Imunodeficiência Primária - Unirio

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
Profa. Rosa Maria Tavares Haido
Profa. Associada – Disciplina de
Imunologia

• A imunodeficiência primária é uma desordem no
organismo, onde o sistema imune está incompleto ou não
funcional, podendo ser causadas por defeito genético.
• O defeito pode ser em um ou mais componentes do
sistema imune
• Os defeitos genéticos resultam em maior suscetibilidade
às infecções
• manifestam freqüentemente no período pós-natal pós natal e na
infância, mas por vezes são detectadas clinicamente mais
tarde, na vida do indivíduo.

Podem envolver:
• Imunidade Inata: defeitos nos fagócitos ou no
complemento.
• Imunidade Adquirida: desenvolvimento , ativação
ou funcionamento anormal de linfócitos

Aspectos gerais das imunodeficiências
• A principal conseqüência da imunodeficiência é uma
suscetibilidade aumentada às infecções.
• Paciente com imunodeficiências também estão
propensos a certos tipos de câncer.
• Imunodeficiências podem ser: defeitos na maturação ou
ativação de linfócitos ou de defeitos no mecanismo
efetor da imunidade inata ou adaptativa.
• Sintomas estão associados ao grau e ao sistema imune
afetado.

Manifestações clínicas gerais sugestivas de
ID:
• Infecções crônicas frequentes
• Infecções recorrentes
• Infecções por agentes de baixa virulência (oportunistas)
• Não recuperação total entre episódios de infecção

+
Neoplasias
(vírus
oncogênicos)
Denças autoimunes

CLASSIFICAÇÃO
● ID congênitas ou primárias ⇒
anormalidades nas etapas de maturação ou
funcionamento anormal das células de defesa.
Maioria é congênita e hereditária. Os primeiros
sintomas manifestam-se logo na infância

• ID adquiridas ou secundárias ⇒ ocorrem
em consequência ou associadas a outras
patologias, tais como:
desnutrição
leucemias ou linfomas
infecções (rubéola, sarampo, tuberculose, AIDS, etc.)
diabetes
queimaduras
estados de perdas proteicas acentuadas
uso de drogas imunossupressoras

Imunodeficiências causadas por defeitos no
amadurecimento de células T e B.
Deficiência de BtK (agamaglobulinemia ligada a X)
Célula-tronco
Deficiência de ADA/PNP Deficiência de RAGs
Y Y Y
Pró- B Pré- B B imatura B madura
♥ ♥ ♥ ♥
Pró- T Pré- T T duplo-positivo T SP
T SP
Imatura madura
Deficiência γ c
ligada ao X
Ausência de timo
(síndrome de Digeorge)
Deficiência de MHC de classe II, TAP-1 ou TAP-2

Imunodeficiências causadas por defeitos na ativação
dos linfócitos T e B

As deficiências primárias de células B :
Imunidade Humoral
• As alterações da imunidade humoral afetam a diferenciação das células B
e a produção de anticorpos. Essas anomalias somam 50% das
imunodeficiências primárias.
• Pacientes com imunodeficiência primária humoral tem um sistema imune
celular intacto
• Clinicamente, estas desordens se caracterizam por infecções recorrentes
recorrentes
com microorganismos capsulados piogênicos. piogênicos
Ex: pneumococos, H. influenzae, influenzae,
S. β-hemoliticus
hemoliticus Grupo A, etc.
• Nas diferentes deficiências de anticorpos, a anormalidade primária primária
pode
situar-se situar se em diferentes estágios da maturação de linfócitos B ou nas
respostas dos linfócitos B maduros à estimulação antigênica.

Manifestações clínicas
• Assintomáticos até os 5 ou 6 meses de idade, pois neste
período ainda há a proteção proporcionada pelos
anticorpos maternos.
• Os sintomas iniciais consistem em otite media bacteriana
recorrente, bronquite, pneumonia, meningite, dermatite
e, em certas ocasiões e artrites.
• Os microrganismos mais comuns responsáveis por estas
infecções são Streptococcus Streptococcus pyogenes, pyogenes,
S. S. pneumoniae pneumoniae e e
Haemophilus Haemophilus influenzae. influenzae.

Doenças da imunodeficiência humoral

Deficiência seletiva de IgA
• É uma severa deficiência ou total ausência da
subclasse IgA .
• Os anticorpos de IgA têm papel de proteção das
superfícies mucosas.
• Este tipo de deficiência faz com que os pacientes não
produzam IgA, mas produzam normalmente os
outros tipos de Igs. Igs.
É o tipo mais comum de
imunodeficiência primária.

Tratamento
• Ideal : transplante de medula óssea
possibilidade de rejeição por imunidade celular
• Gamaglobulinas séricas (imunização passiva)
comercial 90% IgG
ID por IgA não deve ser tratada ⇒ Ac anti-IgA

Deficiências primárias de célula T
• São imunodeficiências raras
• Maioria está associada também a anormalidades da
imunidade por célula B
• Reflete a necessidade de cooperação entre T e B para
a formação de Acs

Dados Clínicos
• Maior suscetibilidade à infecções por agentes virais, fungos,
bactérias intracelulares e protozoários (se apresentam como
doenças crônicas de pele ou mucosas ou outros orgãos) orgãos
• A erradicação destes microorganismos depende da imunidade
do linfócito T.
• Suscetibilidade à malignidades induzidas por vírus, como no
caso da AIDS.
• São diagnosticadas por uma redução das suas quantidades e
por respostas proliferativas anormalmente baixas aos ativadores
policlonais de células T.
• Doença sistêmica após vacinação com vírus atenuados ou BCG
• Complicações graves após infecções por vírus benigno tais como
rubéola, varicela, etc.
• Candidíase mucocutânea ou oral persistente

Principais ID primárias de célula T

1. Síndrome de DiGeorge – Hipoplasia Tímica
• Desenvolvimento anormal das células e dos tecidos
das terceira e quarta bolsas faríngeas durante o
crescimento e diferenciação do feto.
• Os pacientes possuem uma pequena supressão em
uma parte específica do cromossomo de numero 22
na posição 22q11.2 .
• A região do embrião afetada controla o
desenvolvimento facial, parte do cérebro, o timo, as
glândulas paratireóides, o coração e a aorta.
• Os pacientes com esta deformidade apresentam
defeitos nas funções do linfócito T, pois o timo
controla o desenvolvimento e maturação destes.
• Maior suscetibilidade à doenças causadas por vírus,
bactérias intracelulares e fungos.

Manifestação clinica
• Hipocalcemia resistente ao
tratamento padronizado.
• Aspecto facial
característico.
• Anormalidades na
glândula paratireóide.
• Defeitos no coração.
• Anormalidades no timo.
• Anormalidades renais.

Síndrome
do Linfócito
Nu

Terapia
• Transplante de medula óssea, tratamento de escolha
• Adenosina-desaminase
Adenosina desaminase polietileno glicol, glicol,
especifico para a deficiência de
adenosina-desaminase
adenosina desaminase.
• Terapia gênica, utilizada com êxito na deficiência de adenosina-
desaminase.
desaminase
• Citocinas, Citocinas,
utiliza-se utiliza se PEG-IL2 PEG IL2 para deficiência de ADA.
• Gamaglobulina administrada na ausência de resposta humoral. humoral.
Não
indicada para uso intramuscular na síndrome de Wiskott-Aldrich
Wiskott Aldrich.
• Gamaglobulina hiperimune, hiperimune,
utilizada na exposição específica de
antígenos.
• Infusão de eritrócitos, benéfica em certas deficiências enzimáticas
enzimáticas
como a adenosina-desaminase
adenosina desaminase (ADA) e a purina-nucleosídeo
purina nucleosídeo fosforilase
(PNP). Deve-se Deve se irradiar a infusão para evitar GVH (rejeiçao ( rejeiçao enxerto X
hospedeiro), substituída em grande parte por reposição enzimática. enzimática.

Imunodeficiências combinadas severas
(SCID)
• Desenvolvimento defeituoso dos linfócitos B e T.
• Linfopenia profunda.
• Imunidade humoral mediada por células deficientes.
• Transmissão recessiva autossômica ou ligada ao
cromossomo X.

Manifestações clinicas:
• Elevado número de infecções incomuns com risco de
vida nos primeiros meses como pneumonia e
meningite.
Deficiência de adenosina desaminase (ADA)
• Mutações em um gene do cromossomo 20 que codifica
uma enzima chamada adenosina desaminase (ADA)
essencial para a função metabólica, especialmente para
linfócitos T.
• A deficiência de ADA constitui aproximadamente a 15%
dos casos de SCID.
• Bebês com este tipo de SCID têm a menor contagem
linfocitária, linfocitária,
com células T, B e NK em quantidades
muito baixas.

Terapia
• Transplante de medula óssea, com retorno da função imunológica.
• Tratamento com ADSA bovina conjugada com polietilenoglicol (PEG- (PEG
AGA) -reduz reduz os níveis metabólicos tóxicos e melhora as funções das
células B e T.
• Terapia gênica para deficiência de ADA.

Deficiência em CD3 ou ZAP-70

Dados clínicos:
Imunodeficiência dos fagócitos
Podem ser devido a fatores:
Extrínsecos ⇒ deficiências de opsoninas( Acs ou Complemento)
⇒ quimiotaxia anormal (Complemento)
Intrínsecos ⇒ relacionados a deficiências dos fagócitos(enzimas, adesão,
etc...
• Defeitos genéticos nos fagócitos ocasionam uma suscetibilidade de de
infecções severas e fatais.
• Defeitos nos fagócitos inibem a sua habilidade de eliminar
patógenos ou inibir a sua capacidade de migração para os locais de
infecção. infecção.

Fatores Intrínsecos
Doença Granulomatosa Crônica
• Dois terços dos casos exibem um padrão recessivo
de herança ligada ao cromossomo X e o restante dos
pacientes são recessivos autossômicos.
• DGG se deve a um defeito da produção do ânion
superóxido, superóxido,
que constitui um mecanismo microbicida
importante dos fagócitos.
• Dois outros componentes do sistema NADPH-oxidase
NADPH oxidase
são afetados na forma recessiva autossômica.

Testes
• Nitroblue tetrazolium (NBT), utilizado para diagnóstico e
triagem da doença granulomatosa crônica.
Nitroblue_tetrazolium test. (1) Monócitos e polimorfos normais. A produção de
intermediária do oxigênio pelos fagócitos ativados, reduz o NBT que é convertido a
azul-roxeado. (2) Pacientes com CGD não formam ROIs e o NBT permanece amarelo.
[Image credit © Mosby's Immunology]

Manifestações clínicas
• Crianças saudáveis ao nascer.
• Desenvolvimento de infecções recorrentes e de difícil
tratamento logo nos primeiros meses de vida.
• Infecções principalmente nos pulmões (pneumonia).

Deficiência da adesão leucocitária
Tipo Tipo I: I:
• Desordem recessiva autossômica rara.
• Infecções bacterianas e fúngicas recorrentes e dificuldades
na cicatrização de feridas.
• Deficiência da quimiotaxia dos leucócitos e função
citotóxica.
• Deficiência na expressão das proteínas de aderência dos
leucócitos CD11a/CD18 (LFA-1), (LFA 1), CD11b/CD18 (CR3, Mac-1) Mac 1)
e CD11c/CD18 (pl 50,95).
• Em todos os pacientes estudados o defeito foi mapeado na
cadeia β (CD18). O gene codificador desta cadeia sofreu
mutação, produzindo um transcripto aberrante ou sua
transcrição pode ser reduzida.
• O paciente com deficiência da adesão leucocitária é um
candidato à transplantação de medula óssea e a terapia
genética específica.

Tipo Tipo II: II:
• Ausência de receptor dos neutrófilos para selectina E.
• Ausência da capacidade de rolamento dos neutrófilos.
• Defeitos quimiotáticos.
• Os Pacientes apresentam neutrofilia, periodontite,
infecções bacterianas recorrente.
• A expressão de CD11/ CD18 nos leucócitos está
normal.

Síndrome de Chédiak-Higashi
Chédiak Higashi
• Desordem recessiva autossômica.
• Caracterizada por infecções recorrentes por bactérias piogênicas. piogênicas.
• O defeito se deve a uma fluidez anormal das membranas, o que provoca provoca
uma fusão descontrolada dos grânulos e também defeitos na motilidade motilidade
celular e funcionamento dos microtúbulos.
microtúbulos
• Leucopenia moderada.
• As células são defeituosas em termos da quimiotaxia e fagocitose, fagocitose,
contribuindo ainda mais para sua atividade microbicida deficiente. deficiente.
• Redução das atividades das células NK.
• Com transplante de medula óssea foi obtida a cura definitiva.

Fatores extrínsecos que afetam fagocitose
Opsonização inadequada
• Defeito causado pela diminuição da produção de C3b.
• Deficiências nos componentes das Vias clássicas, alternativas, ou ou
de MBL, ou os defeitos causados pela própria deficiência do
componente de C3b no organismo.
• Deficiência nas proteínas C1-C4 C1 C4 conduz a uma resposta humoral
inadequada através da via clássica. Mas a via alternativa e da MBL MBL
parecem compensar este defeito porque a opsonina C3b não é
completamente ausente.
• Deficiências da via alternativa, como a deficiência do fator B, do
fator D ou da properdina que resultam em uma quantidade
reduzida de C3b.

Terapia:
• Tratamento com antibióticos.
• Tratamento com injeções regulares de IFN-γ, IFN γ, para
pacientes com doença granulomatosa crônica.
• Tratamento com G-CSF, G CSF, para neutropenia.
neutropenia
.

Doenças primárias do complemento
• As deficiências na cascata do complemento podem conduzir à
infecção e a sepsia.
• As deficiências no complemento predispõem pacientes à
infecção através de 2 mecanismos: (1) opsonização ineficaz e
(2) na lise da célula (defeitos no MAC).
• As deficiências específicas do complemento são associadas a um
aumento do risco de pacientes desenvolverem doenças auto-
imune, tal como SLE.
• A deficiência em qualquer das proteínas reguladoras resultam
em um estado de super ativação do sistema do complemento,
com perda dos efeitos inflamatórios.
• Os três principais defeitos das deficiências do complemento são:
(1) os defeitos que resultam na opsonização inadequada, (2)
defeitos na lise celular, e (3) na associação de deficiências do
complemento com doenças do complexo imune.

• Deficiência na via das Lectinas, Lectinas,
deficiências de MBL
aumentam o risco de infecção com leveduras
Saccharomyces
accharomyces cerevisiae cerevisiae e com bactérias encapsuladas
como Neisseria Neisseria meningitides meningitides e S S pneumoniae.
pneumoniae
• Deficiências próprias do C3 causam disfunção severa na
opsonização, deficiência na quimiotaxia dos leucócitos e
diminuição na formação do MAC.
• Os pacientes apresentam infecções com bactérias
encapsuladas e podem desenvolver doença vascular.
• As deficiências nas proteínas inibitórias das vias clássicas e
alternativas resultam em na deficiência do C3 funcional
através de consumo descontrolado do C3.
• As deficiências no Fator H e no Fator I resultam em uma
super ativação do C3 e na sua depleção subseqüente .

Defeitos na lise celular:
• Má formação do MAC pelas proteínas do complemento
C5-C9. C5 C9. O defeito em uma dessas pode impedir a lise das
células infecciosas, tais como N N meningitidis.
meningitidis.
• Ao contrário dos pacientes com uma deficiência na via
clássica, a imunidade humoral é intacta, mas a lises dos
organismos patogênicos é danificada.

Deficiências do complemento e a associação
com doenças do complexo imune:
• As deficiências da via clássica do complemento foram
associadas com o aumento da freqüência de doenças
autoimunes, autoimunes,
tais como SLE.
Causa
• Defeitos genéticos em sua maioria.

Testes Laboratoriais:
• CH50, testa a deficiência na via clássica, medindo a
habilidade do soro dos pacientes na lise de eritrócitos
revestidos com anticorpo de carneiro.
• AP50 analisa a atividade da via alternativa, e a contagem
direta de proteínas individuais do complemento no soro,
tais como o C3 e o C4, sendo útil na determinação do
diagnóstico.

Tratamento
• Introdução direta de proteína .
• Terapia gênica.
• Erradicação da infecção em particular, especialmente
dos microorganismos encapsulados tais como N N
meningitidis
meningitidis
• Administração da vacina meningocócica multivalente
recomendada para deficiências nas proteínas do
MAC.
• Administrações da vacina pneumocócica e da vacina
dos Haemophilus Haemophilus influenzae influenzae também podem fornecer
a proteção contra estes organismos encapsulados.

Edema angioneurótico hereditário (HAE):
• Deficiência do inibidor de C1.
• Herdada de forma dominante autossômica.
• O inibidor de C1 paralisa a via clássica do complemento,
plasmina e sistemas coaguladores.
• Dois peptídeos mediam o edema. Um é derivado da
ativação do C2, e outro é derivado da ativação do
sistema do contato. Estes peptídeos promovem a
contração das células endoteliais, formando lacunas que
permitem o escoamento do plasma.

• Existem dois tipos de HAE:
– Tipo I, I o inibidor genético C1 é defeituoso e os
trancrito não estão sendo formados.
– Tipo II
Tipo II, há uma mutação em um ponto do gene do
inibidor C1, que faz com que seja sintetizada uma
molécula defeituosa