Parte 2 - Faculdade de Medicina da Bahia

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Parte 2 - Faculdade de Medicina da Bahia

Hiperplasia Congênita

de Supra Renal


Considerações Gerais

Conceito

• Via Metabólica da Supra Renal

Enzimas: 20-22 desmolase

3β-HSD

21-OH

11-OH


Regulação do Eixo Hipotálamo-

Hipófise-Supra Renal

NORMAL HCSR

ESTÍMULOS NEURAIS

CRH

ACTH

CORTISOL

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISE

CÓRTEX

SUPRA RENAL

ESTÍMULOS NEURAIS

HCSR

CRH

ACTH

Produção prejudicada do cortisol leva a ausência de feedback negativo na hipófise

- hipotálamo resultando em aumento de ACTH , acúmulo de precursores de cortisol e


Deficiência de 21-Hidroxilase

95 % dos casos de HCSR

Hiperplasia Congênita Adrenal devido a deficiência

e 21 hidroxilase é uma das mais comuns desordens

utossômicas recessivas conhecidas.

Incidência 1: 12000

Padrão de Herança: autossômica recessiva

Subcatecorizada em : Forma clássica ( perdedora de

al ou Virilização simples ) e Forma não clássica ( +


Genética

Deficiência de 21 hidroxilase é desordem ligada ao HLA no

omossomo 6

Mutações específicas correspondem aos 3 tipos de Deficiência de 21

droxilase :

Forma perdedora de Sal - completa inativação da 21 hidroxilase

Forma não perdedora de sal - virilização simples

HCSR não clássica: redução de 25 a 90 % da atividade da 21

droxilase

Maioria são Heterozigotos Compostos

Genótipo às vezes não corresponde ao fenótipo (11%)devido a uma

nsibilidade androgênica ou outros genes que causam diferenças no

etabolismo e homeostase dos esteróides.


steroidogênese da Supra-Renal

Supra Renal

olesterol

Desmolase

21OH 21OH

Dexoxicorticosterona

(DOC)

Corticosterona

18OH

Mineralocorticoide Glicocorticoide Hormônios Sexuais

17OH

Pregnenolona

3HSD 3BHSD

Progesterona

11OH

18-Hidroxidesoxi

corticosterona (18-OHDOC)

Aldosterona

17--Pregnenolona Dehidro

epiandrostenediona

17-OH-Progesterona 4-Androstenediona

11-Desoxicortisol

(S)

11OH

18OH-desidrogenage

11,20Liase

Cortisol (F)

17BHSD

3BHSD

17BHSD

Androstenediol

Testosterona

Aromatase

17 B-Estradiol


ormas mas Clínicas de Deficiência de 21-OH 21 OH

Clássica

Perdedora

de Sal

Início

Pré-Natal

xo masculino

75%

mitos, Diarréia

sidratação,

ficuldade Alimentar

targia, Regurgitação,

oro Fraco,

potensão, Não ganho de

so

Genitália

ambígua

no sexo

feminino

Clássica

25%

Virilizante

Simples

Início

Pré-Natal

Sexo Masculino

Aumento do pênis

Crescimento acelerado

Pêlos pubianos

Avanço da Idade óssea

Puberdade precoce

Não-Clássica

1 a 3% das

mulheres

hiperandrogênica

Assintomática

Início

Tardio

Ambos os Sexos

Pêlos Pubianos Precoces

Discreto aumento no

crescimento

Hisurtismo

Distúrbios menstruais


Deficiência Clássica de 21 Hidroxilase

forma mais severa da doença

ulheres : Ao nascimento genitália ambígua.

omens : Quadro diagnóstico varia com a severidade

eficiência de mineralocorticóide ou perda de sal

Forma sem perda de Sal : puberdade precoce e

rescimento acelerado 2 - 4 anos

Forma perdedora de Sal : 7a 14 dias de vida; vômiots ,

erda de peso , letargia , hiponatremia e hipercalemia

iagnóstico

Elevação de 17 hidroxiprogesterona (>224,4 nmol/l) VN


Forma não Clássica de HCSR

Forma comum de hiperandrogenismo em mulheres

Prejuízo parcial da atividade da 21 hidroxilase

Estado compensado de doença

Sem deficiência de cortisol

Algumas manifestações de hiperandrogenismo na infância tardia ,puberdade e

ulto jovens

Associado com hiperinsulinemia , resulta em SOP frequente , importância no

anejamento familiar

Homens: assintomáticos ou puberdade precoce.

Comorbidades associadas: Ativação de tecido ectópico Adrenal que implica

mores ( mais encontrados em Homens: oliazospermia)

iagnóstico

Dosagem da 17 hidroxiprogesterona pode ser normal ( matinal como screening )

este da corticotropina tem maior espicificidade e sensibilidade


eficiência de 21 OH

Forma perdedora de Sal

Diagnóstico

Aumento da 17 hidroxiprogesterona e testosterona no plasm

Aumento do pregnanetriol e dos 17 cetoesteróides na Urina

Diidroepiandrosterona geralmente aumentada no plasma

Elevação Renina no plasma e baixa da aldosterona

Forma não perdedora de Sal / Não clássica

Aumento da 17 hidroxiprogesterona e testosterona no plasma

Aumento do pregnanetriol e dos 17 cetoesteróides na Urina

Diidroepiandrosterona geralmente aumentada no plasma


Deficiência de 21-Hidroxilase ( Forma clássica),

em indivíduos miscigenados da Bahia:

Estudo familial clínico e molecular.

Tabela 5- Distribuição do Gênero Biológico em relação a

forma clínica de HCSR ( 21-OH)

Forma Clínica

Gênero

Total (%)

Feminino(%) Masculino(%)

Virilizante Simples 12(60) 8(40) 20(100)

Perdedora de Sal 9(90) 1(10) 10(100)

TOTAL

21(70) 9(30) 30(100)

X2=2,85 (Yates) p>0,20


Tratamento ?!


Future Directions in the Study and

Management of Congenital Adrenal

Hyperplasia due to 21- Hydroxylase

Deficiency

oderator : Debora P.Merke, MD; Discussants: Stefan R. Bornstein,

D;NiloA. Avila , MD; and George P. Chrousos , MD

Annals of Internal Medicine , February 2002


oblemas no manejo da deficiência de 21 hidroxilase

Resposta inadequada , Síndrome de Cushing

Baixa estatura , Oligoamnorréia e Infertilidade em mulheres

Perspectivas de novos tratamento ( NIH)

Regimes com doses menores de hidrocortisona

Uso de antiandrogenos, inibidores da aromatase

Adrenalectomia bilateral ( casos seleciondados)

Antagonista do CRH

Terapia gênica

Estudos comprovam que o prejuízo na função da medula

drenal , pode ser um marcador de severidade da doença


Tratamento da forma clássica

bjetivo : diminuir a secreção excessiva de ACTH , repor

icocorticóide e mineralocorticóide

licocorticóide

Reposição oral com hidrocortisona 12 - 15 mg/ m2 podem controlar

tisfatoriamente níveis de androgênios .

Frequentemente níveis maiores são necessários .

Não exceder 25 mg/m2

Evitar dexametasona e predinisona - supressaõ de crescimento

ineralocorticóide

Fludrocortisona : 100-200umg/ dia

Dieta : ingestão livre de sal

Reposição insuficiente leva a estímulo hipovolêmico de corticotropina

Forma não perdedora de sal - Atividade de renina elevada . Terapia

m Fludrocortisona resulta em redução da dose de glicocorticóide


Manejo Clínico

Hiperandrogenismo X Hipercortisolismo

Virilização Sínd de Cushing

Virilização precoce em homens Obesidade

Puberdade Precoce Baixa estatura

Baixa estatura Osteoporose e dislipi.


Novas opções de Tratamento

ntagonistas Androgênicos ( NIH )

Objetivo : controle do excesso de androgênios

redução da dose de glicocorticóide

Uso de doses mais baixa de Hidrocortisona associada a

lutamida e bloqueio da aromatase com testolactona

NIH :

rupo 1 : doses menores Hidrocortisona + doses adequadas de

drocortisona + flutamida + testolactona

rupo 2 : doses convencionais de hidro e fludrocortisona

pós 2 anos de terapêutica :

Grupo1 - níveis maiores de 17 hidroxiprogesterona ,

drostenediona e testosterona . Com normalização da velocidade de


Adrenalectomia Bilateral

Opção cirúrgica - forma severa

Cinco casos relatados ( 01 laparoscopia )

Racional : Eliminação da virilização progressiva com

tirada das glândulas

Indicações: Pacientes com doença grave e de difícil controle

enitoplastia

No primeiro ano de vida ,concomitante a

Argumentos desfavoráveis : riscos anestésicos e cirúrgicos

liminação da possibilidade de tratamento clínico ; ativação de

cidos adrenais ectópicos


Tratamento da Forma Não Clássica

Importante Diagnóstico e tratamento precoce

Usos de Glicocorticóide, ACO , antiandrogênico ou combinações são

adas para tratar mulheres com a forma não clássica.

CO

Impede SOP , esclerose dos ovários , secreção de androgênos

Previne a mascunilização de crianças (Homens com

bmasculinização)

Fertilidade desejada : Glicocorticóide

Homens não requerem tratamento . Contudo , se alto risco

ara fusão epifisária precoce e baixa estatura podem se

eneficiar com glicocorticóide na infância.


HCSR

Conclusões e Futuras direções

Ampla variedade de severidade

Espectro de terapêutica com cortisol é estreito

Adição de antiandrogênios pode otimizar tratamento

Inibidores da aromatase podem ser necessárias

Adrenalectomia bilateral - irresponsivos a tratamento clínico


uais são as novidades para o tratamento ?

Antagonista de CRH + Glicocorticóide + mineralocrticóide

odem , em teoria , diminuir a necessidade de inibidores da

romatase e adrenalectomia bilateral

Antalarmin - liga-se ao receptor do tipo 1 do CRH e

loqueia seus efeitos

Evidências de que o CRH placentário estimula a

creção de androgênios nas adrenais do feto

É possível que agindo a nível da zona reticular bloquei a

rodução de androgênio por esta zona adicionando mais

enefícios

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