Andreas Herbst - SFOG

Värkhämmande
behandling
Andreas Herbst
Skånes
Universitetssjukhus
-Finns skäl att behandla?
-När?
- Vilken behanling?

Obstet Gynecol 2008:
Amerikanska obstetrikers syn på värkhämmande behandling
96% rekommenderade tokolys vid värkarbete i vecka 26,
och 80% ansåg att behandling i denna situation var av visat värde i denna situation

Eklund & Grünewald 2012:
Värkhämmande behandling på svenska förlossningskliniker:
• Terbutalin 0,25 mg sc/iv vanligaste 1a-handsbehandling
• Om effekt inte uppnås startas infusion med atosiban,
eller ges atosiban direkt.
• Som alternativ till atosiban anges i första hand terbutalininfusion,
därefter tablett/suppositorium indometacin
eller tablett nifedipin.
• 6/11 kliniker har 32 + 6 som övre gräns för tokolys

Kritisk syn på tokolys:
“The whole class of labor-inhibiting drugs is largely ineffective,
because an attempt to paralyze the myometrium
does not address the root stimulus of preterm labor
in a cause-specific fashion”
Simhan & Caritis, NEJM 2007

Möjliga mekanismer bakom för tidiga värkar
• Intrauterin infektion
• Överdistension av uterus (flerbörd, polyhydramnios)
• Randavlossning / decidual blödning
• För tidig igångsättning av fysiologisk process
• Hormonell imbalans (låg progesteronproduktion)
• Cervixinsufficiens – protruterande hinnpol

Syfte med värkhämmande behandling?

%
707 levande födda barn, Sverige 2004-2007
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
10
53
67
81
85
22 23 24 25 26 v.

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
%
Svår neonatal morbiditet
22 23 24 25 26
Acta Pædiatrica 2010; 99: 978–992
Svår hjärnskada
(IVH 3-4 eller cystisk PVL)
Svår BPD
Retinopati > grad 3

Risk för CP (diagnos vid sjukhusvård)
i relation till gestationsålder; Svensk nationell registerstudie 1984-98
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
%
2,9
3,1
2,4
0,4
0,08
0,13
Vecka 23-27 28-29 30-31 32-36 37-41 42+
Thorngren-Jerneck & Herbst. Obstetrics & Gynecology 2006

Barndödlighet inom 365 dagar
Döda
(%) OR (95% CI)
Födda på Ja 26 0.49 (0.3 – 0.8)
regionsjukhus Nej 44
Antenatala steroider Ja 24 0.26 (0.15 – 0.44)
Nej 65
Tokolys Ja 27 0.43 (0.36 – 0.52)
Nej 50
EXPRESS-studien
OR korrigerat för graviditetsålder

-Barn som fötts efter värkhämmande behandling hade lägre dödlighet,
även när effekter av steroidbehandling, sjukhuskategori och förlängd gestationsålder
räknats bort.

Skäl till tokolytisk behandling
• Att reducera sjuklighet och dödlighet
– Genom att hinna ge steroidbehandling
– Genom att hinna transportera till regionklinik
– Genom att uppnå högre gestationsålder?

Används idag:
• β-stimulerare
• Atosiban
• Calciumkanalblockerare
• NSAID
• MgSO 4
Andra studerade värkhämmare:
• Nitroglycerin
• Progesteron

MgSO 4
• Ej dokumenterat bättre än placebo att förlänga graviditeten 2 dygn
(Relativ risk föda inom 2 dygn 0,57 (0,28-1,15), 3 studier, 181 patienter)
• Ingen skillnad i intervall till partus jämfört med placebo
(3 studier, 281 patienter: 95% CI från -4 dygn till + 4 dygn)
• Ej heller sign. sämre att förlänga graviditeten 2 dygn
än β-stimulerare (5 studier 349 patienter: RR < 2 dygn 1,08 (0,7-1,6))
än Ca-blockare (2 studier 154 patienter: RR 1,2 (0,6-2,4))
än indometacin (1 studie 101 patienter: RR 1,5 (0,5-4,3))
• Högre perinatal+1-årsmortalitet än vid annan behandling RR 2,8 (1,2-6,2).
• En studie (Mittendorf) visade trend färre CP (0 av 37 vs 3 av 36; NS)
• Senare studier har visat att MgSO4 reducerar risken för CP-skada.

Cochrane 2010:
ACOG:
”Available evidence suggests that MgSO4 given before anticipated early preterm birth
reduces the risk of CP in surviving infants. Physicians electing to use MgSO4 for
neuroprotection should develop specific guidelines..”
RCOG: meta-analyses clearly show that magnesiumreduces cerebral palsy
SOGC: Antenatal MgSO4 administration should be considered for fetal neuroprotection
when women present at ≤ 31+6 weeks with imminent preterm birth (labour with cervical
dilatation ≥ 4 cm and/or planned preterm birth for fetal or maternal indications )

β-stimulerare
• Bättre än placebo att förlänga graviditeten 2 dygn
(10 studier, 1209 patienter: RR 0,6 (0,5-0,75))
CLPG (708 pat). RR 0.60 [ 0.47, 0.77 ]
• Bättre än placebo att förlänga graviditeten en vecka
(5 studier, 911 pat: RR 0,8 (0,7-0,9))
• Ingen skillnad i perinatal död jämfört med placebo:
(11 studier, 1332 pat: RR 0,8 (0,5-1,5))
• Ingen skillnad i IRDS jämfört med placebo
(8 studier, 1239 patienter: RR 0,87 (0,71-1,08))
• En studie visade trend till färre CP-skador jämfört med placebo
(246 patienter: RR 0,2 (0,02-1,6)) ”CPLG”, NEJM-1992
• Frekventa + allvarliga maternella biverkningar: tremor, dyspne,
hjärtklappning, bröstsmärta, myokardischemi, hyperglycemi, hypokalemi,
illamående.

Calciumkanal-blockerare (Nifedipin, Nicardipin)
• Ej utvärderat mot placebo
• Ingen riktigt stor studie (Papatsonis-97: 185 pat, maintenance)
• Bättre än β-stimulerare att förlänga graviditeten 2 dygn
(6 studier, 470 pat: RR 0,72 (0,53-0,97))
• Bättre än β-stimulerare att förlänga graviditeten en vecka
(2 studier, 242 pat: RR 0,76 (0,59-0,99))
• Reduktion IRDS jämfört med β-stimulerare
(7 studier, 552 patienter: RR 0,64 (0,45-0,91))
• Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare:
(8 studier, 1239 patienter: RR 1,39 (0,6-3,2))
• Mindre maternella biverkningar änβ-stimulerare som föranledde
avbruten behandling:
(7 studier, 542 pat: 0 vs 7%; RR 0,09 (0,02-0,38))

• Få och mycket små studier
NSAID (fr.a. Indometacin)
• Reducerad risk föda inom 2 dygn jämfört med placebo
(2 studier, 70 pat: RR 2 dygn 0,19 (0,07-0,51))
och 1 vecka (RR 0,44 (0,26-0,74))
• Ej dokumenterat bättre β-stimulerare att förlänga grav. 2 dygn
(4 studier, 415 pat: RR 0,59 (0,34-1,02))
• Ej bättre änβ-stimulerare att förlänga grav. 1 vecka
(2 studier, 146 pat: RR 0,88 (0,52-1,5))
• Ingen skillnad IRDS jämfört med β-stimulerare
(6 studier, 503 patienter: RR 1,08 (0,66-1,8))
• Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare:
(4 studier, 237 patienter: RR 0,99 (0,27-3,5))
• Mindre maternella biverkningar som föranledde avbruten behandling
änβ-stimulerare:
(3 studier, 166 pat: 0% vs 23%; RR 0,07 (0,01-0,37))
• Risk oligohydramnios, men ej statistiskt säkerställda RR 3,0 (0,1-73)
• Risk slutning av ductus arteriosus – ett fall av 167 undersökta

Atosiban
• 3 studier mot betastimulerare med ca 250 pat i vardera, v23-33, singelton.
• Likvärdigt medβ-stimulerare att förlänga grav. 2 dygn
(4 studier, 1033 pat: RR att föda inom 2 dygn 0,98 (0,68-1,41)
(samma resultat senare metaanalys Wex et al)
• Likvärdigt med β-stimulerare att förlänga grav. 1 vecka
(3 studier, 731 pat: RR föda inom 1 vecka 0,91 (0,69-1,2))
• Likvärdig frekvens IRDS jämfört med β-stimulerare
(4 studier, 1129 patienter: RR 0,99 (0,76-1,29))
• Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare:
(3 studier, 836 patienter: RR 0,66 (0,24-1,8)
• Ingen skillnad i neonatal död jämfört med β-stimulerare:
(4 studier, 1130 patienter: RR 0,70 (0,27-1,8)
• Mindre maternella biverkningar som föranledde avbruten behandling
än β-stimulerare: (4 studier, 1034 pat: 0,7% vs 17%; RR 0,1 (0,02-0,11))

Nitroglycerin
• Likvärdigt med ritodrin att förlänga graviditeten 2 dygn
i en studie; RR att föda inom 2 dygn 1,5 (0,5-4,4)
• Likvärdigt med betastimulerare att förlänga graviditeten 1
vecka (3 studier 391 pat: RR 1,10 (0,7-1,8)
• Bättre än betastimulerare att förlänga graviditeten till
fullgången tid (2 studier, 365 pat: RR 0,5 (0,4-0,8)
• Mindre biverkningar än alternativ behandling
5 studier: RR 0,5 (04-0,6))

Progesteron
• 5 små studier med olika upplägg (Noblot, Fachinetti, Arikan, Tan),
av vilka 4 beskrivit andel förlossningar före 37 veckor:
• Noblot 1991: Ingen skillnad i gestationsålder med progesteron oralt
• Facchinetti 2007: Reducerad risk förtidsbörd med progesteronkaproat
im (RR 0,15 (0,04-0,58)).
• Arikan 2010: Reducerad risk förtidsbörd med progesteron som tillägg
till tokolys (RR 0,66 (0,45-0,97)).
• Tan 2012: Ingen skillnad med progesteron som tillägg till nifedipin
• Andra studier ”maintenance”
• Större studie?

De Heus et al. BMJ

ACOG 2012:
Rekommendationer i omvärlden
Tocolytic therapy may provide short-term prolongation of pregnancy,
enabling administration of corticosteroids, and MgSO 4 for neuroprotection,
as well as transport, if indicated, to a tertiary facility.
However, no evidence exists that tocolytic therapy has any direct favorable effect on
neonatal outcomes.”
Evidence supports the use of first-line tocolytic treatment with beta-adrenergic agonist
therapy, calcium channel blockers, or NSAIDs for short-term prolongation of
pregnancy (up to 48 h) to allow for administration of steroids.

Rekommendationer i omvärlden
• RCOG 2011: There is no clear evidence that tocolytic drugs improve
outcome and therefore it is reasonable not to use them.
However, tocolysis should be considered if the few days gained would
be put to good use, such as completing a course of corticosteroids or
in utero transfer.
Nifedipine and atosiban appear to have comparable effectiveness in
delaying delivery, with fewer maternal adverse effects and rare
serious adverse events than ritodrine or indomethacin. There is
limited evidence that use of nifedipine, rather than a beta-agonist, is
associated with improved short-term neonatal outcome.

Rekommendationer i omvärlden
• DSOG 2011: Indikation för tokolys upp till 48 timmar vid regelbundna
smärtsamma värkar och påverkad cervix i vecka 24+0 – 33+6.
• Förstahandsval: Atosiban.
• 2a-handsval: Ca-blockare eller NSAID.
• 3e-handsval: Betamimetika.
• Före 28 veckor kan preparatbyte, flera preparat, och
underhållsbehandling övervägas

Hur länge är det realistiskt att tro
att förlossningen ska kunna hejdas
vid tidiga prematura värkar ?

Latenstid till förlossning för 65 singelgraviditeter
behandlade med värkhämmande dropp vecka 22-27
6%
efter mer
än 1 månad,
men preterm
14% fullgångna
32% efter
1-4 veckor
14% inom
2 dygn
32% efter
2-7 dygn
Inom 2 dygn
Singelgravida
2-7 dygn
behandlade med
värkhämmande dropp
före 1-4 vecka veckor 27+0,
Lund 2000-2005
46% födde inom en
vecka
Minst en mån,
preterm
Latenstiderna längre
för duplexgravida
Fullgången
graviditet

När är tokolytisk behandling av värde?
• Hur tidigt är det meningsfullt att försöka stoppa ett
värkarbete?
• Hur sent i graviditeten är det meningsfullt?
• Vid vattenavgång + värkar?

Med tokolys kan vi vinna dagar,
någon gång kanske veckor,
vilket ibland kan ha stor betydelse.
Ska vi förhindra förtidsbörd måste vi
använda andra strategier.

• Tillräcklig grund för tokolytisk behandling vid tidigt
prematurt värkarbete,
åtminstone så länge att steroidbehandling hinner ges,
och ev transport genomföras
• När vi accepterar den ganska svaga evidens som finns för
värkhämmande behandling, är det orimligt att inte
acceptera den betydligt starkare evidens som finns för
screening med cervixmätning och progesteronbehandling
vid kort cervix.

Mekanismer bakom värkhämning
• Atosiban Blockerar oxytocinreceptorer � Hämmar oxytocinmedierad
ökning av intracellulärt Ca ++ och PG-syntes
• β-stimulerare Ökar intracellulärt CAMP� Aktiverar proteinkinas Inaktiverar
myosin light kinas – hämmar muskelkontraktion +
• Ca ++ -blockare Minskar intracellulärt Ca ++
• MgSO 4 Konkurrerar med Ca ++ i sarkoplasmatiska retiklet
• NSAID PG-syntes hämmas �Färre gap junctions i myometriet
+ reduktion oxytocinreceptorer, minskat intracellulärt Ca ++
+ hämmar cervixutmognad + minskar fostervattenmängd
• Nitroglycerin NO inaktiverar myosin light kinas genom cGMP.
• Progesteron Färre gap junctions i myometriet
+ reduktion oxytocinreceptorer, minskat intracellulärt Ca ++
+ hämmar cervixutmognad + stimulerar PG-dehydrogenas

Neonatal överlevnad (%) i Sweden 1985-2007
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
85-
86
87-
88
89-
90
91-
92
93-
94
95-
96
97-
98
99-
00
87%
86%
71%
54%
week 23
week 24
week 25
week 26
01- 04-
02 07 (EXPRESS)

100
%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Herbst and Nilsson, BJOG 2006
Lund 2000-2005:
84 kvinnor fick värkhämmande dropp i vecka 22-26
(68 atosiban, 12 terbutalin, 6 bådadera)
N=84 N=65
11%
12%
77%
14%
9%
77%
N=19
21%
79%
Total singletons multiples
Delivery at term
at 32-36 weeks
before 32 weeks