Eicosanoider - Institutleder til klinisk medicin

[SUBTITLE WITH CAPITAL LETTERS]Eicosanoider

Plan1. Generelt om syntese, receptorer2. Relevante fysiologiske virkninger i de forskellige organer3. Lægemidler4. NSAID og bivirkninger

EicosanoiderFedtsyrer20 carbonatomerDeriveres hovedsageligt fra arakidonsyre

FosfolipidLipoxinerChemotaxinEpoxiderIsoprostanerFosfolipase A 2COX I og IIArachidonsyre5-LOPAFProstacyclin syntasePGI 2(prostacyclin)5-HPETEPGG 2, PGH 2LTA 4 LTB 4Isomeraser Tx syntaseLTC 4LTD 4PGD 2TxA 2 LTE 4PGE 2(cysteinyl-LT)PGF 2α

PAF (= plade aktiverende faktor)Potent inflammatorisk mediatorDannes i inflammatoriske cellerMedfører vasodilatation, øget permeabilitet, trombocytaggregation,hyperalgesi, celleinfiltration (eosinofile) og bronchokonstriktion.Antagonister hidtil uden klinisk effekt (astma)

FosfolipidLipoxinerChemotaxinEpoxiderIsoprostanerFosfolipase A 2COX I og IIArachidonsyre5-LOPAFProstacyclin syntasePGI 2(prostacyclin)5-HPETEPGG 2, PGH 2LTA 4 LTB 4Isomeraser Tx syntaseLTC 4LTD 4PGD 2TxA 2 LTE 4PGE 2(cysteinyl-LT)PGF 2α

Cyclooxygenase5-Lipoxygenase[SUBTITLE WITH CAPITAL LETTERS]PGG25-HPETE

FosfolipidLipoxinerChemotaxinEpoxiderIsoprostanerFosfolipase A 2COX I og IIArachidonsyre5-LOPAFProstacyclin syntasePGI 2(prostacyclin)5-HPETEPGG 2, PGH 2LTA 4 LTB 4Isomeraser Tx syntaseLTC 4LTD 4PGD 2TxA 2 LTE 4PGE 2(cysteinyl-LT)PGF 2α

CyclooxygenaserneCOX-1•Konstitutiv form•Fysiologiske funktioner• Nyreprotektion• Gastroprotektion• ThrombocytaggregationCOX-2•Inducerbar form•OBS: konstitutiv i endothel, nyre, uterus•Patofysiologisk• Induceres i inflammatoriske celler• Ødem,• Karpermeabilitet• Smerte

FosfolipidLipoxinerChemotaxinEpoxiderIsoprostanerFosfolipase A 2COX I og IIArachidonsyre5-LOPAFProstacyclin syntasePGI 2(prostacyclin)5-HPETEPGG 2, PGH 2LTA 4 LTB 4Isomeraser Tx syntaseLTC 4LTD 4PGD 2TxA 2 LTE 4PGE 2(cysteinyl-LT)PGF 2α

Syntese - lokaltPGI 2MangeTXA 2

KinetikT½ < 1 minut!

ReceptorerProstaglandiner/ThromboxanercAMP↑cAMP↓PLC↑Nomenklatur efter agonistVævsforskelle mht lokalisation

Receptorer prostaglandiner/thromboxanerReceptorsubtypeTrombocyt aggr.Gl. muskeltonusAgonistSecondmessengerLokalisation(eksempler)DP - - PGD 2 cAMP ↑ Tarm, kar, hjerneEP 1+ PGE 2(PGF 2α )IP 3 /DAG/Ca 2+Tarm, bronkier, nyre,karEP 2- PGE 2 cAMP ↑ Uterus, duodenum,nyreEP 3+/- + PGE 2 cAMP ↓ Uterus, tarm, nyreEP 4-PGE 2cAMP ↑Kar, bronkierFP+PGF 2αIP 3 /DAG/Ca 2+Kar, bronkier, uterusIP - - PGI 2 (PGE 1 ) cAMP ↑ Kar, bronkierTP + + TXA 2 (PGD 2 ) IP 3 /DAG/Ca 2+ Kar, bronkier,trombocyt

Virkning Prostaglandiner/thromboxanerKardiovaskulærtPGE 2- holder ductus arteriosus åbenPGE 2/PGI 2/PGDPGF 2α/TXA 2- kardilaterende- karkontraherendeCOX I og IILungekarPGG 2, PGH 2Prostacyclin syntaseIsomeraserTx syntaseTxA 2PGI 2- Vasokonstriktion- VasodilatationPGI 2(prostacyclin)PGD 2PGE 2PGF 2αTxA 2

Virkning Prostaglandiner/thromboxanerHæmostasePGI 2: (endothelceller)→ Thrombocytaggregation ↓TXA 2 : (fra thrombocytter) → Thrombocyt aggregation ↑

Virkning Prostaglandiner/thromboxanerLuftvejePGD/PGF2α/TXA 2PGI 2- bronchokonstriktion- bronchodilatationPGE 2- bronchokonstriktion (EP1)- bronchodilatation (EP2)

Virkning Prostaglandiner/thromboxanerUterusIkke gravid:PGE 2:PGF 2α:→ Relaxation→ KontraktionGravid:PGE 2/PGF 2α:→ KontraktionCOX I og II→ Modning af cervixPGG 2, PGH 2Prostacyclin syntaseIsomeraserTx syntasePGI 2(prostacyclin)PGD 2PGE 2PGF 2αTxA 2

Virkning Prostaglandiner/thromboxanerGastrointestinal kanalenPGE 2/PGI 2PGE 2→ Syresekretion ↓→ Mucus sekretion ↑PGE 2/PGF 2α: → Kontraktion af glat muskulatur→ Vand og elektrolytpassage ↑COX I og IIPGG 2, PGH 2Prostacyclin syntaseIsomeraserTx syntasePGI 2(prostacyclin)PGD 2PGE 2PGF 2αTxA 2

Virkning Prostaglandiner/thromboxanerNyrenPGE 2/ PGI 2→ gennemblødning ↑→ Reninsekretion ↑TXA 2→ gennemblødning ↓COX I og IIPGG 2, PGH 2Prostacyclin syntaseIsomeraserTx syntasePGI 2(prostacyclin)PGD 2PGE 2PGF 2αTxA 2

Virkning Prostaglandiner/thromboxanerInflammation/smertePGD (mastceller) og PGE 2(monocytter/makrofager) →virkning af histamin og bradykinin ↑(rødme, varme, smerte, ødem)COX I og IIPGG 2, PGH 2Bakterier → IL-1 ↑→PGE 2↑ i hypothalamus →feberProstacyclin syntaseIsomeraserTx syntasePGI 2(prostacyclin)PGD 2PGE 2PGF 2αTxA 2

FosfolipidLipoxinerChemotaxinEpoxiderIsoprostanerFosfolipase A 2COX I og IIArachidonsyre5-LOPAFProstacyclin syntasePGI 2(prostacyclin)5-HPETEPGG 2, PGH 2LTA 4 LTB 4Isomeraser Tx syntaseLTC 4LTD 4PGD 2TxA 2 LTE 4PGE 2(cysteinyl-LT)PGF 2α

InflammationVirkning LeukotrienerLTB 4CysLT- Neutrofil chemotaxi- Eosinofil chemotaxi- øget karpermeabilitet- kontraktion af glat muskulatur (- hudkar)

Virkning LeukotrienerHudCysLTLTB 4- Vasodilatation, øget karpermeabilitet- Inflammatoriske sygdomme(atopisk dermatit, psoriasis)?TarmLTB 4- inflammatoriske tarmsygdomme(colitis ulcerosa, mb.Crohn)?5-LO5-HPETELTA 4 LTB 4LTC 4LTD 4LTE 4(cysteinyl-LT)

LuftvejeVirkning LeukotrienerCysLT- Bronchokonstriktion- Øget karpermeabilitet (= slimhindeødem)- Øget sekretKardiovaskulært5-LO5-HPETELTC 4/LTD 4- Konstriktion af coronarkar (angina pectoris ?)LTA 4 LTB 4LTC 4LTD 4LTE 4(cysteinyl-LT)

FarmakologiAnalogerStimulere receptorerBlokkereHindre dannelseBlokere receptorer

AnalogerPGE 1-2 -, PGI 2 -, PGF 2α -Længere t½Flere administreres lokalt•

KardiovaskulærtAnalogerProstacyclin syntasePGI 2(prostacyclin)PGD 2TxA 2PGE 2- holder ductus arteriosus åbenPGE 2/PGI 2/PGD - kardilaterendePGE 1Alprostadil› hindre lukning af DA› impotensCOX I og IIPGG 2, PGH 2Isomeraser Tx syntase › pulmonal hypertension› perifer karsygdomPGE 2PGI 2Epoprostenol/iloprost/ treprostinil

UterusGravid:AnalogerPGE 2/PGF 2α:→ Kontraktion→ Modning af cervixPGE 2DinoprostPGF 2CarboprostPGE 1Misoprostol/gemeprost(Provokeret abort,UterusatoniVestimulation)

AnalogerØjetPGF 2LatanoprostGlaukom

Analoger - anvendelseEksempel 1Kvinde 26 år. Gravid i uge 42 + 0.Man vil sætte fødslen i gang.Dinoproston vagitorie placeres dybt intravaginalt.8 timer - intet er sket! (kun tynd mave og kvalme)Dinoproston vagitorie placeres dybt intravaginalt.Endnu 8 timer- veer begynder…………….. Lang tid………Barnet er født! Kvinden bløder kraftigt fra uterus, der føles atoniskCarboprost til i.m. injektion forberedes. Låret afsprittes….Noget vi skal spørge om?

Analoger - anvendelseEksempel 2Mand 70 år. Generet af impotens. Søger egen læge mhp recept påviagra eller cialis.Læger siger NEJ – manden får nitroglycerin p.n. modangina pectorisRecept på Alprostadil udskrives.PGE 1-analog AlprostadilInjiceres lokalt intraurethralt eller intrakavernøst 10 min før ønsket virkningVirkningsvarighed 30 minBivirkning: Smerter i penis (20 %)

Blokkere•Glukokortikoider (LPO + COX)•NSAID (COX1-2/2)•5-LO hæmmere (zileuton)•Leukotrienreceptorblokkere(montelukast)

GlukokortikoidBlokkereFosfolipidPAF⊗LipoxinerChemotaxinEpoxiderIsoprostaner⊗ Fosfolipase A 2⊗COX I og IIArachidonsyre⊗NSAIDGlukokortikoid5-LOZileutonProstacyclin syntasePGI 2(prostacyclin)LTC 4LTD 4⊗PGD 2TxA 2 LTE 4PGE 2(cysteinyl-LT)PGF5-HPETEPGG 2, PGH 2LTA 4 LTB 4Isomeraser Tx syntase ⊗⊗Montelukast

Blokkere - anvendelseKardiovaskulærtLavdosis AcetylsalicylsyreNSAID(Thrombose profylakse)(lukning af ductus arteriosus)UterusNSAID(menstruationssmerter)(truende for tidlig fødsel)LuftvejeKortikosteroiderMontelukastZileuton(ASTMA/ svær KOL)(Astma)(Astma)SmerterNSAID(Inflammatoriske smerter)

Lavdosis ASACOX-1Irreversibel bindingHæmmer kun thrombocyts thromboxansyntese→ Thromboseprofylakse

Blokkere - anvendelseKardiovaskulærtLavdosis AcetylsalicylsyreNSAID(Thrombose profylakse)(lukning af ductus arteriosus)UterusNSAID(menstruationssmerter)(truende for tidlig fødsel)LuftvejeKortikosteroiderMontelukastZileuton(ASTMA/ svær KOL)(Astma)(Astma)SmerterNSAID(Inflammatoriske smerter)

NSAID

NSAID - virkningsmekanisme

NSAID og bivirkningerRenalenedsat nyrefunktion,Interaktioner(obs særlige pt-grupperHjerteinsufficiensnyreinsufficens …)

NSAID og bivirkningerGastrointestinaleSyresekretion ↑Mucosa protektion ↓

Risikofaktorer for NSAID-relateret ulcussygdomStigende alderTidligere ulcussygdomBehandling med systemisk corticosteroid/ AK-behandlingHelicobacter infektion(Kvinder, tobak, Alkohol)Dosis af NSAID

Relativ risiko for ulcus v forskellige NSAIDNaesdal and Brown. Drug Saf. 2006;29(2):119-32.

NSAID og bivirkningerKardiovaskulære- Arterielle thromboser

VIGOR TrialTime to cardiovascular adverse eventMukherjee et Al. JAMA. 2001;286:954-959.

Incidens af AMI hos ptt. ordineret NSAIDindenfor et år (N= 384322)› COX-2 Selectivity Events (N) Follow-Up (PY) Inc. /1000PY› No NSAID 148 37670 3.93› Poor 604 81231 7.44› Moderate 159 20933 7.60› High 74 6037 12.23Abraham NS et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:913-24

Risiko for AMI ved raskeDK – raske uden anden fast medicin (n= 4.614.897)1.028.437 anvendte NSAIDRR (død eller AMI)Ibuprofen (≤ 1200mg/d) 1,01 (0,96-1,07)Diklofenak 1,63 (1,52-1,76)Naproxen 0,97 (0,83-1,12)Rofecoxib 2,13 (1,89-2,41)Celecoxib 2,01 (1,78-2,27)Fosbøl et al Clin Pharmacol Ther 2009;85:190-7

Risiko for AMI ved non-selektive NSAIDN ~ 66000Singh G et al. Arthritis Res Ther 2006;8:R153

Cardiovaskulær risikoTeorierCOX-2COX-1COX-2 udtrykkes i endothel- under normale omstændigheder- ved mekanisk + oxidativt stressCOX-1- Udtrykkes som det eneste coxenzymi thrombocytterCOX inhibition→ forstyrrelse afthromboxan/prostacyclin balance

NSAID - KonklusionerIngen forskel i effekt blandt NSAIDSelektive COX-2 hæmmere medfører størst kardiovaskulær risikoAlle NSAID medfører kardiovaskulær risiko (obs. lavdosis ASA)Ibuprofen < 1200 mg /dag og naproxen: mindst risikoNSAID er effektive, men potentielt farlige lægemidler !