Spektrum af hjerteinsufficiens - Aarhus Universitet

pharmacology.au.dk

Spektrum af hjerteinsufficiens - Aarhus Universitet

Lægemidler med virkning på

hjerteinsufficiens I

Ulf Simonsen

Farmakologisk Institut

Aarhus Universitet

Hjerteinsufficiens

• Hjertet ikke i stand til at opretholde et

minutvolumen med bevaret fyldningstryk, der er

tilstrækkelig til at honorere de iltbehov, som

metaboliseringen kræver

• Definition indebærer minutvolumen kan være

normalt, men med øget fyldningstryk

Inddeling

Hjerteinsufficiens

• Anatomisk - højresidig/venstresidig

• Patofysiologisk - systolisk/diastolisk

dysfunktion

• Forløbsrelateret - akut/kronisk

• Symptomrelateret (New York Heart

Ass. = NYHA I-IV)

• Diastolisk

hjerteinsufficiens

Hæmmet

afslapningsfase

– Hypertension

– Aortastenose

– Hypertrofisk

kardiomyopati

• Systolisk

hjerteinsufficiens

Nedsat kontraktilitet

(inotropi)

p)

– Iskæmisk

kardiomyopati

– Idiopatisk dilateret

kardiomyopati

Systolisk versus diastolisk

hjerteinsufficiens

Spektrum af hjerteinsufficiens

(Aurigemma et al., Circulation, 2006)

1


.

Normal tryk-volumen relation i hjerteventrikel

Parametre af betydning for hjertets

minutvolumen

Preload Afterload Hjertets kontraktilitet

SV

Frank-Starling

Ventriklens uddrivningsfraktion

Ejection fraction (EF)

Hjertets kompensationsmekanismer I

Ventrikeldilatation + hypertrofi

[T=(Pxr)/w]

Slagvolumen

EF

Slutdiastolisk volumen

output

Normal

EF

EDV ESV

100%

EDV

Cardiac

Forward

failure

Hjerteinsuff.

Backward failure

Venstre ventrikels slutdiastolisk tryk

Hjertets kompensationsmekanismer II

Volumenbelastning

Trykbelastning

Vægtension

ANP

BNP

Clearance

NPR-C

NEP

Neurohumorale kompensationsmekanismer

preload

afterload

Cardiac output

hypokalæmi

Aldosteron

1

Blodtryk

2

2

Renal blodflow

ß 1

ADH

Sympaticus

NPR-A

GC

Na + + H 2 0

retention

Ang.

Renin

Ang. I

Vasokonstriktion

GTP cGMP

Øget natriurese

Hæmmet aldosteron og renin sekretion

ADH

Ang. II

ACE

2


Kliniske symptomer

New York Heart Association (NYHA) klassifikation

af funktionskapacitet ved hjerteinsufficiens

• Dyspnø, natlig orthopnoe

• Træthed i hvile eller under arbejde

• Ankelødemer (lungeødem, kardiogent

shock)

• Vægtøgning

Organisk hjertesygdom uden begrænsning

af den fysiske kapacitet

NYHA I

Organisk hjertesygdom med en let begrænsning af den fysiske

kapacitet: Sværere grader af normal fysisk aktivitet resulterer i

dyspnoe, træthed, palpitationer, men der er ingen symptomer

I ro eller ved let legemlig anstrengelse

Organisk hjertesygdom med svær begrænsing af den fysiske

kapacitet: Selv let legemlig aktivitet udløser dyspnoe, træthed

og eller palpitationer, men ingen symptomer i ro

NYHA II

NYHA III

Hjertesygdom medfører symptomer allerede

i hvile, som forværres ved enhver form for aktivitet

NYHA IV

Overlevelseskurver for diastolisk versus

systolisk hjerteinsufficiens

Diastolisk HI

defineret som

EF>50% Owan et al., NEJM, 2006

LVEF


Diuretika anvendes til fjernelse af væske

Vasopressin antagonister

Conivaptan

Tolvaptan

Tolvaptan

• Lagt oven i standard behandling af kronisk

hjerteinsufficiens (ACE hæmmer,

diuretika, β-adrenoceptor antagonist og

evt. digoxin) fandtes:

• Betydeligt vægttab

• Hjertefrekvens + BT uændret

• Tendens til nedsat mortalitet

Farmakologisk behandling af

systolisk kronisk hjerteinsufficiens

1. Diuretika + kaliumtilskud

2. ACE-hæmmer/AT 1 receptor

antagonist

3. ß-adrenoceptor antagonist

4. Spironolakton, eplerenon

5. Digoxin

6. Nitrovasodilator

7. Statiner/antikoagulantia/antihypertensiva/antiarrytmika

etc

• ACE hæmmere

– Kaptopril

– Enalapril

–Ramipril

– Trandolapril

Renin hæmmere

- Aliskiren

Hæmning af angiotensin II

farmakodynamiske virkninger

ACE

AT 1

• AT 1

receptor

antagonister

– Losartan

–Candesartan

–Valsartan

Farmakologisk behandling af

systolisk kronisk hjerteinsufficiens

1. Diuretika + kaliumtilskud

2. ACE-hæmmer/AT 1 behandling

3. ß-adrenoceptor antagonist

4. Spironolakton, eplerenon

5. Digoxin

6. Nitrovasodilator

7. Statiner/antikoagulantia/antihypertensiva/antiarrytmika

etc

4


β-Adrenoceptor antagonister (kun disse) til

behandling af kronisk hjerteinsufficiens

Virkningsmekanisme for beta-adrenoceptor

antagonister ved hjerteinsufficiens

Metoprolol

Bisoprolol

β 1 -selektive receptor

antagonister

Carvedilol

β-og -adrenoceptord

antagonist

Antioxidant egenskaber

• Hjerteinsufficiens

Sympatisk aktivering (NA):

– Hypertrofi af

myokardiemyocytter

– Apoptose (død) af

myocytter

– Iskæmi

– Øget tendens til arytmier

og pludselig død

– Øget FFA i blodet og

optagelse i hjertet

• Forslåede mekanismer af

ß-adrenoceptor

antagonister

• Hæmning af sympatisk

aktivitet på hjertet:

• Bedre fyldning under

diastole

• Effekt på metabolisme

og optagelse af FFA

• Antioxidant effekt

Aldosteron receptor antagonister til farmakologisk

behandling af kronisk hjerteinsufficiens

Diuretiske effekt af

spironolakton

Nefron-lumen

Interstitium/blod

ATP

Spironolakton

også antagonist på

progesteron + androgen

receptorer

Eplerenon

K + 3Na + 2K +

Na + ADP

MR

Aldosteron

Na + Spironolakton

AIP

H +

kanrenon

mRNA

Non-renale effekter af

aldosteron

Effekt af positive inotrope stoffer

- Digitalisglykosider

-ß 1 -adrenoceptor agonister

• Aldosteron produceres lokalt i karvæggen

og hjertet

• Aldosteron producerer fibrose og ventrikel

hypertrofi

• Non-genomisk receptor øger oxidativ

stress

output

Cardiac

Forward

failure

Normal

Nyt setpoint

pos. inotropi

Hjerteinsuff.

Backward failure

Venstre ventrikels slutdiastoliske tryk

5


Virkningsmekanismer for lægemidler med positiv inotropi

- hjertemuskelfiber

3 Na +

Digoxin (digitalisglykosider)

Digoxin

2 K +

Levosimendan

SR

3 Na +

Troponin I

2H +

Milrininon

Ca 2+ 2H +

PLN

ATP

PDE

5’AMP

Ca 2+ PKA

β

cAMP 1

DHPR

Dopamin

dobutamin

Ca 2+

• Virkningsmekanisme:

– Hæmning af Na/K-

ATPase (alfasubunit)

• Positiv inotrop (direkte)

• Neurohumoral

(kompleks)

• Elektrofysiologisk

(direkte + indirekte)

Tension

[Na + ] i , mmol/l

Digoxin -elektrofysiologisk effekt

(hjertets ledningssystem)

• Øget vagal tonus/nedsat sympaticustonus til

hjertet:

• Hjertefrekvens

• Atrioventrikulærknudens overledningstid+refraktærperiode

• II

P

R

Q

S

T

P

R

Cohn effekte • Direkte effekt + øget sympaticustonus (højere

konc.)

• Forsinkede efterdepolariseringer medfører ventrikulære

arrytmier

Q

S

T inverteret

Behandlingsprincip

Diuretika

…….Spironolakton

…….Eplerenon

Vasodilatation

……ACE-hæmmere

……AT II antagonister

……Hydralazin/nitrat

C 2+ k l bl kk

Inotrop

behandling……Digoxin

…….Dobutamin

ß-blokkere…….Metroprolol

+-blokade…….Carvedilol

Antiarytmika…..Digoxin

…..Amiodaron

Symptom

lindring

+++

++

++

+++

+++

++

Livsforlængende

+

+++

++

+++

++

++

Veletableret

Post AMI

Veldokumenteret

Veldokumenteret

Veldokumenteret

E t l di i

……Ca 2+ kanal blokkere - - Evt. amlodipin

+++

+++

++

++

+++

+++

Adjuverende ..…Coenz. Q10 +

-


++

++



v. sinusrytme

Kun indlæggelse

Ved stabil

hjerteinsufficiens

Atrieflimmer

Takykardi

Metformin øger overlevelse i patienter med

systolisk hjerteinsufficiens og diabetes

Metformin

Kronisk diastolisk hjerteinsufficiens

AMPK

FFA

CD36

Glut4

Hæmmet proteinsyntese

SERCA

FA

Øget glukose optagelse

Fatty acyl CoA

β-oxidation

Pyruvat

PDH

AcetylCoA

Langsom isovolumetrisk

afslapningsfase

-SERCA2a nedreguleret

-altered ADP:ATP

Krebs

cyklus

Øget

intracellulær

ATP

6


Diastolisk hjerteinsufficiens

Diastolisk hjerteinsufficiens

Titin

Nedsat eftergivelighed

af myokardium (fibrose)

RAS

βAR

TGFβ

IGF

NO

ANP

Glucokorticoider

Kollagen

• Behandel årsag (hypertension/diabetes/iskæmi)

• Øge diastolevarigheden:

• β-adrenoceptor-antagonister

• Calcium-kanalblokkere (fx verapamil, diltiazem) – obs. neg.

inotrope virkning

• Regression af venstre ventrikelhypertrofi

• ACE-hæmmere/angiotensin-II-antagonister

Ingen effekt på overlevelse!

-Candesartan

-Perindopril

-Digoxin

•Diuretika/nitrater ved lungestase/øget højresidig fyldningstryk

Pulmonal hypertension

Pulmonal hypertension

Definition

Tryk > 30 mmHg i hvile

Symptomer

Funktionsdyspnøe,

Ortopnøe

Nærsynkoper

Synkoper

Tegn på højresidig hjertesvigt

Ubehandlet: median overlevelse 2-3 år

• Calciumkanalblokker fx nifedipin,

amlodipin virker ved 10-15%

• Prostacyklinanaloger fx iloprost

B t d th li t t i t

• Bosentan – endothelinreceptor-antagonist

• Sildenafil – fosfodiesterase type 5

hæmmer

• Antikoagulantia

7

More magazines by this user
Similar magazines