Doença de Chagas - Centro de Pesquisas René Rachou

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Doença de Chagas - Centro de Pesquisas René Rachou

PGCS - CPqRR

DOENÇA DE CHAGAS

2007

João Carlos Pinto Dias

CENTRO DE PESQUISA RENÉ RACHOU

FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ


CENTROAMERICANOS

ANDINOS

Fonte: Silveira, A. C.. Current situation with the control

of vector-borne Chagas’ disease transmission in the

Americas. In: Atlas of Chagas’ disease vectors in the

Americas. 1999.

INCOSUL


PESO DE ENFERMIDADES TRANSMISSÍVEIS NA AMÉRICA LATINA E CARIBE

7

6

5

4

3

2

1

0

Milhões de AVAI*

Resp Dia HIV CHA TBC Helm MAL ESQ HAN LEI

* AVAI - anos de vida perdidos por incapacidade

Fonte: World Development Report, 1993. p.216-218.


CONSTATAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS BÁSICAS

I - A DCH ORIGINOU-SE FUNDAMENTALMENTE DO CONTATO

HOMEM-TRIATOMÍNEO DOMICILIADO, DISPERSANDO-SE PELA

ATUAL ÁREA ENDÊMICA A PARTIR DE INVASÃO DE NICHOS

SILVESTRES, AÇÃO ANTRÓPICA, MIGRAÇÕES E FATORES SOCIO-

POLÍTICOS;

II – NO ÂMBITO SILVESTRE SÃO HABITUAIS AS VIAS VETORIAL E

ORAL;

III - COM A URBANZAÇÃO E A MODERNIZAÇÃO DA MEDICINA

EMERGIU A TRANSMISSÃO TRANSFUSIONAL NA DÉCADA DE 40,

POSTERIORMENTE SURGINDO A VIA DE TRANSPLANTES;

IV – AS VIAS TRANSFUSIONAL E CONGÊNITA TÊM COMO BASE

FUNDAMENTAL A VIA VETORIAL;

V – VÁRIAS DAS FORMAS HIPOTÉTICAS DEPENDEM DE ELEVADA

CONCENTRAÇÃO TRIPANOSÔMICA E EVENTUALMENTE DA

DENSIDADE TRIATOMÍNICA;

VI – NA MEDIDA EM QUE SE CONTROLA A VIA VETORIAL, CRESCEM

EM IMPORTÂNCIA RELATIVA AS OUTRAS VIAS, POSTERIORMENTE

OCORRENDO IMPACTO POSITIVO (REDUÇÃO).


Transmissão Vetorial


Aspectos epidemiológicos do parasito

• Diversidade genética:

– Polimorfismo nos genes do RNA ribosomal

– Nos genes do mini-exon

– Nas impressões digitais de micro-satélites

• Uma propagação provavelmente clonal:

– Z1 seria ligado a marsupiais

– Z2 a primatas

• Intercâmbios genéticos possíveis entre linhagens:

– Provado nos africanos (brucei)

– evidências no cruzi


Aspectos epidemiológicos do parasito V

Indagações atuais (Stothard & Miles)

• Quais as ligações e origens das duas grandes linhagens

genéticas ?

• Há ligações dos T cruzi ancestrais com T. australianos?

• Haveria (e quais) vetores para estes últimos?

• Os T cruzi ancestrais viriam pelos marsupiais e suas

glândulas?

• Infecções com cepas particulares de T cruzi predizem

evolução clínica?

• Até onde o genotipo humano predispõe a formas

clínicas ou resiste às mesmas, frente às mesmas cepas?


Panstrongylus megistus

(Burmeister)

Adulto fêmea

14


Ciclo evolutivo de Triatoma infestans


Aspectos epidemiológicos do vetor I

• Diversidade de espécies relacionada a

características ecológicas

• Complexos de espécies e hibridização

• Variedades comportamentais relacionadas à

transmissão

• Fatores eco-etológicos ligados à domiciliação

• Dispersão ligada a fatores antrópicos

16


Aspectos epidemiológicos do vetor II

• Capacidade vetorial

– ingesta (volume, seletividade/ecletismo)

– periodicidade alimentar e resistência ao jejum;

– ecletismo alimentar

– tempo de evacuação

– irritabilidade própria e relativa à fonte alimentar

• Simplificação genética e fisiológica em nichos estáveis:

Triatoma infestans e Rhodnius prolixus

• Sinergismo de resistência a inseticidas


Aspectos epidemiológicos do vetor III

• Fatores eco-etológicos ligados à domiciliação;

• Capacidade de retenção e metaciclogênese;

• Capacidade de dispersão (ativa e passsiva);

• Ferormônios de atração e repelência

• Oviposição, fertilidade, época de fecundação;

• Inimigos naturais e estratégias de sobrevivência


MECANISMOS DE TRANSMISSÃO

TRANSMISSÃO

MECANISMOS PRINCIPAIS

• Por vetores (triatomíneos)

• Por transfusão de sangue

• Por via oral (alimentos)

• Transplacentária ou canal do parto

MECANISMOS SECUNDÁRIOS

• Acidentes de laboratorio

• Manejo de animais infectados

• Transplante de órgãos

• Vía sexual

• Infecção induzida (criminal)


ENFOQUE INTEGRAL DO PACIENTE CHAGÁSICO

Maior possibilidade de

contrair a infecção

Doença de Chagas

Detecção da mesma

Consulta ao especialista*

Tratamento clínico exclusivo

ESQUEMA CLÁSSICO DE

ABORDAGEM BIOLÓGICA

Nascimento em área endêmica.

Características econômicas

Rechaço

ESQUEMA BIO-PSICO-SOCIAL

Meio familiar fraturado. Marginalização

social. Situação de carência em relação às

necessidades básicas. Abandono.

Desnutrição. Transculturação. Falências no

desenvolvimento intelectual.

Escassa capacidade para

elaborar e resolver problemas

Desemprego

.

Crise de identidade.

Mecanismos para resolver*

Regressão (condutas infantis,

isolamento). Negação. Projeção.

Dissociação.

ESQUEMA PSICO-SOCIAL

*Níveis nos quais o trabalho

interdisciplinar pode ajudar o paciente.


Situação dos pacientes chagásicos (Apud Storino, 1994)

20

25% dos chagásicos

Miocardiopatía Miocardiopat chagásica

chag sica

Falta de cobertura social

Falta de diagnóstico de alterações precoces

Transtornos digestivos

Dificuldade no tratamento farmacológico

Complicações

Insuficiência cardíaca

Internações

Hospital Público

Impossibilidade de alta tecnologia

Alterações neurológicas

Reinternações

sucessivas

Disautonomia

Arritmias

ventriculares

graves

Inacessibilidade aos

cardiodesfibriladores

$ Altos Custos

Reabilitação Tratamento ambulatorial

21


Horizontes Clínicos Atuais em DCh

(generalidades)

• Enorme evolução nos últimos 20 anos

• Perspectivas novas de:

– cura da infecção

– estabilização e/ou regressão das lesões crônicas

– prolongamento e melhoria de qualidade de vida

• Ainda atuação por mais 20 anos

• Restauração do papel do parasito

• Ainda perspectivas para o tratamento específico

– Decrescentes casos agudos

– Emergência de reativação

• Deslocamento DCC para maiores idades

• Superposições de morbidade

• Criteriologia para o benefício securitário


General schedule of the natural history of human

Chagas Disease, Disease,

regarding specific treatment

Treatment

(healing healing?) ?)

High relevance

Discordant results

(better for children)

Spontaneous

Healing? Healing

Death? Death

Poor results

(clinical &

parasitological)

Contamination by Trypanosoma cruzi

Acute phase Death

Chronical phase

Indeterminate form

Chronical phase

Cardiac, Cardiac,

digestive

Or mixed forms

Subacute form Death

?

Chemoprophylaxis

High priority

and good results

( Including reactivation )

Bening

evolution

Malignant

evolution

No results

Death


Procesos Patogênicos Básicos na DCh

Miocitolise

Fibrose

Processo

Ação direta do parasito

Reação inflamatória

Auto agressão

Micro-vasculopatía

Aguda

++++

+++

+++

+

+

+

Crônica

++

+

++

++

+++

++


Patogênese geral da

Doença de Chagas Humana

Os parasitos depositados na pele lesionada ou nas mucosas,

estimulam uma reação inflamatória local (Chagoma de inoculação,

sinal de Romaña) com uma resposta de tipo linfo-reticular.

Englobados pelos macrófagos são levados ao fígado, baço,

gânglios linfáticos, músculos esqueléticos e cardíacos, formando

pseudocistos de amastigotas.

Com a ruptura dos pseudocistos no miocardio ocorre uma

miocardite aguda, com infiltrado linfomonocitário, mediado por

células T CD4+ e CD8+, e por citocinas IL2+, IL4+

A reação inflamatória crônica leva à destruição muscular e

neuronal, sendo mantida pela presença de T. cruzi ou fragmentos

do mesmo, com reação de hipersensibilidade, dilatação da

microcirculacão e fibrose, induzindo a miocardiopatia crônica dilatada,

arritmias, disperistalses, megaesôfago e megacólon.


FASES e FORMAS CLÍNICAS CL NICAS DA DOEN DOENÇA

DE

CHAGAS

Inaparente

a) FASE AGUDA Moderada

Grave

Indeterminada

b) FASE CRÓNICA Cardíaca

Digestiva (megas)

Mistas e outras

Aborto

c) FORMA CONGÊNITA Prematuridade

Lesões orgânicas

Parasitemia patente

d) EM IMUNO-SUPRIMIDOS Lesão do SNC

Miocardite


Muito que fazer: alguns exemplos.

• Digestivo: video-laparoscopias

• Diagnóstico precoce ICC: eco

• Mapeamento arritmias (diagnóstico, holter etc)

• Cirurgias em arritmias: excisões, aneurismectomias

• Antiarrítmicos de última geração

• Vasodilatadores (inib. ECA) e cardiotônicos

• Marca passos e desfibriladores acoplados

• Espironolactona, TE e fibrose

• Transplantes, Cardiomiotomia, Cardiomioplastia,

Implantes de células tronco, etc


Doença de Chagas Aguda

PATOLOGIA E FISIOPATOGENIA

PAPEL DO PARASITO. Diferenças entre cepas

ADESÃO E PENETRAÇÃO (apoptose)

MAYER & ROCHA LIMA

PRINCIPAIS ÓRGÃOS E SISTEMAS ENVOLVIDOS

AUTO AGRESSÃO. Auto-imunidade ?

PARASITEMIA x ANTICORPOGÊNESE

Papel dos anticorpos e da imunidade celular

Papel de citocinas e interferon

LESÕES NEURONAIS (sistemas)

MORBIDADE: destruição celular, desorganização, fibrose, disautonomia

MORTALIDADE

REATIVAÇÃO: o caso HIV, o transplante e o tratamento com corticoides


Doença de Chagas Aguda

PRINCIPAIS PRINCIPAIS DIAGN DIAGNÓSTICOS DIAGN DIAGN STICOS DIFERENCIAIS

DIFERENCIAIS

Febre tifoide

Toxoplasmose adquirida

Mononucleose infecciosa

Malária

Esquistossomose aguda e SSP

Leishmaniose visceral americana

Endocardites (bacteriana e outras)

Viroses febris várias

Outras febres prolongadas (TBc, etc.)

31


Miosite chagásica aguda

(Coura 2004)


Miocardite chagásica aguda

(Coura 2004)


DCC: Um caso histórico de Forma Crônica Indeterminada


Intermediate Stage of Trypanosoma cruzi Infection

(Indeterminate

Indeterminate chronic Chagas disease, disease,

Coura, 2001)

After the acute infection, the host presents strong evidence

of immunity and clinical recovery, recovery,

but the patient tend to

remain infected

Some parasites evading the immune response and focal

inflammatory lesions are seen in several organs

Amastigotes of T.cruzi can be detected by conventional

histology, antigens by immunochemistry and genomic

markers by in situ hybridization

The combination of rising immunity against the parasite

with specific immunological suppression of hypersensivity

and reduction of inflammatory reactions, seems to be the

main pathways to the indeterminate phase of Chagas disease


Elementos de evolução evolu ão e

fisiopatogenia da DCH crônica

Evolução lenta e geralmente progressiva

Papel do parasito > inflamação crônica difusa

Outros elementos: miocitolise, fibrose, alterações arcabouço,

alterações microvasculares, hipoxemia, desnervação;

Mecanismos compensatórios:

- R. adrenérgica: SRA ⇒ hipertrofia e taquicardia

- Lei de Starling ⇒ alongamento

- Lei de Cannon ⇒ hiper-reatividade

Reserva funcional: limites e limiar clínico.

Outros Fatores associados ou possíveis:

tratamentos (específico e sintomático), reinfecções,

nutrição, esforços (físico e “alimentar”), desnervação fisiológica,

iatrogenia, concomitância de agravos (HIV,HAS) e danos

(megacolon x cardiopatia), estresse, etc.

36


Coração: o órgão mais

comprometido

Por que o coração é alvo de tão grande

agressão?

Teorias:

Tóxica ou alérgica

Mecânica

Desnervação autonômica

Agressão auto-imune

Debilitação do sistema imunológico supressor

Anormalidades microvasculares miocárdicas

Hoje: a persistência do parasita é importante no

desenvolvimento da lesão miocárdica. Considera-se hoje

uso de drogas parasiticidas em todas as fases da doença


Cardiopatia chagásica por etapas

• Fase aguda

– Miocardite de intensidade variável:

– Dilatação das cavidades

– Comprometimento da função ventricular

• Forma crônica indeterminada

– Possível comprometimento da função diastólica

– Possíveis alterações contráteis segmentares

• Cardiopatia chagásica crônica

– Síndrome arrítmica / Síndrome de IC / Morte súbita/

Síndrome tromboembólica

EXISTE UMA RELAÇÃO ENTRE A CCA E A CCC


PREDITORES DE ÓBITO BITO NA CCC (MODELO DE COX)

VARIÁVEIS

VARI VEIS

•Idade Idade ≥ 50 anos

•Sexo Sexo masculino

•Classe Classe Funcional III/IV (NYHA)

•Baixa Baixa voltagem de QRS (ECG)

•Cardiomegalia

Cardiomegalia (Rx Rx tórax) rax)

•TVNS TVNS (Holter ( Holter 24 hs) hs

•Déficit ficit contrátil contr til VE (Eco)

Análise An lise Multivariada

1,60

1,90

3,94

1,92

3,36

2,07

2,43

PREDIÇÃO PREDI ÃO DE ÓBITO BITO

Hazard ratio IC 95% p

1,05-2,42 1,05 2,42

1,15-3,12 1,15 3,12

2,39-6,49 2,39 6,49

1,06-3,47 1,06 3,47

2,02-5,59 2,02 5,59

1,23-3,50 1,23 3,50

1,25-4,71 1,25 4,71

0,027

0,011

< 0,001

0,030

< 0,001

0,006

0,009


Miocardiopatia Miocardiopatia chag chagásica

chag

sica

Aspectos Aspectos an anátomo an

tomo tomo-patol

tomo patol patológicos

patol gicos

Miocardite fibrosante, com agressão dos miócitos

pelos linfócitos.

Destruição dos elementos do interstício pelos

macrófagos, que secretam estimuladores do

fibroblasto.

Intensa proliferação de tecido colágeno anômalo,

levando a pior difusão dos nutrientes, diminuição da

eficiência contrátil e dificuldade de relaxamento

ativo e passivo. (Tafuri et al.)

Estreita relação entre intensidade da reação

inflamatória e gravidade da cardiopatia (Higuchi et al.)


Aspectos

Aspectos Aspectos an anátomo an

tomo tomo patol patológicos

patol

gicos gicos

Fase Fase crônica crônica da da cardiopatia cardiopatia chag chagásica

chag sica sica

␛1-Pacientes falecidos com ICC:

Coração volumoso, congesto, amolecido.

Extensas áreas de fibrose, aneurismas

principalmente apicais, com trombos parietais.

Atividade inflamatória intensa, com parasitas

formando pseudocistos.

␛2- Pacientes falecidos de morte súbita:

Tamanho e peso normais. Hipertrofia sem

grande dilatação. Afilamento apical sem

fibroses extensas . Atividade inflamatória

discreta, com raros parasitas.

41


Hipersensibilidade

retardada a

antígenos do

parasito

Miocitolise

CD8 + T

Ativação de

macrófagos

Infecção por T. cruzi

DANO MIOCÁRDICO

MIOC RDICO

Lesão

microvascular

Fibrose

Ação direta

sobre

fibroblastos

Fibrose do

septo

interventricular

Estase linfática

Descarga

esporádica

de parasitos.

Persistência

do parasito

no miocardio

CCC: Esquema da Teoria Combinada ou Mista com os possíveis fatores que se

interrelacionariam na gênese do dano miocárdico. Em destaque se assinalam os

fatores que teriam maior transcendência. (Apud Storino, 1994)


Cardiomegalia Global - DCA


O caminho para a ICC

• Perda de unidades funcionais

– Ação direta do parasito

– Auto agressão

• Desmonte estrutural

• Microvasculação

• Hipertrofia: Lei de Starling

• Desbalanço entre os receptores

• Fibrose

• Disautonomia

• Papel das arritmias


DCC - CCC

Eletrocardiograma mostrando

extra-sístoles ventriculares,

negativação das ondas T em

V5-V6 e zonas inativas.


ccc

% mortalidade após 5,2 anos

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

48%

HOLTER

2%

TVNS + TVNS -

Santana OO, 1987

Taquicardia

Ventricular

Não-Sustentada


Cardiopatia chagásica crônica: fibrose e lesão apical (Coura, 2004)


CCC: fibrose e miocitolise (E.R. Lopes, 1998)


Formas crônicas digestivas

• Incidentes > Hemisferio Sul: 5 – 15%

• Principalmente megas (esôfago e cólon)

• Fundamento patogênico: inflamação

• Elemento básico desnervação autonômica

• Desnervação natural

• Produto inicial: descoordenação motora + acalasia dos

esfínteres

• Conceito de reserva funcional

• Evolução: dilatação > alongamento (esôf.)

» alongamento > dilatação (cólon)


Forma digestiva: características

• Desordens motoras

• Desordens anatômicas

• Desordens de secreção e absorção

• Lei de Cannon: hiper-reatividade

• Correlações CCC e desnutrição

• Disautonomia e comportamento (Bühler Vieira)

51


FISIOPATOGENIA DOS MEGAS CHAGÁSICOS: pontos para ação

Outros fatores

Trypanosoma cruzi

Colagenização Miosite Ganglionite e periganglionite

Alterações morfofuncionais

das miocélulas

Alterações do tono

muscular e da motilidade

Alterações das junções

neuro-musculares

?

Alterações

dos plexos

Discinesia

MEGAS

?

Lesões N.D.V.

e do vago

Lesões do

simpático


DCC

Forma digestiva

esofagopatia

chagásica

crônica em

diferentes

graus (RX)


DCC. Megacólon Avançado (Coura, 2004)


Outros “Megas”:

• 2. Outras megavísceras menos comuns ( e geralmente

associadas a uma esôfago ou colopatia):

– 2.1. Mega-estômago: raramente dilatado, retardo, discinesia,

sintomas de dispepsia alta;

– 2.2. Mega-duodeno: bulbo dilatado, discinesia;

– 2.3. Mega-jejuno e íleon: motilidade diminuida, rara dilatação,

distúrbios de absorção;

– 2.4. Mega-ureter: estase, infeções;

– 2.4. Miscelânea: mega-vesícula, mega-bexiga, aumento de

parótidas. Mega-brônquio ?

56


Disautonomia e formas nervosas

crônicas

• Desordens motoras periféricas, com manifestações

mínimas, devidas a perda de unidades motoras;

• Hipo-reatividade do reflexo patelar;

• Associações possíveis com calcificações

encefálicas, cefaléia e menor capacidade cognitiva;

• Alterações nas secreções e absorção no tubo

digestivo;

• Não associação com síndromes epileptiformes;

• Hiper-reatividade geral e stress no chagásico

crônico: Büller Vieira (1968).

diagnóstico


Diagnosis of Trypanosoma cruzi infection

CLASSIFICATION OF T.cruzi T. cruzi INFECTED INDIVIDUALS

PHASE FORM LAB EVALUATION

ACUTE (include reagudization, PARASITOLOGICAL

congenital, transfusional,

etc.)

CHRONIC a)Indetermined (asymptomatic) SEROLOGICAL

b)Cardiac (slight or severe)

c)Digestive .high: megaesophagus

.low : megacolon

d)Associated


DIAGN DIAGNÓSTICO DIAGN

DIAGN STICO STICO STICO LABORATORIAL LABORATORIAL LABORATORIAL LABORATORIAL DE DE DE DE FASE FASE FASE FASE AGUDA

AGUDA

AGUDA

AGUDA

DIAGN

Técnica cnica cnica

cnica

efic eficácia efic

efic

efic cia cia cia custo custo

custo

custo experiência

experiência

experiência

experiência

À fresco fresco

fresco

fresco

+++ +++

+++

+++ ± ++

++

Concentra

Concentração

Concentra

Concentra

Concentra ão ão

++++ ++++

++++

++++ + ++

++

Lâmina Lâmina Lâmina Lâmina corada corada

corada

corada ± + ++

++

IgM IgM

IgM

IgM

+ ++ ++

++

++

Fonte: Dr A. Luquetti UFG, Goiânia


Parasite and antibody curves in acute and

chronic Chagas disease

ACUTE CHAGAS DISEASE

(4 - 8 WEEKS)

CHRONIC CHAGAS DISEASE

( YEARS )

AB curve

Detection level

Parasite curve


Diagnóstico prático da DCh

crônica

• Sorología convencional positiva

• Anamnese (geral e dirigida)

• Exame físico cuidadoso

• ECG basal

• RX (tórax, esôfago, cólon)

• Se necesario aprofundar com eco, holter e ergometria

61


Diagnosis of Trypanosoma cruzi infection

PARASITEMIA AND LAB EVALUATION IN CHRONIC

NON-TREATED INDIVIDUALS

-Usually scarce parasites in blood (< 50%)

-parasitemia modulated by immunosupression

-relation with geographical areas and age

-negative result does not exclude presence of parasites

-parasites are suspensions of cells, not present in each µl of blood

-multiple or repeated examinations, increase positivity

-great experience with xenodiagnosis and hemoculture

-few experience with PCR. Necessary to hybridize for confirmation

-free parasite DNA or RNA destroyed in hours

-even with low sensibility, specificity is 100%


Used for Performed by Requirements Observations/Pitfalls

Confirmation of etiology

in a patient

Exclusion of blood from a donor

Epidemiological work

(certify area free of infection)

Follow up after etiological

treatment

Check up in immunosupressed/

Aids

Suspected acute phase without

detectable parasites

Suspected congenital infection:

a) after delivery, as acute phase.

b) otherwise, recall infant 6mo

Serological tests for American

trypanosomiasis

Diagnostic laboratory

Blood bank

Public health

service network

Research laboratory

(compare Ab title

Diagnostic laboratory

Diagnostic laboratory

(search for specific IgM)

Diagnostic laboratory

High specificity

High sensitivity

High sensitivity

High specificity

and sensitivity

High specificity

First look for parasites

If negative IgM search

Mother serologypositive

Search for specific IgG after

6 months of age

Mislabelling of sample A False positive:

rejection job & psychological fear

False negative transmit infection

Crossreaction leishmania

(false positives)

Need long period observation. Stored

sample of serum comparison of titers

Possibility of reactivation of infection

If positive, should be specifically

treated

If specific IgG is present after six

months of age, treat


Conventional Serology for detection of Ab anti - T.cruzi T. cruzi

s

Technique Unit Negative Borderline Positive

Elisa

IIF

IHA

(after 2ME)

OD

cut-off

Titer

Titer

8


Procedure with results obtained with two conventional tests for

detection of T. cruzi infection

PP PB BB BN NN

Positive

Serum

Exclude Blood

Infected individual

REPEAT (both tests)

PP PB BB BN NN

Third test

P B N P B N

Third test

1) Discard blood

2) Not communicate that has the infection

3) Send to a reference Lab

or clinical correlation

or parasitological tests

(less than 5% of the samples)

Negative

Serum

Blood liberated

Non chagasic

TE


Benznidazole: N-benzyl-2-nitroimidazolacetamide

(Ro 7-1051, Rochagan,

Radanil)


Bases epidemiológicas e sociais

Poucos casos agudos e congênitos detectados.

Há resíduos em baixas idades, geralmente

oclusos.

Há uma clara dependência do sistema oficial

O horizonte imediato: 12 a 15 milhões de

infectados (2 a3 no Brasil).

Dependência de expertícia diagnóstica e

clínico-terapêutica.

Principais entradas: inquéritos populacionais e

bancos de sangue.

Desinteresse crescente sobre a enfermidade.

Ausência de mercado (principalmente para o

desenvolvimento de drogas novas)


Indicações Correntes ao TE

(consensuais)

• Todos os agudos, inclusive congênitos

• Químioprofilaxia (acidentes, transplantes)

• Episódios de reativação

• Baixa idade e crônicos recentes

• Crônicos indeterminados (CE)*

• Formas clínicas iniciais (CE)

• Não tratar: crônicos clinicamente avançados

* - CE = caracter experimental (individual)

71


Regressão das lesões miocárdicas em cães após

tratamento com MK-436, na fase crônica da

doença de Chagas experimental (Andrade, 1999)

GRUPOS

Duração

da infecção

(dias)

CONTROLES 155

155

240

240

240

TRATADOS 155

155

155

222

222

222

Grau da lesão Tipo do colágeno

Infl. Difusa Fibrose

interst.

++

++

++

+++

+++

+

+

+

++

+

+

++

++

+

+++

+++

+

neg.

+

+

neg.

neg.

Colágeno

III

++

+++

+++

+++

++

+

+

+

+

+

+

Colágeno

IV

+

+

++

+

+

neg.

neg.

neg.

neg.

+

neg.


Sintoma/sinal

Anorexia

Cefaléia

Dermatite

Excit. Psíquica

Gastralgia

Insônia

Náuseas

Perda de peso

Polineuropatia

Vômitos

EFEITOS COLATERAIS

( apud Storino & Millei 1994 )

Benzonidazol

++

+

+++

-

+

+

++

+

+

++

Nifurtimox

+++

++

+

+++

+++

++

+++

++

++

+++


Manejo prático do Benzonidazol

• Via oral

• Não tratar gestantes e pessoas com insuficiência hepática

e renal, ou com doença neurológica grave.

• Duas tomadas diárias (12 em 12hs.)

• Solúvel em água, leite ou mel para crianças

• Maioria ambulatorial

• Supervisão estrita: Não beber álcool

• 60 dias (10 dias na quimioprofilaxia)

• Para prevenir EC, aumentar o tempo de tratamento

baixando dose diária, até completar a dose final total.

• Hemograma inicial e quinzenal

• Atenção estados febris/subfebris


Casos especiais

• Agudos severos: hospitalização, manejo

cuidadosos da icc e meningoencefalite.

Associação de corticoides (SOS)

• Reativação: manejo cd4/c.viral (HIV): não

justifica quimioprofilaxia

• Transplante: específico, com menores doses

de imunossupressores.


Efetividade Alcançada

Agudos: 70 a 90%

Congênitos: 90 a 100%

Quimioprofilaxia acidente”: 100%

Quimioprofilaxia transplantes: 100% ?

Crônicos recentes: 50 a 75%

Crônicos antigos: 8% ou mais (seguimento)

Reativação: alta > recrudescência

Interferência clínica (benefício) da cura:

Agudos e congênitos 100%

Crônico recente: provável significativa

FCI: aparentemente benéfica (não 100%)

Clínico inicial ???

76


Critérios de Cura

• Clínico: apenas relativo na aguda e não operacional na

crônica (altamente desejável)

• Parasitológico: somente no caso + (falha)

• PCR: idem ( mais de 40% falsos negativos)

• Sorológico convencional: negativação completa e

persistente

• Sorológico complementar: monoclonais, W. blot, ag

circulante: valor maior na especificidade

• AC líticos (Tripomastigotas vivos): lise e citometria de

fluxo: probls. técnicos e de reprodutibilidade.


LABORATORIAL CONTROL OF CURE -

FINAL REMARKS AND RECOMENDATIONS (Luquetti ( Luquetti)

1) Need to certify chagasic etiology, before treatment

2) Serology by titration using two conventional serological techniques

of different principles

3) Store serum before treatment in safe conditions

4) Yearly evaluations, at least by serology

5) Parasitological tests desirable, if available

6) Value of parasitological positive result: only of treatment failure

7) Wait necessary time:

up to five years for acute phase

up to ten years for recent chronic phase

up to 20 years for late chronic phase

8) Persistence of positive serology after this time, suggest treatment failure

9) Repeated negative serology indicates cure

CASOS


Caso N o N o . 1 (a)

• Criança de 1,5 años, origem rural. Febre há 8 dias, constante (média 37,8 o .C),

pequenos picos à tarde;

• Queixas principais: convulsão passageira na noite anterior. Vômitos ocasionais e

quadro diarreico há 24 horas. Disfagia para alimentos sólidos.

• Estado geral debilitado, muito irritado, choro constante, aspecto pálido, mucosas

hipocoradas. Edema generalizado, duro, frio, não depressível;

• Presença de taquipnéia e dispnéia aos pequenos esforços;

• Ausência de sinais cutâneos ou oculares de porta de entrada ;

• Taquicardia persistente, hepato esplenomegalia discreta, sinais leves de

compromisso meníngeo (rigidez de nuca);

• Hemograma: leucocitose discreta com linfocitose, VHS ⇑

• ECG: taquicardia sinusal, alongamiento PR, alt. T, baixa volt. QRS;

• RX tórax: área card. moderadamente aumentada, pulmões livres. Trânsito

esofágico retardado (disperistalse grau 1)

• RX cráneo: nada digno de nota;.

• HDs: febre tifoide, toxoplasmose aguda, meningoencefalite bacteriana,

doença de Chagas aguda, outras FPOb


Caso N o . 1 (b)

• Exames complementares imediatos solicitados:

– reação P. Bunnel + (fraca/) ; IgM toxo (-); IgG Chagas (-)

– Gota fresca T. cruzi (-) e (-);

– Liquor: limpo, pequeno aumento proteinas, glicose normal;

– Colheita de hemocultura p. S. tiphi e T. cruzi

• Conduta:

– UTI > sintomático: paracetamol + bromazepan + digoxina + asistencia hidro-eletrolítica.

– M. hematocrito p. T. cruzi: (-), (-) e (+)

– Inicio benzonidazol (10 mg/k/d (2 tomadas) para 60 días

– Preparação para eventual entrada com corticoide.

• Evolução:

– Permanência da fiebre por 48 horas, seguindo-se queda em lise e diminuição da taquicardia,

da disnneia, da irritação e da disfagia

– Normalização progressiva do ECG (90 dias) e do RX (180 dias). Redução progressiva do

edema e da hepato esplenomegalia. Normalização do esôfago (30 días)

– Hemocultura para T. cruzi + aos 8 e 30 dias; Salmonella (-)

– Sorología p. T. cruzi: (+) (60, 90, días) e (-) (180, 360, 720 dias)

– Evolução de 20 anos: sem sequelas (neurológicas, cardíacas ou esofágicas)

Conclusão: D. Chagas aguda com porta de entrada inaparente, com

meningoencefalite, cardiopatia e esôfagopatia. Cura definitiva (benzonidazol).


Caso N o . 2 (a)

• Lavrador, 26 anos assintomático, derivado por banco de

sangue (sorologia dupla +)

• ECG e RX normais (inclusive DII longo)

• ECO normal: FEg 76%; discinesia segmentar septal

pequena

• Ergometria: esforço sub-máximo, elevação adequada de FC

e PA, 150W, raras EV unifocais e isoladas na recuperação.

• Holter: 36 EV isoladas unifocais em 24 horas

81


Caso N o . 2 (b)

ID: D. Chagas crônica indeterminada

• Capacidade laboral: preservada

• Prognóstico: muito bom (10 anos)

• Decisão laboral: aptidão omni-profissional

• Decisão médico-paciente: tratamento

específico con Benzonidazole por 60dias

• Conduta médica: revisão anual com

sorologia de seguimento (até 20 anos)


Caso N o . 3 (a)

• Homem 68 anos, procêdencia rural, com dispnéia aos

esforços, dor abdominal aguda, taquicardia, PA 190/135,

antecedentes de obstipação até 12 dias, subfebril;

• Ictus deslocado para a esquerda., impulsivo

• Massa abodominal palpável (hipogástrio E), diminuição

RHA, timpanismo (todo epigástrio)

• Sorología positiva para T. cruzi.

• ECG: SVE, alterações primárias de T

• RX tórax: cardiomegalia II, aorta III, pulmões livres

• RX cólon: megacólon (reto e sigmóide), vôlvulo da

sigmoide proximal;


Caso N o . 3 (b)

ID: DCh crônica, forma digestiva (megacólon) complicada

com vôlvulo e fecaloma, associada com cardiopatía

hipertensiva

• Conduta: redução do vôlvulo com reto-sigmoidoscópio.

Compensação farmacológica de PA (Enalapril +

Espironolactona). Esvaziamento do fecaloma. Considerar

conveniência cirúrgica

• Prognóstico: bom, se se mantêm os níveis adequados de

PA e se conserva a função intestinal.Grande possibilidade

de recidiva do fecaloma e/ou do vôlvulo.

• Seguimento: consulta médica cada dois-três meses.


Caso N o . 4 (a)

• Homem 33 anos em pré-coma, palidez, aspecto anêmico,

confusão mental, dispnéia, febre, taquicardia, convulsões.

• PA 140/85, FC 138/m, sinais meníngeos

• ECG: Taq.sinusal, BCRD, alterações difusas de T;

• RX: aumento moderado área cadíaca, cavidade no apex

pulmonar D, derrame pleural

• Tomografía: grande massa pseudotumoral lobo parietal D

• Sorología Chagas e HIV +s

• CD4: 180 cels/µl

• Bacterioscopia para BK positiva (esputo)


Caso N o . 4 (b)

ID: AIDS + D Ch. crônica com encefalite e miocardiopatia

chagásicas + tuberculose pulmonar

• Conduta: UTI + ARV + Benznidazol +

Rifampicina + Izoniazida + Etambutol

• Prognóstico

– Imediato: dependente da resposta CD4

– Mediato: muìto reservado, com sequelas neurológicas e

possibilidades de recaídas

TE ??

controle

86


Controle da transmissão vetorial

• Elementos básicos: colonização, densidade, antropofilia,

infecção, capacidade vetorial

• Luta química: piretróides, ação precária no perid.

Base: continuidade e vigilancia

• Melhoramento da habitação: complementar; tendências

• Educação, vigilância, participação.

• Outras possibilidades: pouco aplicáveis.

• Profilaxia defensiva: muito limitada

• Fatos atuais: eliminação de T. infestans e R. prolixus

• Desafios: baixas densidades, espécies secundárias, ações municipais

sustentáveis

• Horizonte: vigilância, esgotamento de ciclos particulares.


Operational Strategy (domestic Triatominae)

Infestation

Attack

threshold

Detection

level

Attack phase (mass intervention)

Vigilance phase (selective intervention)

Time


Área de Dispersão de Triatoma infestans.

Brasil, 1989/92, 1996 e 1999.

1989- 92

1999

1996


Brasil: controle vetorial, 2003.

A infecção natural do Ti caiu de 8,7% em 1983,

para 3,9% em 1999;

BA & RS – focos ainda importantes de Ti;

A taxa de infecção humana em crianças de 7-

14 anos reduziu de 4,5% em 1982 para 0,17%

em 1997;

A taxa de infestação domiciliar caiu de 26,4%

em 1983 para 2,6% em 1997.


Número das Principais Espécies de Triatomíneos Capturados,

Examinados e Índice de Infecção Natural. Brasil, 1999 a 2000*.

Índice de

Infecção (%)

T. infestans* 978 582 24 4,12

T. sordida 195.362 143.470 1.219 0,85

T. rubrovaria 2.040 1.861 16 0,86

T. pseudomaculata 112.574 90.314 635 0,70

T. brasiliensis 136.418 99.119 934 0,94

R. neglectus 1.236 866 9 1,04

P. megistus 9.826 7.504 208 2,77

P. lutzi 4.140 2.627 104 3,96

* Dados sujeito a alteração

Espécies Capturados Examinados Positivos

TOTAL 462.574 346.343 3.149 0,91

91


Número das Principais Espécies de Triatomíneos

Capturadas e Percentual de Redução. Brasil, 1983 a 2001.

Espécie

Ano

1983 2001

Percentual de Redução

Triatoma infestans 162.163 93 -99,9

Panstrongylus megistus 149.248 2.597 -98,6

Triatoma pseudomaculata 125.634 63.694 -49,3

Triatoma sordida 189.260 32.474 -82,8

Triatoma brasiliensis 99.845 67.972 -31,9

Fonte: MS/SVS/G.T. Controle de vetores

(%)


Controle da transmissão transfusional

• Ferramentas: indicação, seleção e

quimioprofilaxia

• No geral, basicamente seleção, cobrindo

mais de 95% do sangue no Uruguai,

Argentina, Brasil

• Considera-se virtualmente controlada

• Desafíos:

• Melhorar o sistema (indicações e procedimentos)

• Aumentar a doação voluntária

• Viabilizar e implementar a quimioprofilaxia universal

Aumentar ainda mais a especificidade, e,

• Garantir a manutenção do programa por mais 20 anos


% SANGUE COM TRIAGEM SOROLÓGICA PARA T. cruzi e % sangue

com marcadores positivos de infecção em países do Cone Sul da América

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

ARG BOL BRA CHI PGY UGY

% sangue controlado % marcadores positivos de infecção


Controle da transmissão congênita

• Não se dispõe de prevenção primária

• Não se dispõe de marcador de transmissão

• Não se dispõe de diagnóstico imediato factível e

sensível

• Basicamente: diagnóstico e tratamento precoces

• Ideal: o seguimento desde o pré-natal

• Derivação neo-natal: pezinho?

• Sorologia aos 6-8 meses e tratamiento dos positivos,

com seguimento clínico

PROBLEMAS: COBERTURA Y ADERÊNCIA


INICIATIVA DEL CONO SUR

BRASIL: BRASIL:

Eliminacion de la Transmision

de la Enfermedad de Chagas, 1982-98. 1982 98.

100

10

1

0,1

Tasas x 100

26

18,5!

"

4,8

!

0,2

"

2,7

!

0

80 85 90 95 2000

0

"

!

"

Infestacion domiciliar

Incidencia (7-14 anos)

96


prevalência (%)

Prevalência da infeção chagásica entre doadores de sangue

de Artigas (Uruguai) e Bambuí (MG-Brasil), por ano.

25

20

15

10

5

0

1964

1974

ANO

1984

1994

Bambuí

Artigas


Seroprevalence (%)

Evaluation of the seroprevalence of Trypanosoma cruzi infection among

pregnant women in different years – Department of Artigas - Uruguay

30

25

20

15

10

5

0

28,8

15,6

10,3

3,3

1966 1973 1983 1993

Years


Correlação entre a prevalência da infeção chagásica e a idade entre doadores de

prevalência (%)

2,5

2

1,5

1

0,5

0

sangue latino-americanos em anos recentes (Wendel, 1997)

(r= 0,993, p=0,001)

22 32 42 52 62

IDADES (ANOS)


Epidemiological Changes Due to Interruption of

Transmission and decrease of Incidence, 1990-2000

Annual Deaths

Disease burden (DALYS)

Cases of human infection

Annual new cases

Distribuition

1990 2000

> 45,000(1)

2,740,000 (2)

16-18 16 18 million (3)

700000 (4)

18 Countries

21,000 (5)

676,000 (6)

12-14 12 14 million

200,000 (7)

15 Countries

(Transmission

Transmission

interrupted in Uruguay in

1997, Chile in 1999 and

most of Brazil in 2000)

(1) Extrapolated from longitudinal studies (Coura 1985), (2) World Bank, 1993,

(3) (4) Cross Sectional. 1980-1985, (5)(6) WHO 2000c, p. 164, (7), (8) WHO 1995,

1996, 1997, 1998, 1999a, 2000a, 2000b


Taxa de Mortalidade Anual por Doença de

Chagas (x100.000). Brasil, 1980 a 2000.

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0,0

5,2

1980

5,4

1981

5,0 4,8

1982

* Dados sujeito a alteração

1983

4,9

1984

4,7

1985

4,6

1986

4,4

1987

4,5

1988

4,3

1989

4,1

1990

3,7

1991

3,8 3,8

1992

1993

3,5

1994

3,5

1995

3,4

1996

3,4

1997

3,3

1998

3,0

1999

2000

3,0

101


2000

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

0

Number of hospitalization for Chagas disease, Brazil,

1990/1997.

No.

1836 1838

1657

1441

1232

966 951 922

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

Source: GT-Programa de controle da doença de Chagas/CCDTV/DEOPE/FNS.

Year


Cinco marcos importantes na moderna

epidemiologia da doença de Chagas

humana no Brasil

a) Curto prazo: virtual controle da transmissão vetorial e

vigilância epidemiológica;

b) A médio prazo: redução significativa das transmissões

transfusional e congênita;

c) Uma progressiva redução da morbi-mortalidade em áreas

endêmicas;

d) Um progressivo deslocamento demográfico de chagásicos

para idades mais elevadas;

e) Superposição de agravos (HIV, crônico-degenerativas).


Desafios presentes

• Manter a transmissão controlada (vigilância)

• Sustentar controle B.Sangue por mais 10 anos

• Fazer o controle da transmissão congênita ?

• Aumentar cobertura sobre os infectados

• Melhorar o tratamento específico

• Prevenir o deterioro da função miocárdica

• Manejar melhor a ICC/III e IV

• Dispor de marcadores de cura e evolução


Mortalidade por doença de Chagas no Brasil entre

1980 e 1998

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Óbitos por doença de Chagas por 100.000 óbitos registrados por ano


Cinco perspectivas esperáveis na moderna

história da doença de Chagas humana no Brasil

a) Curto prazo: virtual controle da transmissão vetorial,

pressupondo vigilância epidemiológica;

b) Permanência de bolsões e ocorrência de ciclos exóticos

c) A médio prazo: redução significativa das transmissões

transfusional e congênita;

d) Uma progressiva redução da morbi-mortalidade em áreas

endêmicas;

e) Um progressivo deslocamento demográfico de chagásicos

para idades mais elevadas;

f) Superposição de agravos (HIV, crônico-degenerativas).

107


Futuro, perspectivas....

METAS POSSÍVEIS :

Interromper a transmissão

Reduzir a morbidade e a mortalidade

DESAFIOS:

• Manter vigilância sobre o vetor e a transfusão de sangue.

• Política ambiental e cuidado com áreas naturais

• Manejo adequado da doença de Chagas congênita

• Atenção médica e previdenciária para os já infectados;

• Na Academia:

• pesquisa e capacitação de Recurso Humano

• memória do agravo e seu controle

• estímulo continuado ao poder público


Pontos específicos I

Amazônia: será a grande área endêmica do futuro ?

• Retrospecto das últimas décadas:

– Áreas desmatadas: não colonização de vetores nativos nem

alóctones;

– Bancos de sangue e morbi-mortalidade: baixos e estáveis

– Inquéritos nacionais: muito baixos. Bolsões ?

– Microepidemias: ocorrem aleatoriamente. Padrões

– T cruzi I exclusivo ou predominante: significado ?


State

Proportion of positive serology to Chagas Disease

in public blood net of Brazil and Northern Region, Region

between 1987 & 1992

Years

1987 1988 1989 1990 1991 1992

Acre NI 1.62 1.70 0.43 0.32 0.28

Rondônia NI NI NI 0.70 0.05 0.55

Amazonas 0.00 0.10 0.52 0.17 0.14 0.35

Roraima 0.00 0.04 0.11 0.00 0.33 0.05

Amapá 0.00 0.00 0.02 0.03 0.60 0.20

Pará 0.15 0.00 0.11 0.35 0.26 0.07

Tocantins NI NI NI NI NI 0.75

North 0.04 0.35 0.49 0.28 0.28 0.32

Brazil 0.98 0.88 0.79 0.73 0.76 0.80

Fonte: COSAH/SAS/MS e Hemocentros coordenadores

NI = não informado


General mortality by Chagas Disease in the Brazilian Northern Region

Porcentagem

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

1980

1982

1984

1986

1988

1979/1998

1990

1991

1992

Ano

1993

1994

Brasil Região Norte

1995

1996

1997

1998

111


Pontos específicos II

Santa Catarina e a transmissão oral

Totalmente acidental e auto-limitado

Endemicidade clássica no Estado: mínima para Brasil

Vetor dependente (espécie silvestre, não invasora)

Elementos comuns aos 26 casos detectados

Provavelmente outros ocorreram

Chamamento: os casos graves e morte

Diagnósticos diferenciais

Exercício de vigilância


Pontos específicos III

Caldo de Cana ? Lições:

• Alguns antecedentes

• Caráter esporádico e imprevisível

• Pensar em doença de Chagas

• Novos padrões clínicos

– Hemorragias digestivas e choque hipovolêmico

– Icterícia

• Açaí, sopas, outras comidas

• Triatomíneos, marsupiais, roedores, edentados

Pode voltar a acontecer


Pontos específicos IV

Nos Bancos de Sangue:

– a) Até quando será necessário sustentar a seleção ?

– b) Até quando o sistema sustentará a seleção ?

– c) Como ampliar/otimizar a derivação de infectados ?

– d) Alternativas novas: psoraleno ?


Pontos específicos V

Doença de Chagas Congênita:

– Perspectiva descendente

– Possibilidades de programa ?

• Pezinho

• Gestante saudável

– Principais desafios:

• Marcador futuro

• Marcador precoce

• Tratamento da mãe....


Pontos específicos VI

Triatomíneos invasores e agressores

Outros “vetores”

• Manaus, Equador, Panamá

• R.brethesi e piaçaba

• Brasiliensis e Dipetalogaster

• Transmissão urbana

• Turismo ecológico

• Marsupiais como vetores ? 116


Pontos específicos VII

HIV e envelhecimento

• Co-infecção observada e esperada a partir de HIV/T.cruzi

• Detecção do componente “Chagas” a partir da pista epidemiológica

• Manejo preventivo apartir dos níveis CD4+

• Péssimo prognóstico da lesão cerebral

• Cada vez mais chagásicos idosos

• Geralmente sobreviventes da CCC, o que relativiza o prognóstico

• Associações complexas com outras crônico-degenerativas

• HAS: miocárdio geralmente bom, mas ICC complexa

• Atenção especial para disautonomia, pela somatória de fatores de

desnervação


Pontos específicos VIII

Incorporação no genoma: perpetuação ?

• Possível e sob investigação

• Na prática, pouca expressão (significado):

– Soberania da Clínica e da Epidemiologia

• Morbidade e mortalidade (descendentes e tratados)

– Marcadores e conseqüências do tratamento

• Panorama anátomo-patológico

• Follow-up de curados (congênitos, agudos, crônicos recentes)

– Idem da eliminação espontânea

– Idem do panorama congênito


Pontos específicos IX

Novas perspectivas do tratamento

específico

• Novas drogas: em lento andamento

• Novas formulações: em andamento

• Novas indicações: em andamento (Benefit, c. tronco)

• Outras perspectivas:

– Alongamento do tratamento ?

– Limitação da dose diária

– Associação de drogas

– Imuno-modulação associada e melhora no marcadores de cura


Pontos específicos X

E as células tronco?

• Evidências de benefício aparecendo

• Factibilidade operativa muito grande

• Evidências de malefício ainda não aparecendo

• Indicações relativamente claras: perda de miocitos

• Indicações mais problemáticas: fibrose e arritmias

• Indicações a verificar: prevenção icc, regeneração nos

megas

• Importância hoje para 5 a 15% dos chagásicos

Não estimular como panacéia para todos.

120


Maiores problemas atuais

Como preço do sucesso e da inconsistência político-administrativa temos no

Brasil alguns riscos:

• Desestruturação do programa e da vigilância

• Perda progressiva do RH competente nos 3 níveis

• Perda da informação epidemiológica

• Ausência do componente educativo

• Dificuldades na contra-referência

• Ausência de uma “cesta básica” para o chagásico

• Perda de prioridade à pesquisa

• Perda de consistência nos curricula universitários


“Colofón” :

Dois pontos para refletir

• 1. Sobre o papel histórico da comunidade

científica no desenvolvimento e no serviço da luta

contra a doença de Chagas e endemias similares

• 2. Sobre a primazia do esforço latino-americano

nesta luta, como resgate de todo um povo e como

semente à sua unidade

I

Pontos esses de que o Mestre se orgulha e incentiva


Carlos Chagas

1879 - 1934

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