Cap 16 - Biossíntese e armazenamento de ácidos gordos.pdf - Molar

Biossíntese e Armazenamento de Ácidos Graxos
U.V. Kulkarni, I. Broom
OBJETIVOS
Após concluir este capítulo, o leitor estará apto a:
Descrever a via de síntese de ácido graxo, em particular os papéis da acetil-CoA carboxilase e da enzima multifuncional
ácido graxo sintase.
Descrever a regulação de curto e longo prazos da síntese de ácido graxo.
Explicar os conceitos de alongamento e dessaturação da cadeia de ácido graxo.
Descrever a síntese de triglicerídeos.
Debater sobre a função endócrina do tecido adiposo.
INTRODUÇÃO
A maioria dos ácidos graxos de que os humanos necessitam provém da alimentação; no entanto, a via para sua síntese de
novo (lipogênese) a partir de compostos de 2 carbonos está presente em muitos tecidos como fígado, cérebro, rim, glândulas
mamárias e tecido adiposo. Em geral, a via de síntese de novo se encontra ativa principalmente em situações de excesso de
consumo energético, especificamente na forma de excesso de carboidrato. Nessa situação, o carboidrato é convertido em
ácido graxo no fígado e armazenado como triacilglicerol (TAG, também conhecido como triglicerídeo) no tecido adiposo. Em
humanos, o tecido adiposo não é um local importante para a síntese de ácido graxo: o principal órgão lipogênico é o fígado. A
lipogênese não parece ser um requerimento crítico em humanos, e nenhuma doença que acarrete risco de vida associada a sua
disfunção foi identificada. No entanto, a lipogênese possui um importante papel no desenvolvimento da obesidade.
A via da lipogênese não é simplesmente o inverso da oxidação de ácidos graxos vista nas vias oxidativas ( Cap. 15). A
lipogênese requer um grupo de enzimas completamente diferente e ocorre em um compartimento celular diferente, o citosol.
Além disso, ela utiliza a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP + ) como fonte redutora, e não a nicotinamida
adenina dinucleotídeo (NAD + ) necessária na β-oxidação.
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SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO
Ácidos graxos são sintetizados a partir de acetil-CoA
A síntese de ácidos graxos nos sistemas de mamíferos pode ser considerada um processo com dois estágios, ambos
dependentes de unidades de acetil-CoA e ambos empregando proteínas multifuncionais em complexos multienzimáticos.
Estágio 1: formação do precursor-chave malonil-CoA a partir de acetil-CoA pela acetil-CoA carboxilase.
Estágio 2: alongamento da cadeia de ácido graxo em incrementos de 2 carbonos pela ácido graxo sintase.
O estágio preparatório: acetil-CoA carboxilase
A carboxilação de acetil-CoA a malonil-CoA é a etapa-chave da síntese de ácido graxo
No primeiro estágio da biossíntese de ácido graxo, o acetil-CoA, derivado principalmente do metabolismo de
carboidratos, é convertido em malonil-CoA pela ação da enzima acetil-CoA carboxilase ( Fig. 16.1). Essa é uma enzima
dependente de biotina com funções enzimáticas distintas e função de proteína carreadora: suas subunidades agem como uma
biotina carboxilase, uma transcarboxilase e uma proteína carreadora de carboxil-biotina. Essa enzima é sintetizada na forma de
um protômero inativo, cada protômero contendo todas as subunidades mencionadas anteriormente, uma molécula de biotina e
um sítio alostérico regulatório para ligação do citrato (um metabólito do ciclo de Krebs) ou do palmitoil-CoA (o produto final
da via de biossíntese de ácido graxo). Essa reação também se dá em estágios: inicialmente há a carboxilação da biotina,
envolvendo adenosina trifosfato (ATP), seguida da transferência desse grupo carboxila para o acetil-CoA, produzindo o
produto final da reação: malonil-CoA. Nesse estágio, o complexo enzima-biotina livre é liberado.
Esse processo permite a síntese de ácidos graxos com número par de átomos de carbono no próximo estágio. O
propionil-CoA é um substrato usado na síntese de ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono.
A acetil-CoA carboxilase está sujeita a uma rigorosa regulação
Os protômeros de acetil-CoA carboxilase se polimerizam na presença de citrato ou isocitrato, produzindo a forma ativa
da enzima. O processo de polimerização também é inibido pelo palmitoil-CoA no mesmo sítio alostérico. Os respectivos
efeitos estimulatório e inibitório do citrato e do palmitoil-CoA são inteiramente lógicos: em condições de alta concentração de
citrato, o armazenamento de energia é desejado, mas quando o palmitoil-CoA, o produto final da via, se acumula, uma
diminuição na síntese de ácidos graxos é apropriada. Há um mecanismo adicional de controle, independente de citrato ou
palmitoil-CoA, envolvendo a fosforilação e desfosforilação da enzima. Esse mecanismo envolve proteínas quinase/fosfatase
dependente de hormônio ( Fig. 16.1). A fosforilação inibe a enzima, e a desfosforilação ativa a enzima. A fosforilação da
enzima é promovida por glucagon ou adrenalina, e a forma ativa desfosforilada é promovida pela insulina, que é um hormônio
lipogênico.
A carboxilação do acetil-CoA a malonil-CoA direciona a via para a síntese de ácido graxo. É por esse motivo que essa
enzima se encontra sob rigoroso controle a curto prazo. Existe também um controle de mais longo prazo exercido pela
alimentação, através da indução ou repressão da síntese enzimática: a síntese de acetil-CoA carboxilase é aumentada em
condições de ingesta de alto teor de carboidrato/baixo teor de gordura, enquanto a inanição ou uma ingesta de alto teor de
gordura/baixo teor de carboidrato leva a uma diminuição na síntese dessa enzima.
ANORMALIDADES LIPÍDICAS NO ALCOOLISMO
Uma mulher de 36 anos de idade atendida em um centro de saúde da mulher, apresentou concentrações séricas de
triglicerídeo de 73,0 mmol/L (6.388 mg/dL) e de colesterol de 13 mmol/L (503 mg/dL). Após uma evasiva inicial, ela admitiu
beber três garrafas de vodca e seis garrafas de vinho por semana. Quando ela se absteve do álcool, a concentração de
triglicerídeo foi reduzida a 2 mmol/L (175 mg/dL) e a concentração de colesterol a 5 mmol/L (193 mg/dL). Três anos depois,
a mulher se apresentou novamente com fígado dilatado e o retorno das anormalidades lipídicas. Uma biópsia do fígado
indicou doença hepática alcoólica com esteatose, ou seja, células hepáticas infiltradas com gordura.
Comentário. Em indivíduos alcoólatras, o metabolismo do álcool produz quantidades aumentadas de nicotinamida
adenina dinucleotídeo reduzida (NADH
reesterificados com glicerol para formar triglicerídeos. Nos estágios iniciais de alcoolismo, estes são reunidos com
apolipoproteínas e secretados como lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Concentrações crescentes de VLDL e,
portanto, de triglicerídeos séricos, estão frequentemente presentes em estágios iniciais de doença hepática alcoólica. Com o
progresso da doença hepática, surge uma falha na produção de apolipoproteínas e na secreção de gordura na forma de
VLDL, resultando em um acúmulo de triglicerídeos nas células hepáticas.
+ ) no fígado. Um aumento na razão NADH + H + /NAD + inibe a oxidação de ácidos
graxos. Ácidos graxos que chegam ao fígado sejam de fontes alimentares ou mobilizados do tecido adiposo são

Fig. 16.1 Conversão do acetil-CoA em malonil-CoA. (A) Reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase. A enzima se liga
covalentemente à biotina, que é carboxilada utilizando uma molécula de ATP. (B) A acetil-CoA carboxilase requer a presença de citrato
que estimula a polimerização para a sua forma ativa. (C) A atividade da acetil-CoA carboxilase é regulada por um mecanismo de
fosforilação/desfosforilação. Esse, por sua vez, é controlado por hormônios que regulam o metabolismo do combustível: insulina,
glucagon e adrenalina. AMPc, adenosina monofosfato cíclico.

Sintetizando uma cadeia de ácido graxo: ácido graxo sintase
O segundo passo importante na síntese de ácido graxo também envolve um complexo multienzimático, a ácido graxo sintase.
Esse sistema enzimático é muito mais complexo que a acetil-CoA carboxilase. A proteína contém sete atividades enzimáticas
distintas e uma proteína carreadora de acil (ACP). A ACP, uma proteína altamente conservada, substitui a CoA como a
entidade que se liga à cadeia de ácido graxo para seu alongamento. A estrutura dessa molécula está ilustrada na Figura 16.2 e
consiste em um dímero de grandes polipeptídeos idênticos dispostos em direções opostas. Cada monômero possui todas as
sete atividades enzimáticas e a ACP. Ele também possui um longo grupo panteteína que funciona como um “braço” flexível,
permitindo que a molécula que está sendo sintetizada esteja acessível a diferentes enzimas no complexo ácido graxo sintase. A
função de síntese de ácido graxo é compartilhada pelas duas cadeias polipeptídicas.
Fig. 16.2 Estrutura da ácido graxo sintase. A ácido graxo sintase é um dímero constituído de duas subunidades grandes dispostas
em direções opostas. Ela contém sete atividades enzimáticas distintas e uma proteína carreadora de acil (ACP). Cys, cisteína.
A ácido graxo sintase sintetiza a molécula de ácido graxo com até 16 carbonos de comprimento
A reação prossegue após uma ligação inicial do grupo cisteína (Cys-SH) com o acetil-CoA, uma reação catalisada pela
acetil transacilase ( Fig. 16.3). O malonil-CoA é então transferido pela malonil transacilase para o resíduo -SH do grupo
panteteína ligado à ACP da outra subunidade. Depois, a 3-cetoacil sintase (a enzima condensadora) catalisa a reação entre o
grupo acetil previamente acoplado e o resíduo de malonil, liberando CO 2 e formando o complexo 3-cetoacil – enzima. Isso
libera o resíduo de cisteína da cadeia 1 que se encontrava ocupado pelo acetil-CoA. O grupo 3-cetoacil posteriormente sofre
sequencialmente redução, desidratação e nova redução, formando um complexo acil–enzima saturado. A próxima molécula de
malonil-CoA desloca o grupo acil do grupo pantoteína-SH para o grupo cisteína recém-liberado, e a sequência de reação é
repetida por mais seis ciclos (sete ciclos no total). Uma vez que a cadeia de 16 carbonos (palmitato) é formada, o complexo
acil-enzima saturado ativa a tioesterase, liberando a molécula de palmitato do complexo enzimático. Os dois sítios -SH estão
agora livres, permitindo que um novo ciclo de síntese de palmitato seja iniciado.

Fig. 16.3 Reações catalisadas pela ácido graxo sintase. A síntese da cadeia de ácido graxo é iniciada por uma molécula de malonil-
CoA (C3) que reage com a primeira molécula de acetil-CoA (C2); isso produz uma molécula C4 (um carbono é perdido em forma de
CO 2 durante a condensação de malonil-CoA e acetil-CoA). Existem mais seis ciclos, cada um adicionando 2C à cadeia de ácido graxo
(sete ciclos no total), e o resultado é uma molécula de palmitato com 16 carbonos. NADPH, nicotinamida adenina dinucleotídeo
fosfato reduzida; Pan, panteteína.
*Essa reação ocorre uma vez que a cadeia de acil graxo de 16 carbonos esteja formada.
A síntese de uma molécula de palmitato requer 8 moléculas de acetil-CoA, 7 de ATP, 14 de NADPH e 14 H+:
Assim como o sistema da acetil-CoA carboxilase, a ácido graxo sintase também é regulada pelo fluxo de substrato (a
presença de açúcares fosforilados) através de um efeito alostérico e também por indução e repressão da enzima.
A alteração na quantidade de enzima é exercida pelo estado nutricional do indivíduo; consequentemente, esse é o
principal fator que controla a taxa de lipogênese. As taxas de síntese de ácido graxo são maiores quando um indivíduo segue
uma dieta de alto teor de carboidrato/baixo teor de gordura e são baixas durante jejum/inanição ou numa dieta de alto teor de
gordura. Situações em que há uma alta concentração sistêmica de ácidos graxos levam a uma marcante inibição da lipogênese.

A lançadeira de malato
A lançadeira de malato permite o recrutamento de unidades de 2 carbonos da mitocôndria para o citoplasma
A molécula primária necessária para a síntese de ácidos graxos é a acetil-CoA. No entanto, a acetil-CoA é gerada na
mitocôndria e não consegue atravessar livremente a membrana mitocondrial interna. Como mencionado anteriormente, a
biossíntese de ácido graxo ocorre no citosol. A lançadeira de malato é um mecanismo que permite a transferência de unidades
de 2 carbonos da mitocôndria para o citosol: ele envolve o antiporte malato-citrato ( Fig. 16.4). O piruvato derivado da
glicólise é descarboxilado em acetil-CoA na mitocôndria: subsequentemente ele reage com oxalacetato no ciclo do ácido
tricarboxílico (TCA) (Cap. 14) para formar o citrato. A translocação de uma molécula de citrato para o citosol por antiporte é
acompanhada pela transferência de uma molécula de malato para a mitocôndria. No citosol, o citrato, na presença de ATP e
CoA, é submetido a uma clivagem em acetil-CoA e oxalacetato pela citrato liase. Isso disponibiliza o acetil-CoA para
carboxilação em malonil-CoA e para a síntese de ácidos graxos. A síntese de ácidos graxos é também ligada ao metabolismo
da glicose através da via da pentose fosfato que é a maior fornecedora de NADPH necessário à lipogênese. Uma parte do
NADPH é também gerada pela descarboxilação do malato a piruvato, dependente de NADP + , pela enzima málica:
Fig. 16.4 A lançadeira de malato. A acetil-CoA é gerada na mitocôndria e não consegue atravessar a membrana mitocondrial. A
lançadeira de malato facilita o transporte das unidades de 2 carbonos das mitocôndrias para o citoplasma. A acetil-CoA é ressintetizada
no citoplasma e entra na lipogênese. Fru-6-P, Frutose-6-fosfato; Glc-6-P, Glicose-6-fosfato; NADH, nicotinamida adenina
dinucleotídeo (reduzido). (Fig. 9.7.)

ALONGAMENTO DO ÁCIDO GRAXO
O alongamento da cadeia de ácido graxo além de 16 carbonos requer um outro conjunto de enzimas.
O palmitato liberado da ácido graxo sintase se torna um substrato para a síntese de cadeias de ácidos graxos mais
longas, com exceção de alguns ácidos graxos essenciais (veja adiante). O alongamento da cadeia ocorre através da adição de
novos fragmentos de 2 carbonos derivados do malonil-CoA (Fig. 16.5). Esse processo ocorre no retículo endoplasmático por
ação de um outro complexo multienzimático – a ácido graxo alongase. As reações que ocorrem durante o alongamento da
cadeia são similares àquelas envolvidas na síntese de ácido graxo, com a exceção do ácido graxo, que é acoplado à CoA, em
vez da ACP.
Fig. 16.5 Alongamento de ácidos graxos. O alongamento de ácidos graxos ocorre no retículo endoplasmático e é efetuado por um
complexo multienzimático, a ácido graxo alongase.
Os substratos para a ácido graxo alongase citosólica são ácidos graxos saturados com cadeia contendo de 10 carbonos
para cima, e também ácidos graxos insaturados. Ácidos graxos de cadeia muito longa (22-24 carbonos) são produzidos no
cérebro, e o alongamento do estearil-CoA (C18) no cérebro aumenta rapidamente durante a mielinização, produzindo ácidos
graxos requeridos para a síntese de esfingolipídeos.
Os ácidos graxos também podem ser alongados na mitocôndria, onde outro sistema é utilizado: é NADH dependente e
usa acetil-CoA como fonte de fragmentos de dois carbonos. É simplesmente o reverso da β-oxidação (Cap. 15) e os
substratos para o alongamento de cadeia são ácidos graxos de cadeia média e curta contendo menos do que 16 átomos de
carbono. Durante o jejum e a estarvação, o alongamento de ácidos graxos é intensamente reduzido.

DESSATURAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS
Reações de dessaturação requerem oxigênio molecular
O corpo tem uma necessidade de ácidos graxos mono- e poli-insaturados, além dos ácidos graxos saturados. Alguns
destes precisam ser fornecidos através da alimentação; esses dois ácidos graxos insaturados, linoleico e linolênico, são
conhecidos como ácidos graxos essenciais (EFA; ver adiante). O sistema de dessaturação requer oxigênio molecular, NADH
e citocromo b 5 . O processo de dessaturação, assim como o de alongamento da cadeia, ocorre no retículo endoplasmático e
resulta na oxidação de ambos, ácido graxo e NADH (Fig. 16.6).
Fig. 16.6 Dessaturação de ácidos graxos. A dessaturação de ácidos graxos ocorre no retículo endoplasmático. A reação requer
oxigênio molecular, NADH 2, FADH 2 e citocromo b 5. cyt b 5, citocromo b 5; FAD, flavina adenina dinucleotídeo; FADH 2, flavina
adenina dinucleotídeo reduzido; Fe3+ , Íon férrico.
No homem, o sistema da desaturase é incapaz de introduzir duplas ligações entre átomos de carbono além do átomo de
carbono-9 e carbono ω (metil terminal). A maioria das dessaturações ocorre entre os átomos de carbono 9 e 10 (chamados
de dessaturações Δ 9 ), como, por exemplo, aquela com o ácido palmítico produzindo ácido palmitoleico (C-16:1, Δ 9 ) e aquela
com o ácido esteárico produzindo ácido oleico (C-18:1, Δ 9 ).

ÁCIDOS GRAXOS ESSENCIAIS
Os ácidos graxos ω-3 e ω-6 (ou seus precursores) devem ser fornecidos através da alimentação
Como discutido anteriormente, a desaturase humana é incapaz de introduzir duplas ligações além de C-9. Por outro lado,
dois tipos de ácidos graxos – aqueles contendo duplas ligações no terceiro carbono a partir do metil terminal (ácidos graxos
ω-3) e no sexto carbono a partir do metil terminal (ácidos graxos ω-6) – são necessários para a síntese de eicosanoides
(ácidos graxos C-20), precursores de moléculas importantes como prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. Portanto, os
ácidos graxos ω-3 e ω-6 (ou seus precursores) devem ser fornecidos através da alimentação. De fato, eles são obtidos pelo
consumo de óleos vegetais que contêm o ácido graxo ω-6, ácido linoleico (C-18:2, Δ 9,12 ) e o ácido graxo ω-3, ácido
linolênico (C-18:3, Δ 9,12,15 ). O ácido linoleico é convertido por uma série de reações de alongamento e dessaturação em
ácido araquidônico (C-20:4, Δ 5,8,11,14 ), o precursor da síntese de outros eicosanoides no homem. O alongamento e a
dessaturação do ácido linolênico produzem o ácido eicosapentaenoico (EPA; C-20:5, Δ 5,8,11,14,17 ), que é um precursor de
outra série de eicosanoides (Tabela 3.2).
ARMAZENAMENTO E TRANSPORTE DE ÁCIDOS GRAXOS: A SÍNTESE DE
TRIACILGLICERÓIS
Ácidos graxos, derivados da síntese endógena ou da alimentação, são armazenados e transportados como
triacilgliceróis
No fígado e no tecido adiposo, os triacilgliceróis são produzidos por uma via envolvendo o ácido fosfatídico como
intermediário (Fig. 16.7). A fonte de glicerol-fosfato é, no entanto, diferente nos dois tecidos. O próprio glicerol é a fonte de
ácido fosfatídico no fígado. Porém, no tecido adiposo, devido à falta de glicerol quinase, a glicose é a fonte indireta de
glicerol, com o metabólito glicolítico di-hidroxiacetona fosfato sendo o seu precursor imediato (Fig. 16.7). O armazenamento
de ácidos graxos no tecido adiposo ocorre, portanto, somente quando a glicólise está ativada, ou seja, no estado alimentado.

Fig. 16.7 Síntese do triacilglicerol. Os triacilgliceróis (triglicerídeos) são sintetizados no fígado e no tecido adiposo. A fonte de
glicerol-3-P é diferente nos dois tecidos. No fígado é o glicerol, mas o tecido adiposo não possui atividade de glicerol quinase. Neste, o
glicerol-3-P é formado a partir do intermediário da glicólise, di-hidroxiacetona fosfato.
Os triacilgliceróis produzidos no retículo endoplasmático liso do fígado não são armazenados ali, mas são conjugados
com colesterol, fosfolipídeos e apolipoproteínas (também sintetizadas no retículo endoplasmático) para serem secretados na
forma de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). As VLDL são então processadas no complexo de Golgi e
liberadas na corrente sanguínea para captação por outros tecidos.
Uma vez liberadas no sangue, as VLDL sofrem ação da lipoproteína lipase (LPL). Essa enzima é encontrada acoplada a
glicoproteínas da membrana basal do endotélio capilar e é ativa tanto sobre VLDL quanto quilomícrons, sendo o último
originado no intestino após a ingestão de alimentos ( Cap. 18). A natureza dessa enzima é diferente de tecido para tecido: a
isoenzima muscular possui um K m muito baixo para o substrato e, portanto, permite a utilização de ácidos graxos da VLDL,
para transdução de energia, mesmo em concentrações muito baixas. No adipócito, no entanto, a isoenzima possui um valor de
Km alto para o substrato e logo só é ativa em termos de captação de ácidos graxos pelo tecido adiposo, quando as
concentrações de VLDL e quilomícrons estão elevadas.
No estado alimentado, quando o tecido adiposo está ativamente captando ácidos graxos a partir de lipoproteínas e os
armazenando como triacilgliceróis, os adipócitos sintetizam LPL e a secretam nos capilares do tecido adiposo. Esse aumento
na síntese e secreção de LPL é estimulado pela alta razão de insulina:glucagon observada na alimentação. Níveis elevados de
insulina também estimulam a captação de glicose pelo tecido adiposo e promovem a glicólise. Isso tem como efeito líquido a
produção de quantidades aumentadas de glicerol, bem como facilita a síntese de triacilgliceróis no adipócito.

A insulina é um hormônio importante para a síntese e armazenamento de ácido graxo ( Fig. 16.8). Ela promove a
captação de glicose tanto no fígado quanto no tecido adiposo. No fígado, por aumentar os níveis de frutose-2,6-bifosfato, ela
estimula a glicólise, aumentando assim a produção de piruvato. Ao estimular a desfosforilação do complexo piruvato
desidrogenase e ativar essa enzima, a insulina promove a produção de acetil-CoA, estimulando assim o ciclo da TCA e
aumentando os níveis de citrato que, por sua vez, através da estimulação da acetil-CoA carboxilase, aumentam a taxa de
síntese de ácido graxo (Cap. 21).
Fig. 16.8 Transporte e armazenamento da gordura em resposta à alimentação. Uma refeição estimula a secreção de insulina, e a
insulina direciona o metabolismo de gorduras para a síntese e armazenamento. A insulina estimula a glicólise no fígado, aumentando
desse modo a produção de piruvato. Além disso, ela ativa o complexo piruvato desidrogenase (por desfosforilar a enzima) e, portanto,
promove a síntese de acetil-CoA a partir do piruvato. Isso estimula o ciclo do TCA e gera citrato. O citrato por sua vez estimula a
acetil-CoA carboxilase, aumentando a taxa de biossíntese de ácido graxo. DHAP, di-hidroxiacetona fosfato; Fru-1,6-BP, frutose-1,6bifosfato;
Glc-6-P, glicose-6-fosfato; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; TCA, ciclo do ácido tricarboxílico; VLDL,
lipoproteína de muito baixa densidade. (Veja detalhes no capítulo 18 sobre o metabolismo de lipoproteínas; compare também com a
Figura 21.11.)
MUDANÇAS NA EXPRESSÃO ENZIMÁTICA EM RESPOSTA A INGESTÃO DE ALIMENTO
REGULA O ARMAZENAMENTO DE SUBSTRATOS ENERGÉTICOS
O estado alimentado está associado com a indução de enzimas que aumentam a síntese de ácidos graxos no fígado. Um
grande grupo de enzimas são induzidas, incluindo aquelas envolvidas na glicólise, exemplo glicoquinase (forma hepática da
hexoquinase) e piruvato quinase, assim como enzimas ligadas à produção aumentada de NADPH (Glc-6-P desidrogenase, 6-
P-gluconato desidrogenase, e enzima málica). Além disso, existe expressão aumentada de citrato liase, acetil-CoA
carboxilase, ácido graxo sintase, e Δ 9 desaturase.
Além disso, no estado alimentado, existe concomitante uma repressão de enzimas chave envolvidas na gliconeogênese.
Fosfoenolpiruvato carboxiquinase, glicose-6-P fosfatase (Glc-6-P-ase), e algumas aminotransferases encontram-se reduzidas
em quantidade, ou por redução na síntese ou por aumento na degradação (Cap. 21).

REGULAÇÃO DOS ESTOQUES DE GORDURA CORPORAL TOTAL
O tecido adiposo é um órgão endócrino ativo
Já se sabe há muito tempo que um aumento no consumo de energia sem um aumento adequado no gasto de energia está
associado com a obesidade, a qual é caracterizada por uma maior adiposidade, tanto em termos de número de adipócitos
quanto de seu conteúdo de gordura. Está claro que o tecido adiposo, longe de ser um reservatório inerte, é hormonalmente
ativo. Hormônios como leptina, adiponectina e resistina (conhecidas conjuntamente como adipocinas), fatores de crescimento
como fator de crescimento do endotélio vascular e citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral α (TNF-α) e
interleucina 6 (IL-6) são todos produzidos por adipócitos (Cap. 22).
A quantidade de leptina presente no sangue é proporcional à quantidade de gordura corporal
A principal molécula que demonstrou, até agora, conter informações sobre os estoques de gordura em um indivíduo é a
leptina. Os níveis de leptina sinalizam a quantidade de tecido adiposo presente. Ela atravessa a barreira hematoencefálica,
reduz o apetite e leva a um aumento no gasto energético. Animais deficientes em leptina são obesos e letárgicos; a reposição
de leptina nesses animais reverte essas características. No entanto, a maioria de indivíduos obesos possui altos níveis de
leptina sem que isso limite seu peso. Eles parecem ser resistentes ao efeito da leptina no sistema nervoso central, e a
administração de leptina adicional não resulta na resolução das características clínicas e metabólicas da obesidade.
ESTILO DE VIDA E OBESIDADE
Um ex-soldado de infantaria do exército, de 48 anos de idade (altura 1,91 m), apresentou problemas de ganho de peso
nos últimos oito anos após sair do exército. No momento do seu afastamento da ativa, ele pesava 95 kg, mas no momento da
consulta pesava 193 kg. Sua ocupação atual era motorista de caminhão. Ele negou qualquer mudança na dieta desde que saiu
do exército, mas admitiu que pratica pouco ou nenhum exercício. Um questionamento detalhado indicou que sua dieta diária
fornecia de 12.600 a 16.800 kJ (3.000 e 4.000 kcal), com ingesta de gordura próxima dos 40%. O paciente foi inicialmente
colocado em uma dieta saudável, com ingesta de gordura reduzida para 35% do total de calorias. Aconselharam-no a se
exercitar e ele passou a nadar de três a quatro vezes por semana. Seu peso começou imediatamente a cair, rapidamente no
início e depois de 3-4 kg por mês, até se estabilizar em 145-150 kg. Ele foi colocado, então, em uma dieta rica em proteína, e
pobre em carboidrato e gordura, levando ao retorno da perda de peso que durou por mais um ano, resultando em um peso
final de 93 kg.
Comentário. A obesidade vem crescendo em prevalência em muitas partes do mundo. A obesidade clínica está
claramente definida em termos de altura e peso através do índice de massa corporal (IMC), que é calculado dividindo-se o
peso em quilogramas pelo quadrado da altura em metros (veja detalhes no capítulo 13):
Um IMC de 25-30 kg/m 2 é classificado como sobrepeso ou obesidade grau I, IMC >30 kg/m 2 é dito obesidade clínica
ou de grau II, e IMC >40 kg/m 2 é classificado como obesidade mórbida ou de grau III. Nosso paciente tinha um IMC de 53
no momento da consulta caindo para 26 após dieta prolongada. Se o consumo de energia exceder o gasto de energia por
tempo prolongado então haverá ganho de peso. A obesidade predispõe a várias doenças. A mais importante é diabetes
mellitus tipo 2: oitenta por cento dos casos desse tipo de diabetes estão associados com a obesidade. Entre outras doenças
associadas estão doença cardíaca coronariana, hipertensão, acidente vascular cerebral, artrite e doença de cálculos
vesiculares (Cap. 22).
Alguns agentes semelhantes a hormônios estão envolvidos nos estoques totais de gordura corporal
Os níveis de insulina também são afetados pela quantidade de gordura corporal, com o pâncreas endócrino secretando
maiores quantidades para compensar o fenômeno da resistência à insulina ( Cap. 21), que é observado particularmente na
obesidade abdominal. Há uma relação complexa entre insulina, peso e estoques de gordura: já se demonstrou que a insulina
possui um efeito supressor do apetite no sistema nervoso central, mas frequentemente causa ganho de peso em pessoas com
diabetes que iniciam tratamento com injeções de insulina. Fisiologicamente, a insulina inibe a lipólise, e suas ações são
influenciadas por outros hormônios liberados pelo tecido adiposo, como a adiponectina.
O número de hormônios e marcadores celulares envolvidos na integração do balanço energético e dos estoques de
tecido adiposo está aumentando e suas inter-relações são complexas ( Caps. 21 e 22). Isso é agravado pelo fato de esses
mecanismos fisiológicos se integrarem e poderem ser sobrepostos por fatores ambientais, sociais e comportamentais.

Resumo
A síntese e armazenamento de ácidos graxos são componentes essenciais da homeostase da energia do corpo.
A lipogênese ocorre no citosol. Sua etapa-chave é a reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase.
O alongamento da cadeia de ácido graxo (até um comprimento de 16 átomos de carbono) é realizado pela ácido graxo
sintase dimérica, que possui várias atividades enzimáticas. Ambas estão sujeitas a uma regulação complexa.
A lançadeira de malato facilita a transferência de unidades de 2 carbonos da mitocôndria para o citoplasma para serem
usadas na lipogênese.
O poder redutor na forma de NADPH é suprido pela via da pentose fosfato e também pela lançadeira de malato.
Os ácidos graxos insaturados essenciais são o ácido linoleico e linolênico. O ácido linoleico é convertido em ácido
araquidônico, que por sua vez serve como precursor de prostaglandinas.
Sinais de adiposidade são fornecidos pelas adipocinas, particularmente a leptina. A insulina também é importante para a
regulação da alimentação.
QUESTÕES DE APRENDIZADO
1. Descreva como uma cadeia crescente de ácidos graxos é transferida entre as subunidades da ácido graxo sintase.
2. Como os eicosanoides são sintetizados?
3. Explique por que a taxa de lipólise no estado de satisfação é baixa.
4. Qual o papel das adipocinas?
5. Descreva a etapa limitante da lipogênese e sua regulação.
6. Quais são as fontes de acetil-CoA para a síntese de ácido graxo?
7. Compare e contraste a lipogênese e a lipólise.
Leituras sugeridas
Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. 2002;346:1221-1231.
Lenz A, Diamond FB. Obesity: the hormonal milieu. 2008;15:9-20.
Wynne K, Stanley S, McGowan B, Bloom S. Apetite control. 2005;184:291-318.