Lægemidler med lokalbedøvende virkning Kap 40 Kap. 40 ...

LokalanalgetikaLægemidler medlokalbedøvende virkningKap. 40 Definition Kemi og struktur Farmakodynamik Farmakokinetik Bivirkninger Klinik ResuméA A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507DefinitionHistorie Lokalanalgetika er lægemidler, som vedlokal applikation kan medføreREVERSIBEL ophævelse af nerveledning iPERIFERE NERVER1884 1905 1948 1963 1997 1999Kokain Prokain Lidokain i Bupivakaini LevobupivakainiRopivakainA A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Indeling af lokalanagetikaKemi og strukturEstere Kokain Prokain Tetrakain BenzokainAmider LIDOKAIN Mepivakain Prilokain BUPIVAKAIN Ropivakain (S-enantiomer) Levo-bupivakain (S-enantiomer)A A R H U S U N I V E R S I T E T Prokain (ester) Lidokain (amid)OH 2 NC OAromatisk gruppe(hydrofob)A A R H U S U N I V E R S I T E TCH 3OCH 2 CH 2NH C CH 2CH 3IntermediærkædeC 2 H 5NC 2 H 5C 2 H 5NC 2 H 5Tertiær aminogruppe(hydrofil)Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-5071

Kemi og struktur Svage baser med pK a -værdier mellem 7,7 og8,1 Henderson-Hasselbach ligningenB + H + BH +BLog BH+ = pKa -pHKemi og struktur Relation mellem struktur og aktivitet Det ioniserede lokalanagetika er det farmakologiskaktive og det uioniserede diffunderer overbiologiske membraner Små hydrofobe molekyler l har en hurtigereassocieringshastighed med target (kort anslagstid) Vævsbindende egenskaber har betydning forvirkningsvarigheden (depot-effekt)A A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakodynamik- virkningsmekanismeFarmakodynamik- virkningsmekanismeMembranMembranLokalanalgetika-80 mV+++----K +Na +-----++++Na +K ++++----Na + K +SpændingsafhængigeCa 2+ - kanalerMuskarinerge- ogNikotinerge receptorerNMDA-receptorerNa oBH + BH +Na o BH + BH +BH + BH +B B BB B BÅBENLUKKETA A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakodynamik- anslagstid Valg af lokalanalgetikum Koncentration af lokalanalgetikum Høj koncentration Kort anslagstid Lipidopløslighed Høj jlipidopløslighed id l d Kort anslagstid pK a Nær fysiologisk pH Kort anslagstidFysiske/kemiske parametrefor amid-lokalanalgetikaMolekylevægt pK a RelativpotensLipidopløselighedLidokain 234 7,8 2 366Mepivakain 246 77 7,7 15 1,5 130Prilokain 220 8,0 1,8 129Bupivakain 288 8,1 8 3420Ropivakain 329 8,1 8 1026Tabel 40.II s. 502A A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-5072

Farmakodynamik- anslagstid Nervefiber Høj diameter Lang anslagstid Høj myelinisering Lang anslagstid Høj fyringsfrekvens (sens) Kort anslagstidNervefibreNervefiber Myelinisering Funktion Diameter(µm)LedningshastighedA- Stor Motorisk 12-20 70-120A- Moderat Berøring/tryk 5-12 30-70A- Moderat Proprioception 3-6 30-70A- Moderat Smerte/temp 2-5 12-30B Beskeden Vasokonstriktion1-3 3-15C Ingen Smerte/temp 0,5-1 0,5-2Tabel 40.I s. 502A A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakodynamik- anslagstid Nervefiber Høj diameter Lang anslagstid Høj myelinisering Lang anslagstid Høj fyringsfrekvens (sens) Kort anslagstid Motor > berøring/tryk > proprioception > smerte/temperatur >vasokonstriktion > smerte/temperatur Anatomisk placering Motoriske fibre ligger yderst, hvor de blokeres før de inderste sensoriske Vasokonstriktor (adrenalin) Blodgennemstrømning Forkortelse af anslagstidFarmakodynamik- virkningsvarighed Systemisk absorption (100% absorption,hastighed varierer) = fjernelse fra målorgan Dosis Vasokonstriktor Applikationssted (vaskularisering) Interkostalt > epiduralt > plexus brachialis > subkutis Vævs/proteinbinding (depoteffekt)A A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakodynamik- virkningsvarighedKemiske/fysiske/farmakologiske egenskaber ved de enkeltelokalanalgetika Metabolisme Estre: Hurtig elimination via psudokolinesterase i blod og lever Amider: Metaboliseres i lever: prilokain (hurtigst) > lidokain >mepivakain > bupivakain vælges udfra ønsket virkningsvarighed Kortvirkende: Prokain, klorprokain Intermediær: Lidokain, mepivakain, prilokain Langvarigt virkende: Tetrakain, bupivakain, ropivakain Relateres til bivirkninger og toksicitetFarmakokinetik- Elimination Alle lokalanalgetika optages i det systemiskekredsløb Amider Oxideres og deamineres i leveren (CYP-enzym-system) Høj-clearance # (fx lidokain) afhængige af flow til lever Lav-clearance # (fx bupivakain) afhængige af enzym-funktionen i leveren Estere Hydrolyseres af pseudokolinesterase i blodbane og lever Høj clearance (t 1/2 = 7-8 min) – udskilles i nyrerne Farmakologisk inaktive metabolitter (dog allergiskereaktioner)A A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507LokalanalgetikaKap. 40, s. 501-5073

Bivirkninger Lokale Vævsskader ved applikationssted (hæmatom, infektion,nerveskader) Regionale Motorisk blokade, hypoventilation Systemiske (hovedsageligt ved accidentielintravaskulær injektion) ”Normale”/forventelige bivirkninger Allergiske reaktioner Anafylaktisk shock Astma, rhinit, angioneurotisk ødem Kontakt-dermatitis (delayed-type hypersensitivity)BivirkningerCNS:Periorale paræstesierIndre uroSvimmelhedDøsighedRystelser, tinnitusKramperKomaHjerte/kredsløb:Let stigning i blodtrykOverledningsblokHypotensionKredsløbskolapsOmfang og type af bivirkninger relateret til plasmakoncentrationen samtstoffets potensEns for børn og voksne - nyfødte mere resistenteA A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507BivirkningerLidokain (l/ml)plasmakonc.25 kardiovaskulær depression20 apnø15 Komakramper10 bevidstløshedmuskeltrækningersynsforstyrrelser5euforisnurren i tunge og læber0Bivirkninger relateret tiladrenalin Tilsættes for at opnå: hurtigere anslagstid, længere virkningsvarighed og mindsketblødning Lokale Initiel vasokonstriktion (bleghed, cyanose), reaktiv hyperæmi Anvendes ikke på fingre, tæer, næse, ører) Systemiske Takykardi Blodtrykstigning Stigning i blodglukose og fald i plasma-K +LokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507A A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Undgå bivirkninger Følg dosis-rekommendationer Utilsigtet intravaskulær injektion Aspiration før enhver injektion Injektion i refrakte doser på 5 ml Monitorering (EKG, BT) ved stor dosis Plan for behandling af bivirkninger OBS risikopatienterRisikopatienter Leverinsufficiens Nedsat clearance Hjerteinsufficiens Nedsat clearance pga. nedsat gennemblødning afleveren Gravide Forsigtighed med lokalanalgetika tilsatvasokonstriktorA A R H U S U N I V E R S I T E TA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Farmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-5074

Behandling af systemisktoksicitet Stop eventuel infusion medlokalanalgetika Ventilation med oxygen Kredsløbsdepression Væskeinfusion, sympatomimetika(adrenalin),atropin Kramper Antikonvulsiva (eks. Diazepam, tiopental)Kliniske anvendelsesområder Infiltrationsanæstesi Mindre kirurgi Intravenøs regional anæstesi Ekstremitetskirurgi Perifer nerveblokade (Enkelte nerver eller plexer)Kirurgi, odontologi, analgesi Central nerveblokade Epidural Spinal Overfladeanæstesi (evt med tilsætning af vasokonstriktor,adrenalin) Næse, mund, luftveje (spray), cornea, urinveje, hudA A R H U S U N I V E R S I T E TFarmakologisk InstitutLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507LokalanalgetikaKap. 40, s. 501-507Lokalanalgetika: Resumé Blokerer aktionspotentialet ved at inaktivere spændingsafhængige Na + -kanaler Virkningen øges med nerveledningsfrekvensen da LA binder bedst til denåbne og lukkede Na + -kanal (ikke ”resting”) Diffunderer gennnem membraner i ikke-ioniseret form og erfarmakologisk aktiv i ioniseret form Anslagstid afhænger af pKa, pH og molekylets øvrige kemiskeegenskaber Virkningsvarighed afhænger af vævsbinding, vævets art, graden afvaskularisering og tilsætning af vasokonstriktor Estere nedbrydes af pseudokolinesterase. Amider nedbrydes afleverenzymer (CYP systemet) Birvirkningerne opstår hovedsagligt ved systemisk absorption: CNS: kramper, resp.depr Kredsløb: myokardiedepression og vasodilatation (BT ) Bupivakain tilsyneladende mest toksisk Allergi overfor specielt esterneLokalanalgetikaKap. 40, s. 501-5075