvangen van micro-organismen en secretie van<br />

mucus.<br />

Ook al het klierweefsel bestaat uit epitheel. Exocriene klieren staan in contact met<br />

de buitenkant van het lichaam en secreteren hun stoffen dan ook naar buiten.<br />

Endocriene klieren hebben geen verbinding meer met de buitenkant van het<br />

lichaam en geven de stoffen dan ook vaak af aan het bloed. Klieren bestaan in veel<br />

verschillende vormen, van vrij simpel tot een ingewikkelde boomstructuur.<br />

Epithelia: practicum 1, microscopie epithelia 1<br />

Vanwege de voedselopname vinden we als lumenbekleding van de darm een dun<br />

éénlagig cilinderepitheel, waarbij het totale resorptie-oppervlak wordt vergroot<br />

door villi en microvilli. De tunica mucosa kan worden verdeeld in de zone van villi<br />

(darmvlokken), en de compactere zone van crypten. Onder de cryptenlaag loopt<br />

een vrij dunne maar duidelijk zichtbare roze laag, de muscularis mucosa, de<br />

spierlaag van de mucosa. Onder deze spierlaag bevindt zich een laag bindweefsel,<br />

de tunica submucosa. Hieronder zit de dikke laag spieren van de darm, de<br />

tunica muscularis, bestaand uit een dikkere binnenlaag van de kringspieren en<br />

een dunnere buitenlaag van de lengtespieren. Tussen de 2 spierlagen van de<br />

tunica muscularis is een wat bleker gekleurde en rommelig uitziende weefsellaag<br />

aanwezig van zeer onregelmatige dikte, de plexus van Auerbach. De onderste<br />

grens wordt gevormd door de tunica serosa, bestaande uit één laag<br />

mesotheelcellen (éénlagig plaveiselepitheel)op een dun laagje bindweefsel. Deze is<br />

echter zo dun en sluit zo nauw aan op de voorgaande laag dat hij met het blote<br />

oog niet te onderscheiden is.


Epitheelcellen van de darm worden enterocyten genoemd. Over het apicale<br />

gedeelte van de cellen, aan de lumenzijde, is een duidelijke zoom te zien; de<br />

staafjeszoom of brush border. Deze staafjeszoom bestaat uit microvilli en dient<br />

voor oppervlaktevergroting. De lichtere, ronde structuren zijn slijmbekercellen. De<br />

cellen waarvan de kernen die (vaak) boven of onder de rij van epitheelcelkernen<br />

liggen zijn lymfocyten (in dit geval cytotoxische T-cellen). Dit zijn cellen van het<br />

immuunsysteem die werken tegen bacteriën in de darmen.<br />

De huid bestaat uit meerlagig plaveiselepitheel, een epitheel dat men in het<br />

algemeen vindt op plaatsen waar mechanische weerstand van het oppervlak<br />

belangrijker is dan bijvoorbeeld de resorptie- of excretiefunctie. De grenslaag van<br />

epitheel met bindweefsel verloopt niet recht. Het grillige verloop van deze<br />

grenslaag verhoogt de mechanische stevigheid van de huid, omdat de<br />

oppervlaktevergroting ervoor zorgt dat er meer bindingen mogelijk zijn. De grens<br />

tussen epidermis en bindweefsel word gevormd door een laag netjes naast elkaar<br />

gerangschikte cellen van het stratum basale. Meer naar buiten toe veranderen<br />

de cellen van vorm en inhoud. De cellen uit de laatste lagen vóór het stratum<br />

corneum bevatten basofiele granula, die gevuld zijn met keratohyaline. Deze laag<br />

wordt het stratumgranulosum genoemd. De cellen tussen het stratum basale en<br />

het stratum granulosum vormen het stratum spinosum (stekelcellaag). In deze<br />

laag lopen lichtere lijnen die worden onderbroken door ‘celbruggetjes’:<br />

cytodesmen. Het stratum papillare van de dermis vormt de golfvormige grens<br />

tussen de epidermis en het bindweefsel. De epitheelcellen aan de kant van het


indweefsel hebben een zeer grillig uiterlijk. Met een elektronenmicroscoop is een<br />

cytodesme te zien als enkele desmosomen.<br />

Epithelia: practicum 2, microscopie epithelia 2<br />

Bij het practicum zijn coupes bekeken van de darmen van ratten die ½ uur, 24 uur<br />

of 48 uur na een 3 H-thymidine-injectie zijn gedood en gefixeerd. Van de coupes zijn<br />

daarna autoradiogrammen gemaakt door ze te bedekken met een fotografische<br />

emulsie en vervolgens na een bepaalde belichtingstijd te ontwikkelen en fixeren.<br />

Op de plaatsen waar 3 H-thymidine is ingebouwd in het DNA in de celkernen zijn<br />

kleine zwarte korrels te zien, in het vlak net boven de coupe.<br />

Bij de coupe waarbij de rat na een half uur werd gedood zijn in de epitheelcellen in<br />

de villi geen stipjes te zien, in de crypten veel. Ook zijn er wat stipjes te zien in het<br />

bindweefsel. Bij de coupe van na 24 uur zijn er nu ook stipjes te zien in de<br />

epitheelcellen bij de overgang van de crypten naar de villi. Bij de laatste coupe, na<br />

48 uur, zijn er in de epitheelcellen van de villi veel stipjes te zien die in clusters bij<br />

elkaar zitten. In de epitheelcellen van de crypten zijn ook nog wat stipjes te zien,<br />

alleen zijn er vaak per cel minder stipjes dan in de eerste coupe. In deze laatste<br />

coupe zijn in het bindweefsel voornamelijk enkele stipjes te zien in de villi.<br />

3<br />

H-thymidine wordt ingebouwd in de kern van cellen die aan het delen zijn. Bij het<br />

practicum was te zien dat de delende cellen zich voornamelijk in de crypten<br />

bevinden. Dit is waar de celvernieuwing plaatsvindt. Na ongeveer 48 uur na het<br />

vormen slijten de epitheelcellen van de dunne darm af aan de toppen van de villi.<br />

Tijdens en na de injectie met 3 H-thymidine blijft het percentage delende cellen<br />

ongeveer gelijk. In de crypten werden op alle drie de tijdstippen na de injectie<br />

gelabelde cellen aangetroffen. Een deel van de cellen die wordt gevormd migreert<br />

naar de villi, een ander deel zal opnieuw gaan delen. Wanneer een cel die gelabeld<br />

is gaat delen, zal de labeling zich verdelen over de twee dochtercellen. Dit is de<br />

reden dat er na 48 in de crypten per cel minder stipjes worden waargenomen. Er


worden geen zilverkorrels gezien boven secreetkorrels van slijmbekercellen, omdat<br />

de kleuring die wordt gebruikt zich concentreert bij het DNA. De secreetkorrels van<br />

slijmbekercellen bevat geen DNA, het DNA zit in de kern die ernaast ligt. Er zitten<br />

ook gelabelde cellen in de lamina propria van de mucosa. Dit zijn voornamelijk<br />

fibroblasten. De bindweefselcellen van de dunne darm worden ook vernieuwd,<br />

omdat ook deze cellen aan de toppen van de villi afslijten. De tunica muscularis<br />

bevat vrijwel geen gelabelde cellen. De proliferatieve capaciteit van gladde<br />

spiercellen is dan ook vrij laag.<br />

Bij het volgende deel van het practicum werd bekeken wat er gebeurt met de<br />

mucosa van de dunne darm als het is geïnjecteerd met methrotrexaat.<br />

Methotrexaat is een middel dat de celdeling in het lichaam remt. Er treedt<br />

degeneratie op van het darmepitheel. De stadia met de bijbehorende coupes en<br />

beschrijving zijn als volgt:<br />

Stadium<br />

atrofie/regeneratie<br />

Coupebeschrij<br />

ving<br />

1 C M5<br />

2 E M2<br />

3 A M3<br />

4 F M6<br />

5 B M4<br />

6 D M1<br />

Coupenumm<br />

er<br />

Normaal is een villus 2 of 3 keer zo groot als een crypte. De atrofie en regeneratie<br />

van de mucosa van de dunne darm kan verdeeld worden in drie fasen: de<br />

epitheelschadefase, de ontstekingsfase en de herstelfase. Na behandeling met<br />

methotrexaat is er minder epitheel om de villi te bekleden. In de<br />

epitheelschadefase worden de villi minder lang en platter. De villus/crypte-ratio<br />

wordt steeds kleiner. In de ontstekingsfase ontstaan retentiecysten; afgesloten<br />

holtes met troep die ontstaan in de crypten na schade. Bij de herstelreactie komen<br />

er meer slijmbekercellen in het darmepitheel.<br />

Epithelia: werkgroep en zelfstudie 1<br />

Zelfstudie<br />

11. Tight junctions kunnen verschillen door de samenstelling van de integrines en<br />

in de doorlaatbaarheid.<br />

13. Gap junctions komen voor in het epitheel, zenuwweefsel, hartspierweefsel (in<br />

het gladde spierweefsel, niet in het skeletspierweefsel)<br />

Opdracht 1: Trilhaar-epitheel<br />

De algemene functie van gecilieerd epitheel in de luchtwegen is het door<br />

bewegingen afvoeren van het slijm van de slijmbekercellen met stof, virussen en<br />

bacteriën. Het epitheel in de bovenste luchtwegen is een voorbeeld van<br />

pseudomeerlagig epitheel. De kleinere cellen aan de onderkant van het epitheel<br />

zijn de stamcellen en de differentiërende dochtercellen van deze stamcellen. De<br />

cilia zijn opgebouwd uit microtubili en dyneine. Ze hebben een haarachtige<br />

structuur met in de kern een bundel van microtubili. De zweepbeweging van de<br />

trilharen wordt veroorzaakt door de kern van de cilium, de aconeme. Deze is<br />

opgebouwd uit negen dubbele microtubili. Een microtubulus is opgebouwd uit<br />

heterodimeren van α- en β-tubiline, deze vormen samen een holle buis. Negen<br />

paren van microtubili bevinden zich in de buitenste ring en twee enkele in het<br />

centrum. Tussen deze microtubili liggen dyneine-moleculen die bruggen vormen.<br />

Aan het distale einde van het cilium bevindt zich het basale lichaam. Deze bestaat<br />

uit negen trio’s van microtubili en verbindt het cilium met het onderliggende


membraan. Onder invloed van ATP wordt de kop van het motordomein van de<br />

dyneine geactiveerd. Deze ‘loopt’ hierdoor over het naastgelegen microtubili-paar,<br />

waardoor de microtubili ten opzichte van elkaar bewegen. In een cilium zijn<br />

verbindingen tussen de microtubili aanwezig waardoor de microtubili niet ten<br />

opzichte van elkaar bewegen maar een buigbeweging maken. PCD is een afwijking<br />

waarbij de trilharen niet goed kunnen bewegen, waardoor de kans op infecties<br />

groter is en het heeft ook een effect op de zaadcellen.<br />

Opdracht 2: Vergelijking cilinderepitheel dunne darm en meerlagig<br />

plaveiselepitheel opperhuid<br />

Het epitheelweefsel uit de dunne darm bestaat uit een enkelcellige laag van<br />

cilindervormige cellen. Dit weefsel bevat villi en microvilli aan de apicale kant voor<br />

oppervlaktevergroting. Ook bevat dit epitheel slijmbekercellen. Aan de basale kant<br />

zitten de cilinderepitheelcellen met hemidesmosomen via het basale membraan<br />

vast aan de lamina propria. De belangrijkste functies van het cilinderepitheel zijn<br />

bescherming, het soepel houden van de darm, secretie en absorptie. De kernen<br />

van het cilinderepitheel liggen dicht bij de basolaterale kant, allemaal ongeveer op<br />

dezelfde hoogte. De cilinderepitheelcellen in de dunne darm zijn polair door de<br />

tight junctions aan de laterale kant.<br />

De epidermis van de huid bevat meerlagig plaveiselepitheel. Dit epitheel bestaat<br />

uit meerdere lagen waarvan de oppervlaktelaag plaveiselvormig is en de<br />

onderliggende lagen kubisch of licht cilindrisch zijn. De cellen krijgen de<br />

plaveiselvorm door het opnemen van keratine. Dit proces wordt keratinisatie of<br />

verhoorning genoemd. De cellen verplaatsen zich naar het oppervlak waar er een<br />

dunne hoornlaag wordt gevormd, het stratum corneum. Het stratum corneum<br />

bevat een laag metabolisch inactieve cellen met daartussen lipiden. Deze laag<br />

voorkomt dat er veel vocht verloren wordt. Ook biedt de verhoornde laag<br />

bescherming tegen micro-organismen en voorkomt het snelle afslijting. In het<br />

stratum spinosum start de keratinisatie. De cellen migreren dan via het stratum<br />

granulosum naar het stratum corneum. In het stratum granulosum verliezen de<br />

cellen hun kernen en andere organellen. Het stratum granulosum scheidt ook<br />

lipiden uit naar het stratum corneum. Dit zorgt ervoor dat er een apolaire laag<br />

ontstaat en dat polair transport, dus ook dat van water, wordt verhinderd.<br />

Het huidepitheel bevat veel desmosomen en enkele gap junctions. Het<br />

darmepitheel bevat tight junctions, zonula adherens, desmosomen en gap<br />

junctions. Een groot verschil tussen de twee epitheelvormen is dat bij het<br />

meerlagige epitheel van de huid het veel lastiger is voor voedingsstoffen om de<br />

buitenste laag te bereiken. Hierbij komen de gap junctions goed van pas. Het<br />

epitheel van de dunne darm is veel doorlaatbaarder dan het epitheel van de huid.<br />

Opdracht 3: Transport-epitheel<br />

Ionen, water, kleine oplosbare stoffen, macromoleculen en gassen kunnen door het<br />

endotheel heen getransporteerd worden. Er zijn drie verschillende typen<br />

capillairen. De manier waarop het capillair voedingsstoffen doorlaat verschilt per<br />

type. Capillairen met een continu epitheel zijn permeabel voor grotere moleculen.<br />

Het transport wordt hoofdzakelijk bepaald door pinocytose-blaasjes. Deze blaasjes<br />

liggen in het cytoplasma en langs de celmembraan van de endotheelcellen. De<br />

junctions laten voornamelijk kleine stoffen door. Capillairen met gefenstreerd<br />

endotheel hebben nog meer pinocytose-blaasjes in het cytoplasma. Bij capillairen<br />

met een discontinu endotheel wordt de permeabiliteit voornamelijk geregeld door<br />

de variabele openingen tussen de endotheelcellen.<br />

Endotheel is eenlagig plat plaveiselepitheel. Het zijn platte, langgerekte cellen<br />

waarvan de kern enigszins het lumen uitpuilt. Continue capillairen hebben een<br />

continu eptiheel. Bij gefenestreerd epitheel zijn de fenestraties te zien. Discontinue


capillairen hebben een veel grotere diameter dan de meeste andere capillairen.<br />

Het endotheel is erg dun en celkernen zijn moeilijker te vinden dan in smallere<br />

capillairen. Er zijn grote fenestraties in de cellen. De cellen, maar ook de basale<br />

lamina zijn discontinu. De cellen in het endotheel hebben vrijwel altijd tight<br />

junctions, die de permeabiliteit van macromoleculen beperken.<br />

Opdracht 4: Desmosomen en intermediaire filamenten<br />

Desmosomen bestaan uit verankeringseiwitten en adhesie-eiwitten. De<br />

verankeringseiwitten zorgen voor de koppeling van de adhesie-eiwitten aan het<br />

plasmamembraan. Deze eiwitten bestaan uit catenines. De adhesie-eiwitten,<br />

transmembraaneiwitten, zorgen in de intercellulaire ruimte voor de koppeling van<br />

de desmosoomdelen. Deze eiwitten bestaan uit cadherines. De catenines binden<br />

aan plaque-eiwitten, die gebonden zijn aan intermediaire filamenten.<br />

In epitheelweefsel zijn keratine-filamenten aanwezig. Deze hebben onder andere<br />

een functie bij de verhoorning van de epidermis. De cellen van de epidermis<br />

bestaat voornamelijk uit keratinocyten en voor een klein gedeelte uit melanocyten.<br />

De epidermis is opgebouwd uit verschillende lagen die een rol spelen bij de<br />

verhoorning van de keratinocyten. Epitheelweefsel bevat veel keratinefilamenten<br />

voor de stevigheid en verhoorning van cellen.<br />

Fouten in desmosomen kunnen zorgen voor kwetsbaarheid van de huid,<br />

hartziektes en afwijkingen in ontwikkeling van weefsel van ectodermale oorsprong,<br />

zoals haar.<br />

Epithelia: werkgroep en zelfstudie 2<br />

Zelfstudie<br />

1. Celdelingen in weefsel kunnen zichtbaar worden gemaakt met behulp van<br />

radioactief DNA of door DNA te koppelen aan fluorescerende stoffen.<br />

2. Het 3 H-thymidine wordt in de S-fase ingebouwd, omdat deze reactieve stof<br />

in het DNA wordt ingebouwd en de DNA-replicatie vindt plaats tijdens de<br />

synthese-fase.<br />

3. In darmepitheel zullen meer gelabelde ( 3 H-thymidine) aangetroffen worden<br />

dan in leverweefsel. Dit komt omdat de darm veel sneller vervangen moet<br />

worden, de levercellen zullen alleen bij beschadiging snel gaan delen.<br />

Voor opdracht 1 en 2: zie practicum 2.<br />

Opdracht 3: De dood van een darmepitheelcel<br />

Het proces van apoptose vindt plaats in drie stappen:<br />

1. Vroeg stadium: donker worden van de cel<br />

2. Middenstadium: blebbing bij de plasmamembranen en celcontractie<br />

3. Laat stadium: cel verlaat het vlak van de monolaag<br />

Om dit te bestuderen werd bij epitheelcellen apoptose geïnduceerd met behulp<br />

van UV-licht. In het vroege stadium zenden apoptotische cellen signaalmoleculen<br />

uit die de formatie van een actine-myosinering stimuleert bij naburige cellen. Deze<br />

actine-myosine-ring zorgt ervoor dat wanneer de stervende cel het vlak van de<br />

monolaag verlaat er geen gat in de monolaag ontstaat. In onderstaande afbeelding<br />

is te zien dat normaal (d) de cel uit de monolaag treedt. Bij blokkering van de<br />

actine-polymerisatie (e) en bij blokkering van de myosine-contractie (f) is te zien<br />

dat er een gat ontstaat in de monolaag en dat de stervende cel niet uit de laag kan<br />

treden. Door onderzoek naar de expressie van een GFP-actine-fusie-eiwit werd<br />

duidelijk dat de actine-myosinering wordt gevormd door de stervende cel en de


naburig gelegen cellen. De naburige cellen leveren de grootste kracht bij het<br />

verwijderen van de stervende cel uit de monolaag.


Bindweefsel<br />

Bindweefsel: hoorcollege 5, bindweefsel<br />

Bindweefsel heeft een verbindende functie. Deze verbinding is mechanisch,<br />

communicatief, metabool, steungevend en heeft ook een functie in de afweer.<br />

Kenmerkend voor bindweefsel is dat het altijd tussen andere <strong>weefsels</strong> in ligt. Een<br />

belangrijk verschil tussen epitheelweefsel en bindweefsel is dat bindweefsel goed<br />

doorbloed is en dat epitheelweefsel voor de bloedvoorziening volledig afhankelijk is<br />

van het bindweefsel.<br />

Steunweefsel (been en kraakbeen) is erg verwant aan bindweefsel. Speciale<br />

vormen van bindweefsel zijn hemapoietisch weefsel (waar de rode bloedcellen<br />

gevormd worden) en lymfoide weefsel. Al deze verwante <strong>weefsels</strong> worden later<br />

behandeld. De verwantschap tussen deze <strong>weefsels</strong> komt doordat ze uit dezelfde<br />

cellen zijn ontstaan, namelijk uit mesenchymale cellen. Een ongedifferentieerde<br />

mesenchymale cel kan zich ontwikkelen tot fibroblast, lipoblast, chondroblast of<br />

osteoblast. Cellen met –blast in de naamgeving zijn over het algemeen heel erg<br />

actief (met bijvoorbeeld de productie van de matrix van het kraakbeenweefsel voor<br />

chondroblasten). Wanneer zo’n cel minder actief wordt, zich niet meer bezighoud<br />

met de opbouw maar met het onderhoud van weefsel, wordt het aangeduid met –<br />

cyt (zoals chondrocyt of osteocyt). De fibroblasten die zich helemaal hebben<br />

omgeven met collageenvezels worden vaak fibrocyten genoemd. De term fibrocyt<br />

wordt vrijwel alleen gebruikt voor de bindweefselcellen in peesweefsel. De<br />

collageenfibrillen moeten nog steeds onderhouden worden dus ook fibrocyten zijn<br />

actief. Uit een fibroblast kunnen, afhankelijk van bepaalde stimuli, andere cellen<br />

differentiëren. Dit is bijvoorbeeld belangrijk bij een weefselkweek, waarbij het ene<br />

weefsel in het andere kan veranderen tijdens het onderzoek.<br />

Mesenchymale cellen onder de lichtmicroscoop<br />

Mesenchymale cellen, de voorlopercellen van fibroblasten, zijn onder de<br />

lichtmicroscoop te zien als grote cellen met grote kernen. Het zijn actieve kernen;<br />

er is veel euchromatine te zien (de lichte gedeeltes in de kern) en ook de nucleoli<br />

zijn te zien. Er zijn ook cellen te zien waarbij het kernmateriaal gecondenseerd is.<br />

Deze cellen zijn zich aan het voorbereiden op een deling.


Lichtmicroscopische afbeelding van de ontwikkeling van bindweefsel<br />

Bij een volgende fase van de ontwikkeling van het bindweefsel is te zien dat de<br />

cellen en kernen langgerekter worden. Ook krijgt het cytoplasma enkele uitlopers.<br />

In de extracellulaire matrix is al wel ontwikkeling te zien, maar er zijn nog niet veel<br />

dikke vezels aanwezig.<br />

Bindweefsel bestaat uit cellen (fibroblasten en gastcellen), vezels (collageen en<br />

elastine) en tussenstof (ook wel ‘ground substance’, bestaand uit proteoglycanen,<br />

glycoproteïnen en weefselvocht). De vezels en de tussenstof vormen samen de<br />

extracellulaire matrix (ECM).Een fibroblast produceert collageenvezels, elastische<br />

vezels, proteoglycanen en glycoproteïnen. De glycoproteïnen worden in het<br />

werkcollege behandeld. In een HE-kleuring is het cytoplasma van de fibroblasten<br />

goed te zien. Met de elektronenmicroscoop is te zien dat er veel ER, veel<br />

mitochondria en veel blaasjes aanwezig zijn in de fibroblasten; de cel is heel actief<br />

bezig. Fibroblasten hebben veel uitlopers.<br />

Collageen<br />

Collageenvezels zijn trekvaste vezels. Van collageen bestaan veel verschillende<br />

typen. Er zijn vier verschillende soorten collageen te onderscheiden: het collageen<br />

dat fibrillen vormt, het collageen dat vezels vormt, het collageen dat een netwerk<br />

vormt en een vorm van collageen die een verbinding vormt, namelijk<br />

ankercollageen.<br />

Collageen is goed te zien in een AZAN-kleuring, waarin het blauw kleurt. De<br />

fibroblast maakt collageen dat het via blaasjestransport afgeeft aan de<br />

extracellulaire ruimte. Met de elektronenmicroscoop is bij een overlangse<br />

aansnijding van de fibrillen het typerende bandenpatroon van type 1 collageen te<br />

zien.<br />

Collageen is opgebouwd uit aminozuren, waarvan er een aantal (glycine, proline,<br />

hydroxyproline en hydroxylysine) kenmerkend zijn voor collageen. Collageen<br />

bestaat uit een triple-helix, opgebouwd uit drie α-subunits die in samenstelling<br />

kunnen verschillen. Door die verschillende combinaties kunnen verschillende typen<br />

collageen gesynthetiseerd worden.


Collageensynthese in een fibroblastcel<br />

Voor de synthese van collageen worden eerst eiwitketens gesynthetiseerd. Deze<br />

eiwitketens worden preprocollageen genoemd. De eiwitketens worden in het RER<br />

gehydroxyleerd en geglycosyleerd. In het cytoplasma vormen subunits samen een<br />

triple-helix met extensiepeptiden (telopeptiden of propeptiden) aan de uiteinden,<br />

die ervoor zorgen dat het collageen oplosbaar blijft in de cel. Zo’n triple-helix met<br />

extensiepeptiden heet procollageen. Via blaasjestransport wordt het collageen<br />

dan naar de extracellulaire matrix getransporteerd. Daar zijn er enzymen aanwezig<br />

die het procollageen bewerken tot tropocollageen. De extensiepeptiden worden<br />

eraf geknipt, waardoor het collageen onoplosbaar wordt en gaat agglutineren. Het<br />

tropocollageen vormt nu collageen door het vormen van fibrillen, waarbij het<br />

tropocollageen achter elkaar gaat liggen. Bij collageen type 1 ontstaat er hierdoor<br />

een periodiciteit die zorgt voor het bandenpatroon. De collageenfibrillen kunnen<br />

gerangschikt worden in een collageenvezel. Veel vezels vormen samen een bundel<br />

van collageenvezels.<br />

Type 2 collageen kan niet netjes naast elkaar gerangschikt worden. Deze fibrillen<br />

worden aan elkaar gehecht door de binding van type 9 collageen. Deze bindingen<br />

zorgen voor de afstand tussen de verschillende collageenfibrillen. De ruimte tussen<br />

de fibrillen wordt opgevuld met tussenstof. Hierdoor wordt het collageen goed<br />

samendrukbaar. De collageenvezels liggen kriskras door elkaar, om het weefsel<br />

trekvast te maken in alle richtingen.<br />

Reticulinevezels<br />

Reticulinevezels zijn zeer dunne collageenvezels. Deze vezels kunnen met de<br />

lichtmicroscoop alleen gezien worden wanneer ze zijn aangekleurd. Deze vezels


vormen een netwerk dat belangrijk is voor het geven van vorm aan bepaalde<br />

<strong>weefsels</strong>. Het komt bijvoorbeeld voor in lymfeknopen en in bloedvaten. Zo’n<br />

netwerk zit beter aan elkaar vast dan de losse vezels die kriskras door elkaar<br />

liggen.<br />

Elastische vezels<br />

Elastine-vezels in het bindweefsel komen vrijwel altijd samen met collageen voor.<br />

Door collageen kan het weefsel niet te veel worden uitgerekt , en elastische vezels<br />

zorgen ervoor dat het weefsel na trekkrachten terugkomt in de oude vorm. Elastine<br />

is belangrijk voor de vormbehoud van het weefsel. Het elastine heeft kenmerkende<br />

vertakkingen die ook te maken hebben met het vormbehoud. Elastische vezels<br />

bestaan uit elastine (amorf, heeft zelf geen eigen vorm) en microfibrillen. De<br />

microfibrillen in elastische vezels bestaan uit fibriline. Elastinevezels zijn in<br />

diameter veel kleiner dan collageenvezels en vertonen ook geen dwarse streping.<br />

Verschillende elastische vezels zijn aan elkaar gekoppeld via cross-links. Wanneer<br />

er kracht op wordt uitgeoefend kan het uitrekken en daarna zal het teruggaan in<br />

de opgekrulde vorm.<br />

Proteoglycanen<br />

De proteoglycanen in de tussenstof zorgen voor stevigheid. Proteoglycanen<br />

kunnen ook veel bindingen aangaan met eiwitten en cellen. Het heeft tenslotte ook<br />

een barrière-functie doordat het een soort gelstructuur heeft.<br />

Proteoglycanen lijken op glycoproteïnen. Proteoglycanen en glycoproteïnen<br />

bestaan beide uit een kern van eiwitten met daaraan suikergroepen gebonden.<br />

Glycoproteïnen zijn echter veel kleiner dan proteoglycanen. Glycoproteïnen<br />

bestaan uit een globulair eiwit met daaraan een vertakte suiker die uit allerlei<br />

eenheden kan bestaan. Een proteoglycaan bestaat uit een lineair eiwit met<br />

daaraan lange, lineaire suikerketens van repeterende disacchariden.<br />

GAG, glycosaminoglycaan, is een repeterende eenheid in zo’n suikerketen van<br />

proteoglycanen. De GAG-eenheden zitten via een linker-saccharide vast aan het<br />

eiwit. GAG bestaat uit een hexosamine en een glucuronzuur. Zo’n suikerketen trekt<br />

positief geladen ionen, zoals natrium, en water aan. Het proteoglycaan wordt<br />

hierdoor niet goed samendrukbaar en biedt op deze manier stevigheid aan het<br />

weefsel.<br />

Proteoglycanen komen in kraakbeen voor als zijketens aan een hyaluronzuurketen.<br />

Hyaluronzuur is een GAG die als enige niet aan een lineaire zijketen vastzit.<br />

Proteoglycanen dienen ook voor het bundelen van collageenvezels. Ze zitten<br />

bijvoorbeeld tussen vezels van collageen type 2 en gaan bindingen aan met het<br />

collageen, waardoor ze zorgen voor de nette rangschikking van de<br />

collageenvezels.<br />

Basale lamina<br />

De basale lamina komt voor op de grens tussen bindweefsel en ander weefsel,<br />

behalve tussen bindweefsel en been of kraakbeen (door de verwantschap). De<br />

basale lamina is een specifieke laag van extracellulair materiaal en dient voor het<br />

binden van twee <strong>weefsels</strong>, maar ook voor het vormen van een barrière. De basale<br />

lamina bestaat uit een netwerk van verschillende moleculen. Ten eerste zitten er<br />

integrines van de hemidesmosomen in de basale lamina, die gekoppeld zijn aan<br />

het laminine. Het laminine vormt een netwerk. Type IV collageen is het collageen<br />

dat in de basale lamina een netwerk vormt. Perlecan, een proteoglycaan, en<br />

nidogen vormen verbindingen tussen laminine en collageen en met elkaar.


Vetweefsel<br />

Vetweefsel ontstaat net als fibroblasten uit mesenchymale cellen. Een<br />

mesenchymale cel kan zich ontwikkelen tot een lipoblast, die zich verder kan<br />

ontwikkelen tot een multiloculaire of uniloculaireadipocyt.<br />

Bindweefsel: hoorcollege 6, gastcellen<br />

Het proces waarbij gastcellen vanuit het bloed in het bindweefsel terecht komen<br />

heet diapedese. Capillairen, maar vooral postcapillaire venulen zijn belangrijk voor<br />

het uittreden van gastcellen. Dit komt omdat het bloed in de postcapillaire venulen<br />

nog langzamer stroomt dan in de capillairen, waardoor het makkelijker is voor<br />

gastcellen om hier uit te treden. Om in het bindweefsel te komen moet een gastcel<br />

tussen de cellen van het capillair heen gaan. Hiervoor moet de cel afremmen. Zo’n<br />

gastcel zal alleen uittreden als daar reden voor is, bijvoorbeeld bij een ontsteking.<br />

Het weefsel zal daardoor bepaalde signaalstoffen uit gaan scheiden die naar de<br />

bloedvatwand gaan. De endotheelcellen reageren hierop door aan de luminale<br />

zijde bepaalde adhesiemoleculen tot expressie te brengen, die kunnen reageren<br />

met bepaalde moleculen op de gastcellen. De gastcel zal afremmen en zich steeds<br />

hechter aan de endotheelcellen hechten. Daarnaast moeten ook de junctions<br />

tussen de endotheelcellen tijdelijk worden weggehaald, zonder dat er een gat komt<br />

tussen de endotheelcellen.<br />

De gastcellen zijn vrijwel allemaal bloedcellen die in het beenmerg worden<br />

gevormd. Ze ontstaan uit multipotente hemopoietische stamcellen. Zo’n stamcel<br />

kan zich differentiëren tot multipotente hemopoietische progenitor-cellen. Dit soort<br />

cellen kunnen verder delen en differentiëren en uiteindelijk bepaalde bloedcellen<br />

vormen. De gastcellen worden zowel door de myeloide als de lymfoide cellijnen<br />

gevormd. Dit zijn voornamelijk de lymfocyten, dendritische cellen, monocyten,<br />

macrofagen en de granulocyten.<br />

Macrofaag<br />

Macrofagen ruimen stoffen of cellen in het lichaam op door middel van<br />

fagocyteren. Wanneer ze hier signalen voor krijgen migreren ze als monocyt via<br />

het bloed naar het weefsel waar ze nodig zijn. De macrofaag is ovaal, met een<br />

excentrisch gelegen kern. Met de elektronenmicroscoop is te zien dat er zich in het<br />

cytoplasma veel vacuolen bevinden. Hier is ook te zien dat het oppervlak van de<br />

cel vrij grillig verloopt en dat de macrofaag ook uitlopers heeft. Bij fagocytose<br />

vormt het cytoplasma van de macrofaag uitlopers richting de stof die wordt<br />

opgenomen. Het cytoplasma sluit zich uiteindelijk rondom die stof. Eenmaal<br />

opgenomen wordt de stof afgebroken.<br />

Granulocyten<br />

De eosinofiele granulocyt kleurt roze, de basofiele granulocyt kleurt blauwpaars en<br />

de neutrofiele granulocyt kleurt geen specifieke kleur. Neutrofiele granulocyten<br />

hebben ongeveer dezelfde functie als macrofagen; deze zijn aspecifiek en zullen<br />

nog eerder dat de macrofagen ter plekke zijn om stoffen te fagocyteren. Deze<br />

cellen gaan na fagocytose, in tegenstelling tot macrofagen, dood. Dit zorgt voor<br />

celdood in het weefsel als de neutrofiele granulocyten erg actief zijn. Deze dode<br />

cellen zullen dan als pus het lichaam verlaten.<br />

Neutrofiele granulocyten zijn polymorfkernig; de kern kan in verschillende vormen<br />

voorkomen. In de onrijpe vorm heeft de kern een bandvorm. Bij een ontsteking<br />

komen in het bloed dan ook veel bandvormige, onrijpe, neutrofiele granulocyten<br />

voor.


De neutrofiele granulocyt heeft granula in het cytoplasma die hij uitstoot om<br />

bijvoorbeeld bacteriën te doden. In die granula zitten veel verschillende stoffen die<br />

ook voorkomen in de granula van macrofagen.<br />

Bandvorm Rijpe vorm Meerlobbige kern<br />

Eosinofiele granulocyten zijn cellen die betrokken zijn bij de afweer tegen<br />

parasieten en wormen. Deze eosinofiele granulocyten zullen zich met velen tegelijk<br />

om een worm of parasiet begeven en samen veel reactieve stoffen uitgeven. Dit<br />

zal in het omliggende weefsel wel tot enige schade leiden. Alleen in eosinofiele<br />

granulocyten zijn in de granula kristalloidesturcren te zien.<br />

De basofiele granulocyten hebben een gebilobde kern en lijken verder erg op<br />

eosinofiele granulocyten. De basofiele granulocyten komen het minste voor, de<br />

neutrofiele granulocyten het meeste. De basofiele granulocyten lijken qua functie<br />

veel op mestcellen.<br />

Mestcellen<br />

De mestcel heeft altijd veel vacuolen in de cel liggen. Wanneer de mestcel wordt<br />

geactiveerd zal het zijn inhoud afgeven. Wanneer dit is gebeurt zijn er met de<br />

elektronenmicroscoop flarden van het cytoplasma te zien. Een mestcel speelt een<br />

belangrijke rol bij allergieën. Wanneer het lichaam in contact komt met een<br />

allergeen zullen er antistoffen worden geproduceerd die kunnen binden aan<br />

receptoren op het membraan van een mestcel. Een rustende mestcel bevat veel<br />

vacuolen. Een eerder geactiveerde mestcel heeft al antistoffen gebonden en zal bij<br />

binding van het antigeen actief worden. Hierbij worden de blaasjes afgegeven. De<br />

inhoud van die blaasjes zorgen voor een allergische reactie.<br />

Lymfocyten<br />

Lymfocyten bevinden zich bijvoorbeeld in het epitheel (T-cellen). Lymfocyten zijn<br />

ronde cellen met een grote kern.<br />

B-cellen kunnen antistoffen produceren wanneer ze geactiveerd worden. Wanneer<br />

een B-cel aangezet wordt om een antistof-producerende cel te worden veranderd<br />

het in een plasmacel. De cel wordt hierbij groter, de kern komt excentrisch te<br />

liggen, het cytoplasma is blauw gekleurd. De witte plek die naast de kern te zien is,<br />

is de plek waar voornamelijk veel Golgi en vacuolen liggen. De plasmacel heeft<br />

veel ER, omdat het een hele actieve cel. Kenmerkend voor plasmacellen is de<br />

structuur van de celkern. Deze kernen zijn donker aan de binnenkant en<br />

buitenkant, met uitlopers ertussen. Daarom wordt dit een radstructuur genoemd.<br />

Dendritische cel<br />

Dendritische cellen zijn een soort macrofaagachtige cellen. Dendritische cellen<br />

komen echter het weefsel niet in, ze zijn altijd al in het weefsel aanwezig. In de<br />

epidermis wordt een dendritische cel een cel van Langerhans genoemd. Deze let<br />

op of er lichaamsvreemde stoffen het lichaam binnenkomen. Wanneer dit het geval<br />

is migreren ze vanuit het weefsel, via de bloedbaan naar de lymfeknopen waar ze


een immuunreactie in werking stellen. Deze cellen komen in heel veel<br />

verschillende <strong>weefsels</strong> in je lichaam voor en hebben overal een andere naam.<br />

Wanneer zo’n dendritische cel in je bloed terecht komt heet het een sluiercel.<br />

Bindweefsel: practicum 3, microscopie bindweefsel<br />

In het eerste preparaat, van de huid van de handpalm van een mens, zijn bij een<br />

kleine vergroting de epidermis, dermis en hypodermis te zien. De grens tussen<br />

de epidermis en onderliggend weefsel verloopt grillig. In de AZAN-coupe is de<br />

grens van de roodgekleurde epidermis goed te zien, in de HE-coupe zit de<br />

epidermis er veel minder homogeen uit. Het buitenste overwegend grijze gedeelte,<br />

het stratus corneum of de hoornlaag, bestaat uit vele laagjes verhoornd epitheel.<br />

Het binnenste gedeelte is paars en bestaat geheel uit cellen waarvan de blauwe<br />

kernen duidelijke zijn te zien. Dit is het nog levende deel van de epidermis, het<br />

stratum basale. Op de grens tussen epidermis en bindweefsel dringt het<br />

bindweefsel met papillen de epidermis in. Deze laag heet daarom het stratum<br />

papillare. Bij HE- en AZAN-kleuring is te zien dat bepaalde bind<strong>weefsels</strong>tructuren,<br />

de collageenvezels richting de hypodermis grover worden. De collageenvezels<br />

(eosinofiel) zijn roze gekleurd bij HE, en blauw bij AZAN. Dit grovere gedeelte<br />

heet het stratum reticulare. In alle bindweefsellagen onder de epidermis zijn<br />

naast vezels ook bloedvaten, zenuwen en klierweefsel te zien.<br />

In de AZAN-kleuringen lijken de capillairen bij lage vergroting paars gekleurd,<br />

doordat de wanden heel dun zijn en de rode kleur van de kernen hierdoor<br />

vermengt met de blauwe kleur van het cytoplasma.


De grensstreek van het stratum papillare met het stratum basale ziet er niet overal<br />

hetzelfde uit; op een aantal plaatsen lijkt hij vrij glad te verlopen, maar vooral<br />

halverwege bindweefselpapillen blijkt dat de epidermiscellen aan hun basale kant<br />

een grillig uiterlijk hebben. Dit baardachtige beeld wordt veroorzaakt doordat het<br />

basale plasmamembraan diepe instulpingen heeft, waartussen de fijnste<br />

collageenvezels vasthechten.<br />

In de lichte coupe zijn met een orceïne-kleuring de elastische vezels aangekleurd.<br />

De vetlobben in de hypodermis zijn omsloten door elastische en collageenvezels.<br />

Deze vezels liggen ook rond afzonderlijke vetcellen. Deze vezels zijn nodig om het<br />

vetweefsel stevigheid te geven en bij elkaar te houden. In de vetweefseleenheden<br />

ligt vaak ook klierweefsel, doorsneden van ronde buisjes met één of tweelagig<br />

kubisch epitheel.<br />

In de pees bevindt zich een vorm van dicht bindweefsel, waarin de dikke collagene<br />

vezels alle parallel aan elkaar verlopen. De fibroblasten liggen als enige aanwezige<br />

cellen in lange rijen tussen de vezels. Dit weefsel heet daarom gericht dicht<br />

bindweefsel. De coupe bestaat vrijwel volledig uit dikke compacte weefselbundels.<br />

Dit zijn groepen doorsneden van dwarsgestreept spierweefsel met daartussen<br />

grote bundels collageenvezels. Bij HE-kleuring zijn de spierbundels iets paarser van<br />

kleur dan de collageenvezels, die overwegend rood gekleurd zijn. Een<br />

lengtedoorsnede door een pees vertoont een licht golvend verloop van de<br />

collageenvezels. Dit komt omdat er in het preparaat geen trekkracht meer op de<br />

pees staat en deze dus in complete ontspanning is.<br />

In de huid van de rat zijn macrofagen te zien in het onderhuidse ijle bindweefsel. In<br />

ijl bindweefsel blijft tussen vezels en fibroblasten nog heel wat ruimte over, waar<br />

zich gastcellen bevinden. Deze komen hier terecht door diapedese vanuit postcapillaire<br />

venulen. De macrofagen zijn herkenbaar gemaakt door hun<br />

fundamentele eigenschap: fagocytose, of liever pinocytose (het voortdurend<br />

opnemen van kleine beetjes weefselvloeistof). De ratten zijn ingespoten met inkt,<br />

die zichtbaar wordt wanneer het zich geconcentreerd in een macrofaag bevindt. De<br />

gele structuren in de coupe zijn de haren. Om een haar heen bevinden zich<br />

talgklieren. De bruine vlekken die in het spierweefsel te zien zijn, zijn de<br />

macrofagen.<br />

Vooral bij de muis en de rat zijn in het bindweefsel zeer veel mestcellen te vinden.<br />

Ze hebben granula, die onder andere heparine bevatten. Dit is een zuur<br />

proteoglycaan dat basische kleurstoffen, zoals blauwtoluidine in dit preparaat,<br />

sterk bindt. In de coupe van de tong van de rat zijn de mestcellen goed te zien.<br />

Mestcellen hebben veel granula en een lichtere kern. Ze liggen voornamelijk in de<br />

buurt van vaten.<br />

Bindweefsel: werkgroep en zelfstudie 3<br />

Zelfstudie<br />

2. Fibroblasten produceren de peptidasen die de telopeptiden van procollageen<br />

afknippen. Deze moeten dan wel inactief zijn binnen in de cel.<br />

3. Reticulaire vezels zijn hele dunne collageenvezels type III.<br />

4. De basale lamina wordt gemaakt door fibroblasten.<br />

6. Fibroblasten maken ook collagenase voor het onderhoud van collageen, zodat<br />

het kan worden afgebroken en opnieuw opgebouwd. Ook is het handig om het<br />

collageen tijdelijk af te kunnen breken wanneer iets door het weefsel heen moet<br />

migreren.<br />

10. Functies van proteoglycanen zijn:


- Verminderen van compressie<br />

- Vermijden van snelle verspreiding door micro-organismen<br />

- Binden aan watermoleculen en natrium (voor het verminderen van compressie)<br />

- Kunnen dienen als moleculaire fillers (diffusie van voedingsstoffen)<br />

- Binding aan ECM of groeifactoren<br />

11. Collageen zorgt voor trekvastheid, proteoglycanen zorgen ervoor dat het<br />

weefsel niet te ver kan worden ingedrukt en elastische vezels zorgen ervoor dat<br />

het weefsel na bepaalde krachten weer teruggaat naar de oorspronkelijke vorm.<br />

12. Collageen zit in de huid, botten, pezen, tanden en kraakbeen.<br />

13. Als collageen niet goed gevormd wordt, bijvoorbeeld bij gebrek aan vitamine C,<br />

ontstaat er een probleem. Bij langdurig gebrek aan vitamine C krijg je alleen last<br />

van scheurbuik, maar wordt het skelet niet fragiel omdat been meer collageen<br />

bevat en de turnover ervan langzamer gaat. De bloedvaatjes verliezen veel sneller<br />

hun collageen en knappen.<br />

14. Niet alle procollageenmoleculen verliezen hun telopeptiden. Lamine en<br />

proteoglycanen gebruiken de telopeptiden om dikkere vezels te vormen. Ook<br />

helpen deze telopeptiden bij het vormen van een netwerk van collageenvezels,<br />

zoals in de dermis. De telopeptiden zorgen voor het groter worden van collageen<br />

doordat ze op deze manier kunnen associëren met andere vezels.<br />

16. Fibronectine in de extracellulaire matrix helpt bij celadhesie en celmigratie.<br />

18. Degradatie van de extracellulaire matrix vindt plaats bij apoptose, migratie,<br />

scheiding (tussen epitheel en bindweefsel bijvoorbeeld) en bij polymerisatie.<br />

19. Fibroblastcellen kunnen zich differentiëren tot kraakbeencel, botcel, gladde<br />

spiercel en vetcel.<br />

20. Een blaar is een vochtophoping tussen verschillende cellagen die ervoor zorgt<br />

dat de cellagen over elkaar heen kunnen schuiven. Het verschil tussen een blaar<br />

en een bult is dat het vocht bij een blaar in het epitheel op de basale lamina zit, en<br />

bij een bult zit het vocht in het bindweefsel.<br />

Opdracht 1: Normale en afwijkende collageensynthese<br />

De collageensynthese wordt beschreven bij het hoorcollege over bindweefsel. De<br />

hydroxylatie van prolines en lysines van de pro-α<br />

-keten (preprocollageen) in het ER<br />

gebeurt met behulp van vitamine C. Collageenvezels zijn heel trekvast door hun<br />

positionering en biochemische bouw. Cellen kunnen de positionering beïnvloeden<br />

door samen met de procollageenmoleculen verschillende soorten macromoleculen<br />

te secreteren, waardoor de positionering van de fibrillen wordt geholpen. Fibril<br />

geassocieerde collagenen, zoals type 12 en 9, werken op deze manier. Hun triplehelixstructuur<br />

wordt onderbroken door één of twee korte niet-helix domeinen.<br />

Hierdoor zijn ze flexibeler. Ze worden niet gekliefd na secretie en blijven dus<br />

procollageen. Ze vormen geen fibrillen in de extracellulaire ruimte, maar binden<br />

aan het oppervlak van fibrillen.<br />

Fouten in collageensynthese kunnen voor verschillende problemen zorgen,<br />

afhankelijk van in welk type collageen er een defect zit. Doordat de<br />

collageensynthese afhankelijk is van vitamine C, kan bij een tekort aan vitamine C<br />

scheurbuik ontstaan.<br />

Opdracht 2: Integrinen en de organisatie van de extracellulaire matrix<br />

Integrinen zijn opgebouwd uit 2 glycoproteïne-subunits, α en β. De subunits zijn<br />

niet-covalent met elkaar verbonden. Het zijn transmembraaneiwitten met een<br />

lange C-terminus intracellulair en een korte N-terminus extracellulair. De<br />

extracellulaire N-terminus bindt aan specifieke aminozuurvolgorden in eiwitten in<br />

de extracellulaire matrix, zoals laminine, fibronectine en soms een ligand van een<br />

andere cel. De intracellulaire C-terminus vormt een verbinding met het cytoskelet.


Vrijwel alle verschillende soorten integrines bij de mens vormen een verbinding<br />

met actine-filamenten via taline. Taline is de belangrijkste component voor het<br />

vormen van de verbinding.<br />

Integrinen kunnen actief of inactief zijn. Hierdoor kunnen cellen door <strong>weefsels</strong><br />

kruipen. De snelle verandering van inactief naar actief en andersom wordt<br />

veroorzaakt door conformatieveranderingen aan beide kanten van het<br />

celmembraan. Het inactieve integrine is gevouwen aan de extracellulaire kant en<br />

de intracellulaire uiteinden liggen dicht bij elkaar. De actieve vorm van integrine is<br />

uitgevouwen en reikt omhoog aan de extracellulaire kant, en de intracellulaire<br />

uiteinden liggen verder van elkaar vandaan. De activatie kan ‘outside-in’ (er bindt<br />

een ligand aan de buitenkant, waardoor de binnenkant sterker bindt aan taline), of<br />

‘inside-out’ zijn (een taline bindt aan de binnenkant, zodat de buitenkant sterke<br />

bindt aan een ligand).<br />

T-cellen gebruiken de binding van integrinen om een binding aan te gaan met een<br />

antigeen presenterende cel. Ook bloedplaatje en witte bloedcellen maken gebruik<br />

van binding van intergrinen.<br />

Fibronectine is een groot glycoproteïne dat interacties aan kan gaan met<br />

integrinen en collageen. Deze interacties zorgen onder andere voor het behoud<br />

van adhesie tussen cellen. Fibronectine bestaat uit twee grote subunits die door<br />

middel van disulfidebindingen samen een dimeer vormen. Elke subunit wordt zo<br />

gevouwen dat de functionele gebieden worden gescheiden van de flexibele<br />

gebieden. De gedraaide flexibele delen bestaan uit kleine repeterende eenheden<br />

die meestal worden gecodeerd door een afzonderlijk exon. Het celbindingsdomein<br />

van fibronectine bestaat uit drie aminozuren, namelijk arginine, glycine en<br />

aspartaat. De specifieke receptoren van integrine herkennen deze sequentie en<br />

kunnen hieraan binden. Deze binding tussen integrine en fibronectine induceert<br />

een belangrijke pathway die de cel kan aanzetten tot adhesie, migratie en<br />

differentiatie. Fibronectine komt opgelost in het bloed en als fibronectine-fibrillen in<br />

het lichaam voor. Fibronectine in het bloed speelt een rol bij de bloedstolling.<br />

Fibronectine-fibrillen zijn dimeren die met elkaar verbonden zijn door<br />

disulfidebruggen. Fibronectine kan alleen door binding met integrine fibrillen<br />

vormen. Deze binding zorgt voor spanning op fibronectine, waardoor het uitgerekt<br />

wordt. Zo komt er een bindingsplaats vrij te liggen, waar een ander fibronectine<br />

door middel van zwavelbruggen aan kan binden.


Opdracht 3: Adhesie in het immuunsysteem<br />

Selectines spelen een belangrijke rol in het proces waarbij de leukocyt aan de<br />

epitheelcel hecht om hierna vanuit het bloed bij een ontstekingsplaats het weefsel<br />

in te gaan. Selectines zitten op endotheelcellen en kunnen binden aan<br />

koolstofketens die aan leukocyten zitten. De hechting van selectine aan een ligand<br />

gaat snel, omdat er door de bloedstroom weinig tijd is. Ook het loslaten van de<br />

hechting gaat snel omdat selectines een lage affiniteit hebben. Hierdoor rollen de<br />

leukocyten over de onderliggende epitheellaag, maar wel minder snel dan de<br />

bloedstroom. Integrines worden actief nadat er een binding is gevormd tussen een<br />

selectine en een leukocyt. Deze binding duurt langer. De Ig-superfamilie bestaat<br />

uit een grote groep moleculen waarvan een deel zorgt voor de specificiteit van<br />

interacties tussen leukocyten en endotheelcellen. Andere varianten zorgen voor<br />

interacties tussen leukocyten onderling. Om ervoor te zorgen dat de binding aan<br />

de cel maar tijdelijk is moet de affiniteit van integrines worden gereguleerd. Voor<br />

de migratie door endotheliale barrières is het voor leukocyten belangrijk dat ze<br />

langs tight junctions kunnen passeren. Wanneer de leukocyt in contact komt met<br />

de endotheelcel herrangschikken de cadherines en catenines in de<br />

endotheelcellen, en veranderd hun functie. Ook de calciumionen-concentratie<br />

verandert, waardoor er een potentiaalverschil ontstaat dat ervoor zorgt dat de<br />

leukocyten kunnen migreren.<br />

Opdracht 4: Hoe bewegen cellen zich door weefsel van A naar B?<br />

Veel cellen bewegen zich door <strong>weefsels</strong> heen door middel van een kruipachtige<br />

beweging over de aanwezige onderlaag (substratum). De celmigratie bestaat uit<br />

een samenhangend proces waarbij de actinelaag die tegen het plasmamembraan<br />

aanligt een belangrijke rol speelt. Deze laag wordt ook wel de actinecortex<br />

genoemd. Het proces bestaat uit drie fases. Een extensiefase waarbij<br />

actinefilamenten van de cel in de richting van de beweging gestuwd worden, een<br />

aanhechtingsfase waarbij het plasmamembraan aan het substratum hecht en de<br />

tractiefase waarbij de koppeling van de cel aan het substratum een spanning<br />

veroorzaakt die samen met een contractie aan de achterkant van de migrerende<br />

cel zorgt voor migratie.<br />

De extensie van het plasmamembraan wordt veroorzaakt door polymerisatie van<br />

actinefilamenten. Afhankelijk van het celtype worden er filopodia (ééndimensionaal),<br />

lamellipodia (tweedimensionaal) of pseudopodia (driedimensionaal)<br />

gevormd.<br />

De adhesie aan het substratum gebeurt door middel van integrines, die zowel aan<br />

het cytoskelet van de migrerende cel als aan de extracellulaire matrix binden.<br />

Deze integrines bewegen vrij over het plasmamembraan. Doordat de integrines<br />

loszitten kunnen de cellen sneller voortbewegen.<br />

Doordat de adhesie-sites aan de voorkant van de migrerende cel als ankerpunt<br />

dienen, kan de cel tractie generen op het substratum en zichzelf voorwaarts<br />

trekken. Myosine-motoreiwitten zorgen voor deze tractiekrachten. Myosine is<br />

voornamelijk achter in de cel aanwezig. Myosine zorgt ook voor contractie van de<br />

actinerijke cortex aan de achterzijde van de cel, waardoor de achterste adhesiesites<br />

verzwakken.<br />

Opdracht 5: Hoe kan vetweefsel als steunweefsel functioneren?<br />

Vetweefsel bestaat voor een deel uit fibroblasten, die de vetcellen bij elkaar<br />

houden. De vloeibare lipiden in de adipocyten kunnen op deze manier weerstand<br />

bieden tegen drukkrachten, waardoor het zeer geschikt is als steunweefsel.


Basale immunologie<br />

Basale immunologie: hoorcollege 9, aspecifieke afweer ‘innate system’<br />

Het immuunsysteem is uit veel verschillende lagen opgebouwd. Vroeg in de<br />

evolutie hadden organismen minder lagen, maar er zijn steeds meer lagen<br />

bijgekomen.<br />

Kwallen en dergelijke prehistorische organismen waren veel minder complex dan<br />

hogere organismen. Hun immuunsysteem werkte enkel met eiwitten. Een ander<br />

oud eiwitsysteem is het complementsysteem.<br />

Lagere organismen gebruiken dus eiwitten om lichaamsvreemde stoffen te<br />

herkennen en op te ruimen. Hiervoor gebruiken ze het complementsysteem. Het<br />

complementsysteem bestaat uit vele complementfactoren zoals C1, C2 etc. C3 is<br />

hiervan één van de belangrijkste. Zelfs bij de mens, waarbij het immuunsysteem<br />

uit nog veel meer lagen bestaat, is de concentratie C3 in het bloed nog steeds heel<br />

hoog. Dit eiwit wordt actief gemaakt door het te klieven door middel van<br />

proteolyse. Na deze klieving ontstaat C3b. Hierbij komt een thiolesther vrij te<br />

liggen die covalent kan binden met een OH-groep. Dit eiwit bindt dus aan alles.<br />

Complement in het bloed wordt continu een beetje gesplitst. De omgeving van een<br />

gebonden OH-groep kan een activerend of een niet-activerend oppervlak zijn. Het<br />

lichaamseigen oppervlak is niet-activerend. In het bloed zitten activatoren en<br />

remmers. Het niet-activerende oppervlak stoot de activatoren af en trekt de<br />

remmers aan, waardoor er geen binden met C3 plaatsvindt. Het activerende<br />

oppervlak trekt activatoren aan die ervoor zorgen dat C3 gaat binden. Na deze<br />

binding ontstaat er een complex waardoor nieuw C3 wordt aangetrokken. Hierdoor<br />

kunnen er enorm snel heel veel C3-eiwitten aan een activerend oppervlak binden.<br />

Als C3 geactiveerd is ontstaat er een cascade aan reactie waarbij andere<br />

complementeiwitten (C5 t/m C9) geactiveerd worden. Deze complementen vormen<br />

een structuur die gaten maakt in het activerende oppervlak, bijvoorbeeld het<br />

membraan van een bacterie. Door deze gaten kunnen water en zouten passeren,<br />

waardoor de osmotische waarden veranderen en de binnendringer dood gaat. Bijna<br />

iedere levensvorm heeft deze basisvorm. Later in de evolutie zijn er verfijningen<br />

bijgekomen.<br />

Fagocyterende cellen (fagocyten) bestaan uit de circulerende granulocyten<br />

(basofiel, eosinofiel en neutrofiel) en de cellen die zich in het weefsel bevinden, de<br />

macrofagen en de dendritische cellen. Fagocyten hebben een grote familie aan<br />

patroonherkennende receptoren, omdat een fagocyt het lichaamsvreemde moet<br />

herkennen voordat het kan opnemen en afbreken. De combinatie aan receptoren<br />

die geactiveerd worden bepalen wat de cel doet. Lectinen (collectinen) zijn<br />

receptoren die suikers herkennen. Op ieder membraan en op ieder eiwit zitten<br />

suikers die uniek zijn voor een organisme. Er zijn te veel verschillende<br />

suikervormen voor een receptor om een unieke suiker te kunnen herkennen. Deze<br />

receptoren kunnen wel specifiek naar één suiker kijken, bijvoorbeeld mannose, en<br />

vervolgens kijken naar de omgeving (het patroon) ervan kijken. Zo’n patroon is<br />

uniek voor een organisme. Wanneer een lectine op een fagocyterende cel een<br />

afwijkend patroon waarneemt zal de fagocyterende cel geactiveerd worden. Er<br />

hoeven maar enkele bacteriecomponenten herkent te worden voor activatie. Bij<br />

activatie gaat de cel vrij radicalen maken, zal het vetmetabolisme veranderen om<br />

biologisch actieve moleculen te produceren en worden er eiwitten (cytokinen)<br />

geproduceerd. Ieder stofje dat wordt geproduceerd heeft een groot effect. Het<br />

heeft positieve effecten voor het oplossen van bijvoorbeeld een bacteriële infectie,<br />

maar wanneer de reactie doorslaat kan het zeer negatieve effecten hebben.<br />

Scavengerreceptoren zijn eiwitreceptoren die vetten, lipoproteïnen,<br />

polynucleotiden en dergelijke structuren herkennen. De werking ervan lijkt op die


van lectines. Verschillende receptoren herkennen samen een patroon en zorgen zo<br />

voor een specifieke reactie van het immuunsysteem.<br />

Patroonherkennende receptoren zitten niet alleen in het membraan van fagocyten<br />

maar ook los in het bloed. Zo kan lectine ook los in het bloed voorkomen.<br />

Er zijn veel regulatiemechanismen in het immuunsysteem omdat de<br />

immuunreactie heel verfijnd moet zijn. Niet bij ieder lichaamsvreemd stofje moet<br />

de hele immuunreactie in gang gezet worden. De dendritische cel bepaald wat er<br />

gebeurt. In ieder weefsel zitten dendritische cellen die specifiek zijn voor dat<br />

weefsel. Dit komt omdat de reactie van het immuunsysteem een verschillend<br />

effect heeft in verschillende <strong>weefsels</strong>. De immuunreactie moet dus per weefsel<br />

verschillend zijn. De patroonherkenning is in ieder weefsel verschillend, doordat de<br />

dendritische cellen verschillende patroonherkennende receptoren hebben.<br />

Wanneer een dendritische cel een gevaar ziet wordt het een antigeen<br />

presenterende cel en gaat het door het lymfe naar een lymfocyt. Dan wordt de<br />

immuunrespons in gang gezet.<br />

Fagocyten leven heel kort, lymfocyten zijn levenslang. Een fout bij lymfocyten blijft<br />

dus levenslang een probleem.<br />

Basale immunologie: hoorcollege 10, specifieke afweer ‘adaptive system’<br />

90% van de organismen op aarde hebben een immuunsysteem dat enkel innate is.<br />

Planten en lagere organismen hebben geen lymfocyten of een immuunsysteem<br />

met een geheugen. Dat is voor deze organismen ook minder nodig omdat zij veel<br />

meer nageslacht hebben en een veel kortere generatietijd dan hogere organismen.<br />

Hogere organismen hebben dus een beter afweer nodig en hebben daarom een<br />

specifieke afweer.<br />

Het immuunsysteem vormt een afweer tegen heel veel verschillende soorten<br />

micro-organismen. De reactie van het immuunsysteem moet verschillend zijn voor<br />

verschillende micro-organismen. Het immuunsysteem moet onderscheid maken<br />

tussen lichaamsvreemd en lichaamseigen, maar ook tussen gevaarlijk en niet<br />

gevaarlijk. Daarnaast moet de immuunreactie gecontroleerd worden; bij een<br />

leverontsteking (hepatitis) kunnen niet alle levercellen worden opgeruimd. In ieder<br />

weefsel is dan ook een andere immuunreactie nodig.<br />

Bij het binnentreden van een lichaamsvreemde stof wordt eerst direct het innate<br />

systeem geactiveerd. Het complementsysteem wordt geactiveerd door alle vormen<br />

van lichaamsvreemde stoffen. Het weefsel waarin de lichaamsvreemde stof is<br />

binnengedrongen wordt geactiveerd en gaat cytokinen produceren. Dit zijn heel<br />

veel verschillende soorten eiwitten die een immuunreactie oproepen in het hele<br />

lichaam. Daarnaast is er een onmiddellijke reactie van fagocyterende cellen om de<br />

lichaamsvreemde stoffen op te ruimen. Het innate systeem is erg effectief, voor<br />

veel organismen is dit ook voldoende.<br />

Ieder weefsel produceert een unieke mix aan cytokinen bij een infectiue. Ieder<br />

micro-organisme produceert een uniek patroon aan cytokinen. Per microorganisme<br />

en per weefsel is er namelijk een specifieke afweerreactie nodig.<br />

Het innate system en de adaptieve immuniteit worden verbonden door de<br />

dendritische cellen. Het innate systeem werkt direct. De lymfocyten doen er dagen<br />

over voor ze geactiveerd worden. Dit komt omdat een fout in een lymfocyt veel<br />

meer effect heeft omdat lymfocyten een leven lang mee gaan. De T-lymfocyten<br />

zijn voor de cellulaire afweer en herkennen intracellulaire antigenen. De B-


lymfocyten zijn voor de antistofgemedieerde afweer en herkennen extracellulaire<br />

antigenen.<br />

Voordat lymfocyten geactiveerd worden moet het antigeen worden herkend door<br />

het innate systeem en worden aangevallen en <strong>weefsels</strong> moeten cytokinen gaan<br />

produceren. De dendritische cel is een soort van de fagocyterende cellen die in<br />

weefsel zit en antigenen kan opnemen. Wanneer de dendritische cel denkt dat dit<br />

een gevaarlijk antigeen is treedt het uit het weefsel en naar een lymfe-orgaan gaat<br />

om het antigeen te presenteren aan een lymfocyt. De dendritische cel is dan een<br />

antigeenpresenterende cel. De dendritische cel gaat naar een T-helpercel. De T-<br />

helper cel zal dan, mede met behulp van het patroon van cytokinen dat door het<br />

weefsel wordt geproduceerd, bepalen hoe de immuunreactie wordt samengesteld<br />

(met B- en/of T-lymfocyten).<br />

De dendritische cel gaat praten met een naïeve T-helpercel, een Th 0 -cel. Op basis<br />

van de patroonherkenning en de signalen uit het weefsel bepalen ze welke<br />

immuunreactie er in gang wordt gezet. Hierbij zal de T-helpercel zich differentiëren<br />

tot een Th 1 -cel voor een cellulaire respons, een Th 2 -cel voor een humorale respons<br />

of een Th 17 -cel voor een versterkte innate respons. De cytokinen werken samen en<br />

tegen elkaar. Bepaalde groepen cytokinen werken naar de Th 2 -kant, andere<br />

werken naar de Th 1 -kant. Deze groepen werken samen, tegen de andere groep. Dit<br />

is heel belangrijk om de respons gecontroleerd te laten verlopen. Het maken van<br />

een effectief vaccin is heel moeilijk, omdat er precies de juiste mix van cytokinen<br />

geproduceerd moet worden. Het innate immuunsysteem stuurt de immuunreactie<br />

door de patroonherkenning (de suikers, het oppervlak).<br />

Basale immunologie: hoorcollege 11, antigeen receptoren op B- en T-<br />

cellen<br />

Er zijn 10 miljard verschillende antistoffen, maar er zijn geen 10 miljard genen om<br />

te coderen voor al die antistoffen (dat zou niet in de kern passen). Iedere B-cel<br />

maakt een specifieke antistof. Wanneer een B-cel geactiveerd wordt gaat hij delen,<br />

waardoor er meer cellen zijn die die antistof produceren. Bij activatie veranderd de<br />

B-cel in een plasmacel.<br />

Een antistof bestaat uit twee identieke ware en twee identieke lichte<br />

aminozuurketens die samengehouden worden door covalente (zwavelbruggen) en<br />

niet-covalente bindingen. Bij elk van deze ketens is er een constant en een variabel<br />

deel. Het constante deel zorgt voor stabiliteit en interactie met lichaamseigen<br />

receptoren. Het variabele deel bindt het antigeen. Er zijn wel vijf soorten constante<br />

delen, sommige antistoffen zijn namelijk minder agressief dan andere.<br />

Een antistof herkent een paar aminozuren en/of suikers in een specifieke<br />

geometrische vorm. Hetgeen dat de antistof herkent wordt het<br />

antigeendeterminant genoemd. Er zitten meerdere antistofherkkeningsplaatsen op<br />

een antigeen. Een antistof bindt met een bepaalde affiniteit.<br />

In het antigeenbindende deel zit rond de 30 e , 50 e en 95 e positie vrijwel altijd een<br />

geheel verschillend aminozuur. Om zo veel mogelijk verschillende antistoffen te<br />

kunnen herkennen moet er variatie gecreëerd worden in dat deel dat de antigenen<br />

bindt. Door in aminozuren te variëren ontstaan er steeds verschillende bindingen.<br />

Wanneer er iets veranderd in het framework kan dit een groot effect hebben op de<br />

configuratie van het antigeenbindende deel. Het gen voor het varierende deel heet<br />

het V-gen. Hiervan bestaan er ongeveer 120 verschillende, die naast elkaar op het<br />

genoom liggen. Daarna volgen ongeveer 12 genen die coderen voor het deel dat


precies in de loop van de antistof zit (het antigeen bindend deel). Deze genen<br />

heten D-genen, voor diversiteit. Tenslotte zijn er nog J-genen (join) om het V- en D-<br />

deel aan elkaar te koppelen. Alleen in B-lymfocyten komen deze genen tot<br />

expressie. Naast de genen zitten verschillende regulatoire sequenties die aan<br />

elkaar kunnen koppelen; ze zijn complementair aan elkaar. Het single-strand DNA<br />

kan hierdoor door kansprocessen op verschillende manieren aan elkaar binden. Dit<br />

heet gene rearrangement. Op deze manier kunnen de lichte en de zware ketens<br />

variëren. Er zijn eiwitten die knippen in een loop en zo de genen aan elkaar zetten.<br />

Deze kunnen op verschillende manieren knippen, waardoor er nog een extra factor<br />

van variatie ontstaat. In T- en B-lymfocyten komt een specifiek enzym tot<br />

expressie, TDT, dat willekeurig kan knippen. Er ontstaat dus een unieke combinatie<br />

van V-, D- en J-genen, waar later nog een constant deel aan wordt gezet. Het<br />

constante deel kan ook variëren en verschillende biologische functies aan het<br />

variabele deel koppelen.<br />

Niet alle antistoffen die worden geproduceerd moeten in het lichaam gebruikt<br />

worden. Er kunnen namelijk antistoffen geproduceerd worden die met het eigen<br />

lichaam reageren. Vervolgens worden de B-cellen zeer strikt geselecteerd op de<br />

geproduceerde antistoffen, zodat er geen B-cellen geactiveerd kunnen worden die<br />

binden met lichaamseigen stoffen. B-cellen die dit wel doen worden aangezet tot<br />

apoptose. Zodra er in een B-cel een antistof is geproduceerd stopt de gene<br />

rearrangement en wordt er gekeken of er een functioneel eiwit is geproduceerd. Is<br />

dit niet zo dan gaat de cel in apoptose. Dan wordt er gekeken of de antistof niet<br />

met het eigen lichaam reageert. Antistoffen die we produceren kunnen binden aan<br />

antigenen die het lichaam nog niet kent, of antigenen die nog niet bestaan.<br />

Wanneer er een antigeen in het lichaam binnenkomt wordt er gekeken of er een B-<br />

cel een antistof heeft die aan dit antigeen kan binden. Deze B-cel wordt<br />

geactiveerd en gaat delen, zodat er veel cellen worden geproduceerd die deze<br />

antistoffen kunnen produceren. De volgende keer dat ditzelfde antigeen het<br />

lichaam binnenkomt zijn de B-cellen die hier antistoffen voor produceren al klaar<br />

en kan de immuunreactie veel sneller tot stand komen.<br />

Basale immunologie: hoorcollege 12, lymfoied weefsel<br />

Lymfoiede weefsel hebben een algemene bouw. Ze vormen altijd netwerken van<br />

dunne kleine collageenvezels (reticulaire vezels), waardoor een stroma ontstaat.<br />

De vezels worden geproduceerd door specifieke fibroblasten. In de mazen van het<br />

netwerk is een dichte tot zeer dichte bevolking van lymfocyten (en dendritische<br />

cellen, macrofagen etc.) te zien. Lymfoied weefsel is goed te herkennen. Het is<br />

donkerblauw gekleurd in een HE-kleuring. De lymfocyten in lymfoied weefsel zijn<br />

klein en hebben een grote gekleurde kern en weinig cytoplasma. Hierdoor heeft<br />

het geheel een donkere kleur. In de inactieve vorm zijn de lymfocyten nog klein en<br />

hebben ze een relatief grote kern. Ze hebben een donkere heterochromatische<br />

kern met een nucleolus. De cellen bevatten weinig cytoplasma.<br />

Primaire lymfoiede organen zijn de organen waarin nieuwe lymfocyten ontstaan.<br />

Dit zijn de thymus (zwezerik) en het beenmerg. Secundair lymfoiede organen zijn<br />

de lymfknopen, de milt en het MALT (mucosalassociatedlymfoid tissue, zoals GALT,<br />

BALT en NALT).<br />

In volwassen toestand vindt in het beenmerg de hemopoiese (of hematopoiese)<br />

plaats. Dit is de vorming van niet alleen lymfocyten, maar van alle bloedcellen.<br />

Hierin is ook een netwerk van dunne vezels te zien met daarin producerende cellen<br />

en bloedvaten. Wanneer de cellen die hier geproduceerd worden rijp zijn zullen ze


het bloed in gaan. Alle cellen die hier worden geproduceerd ontwikkelen zich uit<br />

multipotentehemopoietische stamcellen. De T-cellen gaan na productie in het<br />

beenmerg naar de thymus.<br />

In de thymus ontwikkelen T-lymfocyten. De thymus ontwikkeld zich tijdens de<br />

embryonale ontwikkeling uit de 3 e en 4 e kieuwboog. Deze groeien samen en<br />

groeien uit om zo de losliggende thymus te vormen. Het wordt een tweelobbig<br />

orgaan. De thymus is van epitheliale oorsprong, als enige orgaan. Het reticulum in<br />

de thymus is ook van epitheliale oorsprong en wordt dus gevormd door<br />

eptiheelcellen zelf. In een doorsnede van de thymus zijn de cortexdelen<br />

donkerblauw gekleurd. Er zit bindweefsel dat cortexdelen verdeeld. Het<br />

merggedeelte wordt niet gescheiden door collageen. Het reticulum van de thymus,<br />

in de cortex wordt gevormd door epitheelcellen die met uitlopers aan elkaar<br />

gebonden zijn. In het merg hebben de cellen minder uitlopers en liggen ze dichter<br />

op elkaar.De hele cortex zit vol met lymfocyten waardoor het donker gekleurd is. In<br />

het merg zijn meer epitheelcellen aanwezig, waardoor dit een lichtere kleur krijgt.<br />

Onrijpe, hele jonge T-cellen worden vanuit het beenmerg via de bloedbaan naar de<br />

thymus vervoerd. De capillairen lopen via de bind<strong>weefsels</strong>chotten naar het merg<br />

en vervolgens via de bind<strong>weefsels</strong>chotten weer terug. De T-cellen komen de<br />

thymus binnen in de cortex, bij de grote thymic nurse cells (TNC) aan de<br />

buitenkant. De TNC neemt de lymfocyten op. Hier worden de lymfocyten<br />

“opgevoed”. De processen die hier plaatsvinden zijn niet totaal duidelijk. De T-<br />

cellen ontwikkelen zich hier tot een T-helper of een cytotoxische T-cel die kan<br />

herkennen wat lichaamseigen en wat lichaamsvreemd is (MHC I en II, en<br />

lichaamseigen peptiden herkennen). Wanneer T-cellen zich fout driegen tot<br />

ontwikkelen worden ze aangezet tot apoptose. Macrofagen nemen de resten van<br />

de T-cellen op. Slechts 2-3% van de T-cellen zal zich volledig ontwikkelen. Er is<br />

sprake van positieve selectie. De functie van het cortexepitheel bij deze<br />

ontwikkeling is dat het thymushormonen aanmaakt en dat het MHC I en MHC II tot<br />

expressie brengt.<br />

In de cortex mogen alleen lichaamseigen stoffen voorkomen. Wanneer er namelijk<br />

vreemde stoffen terecht komen worden T-cellen geproduceerd die niet op die<br />

vreemde stoffen reageren. Er is daarom een bloed-thymusbarrière. In het<br />

merggebied is er geen barrière. In de thymus worden ook <strong>weefsels</strong>pecifieke<br />

eiwitten tot expressie gebracht, om de T-cellen te kunnen selecteren om ook hier<br />

niet op te reageren.<br />

Het merg bevat veel minder lymfocyten en meer epitheelcellen. Er zijn ook<br />

structuren van enkele epitheelcellen te zien, de lichaampjes van Hassall. Deze<br />

lichaampjes maken allerlei hormonen die helpen bij het proces van het rijpen van<br />

de T-cellen. Daarnaast scheiden de lichaampjes van Hassall stoffen uit die andere<br />

cellen aanzetten tot het differentiëren tot dendritische cellen.<br />

In het merg worden de T-lymfocyten verder geselecteerd. Door mergepitheelcellen<br />

van de thymus worden veel peptiden van <strong>weefsels</strong>pecifieke eiwitten tot expressie<br />

gebracht (ook door cellen van de lichaampjes van Hassall). Daardoor wordt ook<br />

toleratie tegen deze specifieke eiwitten bereikt. T-cellen die reageren met deze<br />

peptiden worden verwijderd. Er vindt negatieve selectie van T-cellen plaats.<br />

De thymus neemt af in grootte gedurende het leven, omdat T-cellen een leven lang<br />

mee gaan. De thymusfunctie kan afnemen na ziektes, verstoringen in<br />

hormoonbalans, stress en ioniserende straling. Dit kan na zo’n periode weer<br />

verholpen worden.


Basale immunologie: hoorcollege 13, lymfeknopen en milt<br />

Kenmerkend voor de secundaire lymfoiede <strong>weefsels</strong> en organen zijn de lichtere<br />

ronde structuren met een donkere omranding; de follikels. De follikels zijn de<br />

centra waar de humorale immuunrespons zich plaatsvindt; de rijping van B-cel tot<br />

plasmacel. Follikels hebben een dicht reticulum van dunne collageenvezels type III.<br />

Hier zitten voornamelijk B-lymfocyten voor in diverse rijpingsstadia. In de donkere<br />

omrandingen komen veel kleine, inactieve B-lymfocyten voor. De T-lymfocyten zijn<br />

voornamelijk buiten de follikels geconcentreerd. Een verschil in de bouw van een<br />

secundair lymfoied orgaan hangt af van waar de antigenen het weefsel<br />

binnenkomt. In secundair lymfoied weefsel wordt de immuunreactie gestart; hier<br />

worden bijvoorbeeld de B-cellen geactiveerd. Dit gebeurt als reactie op het<br />

binnenkomen van een antigeen. Antigenen komen bij de lymfeknoop via lymfe, bij<br />

de milt via de bloedbaan en bij de malt-weefsel komen de antigenen meestal van<br />

buiten het lichaam.<br />

Gedurende de embryonale ontwikkeling wordt de lymfocytenbevolking steeds<br />

dichter en er ontstaan primaire follikels. Primaire follikels ontstaan rondom<br />

folliculaire dendritische cellen (FDC’s). Deze cellen hebben hele lange uitlopers en<br />

vormen samen een netwerk. Een primair follikel wordt secundair wanneer er voor<br />

het eerst antigenen in het weefsel terecht komen. Het centrum van het follikel<br />

wordt dan lichter, maar er blijft wel een wand van donkere cellen over. Deze wand<br />

wordt vaak mantelzone genoemd. Het centum wordt vaak aangeduid met<br />

germinalcentre (of kiemcentrum). De mantelzone is donker omdat er daar veel<br />

inactieve lymfocyten (vooral B-cellen) zitten. In het centrum worden de cellen<br />

geactiveerd. Hierbij wordt het cytoplasma groter, de cellen gaan delen en groeien.<br />

Hierdoor wordt het centrum dus lichter.<br />

In het weefsel rondom de follikels zitten dendritische cellen, T-cellen, en<br />

bloedvaten. Ook B-cellen kunnen antigenen herkennen (door hun antistoffen) en<br />

kunnen antigenen opnemen en zo een antigeenproducerende cel worden door een<br />

stukje antigeen op een MHC te presenteren. Wanneer een T- en een B-cel een<br />

antigeen gebonden hebben en elkaar ontmoeten gaan ze de follikel binnen en<br />

starten daar de immuunreactie. ‘passende B-cellen’ zijn B-cellen die een specifiek<br />

antigeen hebben herkend, tonen het antigeen via MHC-II aan het celoppervlak.<br />

Passende T-cellen worden door de dendritische cel geactiveerd. Een aantal B-cellen<br />

gaan naar de follikel en worden verder geactiveerd door de T-helper. Dit is de<br />

follikelcentrumreactie.<br />

In het centrum zitten dan actieve lymfocyten die bezig zijn met groei en deling.<br />

Plasmacellen kunnen heel groot worden. De B-cellen differentiëren eerst tot B-<br />

blasten en vervolgens tot plasmacellen. B-cellen zetten een klasse-switch van<br />

antilichamen in gang. Wanneer B-cellen differentiëren tot plasmacel vinden er nog<br />

wat verandering plaats van het antilichaam (somatische hypermutatie van V-<br />

regio’s) om ervoor te zorgen dat deze zo goed mogelijk binden. Wanneer dit fout<br />

gaat worden ze aangezet tot apoptose door de T-cellen die de processen daar in de<br />

gaten houden. De macrofagen ruimen de celresten op. Rijpe plasmacellen verlaten<br />

de follikel en gaan via de lymfe naar het bloed en verder naar de rest van het<br />

lichaam.<br />

De folliculaire dendritische cel heeft verschillende functies:<br />

- De organisatie van het follikelcentrum die begint bij de ontwikkeling van de<br />

lymfeknoop maar het aantal neemt zeer toe na antigeen-stimulatie<br />

- Het stimuleren van B-cellen als ze in het follikel komen


- Na een humorale immuunreactie kan een FDC een immuuncomplex (een<br />

antigeen gebonden aan een antistof) langdurigvasthouden op het<br />

celmembraan<br />

Het zijn geen fagocyterende cellen en brengen geen MHC I of II tot expressie. Ze<br />

zijn belangrijk voor de inductie van B-(en ook wel T-)geheugencellen.<br />

De druk in capillairen in <strong>weefsels</strong> gaat gepaard met het naar buiten treden van<br />

vocht (bloedplasma). Wanneer de bloedstroom lager wordt in de<br />

postcapillairevenule, waneer de vaten weer wijder worden, gaat ook een deel van<br />

dat bloedplasma door osmose weer terug. Het vocht wat overblijft wordt afgevoerd<br />

als lymfe door lymfecapillaire. De lymfevaten eindigen blind tegen capillairen. De<br />

cellen van de wanden van lymfevaten liggen een beetje los van elkaar. Ze zijn met<br />

sterke mechanisme vezels aan het bind<strong>weefsels</strong> gekoppeld. Hierdoor blijven de<br />

vaten open staan. In de postcapillairevenulen treden ook de gastcellen uit. Met die<br />

lymfe kunnen ook antigenen, witte bloedcellen, APC’s, macrofagen, lymfocyten etc.<br />

meekomen. Een knooppunt van lymfevaten heet een lymfeknoop. Lymfevaten met<br />

lymfe die naar de lymfeknoop stroomt heten afferente lymfevaten, van de<br />

lymfeknoop af heten het efferente lymfeknopen. Wanneer er bij bijvoorbeeld een<br />

infectie allerlei stoffen het lichaam inkomen worden deze naar de dichtstbijzijnde<br />

lymfeknoop afgevoerd. In de lymfeknopen wordt heel veel weggevangen door het<br />

innate systeem (neutrofielen, macrofagen etc.). De lymfestroom wordt steeds<br />

groter en dikker en eindicht in het grootste lymfevat van het lichaam in de borst en<br />

sluit daar aan op de bloedbaan. Hierdoor komen alle lymfocyten en al het lymfe<br />

weer in het bloed terecht.<br />

Een lymfeknoop bevat een reticulum rondom de primaire follikels. Er is een<br />

bindweefselkapsel waar afferente lymfevaten in terecht komen. Deze hebben ook<br />

kleppen waardoor de lymfe maar één kant op kan stromen. De lichte rand binnen<br />

het bindweefselkapsel wordt de sinus genoemd (wijdmazig gebied). Het stroomt<br />

langs bind<strong>weefsels</strong>chotten naar het merg en verlaat de lymfeknoop via efferent<br />

lymfevaten, die ook kleppen bevatten. Aan de buitenrand van de cortex zitten de<br />

follikels en de B-cellen, aan de binnenkant van de cortex (de paracortex) bevinden<br />

zich vooral de T-cellen. In de paracortex zitten ook de dendritische cellen die zo<br />

contact kunnen leggen met T-cellen. Er zitten veel macrofagen in de sinussen.<br />

De lymfeknoop moet goed doorbloed zijn. Wanneer de capillairen die zich in de<br />

cortex en rondom de follikels postcapillairevenulen worden, krijgen ze een heel<br />

hoog endotheel. De endotheelcellen zijn veel groter dan ze normaal voorkomen.<br />

Deze endotheelcellen hebben veel factoren op hun oppervlak en scheiden veel<br />

factoren uit om de lymfocyten uit de bloedvaten te laten treden en de lymfeknoop<br />

binnen te laten gaan. In een postcapillairevenule (PCV), ook wel hoog<br />

endothelialevenule (HEV), zijn veel lymfocyten tegen de wand te zien die op het<br />

punt staan de lymfeknoop in te gaan. Wanneer er niks aan de hand is verlaten de<br />

lymfocyten de lymfe weer en komen ze weer in de bloedbaan terecht. Ze worden<br />

voortdurend, voornamelijk de T-cellen, gerecirculeerd. Het is belangrijk dat de<br />

lymfocytenpopulatie met veel verschillende soorten specifieke lymfocyten<br />

gecirculeerd worden zodat de juiste lymfocyt zeer snel op de plek komt waar deze<br />

nodig is.<br />

In <strong>weefsels</strong> liggen dendritische cellen met lange uitlopers tussen de weefselcellen.<br />

Wanneer er iets naar binnen komt wordt de dendritische cel geactiveerd, maakt<br />

zich los uit het weefsel en gaat naar het bindweefsel, via het lymfestelsel naar de<br />

lymfeknoop. Dendritische cellen kunnen ook via HEV’s, via de bloedbaan, naar<br />

lymfeknopen transporteren.


De milt is een orgaan dat twee belangrijke functies heeft; één voor de specifieke<br />

afweer en één voor de selecteren en verwijderen van versleten erythrocyten. De<br />

milt heeft een dun bindweefselkapsel. Het bevat een reticulum en veel bloedvaten.<br />

Het orgaan gaat vrij makkelijk kapot bij trauma. In milt liggen allerlei follikelachtige<br />

structuren in grote velden van blauw weefsel. Er is ook veel weefsel dat wat lichter<br />

van kleur is, de witte pulpa. De donkere structuren met de follikels heet de rode<br />

pulpa. Er zijn ook bind<strong>weefsels</strong>chotten te zien die het weefsel verdeeld en vooral<br />

versterkt.<br />

Er zijn veel bloedvaten te zien, kleine trabeculaire arteriën en grote trabeculaire<br />

venen. De trabeculaire arterie maakt zich op een gegeven moment los van het<br />

bindweefselkapsel en gaat dan verder in het reticulum. Die arterie heeft allerlei<br />

kleinere vaten. Dat bloed komt in het reticulum terecht. Onder invloed van de druk<br />

van het bloed komt het terecht in grote wijdmazige veneuze bloedvaten die het<br />

bloed opvangen en afvoeren via de vene naar buiten toe. De witte pulpa zit<br />

rondom de arteriën in het reticulum.<br />

Om de trabeculaire arterie die het bindweefsel ingaat ligt de PALS (periarteriolaire<br />

lymfocytschede) die vol zit met T-cellen met daarbuiten B-cellen en follikels.<br />

De veneuze sinussen in de milt worden bekleed door endotheelcellen. Deze<br />

hebben en typische ligging in de miltsinussen. Het zijn lange cellen die losjes tegen<br />

elkaar aan liggen. Ze hebben niet veel onderlinge contacten. Ze worden aan elkaar<br />

gehouden door retucline-vezels die er netjes gestructureerd omheen liggen. Deze<br />

houden de veneuze sinussen bij elkaar. Er is nog wel genoeg ruimte tussen de<br />

endotheelcellen voor cellen om in en uit te treden. Wanneer de erythrocyten oud<br />

en minder soepel zijn kunnen ze niet meer door de wand heen en worden ze in de<br />

milt gevangen en opgeruimd.<br />

Basale immunologie: hoorcollege 14, mucosaal immuunsysteem<br />

In het darmepitheel liggen er heel veel stukjes los lymfoied weefsel met 1 follikel.<br />

Een tonsil (amandelen) behoort ook bij het mucosale immuunsysteem. Hier zitten<br />

heel veel follikels in. Aan het einde van de dunnen darm en in de appendix zit ook<br />

veel lymfoied weefsel.<br />

De ring van tonsillen ligt aan het begin van de pharynx. De keelamandelen zijn<br />

uitstulpingen van het pharynxweefsel, verdikkingen. Ze zijn helemaal bekleed met<br />

meerlagig plaveiselepitheel met diepe crypten. Onder die crypten liggen veel<br />

follikels. In al die follikels gebeurt hetzelfde. Er is een plotselingen overgang van<br />

epitheel naar epitheel dat is geinvadeerd door lymfocyten en plasmacellen.<br />

Antigenen maar ook lymfocyten kunnen makkelijk door dit epitheel heen bewegen.<br />

Na de slokdarm is het maagdarmkanaal bekleed met eenlagig epitheel. Dit<br />

epitheel bevat membranelikecells (M-cellen). Dit zijn koepelvormige cellen met een<br />

dun cytoplasma. Onder dit soort cellen liggen vaak dendritische cellen, macrofagen<br />

en lymfocyten. Deze cellen nemen kleine slokjes van wat er langs komt en<br />

transcyteerd dit naar de andere kant waar het door de gastcellen van het<br />

immuunsysteem kan worden gecontroleerd.<br />

Peyerse platen zijn duidelijke verhogingen van endotheelweefsel. Wanneer er iets<br />

in de darm binnenkomt dat niet in orde is gaan de epitheelcellen daarop reageren.<br />

Hierdoor komen macrofagen en andere gastcellen naar het weefsel toe. Er


ontwikkelt zich dan een follikel en een immuunrespons. Er vindt dan een inductie<br />

van M-celvorming in het epitheel plaats.<br />

IgA is een dimeer antilichaam; het zijn twee antistofmoleculen die verbonden zijn<br />

door een verbindingsketen. Het wordt als een dimeer door plasmacellen onder het<br />

epitheel en in het bindweefsel afgeleverd. Op IgA wordt gereageerd door de<br />

epitheelcellen die boven de lamina propria liggen. Ze hebben namelijk allemaal<br />

receptoren voor dimeer-IgA. Ze transcyteren het en laten het los in het<br />

darmlumen. Hierbij gaat ook een stukje van de receptor mee. Op deze manier<br />

worden antigenen buiten het lichaam al onschadelijk gemaakt. De rijpe IgAproducerende<br />

plasmacellen verlaten de follikels en komen in de bloedsomloop,<br />

treden uit de PCV’s van de lamina propria in de gehele darmtractus. De gehele<br />

darmtractus brengt hierdoor IgA tot secretie. In ieder gebied van MALT worden<br />

gebiedsspecifiekeIgA’s uitgescheiden.<br />

Basale immunologie: hoorcollege 15, antigeenpresentatie door MHC<br />

De receptoren van B-cellen zijn heel specifiek, dat is namelijk de antistof. Het<br />

innate immuunsysteem heeft heel veel verschillende receptoren en manieren om<br />

delen van antigenen te herkennen die samen als een specifiek patroon zorgen voor<br />

een immuunreactie. De B-cel weet dus niet wat hij detecteert en weet daardoor<br />

zelf niet hoe hij moet reageren. De B-cel moet gestuurd worden in of hij actief mag<br />

worden en in welke mate hij moet reageren (afhankelijk van de klasse van het<br />

constante deel van het antistof). IgE is erg agressief, maar kan ook een allergische<br />

reactie oproepen.<br />

Cytotoxische T-cellen zijn functioneel voor intracellulaire infecties zoals virussen of<br />

parasieten. Er bestaan al heel lang cellen die van buiten naar binnen en van binnen<br />

naar buiten kunnen gaan. MHC, major histocompatibility complex, een comlex van<br />

eiwitten dat ook wel HLA wordt genoemd, is een eiwit dat in een cel kan kijken. Zij<br />

hebben groeven waarin peptiden van 9 aminozuren lang passen. In iedere cel<br />

worden eiwitten geproduceerd die worden afgebroken als ze vernieuwd moeten<br />

worden. Stukjes hiervan kunnen door MHC naar buiten gebracht worden. Zo’n<br />

fragment zegt iets over wat er in de cel aan de hand is. De eiwitten van<br />

bijvoorbeeld virussen worden ook afgebroken en geproduceerd. De T-cel heeft een<br />

receptor die 2 dingen detecteerd: of het peptide in een MHC zit en of het peptide<br />

lichaamseigen is. Netzoals B-cellen, zijn er enorm veel T-cellen met een enorme<br />

variatie in de bindingsplek voor zo’n peptide. De T-cel receptor bestaat uit een α-<br />

en een β-keten die ook door gene rearrangement worden geproduceerd. Er is dus<br />

ook een T-cel VDJ-gebied in het genoom. T-cellen worden dan ook op dezelfde<br />

manier als B-cellen geselecteerd, zodat zij niet zullen reageren met lichaamseigen<br />

stoffen. Een MHC-molecuul kan een paar duizend verschillende peptiden binden,<br />

maar niet allemaal. Ze gaan de hele dag naar binnen en naar buiten, zodat aan de<br />

buitenkant te zien is wat de eiwitsynthese aan de binnenkant is.<br />

Ieder mens heeft meer dan één MHC-molecuul. Deze lijken allemaal hetzelfde,<br />

maar iedereen heeft een eigen repertoire. Deze hebben een voordeel doordat ze<br />

bepaalde dingen wel herkennen, zoals eiwitten die aanwezig zijn bij een bepaalde<br />

infectie, maar ook nadelen omdat ze sommige dingen niet kunnen binden. Het<br />

immuunsysteem speelt daarom een grote rol bij de partnerkeus, omdat hierdoor<br />

het immuunsysteem van het kind reageert op meer verschillende<br />

lichaamsvreemde stoffen. Je kan niet voor ieder soort peptide een MHC hebben,<br />

dan zou je auto-immuun worden.<br />

Basale immunologie: hoorcollege 16, thymusselectie en tolerantie


Wanneer onrijpe T-cellen van het beenmerg naar de thymus gaan hebben ze nog<br />

geen T-celreceptor, heeft de gene rearrangement nog niet plaatsgevonden en zijn<br />

ze nog helemaal blanco. Ieder individu heeft een eigen aantal soorten eiwitten die<br />

aangeboden kunnen worden door een MHC. De cytotoxische T-cel moet leren om<br />

hiervan niet op de lichaamseigen eiwitten te reageren, maar wel op de<br />

lichaamsvreemde. Dit doet de T-cel in de thymus. De delen van de T-celreceptor<br />

die binden aan de constante delen van de MHC moeten moet niet te sterk en niet<br />

te zwak binden. Daarnaast mag de T-celreceptor dus ook nooit binden met een<br />

lichaamseigen peptide. Alle T-cellen gaan dood behalve degene die een MHC op de<br />

juiste manier binden.<br />

Het grootste gedeelte van de T-cellen voldoet niet aan de eisen en wordt aangezet<br />

tot apoptose. De T-cel die binnenkomt in de thymus gaat een T-celreceptor maken<br />

en zet deze op zijn oppervlak. De T-helpercel moet bij een immuunreactie niet alle<br />

de B-cel maar ook de T-cel kunnen helpen. Er zijn twee klassen MHC, MHC I en<br />

MHC II. De cytotoxische T-cel moet alle cellen van het lichaam kunnen controleren.<br />

De T-helpercelreceptor herkent ook peptiden op MHC, maar moet alleen contact<br />

maken met een APC. De APC gaat in de lymfeknoop zitten en wacht tot er een<br />

juiste T-cel voorbij komt. De cytotoxische T-cel herkent MHC II, de soort MHC die op<br />

alle lichaamscellen zit. MHC II zit alleen op antigeen presenterende cellen, maar<br />

kan herkent worden door de T-helpercel.<br />

De T-cel heeft naast zijn receptor nog een andere receptor die niks met antigenen<br />

te maken heeft. Deze herkent een specifiek deel van het MHC-molecuul. Zo weet<br />

de T-cel of het MHC I of II is. De CD4 kijkt of het MHC II is, CD8 kijkt of het MHC I is.<br />

De T-cel kan in twee verschillende vormen differentiëren, voor een T-helpercel met<br />

CD4 en voor een cytotoxische T-cel met CD8. Ze beginnen met beide receptoren<br />

maar verliezen er in de ontwikkeling één.<br />

Er wordt in de thymus dus eerst gekeken of de T-cel met MHC I of twee kan binden,<br />

zo niet dan gaat de cel dood. Afhankelijk van welke MHC wordt gebonden valt CD4<br />

of CD8 eraf. T-cellen met CD8 die met MHC I reageren of CD4 die met MHC II<br />

reageren gaan ook in apoptose. In de thymus zitten cellen die het hele genoom tot<br />

expressie laten komen, zodat er gekeken kan worden of de T-cellen hier goed op<br />

reageren.<br />

In de cortex komen de T-cellen binden, daar gaan ze de receptoren binden. Binden<br />

ze goed aan MHC dan mogen ze verder naar het merg (medulla). Hier worden alle<br />

peptiden van het lichaam gepresenteerd zodat ze geen lichaamseigen eiwitten<br />

zullen herkennen. De cellen die overblijven met de juiste receptor mogen delen en<br />

zich in het lichaam verspreiden.<br />

Basale immunologie: hoorcollege 17, Ag-presenterende cellen en<br />

cytokinen<br />

Cytokinen roepen een immuunreactie op. Zo zorgt interleukine 1 (IL-1) voor slaap,<br />

koorts, het stoppen van de activiteit van het darmstelsel en het zorgt ervoor dat<br />

energie uit de spieren wordt gehaald. Alle lichaamscellen kunnen IL-1 produceren<br />

als reactie op antigenen (dit kunnen bacteriën zijn, maar ook al het andere dat<br />

lichaamsvreemd is). Tumor necrosis factor (TNF) is een andere cytokine, die dus<br />

een net ander effect heeft. Cytokinen, zoals TNF, hebben voordelen en nadelen.<br />

Voordelen zijn dat ze helpen bij de afweer tegen virussen en bij TNF specifiek<br />

tegen tumoren. Een nadeel is dat wanneer er teveel van is de afweerreactie kan<br />

doorslaan, waardoor je in shock kan raken of dood kan gaan. Het weefsel zelf<br />

maakt cytokinen, maar de immuuncellen in het weefsel maken ook cytokinen. Een


antigeenpresenterende cel gaat als reactie op de patroonherkenning en cytokinen<br />

naar het immuunsysteem en presenteerd het antigeen op het MHC II-eiwit. Op<br />

basis van de patroonherkenning en de cytokinen zal een naïeve T-helpercel<br />

differentiëren tot een Th1- of Th2-cel. Een deel van de cytokinen, zoals IL-4,<br />

werken samen om ervoor te zorgen dat er een Th2-cel ontstaat die de B-cel kan<br />

activeren. Cytokinen zoals interferon en IL-12 werken dit juist tegen en zorgen voor<br />

de differentiatie tot een Th1-cel die een cytotoxische T-cel kan activeren. Bij iedere<br />

immuunrespons ontstaat er een mengvorm van beide cytokine-families.<br />

Chemokinen zijn specifiek cytokinen die zorgen voor de productie van een lokale<br />

factor die ervoor zorgt dat cellen van het immuunstelsel het weefsel bij een<br />

ontsteking intreedt.<br />

Basale immunologie: hoorcollege 18, B- en T-celactivatie<br />

De selectie van T-cellen in de thymus is niet perfect. Om ervoor te zorgen dat foute<br />

T-cellen alsnog aangezet worden tot apoptose is er voor communicatie met een<br />

APC een extra signaal nodig (B7, dat wordt geregistreerd door de T-cel met behulp<br />

van CD28). B-cellen hebben naast stimulatie door de binding van een antigeen op<br />

hun B-celreceptor ook een 2 e signaal nodig van de T-helpercel om geactiveerd te<br />

kunnen worden. Zonder dit 2 e signaal gaat de B-cel in apoptose.<br />

Basale immunologie: hoorcollege 19, Effectorsystemen<br />

Een cytotoxische T-cel zal na activatie bij geïnfecteerde cellen celdood induceren<br />

door eiwitstructuren te synthetiseren die gaten maken in het membraan van de<br />

cel. Geactiveerde B-cellen (plasmacellen) produceren antistoffen die meerdere<br />

werkingen hebben in het gehele lichaam. Een belangrijke daarvan is dat het voor<br />

fagocyterende cellen makkelijker is een antigeen op te nemen wanneer deze is<br />

omringt door antistoffen.

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!