Pré-tratamento dos dados Modelos PLS - lqta

Atividade do Omeprazol e compostos análogos com atividade anti- Helicobacter
pylori
Bruni, A. T.; Ferreira, M. M. C, J. Chemom. 2002, 16, 510.
Kühler, T. C.; Fryklund, J.; Bergaman, N. A.; Weiliotz, J.; Lee, A.; Larsson, H.; . Med. Chem.,
1995, 38, 4906.
Estudo da atividade do omeprazol e de alguns de seus derivados na inibição da
urease H. pylori.A bactéria H. pylori vive no estomago e necessita da enzima urease
para colonizar a mucosa.
Esta enzima metaboliza rapidamente a uréia no suco gástrico gerando os íons
bicarbonato e amônio em torno da bactéria. Isto permite que ela passe de forma segura
através da barreira ácido-gástrica e chegue até à mucosa causando inflamações.
R1
R2
R3
O
S
(a)
N
N
(b)
N
H
R4
R5
R6
Compostos %cont R1 R2 R3 R4 R5 R6
1 32,0 H OCH 3 CH 3 H CH 2O H
2 8,0 H OCH 2CH 3 CH 3 H H H
3 1,0 H OCH3 CH3 H C(CH 3 H
4 58,0 H OCH 3 H F H H
5 80,0 H OCH 3 H F H F
6 84,0 H OC H 2 OCH 3 H F H
7 - H OCH(CH 3) 2 CH3 H OCH3 H
8 b
O
- H OCH3 CH3 H
Lansoprazol 29,0 H OCH 2CF 3 CH 3 H H H
Omeprazol 28,0 CH3 OCH3 CH3 H OCH3 H
Este conjunto de dados pode ser usado para construir vários modelos e extrair
diferentes informações.
Os compostos 7 e 8 foram removidos da análise
8 compostos no conjunto de treinamento;
Modelo QSAR com todas as estruturas de mínima energia do conjunto de
treinamento X = (2627).
Para entender melhor o sistema em
estudo, deve-se proceder a uma seleção
de variáveis.
Cálcula-se o coeficiente de correlação de cada um dos descritores com a atividade
biológica e exclue todos aqueles com coeficiente de correlação menor que 0,6.
Dos 27 descritores originais, 18 foram eliminados restando apenas 9.
N
O
S
N
N
H
A produção de amônia na presença da urease H. pylori foi comparada com a
produção de amônia na sua ausência. O fármaco foi então adicionado e a
resposta biológica in vitro foi medida em termos da porcentagem de controle
(%cont) definida como a % de amônia restante após a adição de 100mM do
mesmo.
O omeprazol e os respectivos congêneres são opticamente ativos tendo o
enxofre como centro quiral.
Eles são anfóteros, i. e., os valores de pKa são dependentes das propriedades
eletrônicas dos substituintes nos anéis benzimidazol e piridina.
O omeprazol é um pro-fármaco que facilmente se converte na respectiva
sulfenamida em meio ácido.
Descritores: 4 EXPERIMENTAIS E O RESTANTE TEÓRICOS
tempo de meia vida, t1/2, (relacionado com a rapidez de decomposição do omeprazol
na sulfenamida)
lipofilia, logk0, (obtida tomando o omeprazol como referência)
pKa de cada um dos anéis benzimidazol e piridina (pKapy e pKabz).
Foi feita a análise conformacional dos 10 compostos estudados e foram
encontradas conformações significativamente diferentes para cada composto,
embora com diferenças de energia menores que 1,0 kcal mol -1.
Inicialmente, cada uma destas estruturas de mínima energia (26 n o total) foi
considerada como uma amostra na matriz de dados X.
23 descritores teóricos foram calculados para cada conformação.
energia do orbital de fronteira HOMO (HOMO, –0,65),
energia do orbital de fronteira LUMO (LUMO, –0,71),
eletronegatividade (Eletroneg, 0,73),
coordenada z do momento dipolar (Dip_z, 0,59),
carga do átomo de carbono do anel piridínico ligado a R2 (R2, 0,63),
carga de um dos átomos de nitrogênio do anel benzimidazol (N(a), 0,58)
três das propriedades experimentais (t1/2, 0,92; pKapy, –0,78; e p Kabz, –0,65).
Propriedades eletrônicas foram selecionadas indicando que elas devem ter uma
maior importância na atividade biológica destes compostos.
As propriedades estéreas e hidrofóbicas foram todas eliminadas.
T1/2
Eletronegatividade
Dip_z
pKapy
LUMO
2