Siliconen borstprothesen - Chemische Feitelijkheden

Siliconen117–1Siliconen borstprothesenMevr. Drs. M.R. KuijpersCoördinator onderzoek en standaardisatie biocompatibiliteitDrs. M.F. van GeffenOnderzoeksleider biocompatibiliteitRIVM, Laboratorium voor Geneesmiddelen en MedischeHulpmiddelen, Afdeling Medische hulpmiddelen, Bilthoven1. Inleiding 117– 32. Siliconen 117– 32.1. Synthese en eigenschappen 117– 32.2. Structuur en opbouw 117– 42.3. Toepassingen 117– 53. Siliconen borstprothesen 117– 63.1. Typen borstprothesen 117– 63.2. Toepassing borstprothesen 117– 64. Problematiek en achtergrond bijwerkingen 117– 65. Veiligheid siliconen prothesen 117– 85.1. Veiligheid siliconen 117– 85.2. Veiligheid polyurethaan 117– 96. Wetgeving 117–107. Voorlichting 117–118. Aanvullende literatuur 117–129. Adressen 117–1214 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117

Siliconen117–31. InleidingSiliconen borstprothesen worden sinds 1964 commercieel toegepast.Het gebruik vindt plaats na borstverwijdering (mastectomie) ten gevolgevan borstkanker, maar ook in veel gevallen ter vergroting vande bestaande borst. Na een toename van het aantal gevallen waarbijna toepassing van deze implantaten negatieve effecten werden gemeld,vaardigde de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration)in 1992 een notitie uit, waarin terughoudendheid werd geadviseerdten aanzien van het gebruik van deze prothesen in verbandmet de gemelde bijwerkingen. De aanbeveling aan artsenluidde om de toepassing van siliconen borstprothesen te beperkentot vrouwen met borstverwijdering ten gevolge van borstkanker. Tevenswerd geadviseerd de negatieve effecten nader te onderzoeken.Intussen zijn er, met name door vrouwen in de Verenigde Staten,schadeclaims ingediend bij fabrikanten van siliconen borstprothesen.Dit heeft geresulteerd in het feit dat een aantal grote fabrikantenonlangs een collectieve schadevergoedingsregeling heeft aangekondigd.De regeling behelst het ter beschikking stellen van circazeven miljard gulden aan vrouwen die gezondheidsklachten claimenten gevolge van siliconen borstprothesen. De toekenning van eenschadeclaim kan plaatsvinden zonder dat bewezen is dat de klachtendoor de prothese zijn veroorzaakt. Wel moet aangetoond zijn dateen bepaalde prothese is geïmplanteerd en dat de gerapporteerdeklachten voorkomen op een lijst die de fabrikanten, met goedkeuringvan de rechter, hebben opgesteld. Deze schadevergoedingsregelingbetekent echter niet dat door de fabrikanten wordt toegegevendat er een oorzakelijk verband is tussen de borstprothese en degemelde klachten; zij is uitsluitend bedoeld om grote processen tevoorkomen.2. Siliconen2.1. Synthese en eigenschappenSiliconen zijn synthetische polymeren waarvan de basis bestaat uitketens van repeterende silicium- en zuurstofatomen (SiO-groepen).17 Chemische feitelijkheden augustus 1996 tekst/117

117–4 SiliconenRechtstreeks aan het Si-atoom zijn organische groepen gebondendie de specifieke eigenschappen van het polymeer bepalen. Friedelen Crafts synthetiseerden reeds in 1863 de eerste SiO-verbinding.Het meest voorkomende siliconenpolymeer is polydimethylsiloxaan(PDMS) dat bestaat uit repeterende (CH 3 ) 2 SiO-groepen (DMSgroepen).Bij de synthese van dit polymeer gaat men uit vandichloordimethylsilaan (Si(CH 3 ) 2 Cl 2 ) dat, door middel van een gecontroleerdehydrolyse, wordt omgezet in een mengsel van cyclischedimethylsiloxaanverbindingen. Onder basische omstandighedenvindt tenslotte via ring-opening de polymerisatiereactie plaats.CH 3Si —CH 3CH 3Si –CH 3+nn CI — CI + n H 2 O – O – 2n HCIdichloordimethylsilaan polydimethylsiloxaan— —— —0886-021Figuur 1.De bereiding van polydimethylsiloxaan (bruto reactievergelijking).Siliconen blijken een groot aantal interessante chemische en fysischeeigenschappen te bezitten. Ze zijn slijtvast, chemisch inert en bestendigtegen hitte, hydrolyse, oxidatie en degradatie onder invloed vanultraviolet licht. Daarnaast bezitten ze een hoge flexibiliteit, een lageelektrische geleidbaarheid en een lage oppervlaktespanning. Vanwegehun geringe interactie met het menselijk lichaam hebben siliconeneen brede toepassing gekregen als implanteerbare materialen.2.2. Structuur en opbouwDe fysische eigenschappen van de siliconen worden bepaald door delengte van de ketens bestaande uit de dimethylsiloxaangroepen (polymerisatiegraad),de vertakkingsgraad van de ketens en de matevan binding tussen de afzonderlijke ketens (crosslinking of vernetting).Op basis van genoemde aspecten kunnen siliconen grofwegingedeeld worden in drie klassen produkten, elk met een eigen toepassing:17 Chemische feitelijkheden augustus 1996 tekst/117

Siliconen117–51. Siliconenvloeistoffen: korte tot middellange, rechte ketensPDMS (400-1200 DMS-groepen). Hoe langer de ketens, des tevisceuzer de vloeistof.2. Gels: middellange, deels onderling verbonden ketens PDMS,waaraan 60-80 % niet-reactieve siliconenvloeistof is toegevoegdtot een kleverige massa.3. Elastomeren/rubbers: middellange, uitgebreid vertakte en onderlingverbonden ketens PDMS. Bewerkt amorf silica (SiO 2 ),zogenaamd „fumed silica”, wordt hierbij toegevoegd in een percentagevariërend van 16-33% ter versterking van het materiaal.Er wordt hierbij géén kristallijne silica toegepast.Het verbindingsproces tussen de PDMS-ketens onderling, dat verlooptvia de methyl-zijgroepen, wordt vulcanisatie of crosslinkinggenoemd. Vulcanisatie wordt bij de typen siliconen met een commerciëletoepassing op een drietal manieren uitgevoerd; door middelvan straling, met behulp van vrije radicalen (peroxiden) en doormiddel van platinaverbindingen (metallisch platina, platinacomplexenen platinazouten). Voor siliconen toegepast in borstprothesenworden tegenwoordig vooral platinaverbindingen als katalysatorgebruikt.2.3. ToepassingenDe verschillende typen siliconen vinden een brede toepassing binnende industrie. Ze worden gebruikt in koelvloeistoffen, wassen en verpakkingsmaterialen,als coatingmateriaal en als smeermiddel voormachines. Voor de produktie van medische hulpmiddelen wordenze, behalve in borstprothesen, ook toegepast in diverse andere soortenprothesen en implantaten zoals gewrichts-, klep-, vaatwand- entestikelprothesen, pacemakers, katheters, drains, hechtmaterialen,toedieningsvormen voor gereguleerde geneesmiddelafgifte en inwendigeooglensprothesen. Ook worden ze gebruikt als coatingmateriaalvoor injectienaalden.14 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117

117–6 Siliconen3. Siliconen borstprothesen3.1. Typen borstprothesenEr zijn in de loop van de tijd verschillende typen siliconen borstprothesenop de markt gebracht, hoewel deze nu in Nederland nietmeer allemaal verkrijgbaar zijn. Er zijn typen prothesen bestaandeuit een gevulcaniseerd siliconen-omhulsel dat gevuld is met siliconen-gel,een zelfde type waarbij het omhulsel bedekt is met eenlaagje polyurethaan, prothesen met een gevulcaniseerd siliconenomhulselgevuld met een steriele waterige zoutoplossing en prothesenwaarbij de vulling een combinatie is van siliconen-gel en zoutoplossing.Onlangs zijn er siliconen borstprothesen ontwikkeld metals vulling een gel op waterbasis (hydrogel). Als zwelmiddel wordthierbij onder andere polyvidon (polyvinylpyrrolidon of PVP) toegepast.Behalve de verschillen in uitgangsmaterialen zijn er voor elktype borstprothese specifieke kenmerken aan te geven voor wat betreftde vorm en het ontwerp.3.2. Toepassing borstprothesenIn de Verenigde Staten worden jaarlijks ongeveer 100.000 siliconenborstprothesen geïmplanteerd, waarbij het in 80% van de gevallenom borstvergroting gaat. In Europa ligt het aantal borstimplantatiesaanzienlijk lager. Bovendien worden borstprothesen in Europarelatief veel minder vaak alleen omwille van borstvergroting geïmplanteerd.In Nederland vinden momenteel per jaar ongeveer 3000borstimplantaties plaats; in totaal zijn er hier sinds de jaren zestigcirca 25.000 borstprothesen geïmplanteerd. Het aandeel van borstvergrotingenwordt hierbij op 20% geschat.4. Problematiek en achtergrond bijwerkingenEr is een groot aantal gevallen beschreven van individuele patiëntenof kleine groepen vrouwen bij wie na implantatie van een borstprotheseklachten werden gesignaleerd. In deze gevallen worden als bijwerkingengenoemd de vorming van een zich samentrekkend bind-14 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117

Siliconen117–7weefselkapsel (capsulaire contractie), leidend tot borstvervormingen klachten als oververmoeidheid en concentratiestoornissen. Tevenswordt melding gemaakt van ziekteverschijnselen welke aan hetimmuunsysteem gerelateerd zouden kunnen zijn. Onder de laatstgenoemdeverschijnselen vallen meldingen van reumatische klachtenen van bindweefselaandoeningen. Onlangs is er echter een aantaluitgebreide epidemiologische studies afgerond, waarbij geconcludeerdwerd dat er geen significant verschil in klachten aan te tonenis tussen vrouwen met siliconen borstprothesen en controle-groepen.Vastgesteld is wel dat in het lichaam altijd in meer of mindere matelekkage optreedt van siliconenvloeistof uit de siliconen borstprothesen.Bovendien is gebleken dat in sommige gevallen het omhulselvan de borstprothese door capsulaire contractie gescheurd was ende inhoud geheel of gedeeltelijk was vrijgekomen. Dat de gelektesiliconenvloeistof de oorzaak is van een aantal gemelde klachten,zoals het ontstaan van een bindweefselkapsel rondom de prothese,is echter niet bewezen. Bij borstprothesen met polyurethaan-coatingof een anderszins geruwd oppervlak („textured prothesen”) vindtoverigens minder kapselvorming plaats. Door de onregelmatighedenin het oppervlak van de prothese krijgen de bindweefselcellenminder kans om zich zodanig op het materiaal te nestelen dat eensamentrekkend kapsel ontstaat.Vooruitlopend op een eventuele conclusie dat het lekken van siliconenvloeistoftoch gerelateerd is aan de gemelde klachten, hebbenfabrikanten siliconen borstprothesen op de markt gebracht die minderlekkage vertonen, de zogenaamde „low bleed” prothesen. Ookzijn er borstprothesen ontwikkeld met vullingen van zoutoplossingof een gel op waterbasis als alternatief voor de siliconenvloeistof.Dit laatste type prothese heeft als nadelen dat de waterige oplossingenbesmet kunnen raken met micro-organismen, welke in gevalvan scheuring tot inwendige infecties kunnen leiden, en dat ze involume kunnen afnemen door verdamping.14 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117

117–8 Siliconen5. Veiligheid siliconen prothesen5.1. Veiligheid siliconenZuivere siliconen, zowel de soort gebruikt voor het omhulsel van deprothese, als de siliconenvloeistof, zijn in talrijke wetenschappelijkestudies op cellen en in dieren niet-toxisch gebleken. In onderzoekenmet dieren kon bovendien geen immuunstimulerende werking wordenaangetoond. Het aantal studies is echter beperkt.Uit epidemiologisch onderzoek kan ook geen verband worden afgeleidtussen het optreden van borstkanker en de aanwezigheid vansiliconen borstprothesen. Een uitgebreid retrospectief epidemiologischonderzoek uitgevoerd in de Verenigde Staten heeft bovendiengeen oorzakelijke relatie kunnen aantonen tussen implantatie vansiliconen prothesen en het optreden van immunologische klachtenals reuma, vermoeidheid en verlaagde weerstand. Andere, kleinschaligerstudies bij vrouwen met borstprothesen gaven vaak tegenstrijdigeresultaten. Bij sommige onderzoeken werden verhoogde incidentiesgevonden van onverklaarde immunologische aandoeningen,terwijl andere studies dit beeld niet konden bevestigen.Uit deze resultaten moet geconcludeerd worden dat er momenteelnog te weinig gegevens beschikbaar zijn om een oorzakelijk verbandte leggen tussen de geïmplanteerde borstprothesen en veel van degemelde klachten. Aanvullend onderzoek zal nodig zijn om nadereuitspraken met betrekking tot een eventuele relatie te kunnen doen.Hoewel inkapseling door bindweefsel een normale fysiologischereactie is op de aanwezigheid van een geïmplanteerd voorwerp, hoeftdit niet noodzakelijkerwijs te leiden tot problemen. Implantatie vansiliconen borstprothesen leidt in ongeveer1à2%vandegevallen toternstige (gradatie IV volgens Baker’s classificatieschaal) capsulairecontractie. Minder ernstige capsulaire contracties (gradaties I-III)komen echter in veel hogere mate voor. Hierbij worden percentagestot 90% genoemd.Het optreden van capsulaire contractie wordt toegeschreven aan hetverlies van kleine hoeveelheden siliconenvloeistof door het vasteomhulsel van siliconen-elastomeer. De vrijgekomen siliconenvloeistofleidt tot een milde plaatselijke ontstekingsreactie welke gepaardgaat met een stimulatie van de aanwezige bindweefselcellen, in som-14 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117

Siliconen117–9mige gevallen leidend tot de capsulaire contractie. Capsulaire contractieis de oorzaak van een eventuele vervorming en verhardingvan de borst en kan bovendien leiden tot scheuring van het omhulselvan de borstprothese met een uitgebreide lekkage van de vloeibareinhoud tot gevolg. Er is aangetoond dat siliconenvloeistof, ingespotenin bindweefsel, zich door het hele lichaam kan verspreiden.5.2. Veiligheid polyurethaanDe polyurethaansoorten, die zich bij sommige typen prothesen alsafdeklaag op het omhulsel bevinden, zijn vaak gebaseerd op tolueendiisocyanaat(TDI). Er zijn sterke aanwijzingen dat bij afbraakvan dit polyurethaan in het lichaam tolueendiamine (TDA) ontstaat.Ook kan reeds bij de produktie van polyurethaan TDA ontstaandat daardoor al in de afdeklaag aanwezig kan zijn bij de implantatie.Uit andere polyurethaansoorten kan methyleendianiline(MDA) ontstaan.0886-022Beide verbindingen, TDA en MDA, zijn in verband gebracht methet ontstaan van blaaskanker en hemoglobinemie, een afwijking inde rode bloedlichaampjes. Niet bekend is bij welke mate van blootstellingdeze effecten kunnen optreden. Genoemde afbraakproduktenworden niet bij alle soorten polyurethaan gevormd. Meestalwordt door de fabrikant niet vermeld welke soort polyurethaan verwerktis in een prothese.14 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117

117–10 Siliconen6. WetgevingSiliconen borstprothesen vielen in de Nederlandse wetgeving toteind januari 1995 onder het Besluit Handel Gesteriliseerde MedischeHulpmiddelen (Stb. 663, 1982). In dit Besluit was vastgelegddat fabrikanten een dossier moesten kunnen overleggen met gegevensover de samenstelling van een produkt, de gebruikte sterilisatiemethodeen de invloed hiervan op de stabiliteit, schadelijkheid ende houdbaarheid van dat produkt. Vóór eind januari 1995, toen hetnieuwe Besluit Medische Hulpmiddelen (Stb. 243, 1993) van krachtwerd, stelde de Nederlandse wetgeving echter geen gespecificeerdeeisen ten aanzien van de veiligheid van medische hulpmiddelen voorde mens. In het Besluit 663/1982 was alleen de algemene eis opgenomendat produkten geen stoffen mogen afgeven die schade zoudenkunnen veroorzaken aan de gezondheid van de gebruiker. Ookvoor siliconen borstprothesen werden dus geen specifieke beoordelingscriteriavoor toelating op de markt gehanteerd. Er geldt watbetreft de wetgeving overigens wel een overgangsperiode tot 14 juni1998, tot welke datum zowel het oude als het nieuwe Besluit naastelkaar van kracht zullen zijn.Desgevraagd delen alle fabrikanten van borstprothesen mee dat hunmaterialen en produkten onderworpen zijn aan uitgebreide kwaliteits-en veiligheidstesten. Er zijn overigens geen fabrikanten van siliconenborstprothesen in Nederland gevestigd. De prothesen die inNederland op de markt zijn, komen uit Groot-Brittannië, Frankrijkof de Verenigde Staten. In de drie genoemde landen gelden al veellanger een aantal eisen ten aanzien van de biologische veiligheid vanmedische hulpmiddelen. Aangezien borstprothesen niet uitsluitendgeproduceerd worden voor één bepaalde markt zou men ervan uitmogen gaan dat de aangegeven kwaliteits- en veiligheidscontroleook voor de Nederlandse borstprothesen uitgevoerd is.Met het Besluit Medische Hulpmiddelen is de EG-richtlijn 93/42/EEG betreffende medische hulpmiddelen in de Nederlandse wetgevinggeïmplementeerd. In dit Besluit zijn zogenaamde „essentiële”veiligheidseisen voor medische hulpmiddelen opgenomen. Hiertoebehoort ook een aantal eisen die betrekking hebben op de chemische,fysische en biologische eigenschappen van medische hulpmiddelen.Fabrikanten worden op basis van deze eisen verplicht gesteld14 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117

Siliconen117–11de veiligheid van hun produkten aan te tonen, met name ten aanzienvan de genoemde aspecten. Zij kunnen hiervoor gebruik maken vantestmethoden welke opgenomen zijn in Europese normen, ontwikkelddoor het Europese normalisatie-instituut CEN. Voor het bepalenvan de biologische veiligheid van medische hulpmiddelen is denorm EN 30993 „Biological evaluation of medical devices” in ontwikkeling.Hierin zijn aanwijzingen opgenomen voor een rationeelonderbouwd testpakket, waarbij tevens beschrijvingen van de diversetestmethoden worden gegeven. Op basis van deze norm moetenborstprothesen onderzocht worden op cytotoxiciteit, sensibilisatie,subchronische en chronische toxiciteit, implantatie-effecten encarcinogeniteit. Bovendien is een Europese norm voor borstimplantatenin ontwikkeling waarin produkt- en materiaalspecificatiesworden opgenomen. Ook worden hierin testmethoden beschrevenom fysische eigenschappen van borstimplantaten (waaronder elasticiteit,scheursterkte, hardheid, permeabiliteit en dikte van het omhulsel)te kunnen bepalen.7. VoorlichtingHet Steunpunt voor Vrouwen met Siliconen Implantaten verstrektvoorlichting en advies over het laten uitvoeren van borstreconstructieof -vergroting. Ook kan men bij deze organisatie terecht met gezondheidsklachtendie men associeert met borstimplantaten.In Nederland kunnen bijwerkingen, welke gerelateerd lijken aan hetgebruik of de toepassing van een geneesmiddel of een medisch hulpmiddel,door artsen gemeld worden bij het Bureau Bijwerkingen vanhet ministerie van VWS. Daarnaast heeft de beroepsgroep van plastischchirurgen initiatieven ondernomen om, in samenwerking metde SIG (Stichting Informatie Gezondheidszorg), een gegevensbestandvoor implantaten op te zetten, de zogenaamde DRIPS (DutchRegistry of Implants in Plastic Surgery). Hiermee beoogt men eencentrale registratie van gegevens betreffende geïmplanteerde borstprothesen(merk en type prothese, datum van implantatie) gecorreleerdaan een patiëntidentificatie. Wanneer zich problemen voordoenmet bepaalde prothesen of bij bepaalde patiënten, kunnen debijbehorende gegevens achterhaald worden. Bovendien zou dit ge-14 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117

117–12 Siliconengevensbestand kunnen fungeren als informatiesysteem bij de toetsingvan de produktkwaliteit en de kwaliteit van het medisch handelen.Ook kunnen de gegevens gebruikt worden om er statistischeanalyses mee uit te voeren ten behoeve van het verrichten van wetenschappelijkonderzoek. Een gefaseerde opbouw van dit gegevensbestandvindt plaats per 1 januari 1995.8. Aanvullende literatuur– M. Filius, Ziekteverschijnselen door siliconen borstprotheses.Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Utrecht, 1992;– J.A.C. Linssen en H. Wolschrijn, Siliconen borstprotheses inNederland. Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Utrecht, 1993;– Verslag communicatie-avond siliconen borstprotheses 15 februari1994. Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Utrecht,1994.9. Adressen– SVS, Stichting Steunpunt Vrouwen met Siliconen ImplantatenM. Boots, secretariaatKogge 11-378243 AD Lelystad– Wetenschapswinkel Geneesmiddelen UtrechtSorbonnelaan 16Postbus 800823508 TB Utrecht(telefoon: 030-537309)– Secretariaat Nederlandse Vereniging voor Plastische en ReconstructieveChirurgieWesteinde ZiekenhuisPostbus 4322501 CK Den Haag14 Chemische feitelijkheden juni 1995 tekst/117