Access to cataract surgery in public and private health systems ...

ISSN 0004-2749

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A r q u i v o s B r a s i l e i r o s d e

PUBLICAÇÃO OFICIAL DO CONSELHO BRASILEIRO DE OFTALMOLOGIA

SETEMBRO/OUTUBRO 2011

74 05

Access to cataract surgery in

public and private health systems

Effect of corneal epithelium

on ultraviolet-A and riboflavin

absorption

Ocular surface adverse effects

of ambient levels of air pollution

Color Doppler imaging

INDEXADA NAS BASES DE DADOS

MEDLINE | EMBASE | ISI | SciELO

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DUO-TRAVATAN ® ESTÁ CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA À TRAVOPROSTA OU QUALQUER OUTRO INGREDIENTE DO

PRODUTO. E PACIENTES EM USO DE DUO-TRAVATAN ® PODEM APRESENTAR INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA COM OS DIGITÁLICOS E ANTAGONISTAS DO CÁLCIO: O

USO CONCOMITANTE DE AGENTES BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS COM DIGITÁLICOS E ANTAGONISTAS DO CÁLCIO PODE TER UM EFEITO ADITIVO

PROLONGANDO O TEMPO DA CONDUÇÃO ATRIOVENTRICULAR.

DUO-TRAVATAN ® (travoprosta 0,004% timolol 0,5% maleato) Solução Oftálmica Estéril. USO ADULTO. INDICAÇÕES: é indicado para a redução da pressão intra-ocular elevada em pacientes com

glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular, nos quais a terapia com um único agente não é suficiente para reduzir a pressão intra-ocular. CONTRAINDICAÇÕES: é contraindicado para pacientes com

hipersensibilidade conhecida à travoprosta, timolol, cloreto de benzalcônio ou qualquer outro ingrediente deste produto. DUO-TRAVATAN Solução Oftálmica também é contraindicado em pacientes com

asma brônquica, histórico de asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica severa, bradicardia sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro grau, insuficiência cardíaca manifesta ou choque

cardiogênico. POSOLOGIA: A dose recomendada é uma gota no(s) olho(s) afetado(s) uma vez por dia pela manhã ou à noite. ADVERTÊNCIAS: Existem relatos de que travoprosta e outros análogos da

prostaglandina causam alterações nos tecidos pigmentados. As alterações relatadas com maior freqüência foram aumento na pigmentação da íris e tecido periorbital (pálpebra) e aumento na pigmentação

e crescimento de cílios. Reações respiratórias severas e reações cardíacas, incluindo morte por broncospasmo em pacientes com asma e raramente morte associada a insuficiência cardíaca foram relatadas

após a administração sistêmica ou oftálmica de maleato de timolol. Insuficiência Cardíaca: A ação de bloqueador de receptor beta-adrenérgico pode precipitar insuficiência mais severa. Ao primeiro sinal ou

sintoma de insuficiência cardíaca, interromper o uso de DUO-TRAVATAN. Doença pulmonar obstrutiva: Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (ex.: bronquite crônica, enfisema) de intensidade

leve ou moderada, doença broncospástica ou histórico de doença broncospástica não devem, em geral, ser tratados com beta-bloqueadores ou produtos que contenham beta-bloqueadores, incluindo

DUO-TRAVATAN Solução Oftálmica. Cirurgia: Pode ocorrer o aumento do risco da anestesia geral em procedimentos cirúrgicos com hipotensão severa prolongada durante a anestesia e dificuldade de

reiniciar e manter o batimento cardíaco. Diabetes Mellitus: Pode ocorrer mascaramento dos sinais e sintomas da hipoglicemia aguda, devendo ser administrados com cuidado em pacientes diabéticos.

Tireotoxicose: Pacientes com suspeita de desenvolver tireotoxicose devem ser cuidadosamente controlados para evitar a retirada abrupta dos agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, a qual pode precipitar

uma crise de tireotoxicose. PRECAUÇÕES: Casos de ceratite bacteriana têm sido associados com o uso de frascos dose-múltipla de produtos oftálmicos tópicos. DUO-TRAVATAN Solução Oftálmica deve

ser usado com precaução em pacientes com inflamação intra-ocular ativa (irite/uveíte). Edema macular, incluindo edema macular cistóide, tem sido relatado durante o tratamento com análogos da

prostaglandina F2a principalmente em pacientes afácicos, pseudofácicos com ruptura de cápsula posterior devendo ser usado com precaução nestes pacientes. DUO-TRAVATAN Solução Oftálmica não foi

avaliado no tratamento do glaucoma de ângulo estreito, glaucoma inflamatório ou neovascular. Foi relatado descolamento de coróide após cirurgia filtrante com a administração de terapia aquosa supressora

(ex.: Timolol). Não existem estudos adequados em mulheres grávidas. DUO-TRAVATAN Solução Oftálmica deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial

para o feto. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos: Pacientes em tratamento com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos por via oral e DUO-TRAVATAN Solução

Oftálmica devem ser observados quanto aos potenciais efeitos aditivos dos beta-bloqueadores. O uso concomitante de dois agentes bloqueadores beta-adrenérgicos de uso tópico não é recomendado.

Antagonistas do cálcio: Cuidados devem ser tomados (ou evitar) na co-administração de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos e antagonistas do cálcio orais ou intravenosos. Depletores de catecolaminas:

Tratamento com depletores de catecolaminas, tal como reserpina, devem ser feitos atentamente devido ao possível efeito aditivo. Quinidina: Há casos de bloqueio beta sistêmico potencializado (ex.:

batimento cardíaco diminuído) pelo tratamento combinado de quinidina e timolol. Clonidina: Pode ocorrer exacerbação da hipertensão rebote após a retirada da clonidina. Epinefrina injetável: Risco de

anafilaxia. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO. Idosos: Não foram observadas diferenças na eficácia e segurança entre pacientes idosos e outros pacientes. Crianças: A segurança

e a eficácia não foram estabelecidas para pacientes pediátricos. Lactantes: humano. O maleato de timolol foi detectado no leite humano após a administração oral e oftálmica, mas não se sabe sobre a

excreção pelo leite com o Travoprosta. Deve-se decidir suspender a amamentação ou o uso do produto devido ao risco de efeitos colaterais no lactente. REAÇÕES ADVERSAS: O evento adverso ocular

mais comum em estudos clínicos controlados com DUO-TRAVATAN Solução Oftálmica foi hiperemia ocular, relatada em 13 a 15 % dos pacientes. Aproximadamente 2% dos pacientes interromperam a

terapia devido à hiperemia conjuntival. Os eventos adversos oculares relatados com incidência de 5 a 10 % incluíram diminuição da acuidade visual, olho seco, desconforto ocular, sensação de corpo

estranho, crescimento de cílios e fotofobia. Outros eventos relatados em freqüência menor são: visão borrada, conjuntivite, mancha na córnea, “flare”, ceratite, distúrbios na pálpebra, dor e prurido, artralgia,

artrite, bronquite, síndrome do resfriado, dor de cabeça, hipertensão, infecção, dor e infecção do trato urinário. SUPERDOSE: Não há dados disponíveis sobre a superdose das soluções de DUO-TRAVATAN

ou TRAVATAN em humanos. Há casos de superdose inadvertida com a solução oftálmica de timolol, resultando em efeitos sistêmicos similares aqueles observados com os agentes bloqueadores

beta-adrenérgicos sistêmicos, tais como: vertigem, dor de cabeça, falta de ar, bradicardia, brocospasmo e parada cardíaca. Um estudo com pacientes com insuficiência renal mostrou que timolol não é

prontamente dialisado após a administração oral. MS 1.0023.0266.001-3. Venda sob prescrição médica.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS,

O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

DTV10502JAi-A XXX

© 2011 Novartis. Novembro/2011

LANÇAMENTO

Referências bibliográficas: 1. Proksch J and Ward K. Ocular Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Besifloxacin,Moxifloxacin, and Gatifloxacin Following Topical Administration to Pigmented Rabbits. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. Volume 26,

Topical Administration to Rabbits, Monkeys, and Humans. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. Volume 25, Number 4, 2009; pages 1-9. 4. Torkildsen, G; Proksch, J. et al. Concentrations of besifloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in human conjunctiva

Besivance ® (cloridrato de besifloxacino - suspensão oftálmica estéril 0,6%: um frasco conta-gotas com 5 mL): Reg. MS – 1.1961.0017.001-1. Indicações: Besivance ® é indicado para o tratamento de conjuntivite

tratamento com Besivance ® . Gravidez e amamentação: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Deve-se ter cautela quando Besivance ®

ao dia, por 5 dias, podendo ser estendido para 7 dias conforme critério médico. Usar Besivance ® exclusivamente nos olhos. Reações Adversas (1-2%): vermelhidão na conjuntiva, visão embaçada, dor ocular,

contraindicado a pacientes com alergia ao besifloxacino ou a antibióticos semelhantes ao besifloxacino ou a qualquer um dos

subconjuntival, nem deve ser introduzido diretamente na câmara anterior do olho. Interações medicamentosas: não foram observadas

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso,

Responsável Técnico: Ana Paula Ganzer, CRF/RS – 9663. Material de distribuição exclusiva a profissionais habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Out/2011

TECNOLOGIA PARA A EFICÁCIA. 1-3

Fluorquinolona desenvolvida com DuraSite ® :

uma nova tecnologia que aumenta o tempo

de permanência sobre a superfície ocular,

proporcionando mais tempo de eficácia 1-5

Number 5, 2010; pages 1-10. 2. Friedlander MH, Protzko E. Clinical development of 1% azithromycin in Durasite, a topical azalide anti-infective for ocular surface therapy. Clin Ophthalmol 2007;1:3-10. 3. Proksch et col. Ocular Pharmacokinetics of Besifloxacin Following

after topical ocular administration. Clinical Ophthalmology 2010: 4; pages 331-341. 5. Friedlander MH, Protzko E. Clinical development of 1% azithromycin in Durasite, a topical azalide anti-infective for ocular surface therapy. Clin Ophthalmol 2007;1:3-10.

bacteriana causada por bactérias sensíveis ao besifloxacino. Lentes de contato: os pacientes não devem usar lentes de contato se apresentarem sinais ou sintomas de conjuntivite bacteriana ou durante o

for administrado a mulheres que estejam amamentando. Uso em crianças: Besivance ® é indicado a crianças a partir de 1 ano de idade. Posologia: instilar uma gota de Besivance ® no(s) olho(s) afetado(s) 3 vezes

irritação ocular, prurido ocular e dor de cabeça. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA.” Contraindicações: Besivance ® é

componentes da fórmula. Precauções e advertências: Besivance ® é somente para uso tópico oftálmico e não deve ser injetado por via

interações medicamentosas nos estudos clínicos realizados com Besivance ® .

informe ao seu médico. Informações adicionais disponíveis à classe médica mediante solicitação à BL Indústria Ótica Ltda., localizada à Rua Dona Alzira, 139, CEP 91110-010, Porto Alegre/RS.

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ao dia, no(s) olho(s) afetado(s).

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3mL para

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de tratamento

(114 gotas) 2

Contraindicações: Este produto é contraindicado para pessoas que apresentam hipersensibilidade (alergia)

a bimatoprosta ou a outros componentes da fórmula.

Interações medicamentosas: Não são previstas interações entre LUMIGAN ® RC e outros medicamentos.

Referências Bibliográficas: 1. EGS Guidelines, III Edition, 2008. 2. LUMIGAN ® RC 0,01% - Bula do produto. Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda. - 02/2011. 3. Katz LJ, et al. Twelve-Month,

Randomized, Controlled Trial of Bimatoprost 0.01%, 0.0125%, and 0.03% in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension. American Journal of Ophthalmology 2009; 149(4):661-671.

LUMIGAN ® RC (bimatoprosta 0,01%) USO ADULTO. Indicações: LUMIGAN ® RC é indicado para o tratamento e prevenção do aumento da pressão dentro dos olhos em pacientes com

glaucoma de ângulo aberto, glaucoma de ângulo fechado em pacientes submetidos previamente a iridotomia e hipertensão ocular. Advertências/Precauções: tem sido relatadas

alterações de pigmentos dos tecidos com a utilização de solução oftálmica de bimatoprosta. Os relatos mais freqüentes têm sido os escurecimentos da íris, das pálpebras e cílios.

Houve relatos de ceratite bacteriana associada com o uso de recipientes de doses múltiplas de produtos oftálmicos de uso tópico. Gravidez e Lactação: não foram realizados estudos

controlados em gestantes. LUMIGAN ® RC apenas deve ser utilizado em gestantes se os potenciais benefícios para a mãe justificarem os potenciais riscos para o feto. Posologia e

modo de usar: você deve aplicar o número de gotas da dose recomendada pelo seu médico em um ou ambos os olhos. A dose usual é de 1 gota aplicada no(s) olho(s) afetado(s),

uma vez ao dia, (de preferência à noite), com intervalo de aproximadamente 24 horas entre as doses. A dose não deve exceder a uma dose única diária, pois foi demonstrado que

administração mais freqüente pode diminuir o efeito do medicamento sobre a pressão intra-ocular elevada. Reações adversas oculares relatadas mais comumente com LUMIGAN ®

RC por ordem de freqüência foram: Reação muito comum (> 10%): hiperemia conjuntival. A hiperemia conjuntival ocorre geralmente nos primeiros dias de tratamento, sendo

transitória. Reação comum (>1% e < 10%): coceira nos olhos, dor ocular, irritação ocular, crescimento e escurecimento dos cílios, escurecimento da pele ao redor dos olhos ente

outros. Reg. ANVISA/MS - 1.0147.0155 - Farm. Resp.: Dra. Flávia Regina Pegorer CRF-SP nº 18.150 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consultar a

bula completa do produto. Fabricado por ALLERGAN PRODUTOS FARMACÊUTICOS LTDA: Av. Guarulhos, 3272 - CEP 07030-000 – Guarulhos/SP - CNPJ nº 43.426.626/0009-24

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CONTRAINDICAÇÕES: o produto está contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: não se conhecem interações medicamentosas.

“LACRIFILM ® É UM MEDICAMENTO. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. PROCURE O MÉDICO E O FARMACÊUTICO. LEIA A BULA.”

Referências Blibiográficas: 1) Bula de Lacrifilm. 2) Noecker R. Ophthalmic preservatives: considerations for long-term use in patients with dry eye or glaucoma. Rev Ophthalmol 2001; June: 1-10. 3)Chalmers RL. Hydrogen peroxide in anterior segment physiology: a literature review. Optom Vis Sci 1989;66:796-803.7.

LACRIFILM ® (carmelose sódica). FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO: Solução oftálmica estéril - frasco contendo 15 ml. COMPOSIÇÃO: Cada ml da solução oftálmica contém carmelose sódica 5 mg. Veículo: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico, perborato de sódio,

ácido bórico, água purificada estéril. INDICAÇÕES: Para uso como lágrima artificial e como lubrificante nos casos de “olho seco”. Para reumidificar e lubrificar as lentes de contato gelatinosas durante o uso. CONTRAINDICAÇÕES: O produto está contraindicado em pacientes com história de

hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula. POSOLOGIA: Instilar 1 ou 2 gotas no(s) olhos(s) afetado(s) sempre que necessário, ou de acordo com orientação médica. Reg. MS 1.0497.1289. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

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PUBLICAÇÃO OFICIAL DO

CONSELHO BRASILEIRO

DE OFTALMOLOGIA

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Publicação ininterrupta desde 1938

ISSN 0004-2749

(Versão impressa)

ISSN 1678-2925

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Periodicidade: bimestral Arq Bras Oftalmol. São Paulo, v. 74, n. 5, p. 315-386, set./out. 2011

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Pilar Gomez de Liaño (Espanha)

Richard L. Abbott (E.U.A.)

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ABO – ARQUIVOS BRASILEIROS DE OFTALMOLOGIA • PUBLICAÇÃO BIMESTRAL DO CONSELHO BRASILEIRO DE OFTALMOLOGIA (CBO)

Redação: R. Casa do Ator, 1.117 - 2º andar - Vila Olímpia - São Paulo - SP - CEP 04546-004

Fone: (55 11) 3266-4000 - Fax: (55 11) 3171-0953 - E-mail: abo@cbo.com.br - Home-page: www.scielo.br/abo

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Membros do CBO: Distribuição gratuita.

Editor: Wallace Chamon

Revisão Final: Paulo Mitsuru Imamura

Não Membros: Assinatura anual: R$ 500,00

Fascículos avulsos: R$ 80,00

Foreign: Annual subscription: US$ 200.00

Single issue: US$ 40.00

Gerente Comercial: Mauro Nishi

Secretaria Executiva: Claudete N. Moral

Claudia Moral

Editoria Técnica: Edna Terezinha Rother

Maria Elisa Rangel Braga

Capa: Ipsis

Publicação:

Divulgação:

Tiragem:

Ipsis Gráfica e Editora S.A.

Conselho Brasileiro de Oftalmologia

7.900 exemplares

Imagem da capa: Tomografia de Coerência Óptica (OCT) de segmento anterior de paciente no pós-operatório de

implante de ceratoprótese. Nota-se a presença da prótese bem coaptada ao tecido corneano. Autores da Fotografia:

M. Soledad Cortina e Jose de La Cruz (Department of Ophthalmology & Visual Sciences, College of Medicine, University

of Illinois at Chicago - UIC).


CONSELHO BRASILEIRO

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Literatura Latino-americana

em Ciências da Saúde

DIRETORIA DO CBO - 2011-2013

Marco Antônio Rey de Faria (Presidente)

Milton Ruiz Alves (Vice-Presidente)

Carlos Heler Ribeiro Diniz (1º Secretário)

Nilo Holzchuh (Secretário Geral)

Mauro Nishi (Tesoureiro)

SOCIEDADES FILIADAS AO CONSELHO BRASILEIRO DE OFTALMOLOGIA

E SEUS RESPECTIVOS PRESIDENTES

Centro Brasileiro de Estrabismo

Maria de Lourdes Fleury F. Carvalho Tom Back

Sociedade Brasileira de Administração em Oftalmologia

Mário Ursulino M. Carvalho

Sociedade Brasileira de Catarata e Implantes Intra-Oculares

Leonardo Akaishi

Sociedade Brasileira de Cirurgia Plástica Ocular

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Sociedade Brasileira de Ecografia em Oftalmologia

Norma Allemann

Sociedade Brasileira de Glaucoma

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Sociedade Brasileira de Laser e Cirurgia em Oftalmologia Caio Vinicius Saito Regatieri

Sociedade Brasileira de Lentes de Contato, Córnea e Refratometria César Lipener

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Sociedade Brasileira de Visão Subnormal

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Apoio:


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Periodicidade: bimestral Arq Bras Oftalmol. São Paulo, v. 74, n. 5, p. 315-386, set./out. 2011

SUMÁRIO | CONTENTS

EDITORIAL | EDITORIAL

319 Neste fascículo do ABO

In this issue of ABO

Wallace Chamon

321 In this issue of ABO

Neste fascículo do ABO

Wallace Chamon

ARTIGOS ORIGINAIS | ORIGINAL ARTICLES

323 Dificuldades de acesso ao tratamento de pacientes com indicação de cirurgia de catarata nos

Sistemas de Saúde Público e Privado

Difficulties in access to treatment for patients undergoing cataract surgery in public and private health systems

Newton Kara-Júnior, Roberto Dellapi Jr., Rodrigo França de Espíndola

326 Color Doppler imaging of the ophthalmic artery in patients with chronic heart failure

Ultrassonografia Doppler em cores da artéria oftálmica em pacientes com insuficiência cardíaca crônica

Daniela B. Almeida-Freitas, Daniel Meira-Freitas, Luiz Alberto Soares de Melo Jr., Augusto Paranhos Jr., Wagner Iared, Sergio Ajzen

330 Aspectos psicossociais envolvidos na reabilitação de pacientes com cavidade anoftálmica:

implicações do uso de prótese ocular

Psychosocial aspects in the rehabilitation of patients with anophthalmic socket: implications of the use of ocular prosthesis

Douglas Rangel Goulart, Elizabeth Queiroz, Aline Úrsula Rocha Fernandes, Luciana Martins de Oliveira

335 Alterações retinianas apresentadas em pacientes portadores de hemoglobinopatia falciforme atendidos

em um Serviço Universitário de Oftalmologia

Retinal manifestations in patients with sickle cell disease referred to a University Eye Hospital

Luiz Guilherme Azevedo de Freitas, David Leonardo Cruvinel Isaac, William Thomas Tannure, Elisa Vieira da Silva Lima, Murilo Batista Abud,

Renato Sampaio Tavares, Clovis Arcoverde de Freitas, Marcos Pereira de Ávila

338 Comparação do efeito antiangiogênico do ranibizumab e do bevacizumab in vitro

Comparison of anti-angiogenic effect in vitro between ranibizumab and bevacizumab

Alexandre Cupello Souto, Juliana Terzi Maricato, Priscila Martins Andrade Denapoli, Juliana Maria Ferraz Sallum, Sang Won Han

343 Treatment of diffuse diabetic maculopathy with intravitreal triamcinolone and laser photocoagulation:

randomized clinical trial with morphological and functional evaluation

Tratamento da maculopatia diabética difusa com triancinolona intravítrea e fotocoagulação a laser: ensaio clínico randomizado

com avaliação morfofuncional

Alberto Luiz Gil, Mirela Jobim de Azevedo, Giovani Generali Tomasetto, Carlos Henrique Gervini Muniz, Jacó Lavinsky

348 Effect of corneal epithelium on ultraviolet-A and riboflavin absorption

Efeito do epitélio na absorção corneana de raios ultravioleta-A e riboflavina

Katia Mantovani Bottós, Paulo Schor, Juliana L. Dreyfuss, Helena Bonciani Nader, Wallace Chamon

352 Estudo de toxicidade retiniana após injeções intravítreas seriadas de infliximabe em olhos de coelhos

A safety study of retinal toxicity after serial intravitreal injections of infliximab in rabbits eyes

Alan Ricardo Rassi, Moacyr Pezati Rigueiro, David Leonardo Cruvinel Isaac, Letícia Dourado, Murilo Batista Abud, Éricka Campos Freitas,

Luciana Barbosa Carneiro, Marcos Pereira de Ávila

357 Perfil dos portadores de cavidade anoftálmica - estudo na Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP

Profile of patients with anophthalmic cavity - study at Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP

Silvia Narikawa, Kryscia Leiko Natsuaki, Juliana Fruet, Carlos Roberto Padovani, Silvana Artioli Schellini

361 Análise discriminante dos pacientes portadores de glaucoma primário de ângulo aberto através do exame

de Doppler colorido e do campo visual

Discriminant analysis of patients with primary open-angle glaucoma by color Doppler exam and visual field

Maria Helena Mandello Carvalhães Ramos, Olivier Bergés, João Antonio Prata Jr., Norma Allemann

RELATOS DE CASOS | CASE REPORTS

365 Carcinoma de Meibômio como segundo tumor em portadores de retinobastoma: relato de dois casos

Eyelid tumor in anophthalmic socket due to retinoblastoma: report of two cases

Silvia Narikawa, Mariângela Esther Alencar Marques, Silvana Artioli Schellini

368 Long term follow-up of acute multifocal hemorrhagic retinal vasculitis (Blumenkranz syndrome): case report

Síndrome de vasculite retiniana hemorrágica multifocal aguda (síndrome de Blumenkranz) com seguimento a longo prazo: relato de caso

Miguel Hage Amaro, Aaron Brock Roller, Cesar Tavares Motta, Mario Martins dos Santos Motta

371 Terapia antiangiogênica associada à fotocoagulação a laser no tratamento de membrana neovascular sub-retiniana:

relato de caso

Anti-angiogenic therapy associated with laser photocoagulation in the treatment of subretinal neovascular membrane: case report

José Alexandre Bastos Pereira, Isabela Soutello Camarota

374 Primary localized amyloidosis presenting as diffuse amorphous calcified mass in both orbits: case report

Amiloidose primária localizada se apresentando como massa tumoral amorfa e calcificada em ambas as órbitas: relato de caso

Allan Christian Pieroni Gonçalves, Rodrigo Bernal da Costa Moritz, Mário Luiz Ribeiro Monteiro

ARTIGOS DE REVISÃO | REVIEW ARTICLES

377 Ocular surface adverse effects of ambient levels of air pollution

Efeitos adversos na superfície ocular relacionados à poluição ambiental

André Augusto Miranda Torricelli, Priscila Novaes, Monique Matsuda, Milton Ruiz Alves, Mário Luiz Ribeiro Monteiro

CARTAS AO EDITOR | LETTERS TO THE EDITOR

382 Horizontal effect of the surgical weakening of the oblique muscles

Efeito horizontal do debilitamento cirúrgico dos músculos oblíquos

Carlos Souza-Dias

383 INSTRUÇÕES PARA OS AUTORES | INSTRUCTIONS TO AUTHORS




WALLACE CHAMON

Esse fascículo do ABO traz interessantes artigos epidemiológicos, de pesquisa básica, novas tecnologias e

estudos clínicos randomizados.

Kara-Júnior e seus colaboradores (1) apresentaram os resultados de questionário aplicado a mais de 600

pacientes atendidos em uma campanha para realização de cirurgias de catarata na cidade de São Paulo. O

estudo demonstrou uma triste realidade em relação a pacientes excluídos do atendimento oftalmológico

completo. Quase a metade de todos os pacientes entrevistados não conseguiram ter acesso à cirurgia de

catarata antes da campanha, seja por terem abandonado o atendimento público gratuito em consequência à

longa fila de espera ou por não terem conseguido marcar a cirurgia (19%), ou por não disporem de recursos

para arcar com os custos associados à cirurgia realizada por meio de convênios médicos ou atendimentos

particulares (29%). Os custos informados pelos pacientes que não haviam procurado o serviço público variaram

de R$ 1.000 a mais de R$ 4.000,00. Os autores enfatizaram acertadamente nas suas conclusões “a necessidade

de continuar a realização de campanhas comunitárias para atender a população que não teria como acessar a

cirurgia por meios convencionais”. Creio ainda que cabe alertar que, apesar das campanhas serem indispensáveis

no momento atual da saúde pública brasileira, devemos ter em mente que, idealmente, o acesso ao

atendimento médico deveria ser possível à toda a população sem a necessidade da criação de campanhas

específicas.

Pacientes com cavidades anoftálmicas foram avaliados em dois artigos (2,3) . Narikawa e colaboradores (2)

analisaram retrospectivamente o perfil epidemiológico de 107 pacientes com cavidade anoftálmica em um

serviço de referência no interior do estado de São Paulo, detectando o trauma como a etiologia mais frequente,

principalmente em homens. Em outro estudo, realizado no Distrito Federal, Goulart e colaboradores (3) avaliaram

os aspectos psicossociais envolvidos na reabilitação de pacientes com cavidade anoftálmica. No seu estudo,

que avaliou 44,4% dos pacientes portadores de cavidade anoftálmica desde 2004, também foi indicado o

trauma como a causa mais frequente. Nesta amostra, um terço dos pacientes afirmou que a perda ocular

influenciou de maneira negativa a sua rotina de vida.

Vários artigos epidemiológicos, clínicos e de pesquisa básica abordaram aspectos retinianos. Em mais um

estudo epidemiológico, avaliando pacientes com doença falciforme, Freitas e colaboradores (4) demonstraram

que o exame oftalmologico de rotina pode, em casos específicos, estabelecer suspeita clínica da doenças

sistêmicas. Gil e colaboradores (5) realizaram ensaio clínico randomizado duplo cego, para comparar, através

de avaliação morfofuncional, o tratamento do edema macular difuso diabético com triancinolona intravítrea

e fototerapia a laser. Vinte e um olhos de 14 pacientes foram alocados aleatoriamente em cada um dos grupos.

Apesar da injeção intravítrea ter levado à diminuição da espessura retiniana medida por OCT, o estudo não

demonstrou diferenças funcionais entre os exames iniciais a após 3 meses de tratamento em nenhum dos dois

grupos. Em um estudo de pesquisa básica, estudando uma promissora droga anti-inflamatória para uso

intravítreo, Rassi e colaboradores (6) demonstraram que o infliximab pode ser usado repetidamente por duas

ou três vezes, com mínima toxicidade retiniana em coelhos. Em mais um estudo comparando a ação do

ranibizumab e o bevacizumab “in vitro”, Souto e colaboradores (7) demonstraram efeito maior do primeiro em

culturas de células endoteliais venosas de cordão umbilical humano.

Bottós e colaboradores (8) abordaram, por meio de pesquisa básica inédita, uma questão muito atual sobre

a promoção de ligações covalentes no colágeno corneano (Crosslinking - CXL): a influência da manutenção do

epitélio corneano na eficácia do CXL. Nessa abordagem original os autores detectaram que a manutenção do

epitélio não interfere na transmissão da luz ultravioleta ao estroma corneano, mas interfere na absorção da

riboflavina pelo mesmo. Este estudo abre espaço para pesquisas futuras na utilização transepitelial de drogas

promotoras de ligações covalentes que ultrapassem a barreira epitelial.

Dois estudos utilizaram a ultrassonografia ocular associada à tecnologia Doppler para avaliação de fluxos

sanguíneos oftalmológicos na artéria oftálmica (9) assim como na artéria central da retina e nas artérias ciliares

Submitted for publication: November 25, 2011

Accepted for publication: November 25, 2011

Physician, Department of Ophthalmology, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São

Paulo (SP), Brazil and Visiting Professor, Department of Ophthalmology & Visual Sciences,

College of Medicine, University of Illinois at Chicago (UIC) - Chicago (IL), EUA.

Funding: No specific financial support was available for this study.

Disclosure of potential conflicts of interest: W.Chamon, None.

Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):319-20

319

NESTE FASCÍCULO DO ABO

curtas posteriores (10) . Almeida-Freitas e colaboradores (9) avaliaram o fluxo da artéria oftálmica em 18 pacientes

com insuficiência cardíaca e 21 controles, demonstrando diferenças entre os grupos na velocidade diastólica

e no índice de resistência arterial. Ramos e colaboradores (10) utilizaram a mesma tecnologia para estudar a

artéria central da retina e as artérias ciliares curtas posteriores em 36 pacientes portadores de glaucoma e 20

controles. Nesse estudo, os dados foram associados aos resultados de campimetria visual demonstrando que,

conjuntamente, esses dados têm sensibilidade de 90% para o diagnóstico de glaucoma.

Torricelli e colaboradores (11) escrevem interessantíssimo artigo de revisão sobre um problema que cada

vez mais afeta a população urbana mundial: poluição ambiental. O manuscrito aborda a literatura pertinente

e conclui que, apesar de existirem muitos estudos sobre os efeitos da poluição sobre o sistema respiratório,

a literatura é escassa em relação a trabalhos abordando as alterações oculares relacionadas à poluição ambiental.

REFERÊNCIAS

1. Kara-Júnior N, Dellapi Jr. R, Espindola RF. Dificuldades de acesso ao tratamento de

pacientes com indicação de cirurgia de catarata nos sistemas de saúde público e privado.

Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):323-5.

2. Narikawa S, Natsuaki KL, Fruet J, Padovani CR, Schellini SA. Perfil dos portadores de

cavidade anoftálmica - estudo na Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP. Arq Bras

Oftalmol. 2011;74(5):357-60.

3. Goulart DR, Queiroz E, Fernandes AUR, Oliveira LM. Aspectos psicossociais envolvidos na

reabilitação de pacientes com cavidade anoftálmica: implicações do uso de prótese

ocular. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):330-4.

4. Freitas LGA, Isaac DLC, Tannure WT, Lima EVS, Abud MB, Tavares RS, Freitas CA, Ávila MP.

Alterações retinianas apresentadas em pacientes portadores de hemoglobinopatia

falciforme atendidos em um serviço universitário de oftalmologia. Arq Bras Oftalmol.

2011;74(5):335-7.

5. Gil AL, Azevedo MJ, Tomasetto GG, Muniz CHG, Lavinsky J. Treatment of diffuse diabetic

maculopathy with intravitreal triamcinolone and laser photocoagulation: randomized

clinical trial with morphological and functional evaluation. Arq Bras Oftalmol. 2011;

74(5):343-7.

6. Rassi AR, Rigueiro MP, Isaac DLC, Dourado L, Abud MB, Freitas EC, Carneiro LB, Ávila MP.

Estudo de toxicidade retiniana após injeções intravítreas seriadas de infliximabe em olhos

de coelhos. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):352-6.

7. Souto AC, Maricato JT, Denapoli PMA, Sallum JMF, Han SW. Comparação do efeito antiangiogênico

do ranibizumab e do bevacizumab in vitro. Arq Bras Oftalmol. 2011; 74(5):338-42

8. Bottós KM, Schor P, Dreyfuss JL, Nader HB, Chamon W. Effect of corneal epithelium on

ultraviolet-A and riboflavin absorption. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):348-51.

9. Almeida-Freitas DB, Meira-Freitas D, Melo Jr. LAS, Paranhos JR. A, Iared W, Ajzen S. Color

Doppler imaging of the ophthalmic artery in patients with chronic heart failure. Arq Bras

Oftalmol. 2011;74(5):326-9.

10. Ramos MHMC, Bergés O, Prata Jr. JA, Allemann N. Análise discriminante dos pacientes

portadores de glaucoma primário de ângulo aberto através do exame de Doppler colorido

e do campo visual. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):361-4.

11. Torricelli AAM, Novaes P, Matsuda M, Alves MR, Monteiro MLR. Ocular surface adverse

effects of ambient levels of air pollution. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):377-82.

320 Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):319-20




WALLACE CHAMON

This issue of ABO brings interesting articles in epidemiology, basic research, new technologies and randomized

clinical trials.

Kara-Júnior and his colleagues (1) presented the results of a questionnaire administered to more than 600

patients treated in a campaign to perform cataract surgery in São Paulo. The study showed a sad reality for

patients excluded from the comprehensive eye care. Almost half of all patients interviewed were unable to

gain access to cataract surgery before the campaign, because they have abandoned the free public service as

a result of the long waiting lists or for failing to schedule their surgeries (19%), or did not have the resources to

afford the costs associated with surgeries performed by health insurance or private care (29%). The costs

reported by patients who had not sought public service ranged from R$ 1,000 to over R$ 4,000.00. Authors

rightly emphasized in their conclusions “the need to continue to carry out community campaigns to meet

people who would not have access to surgery by conventional means.” I also believe it is important to consider

that, despite the campaigns being indispensable at the present time the Brazilian public health, we must

keep in mind that, ideally, access to health care should be possible for the whole population without the

need to create specific campaigns.

Patients with anophthalmic cavities were evaluated in two articles (2,3) . Narikawa and colleagues (2) retrospectively

analyzed the epidemiological profile of 107 patients with anophthalmic cavity in a reference service

in the state of São Paulo, detecting trauma as the most frequent etiology, especially in men. In another study

conducted in the Federal District, Goulart and colleagues (3) assessed the psychosocial aspects involved in the

rehabilitation of patients with anophthalmic cavity. In their study, which evaluated 44.4% of patients with

anophthalmic cavity since 2004, the trauma was also nominated as the most frequent cause. In this sample,

one third of patients said that the eye loss negatively influenced their daily routine.

Several epidemiological, clinical and basic research articles focused on retinal aspects. In another

epidemiological study, evaluating patients with sickle cell disease, Freitas and colleagues (4) demonstrated

that routine eye examination may, in specific cases, establish clinical suspicion of systemic diseases.

Gil and colleagues (5) conducted a randomized double-blind clinical trial to compare, through morphological

and functional assessment, the treatment of diffuse diabetic macular edema with intravitreal triamcinolone

and with laser phototherapy. Twenty-one eyes of 14 patients were randomly assigned to each

group. Although intravitreal injection have led to the decrease in retinal thickness measured by OCT, the

study showed no functional differences between the initial examination after three months of treatment

in either group. In a study of basic research, evaluating a promising anti-inflammatory drug for intravitreal use,

Rassi et al. (6) demonstrated that infliximab can be used repeatedly for two or three times, with minimal

retinal toxicity in rabbits. In another study comparing the action of the ranibizumab and bevacizumab

“in vitro”, Souto et al. (7) showed greater effect than the first in cultured endothelial cells from human umbilical

cord vein.

Bottós and colleagues (8) addressed, through novel basic research, a very important subject related to the

promotion of corneal collagen crosslinking (CXL): the influence of the corneal epithelium in maintaining the

effectiveness of CXL. In this novel approach the authors found that the maintenance of epithelium does not

interfere in the transmission of ultraviolet light to the corneal stroma, but interferes with the absorption of

riboflavin for the same. This study opens up space for future research in the transepithelial use of drugs that

promote crosslinking and are able to cross the epithelial barrier.

Two studies used ocular ultrasound associated to Doppler technology to assess blood flow in the ophthalmic

artery (9) as well as in central retinal artery and short posterior ciliary arteries (10) . Almeida-Freitas et al. (9)

evaluated the flow of the ophthalmic artery in 18 patients with chronic heart failure and 21 controls,

demonstrating differences between groups in diastolic velocity and arterial resistance index. Ramos and

colleagues (10) used the same technology to study the central retinal artery and short posterior ciliary arteries in




Paulo (SP), Brazil and Visiting Professor, Department of Ophthalmology & Visual Sciences,

College of Medicine, University of Illinois at Chicago (UIC) - Chicago (IL), EUA.


Disclosure of potential conflicts of interest: W.Chamon, None.


321

IN THIS ISSUE OF ABO

36 patients with glaucoma and 20 controls. In this study, Doppler data were associated with visual perimetry

results showing that, together, these data have 90% sensitivity in glaucoma diagnosis.

Torricelli and colleagues (11) wrote an interesting review article on a problem that increasingly affects the

world’s urban population: environmental pollution. The manuscript addresses the pertinent literature and

concludes that, although there are many studies on the effects of pollution on the respiratory system, the

literature is scarce in relation to ocular alterations related to environmental pollution.

REFERENCES

1. Kara-Júnior N, Dellapi Jr. R, Espindola RF. Difficulties in access to treatment for patients

undergoing cataract surgery in public and private health systems. Arq Bras Oftalmol.

2011;74(5):323-5.

2. Narikawa S, Natsuaki KL, Fruet J, Padovani CR, Schellini SA. Profile of patients with

anophthalmic cavity - study at Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP. Arq Bras

Oftalmol. 2011;74(5):357-60.

3. Goulart DR, Queiroz E, Fernandes AUR, Oliveira LM. Psychosocial aspects in the rehabilitation

of patients with anophthalmic socket: implications of the use of ocular prosthesis.


4. Freitas LGA, Isaac DLC, Tannure WT, Lima EVS, Abud MB, Tavares RS, Freitas CA, Ávila MP.

Retinal manifestations in patients with sickle cell disease referred to a university eye

hospital. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):335-7.

5. Gil AL, Azevedo MJ, Tomasetto GG, Muniz CHG, Lavinsky J. Treatment of diffuse diabetic

maculopathy with intravitreal triamcinolone and laser photocoagulation: randomized clinical

trial with morphological and functional evaluation. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):343-7.

6. Rassi AR, Rigueiro MP, Isaac DLC, Dourado L, Abud MB, Freitas EC, Carneiro LB, Ávila MP.

A safety study of retinal toxicity after serial intravitreal injections of infliximab in rabbits

eyes. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):352-6.

7. Souto AC, Maricato JT, Denapoli PMA, Sallum JMF, Han SW. Comparison of anti-angiogenic

effect in vitro between Ranibizumab and Bevacizumab. Arq Bras Oftalmol. 2011;

74(5):338-42.

8. Bottós KM, Schor P, Dreyfuss JL, Nader HB, Chamon W. Effect of corneal epithelium on

ultraviolet-A and riboflavin absorption. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):348-51.

9. Almeida-Freitas DB, Meira-Freitas D, Melo Jr. LAS, Paranhos JR. A, Iared W, Ajzen S. Color

Doppler imaging of the ophthalmic artery in patients with chronic heart failure. Arq Bras

Oftalmol. 2011;74(5):326-9.

10. Ramos MHMC, Bergés O, Prata Jr. JA, Allemann N. Discriminant analysis of patients with

primary open-angle glaucoma by color Doppler exam and visual field. Arq Bras Oftalmol.

2011;74(5):361-4.

11. Torricelli AAM, Novaes P, Matsuda M, Alves MR, Monteiro MLR. Ocular surface adverse

effects of ambient levels of air pollution. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):377-82.

XIX SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM

OFTALMOLOGIA DA SANTA CASA DE SÃO PAULO

15 e 16 de junho de 2012

IEP - Instituto de Ensino e Pesquisa do

Hospital Sírio Libanês

São Paulo - SP

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ARTIGO ORIGINAL | ORIGINAL ARTICLE

Dificuldades de acesso ao tratamento de pacientes com indicação de

cirurgia de catarata nos Sistemas de Saúde Público e Privado

Difficulties in access to treatment for patients undergoing cataract surgery

in public and private health systems

NEWTON KARA-JÚNIOR 1 , ROBERTO DELLAPI JR. 1 , RODRIGO FRANÇA DE ESPÍNDOLA 1

RESUMO

Objetivo: Estimar o valor dos Projetos Catarata para a comunidade, identificando

características e dificuldades de acesso ao diagnóstico e ao tratamento da catarata

na rotina de atendimento de diversos Sistemas de Saúde.

Métodos: Durante uma campanha de catarata realizada em um hospital universitário

foi aplicado um questionário de múltipla escolha somente aos pacientes selecionados

para a cirurgia de catarata. Foram avaliadas, dentre outras, as seguintes variáveis:

acesso prévio à consulta oftalmológica (serviço público ou privado); motivo(s)

para a não realização da cirurgia no serviço inicial.

Resultados: Foram avaliados 627 pacientes com diagnóstico de catarata. A maioria

595 (95%) já havia consultado um oftalmologista previamente, sendo que em 63%

das situações (375 pacientes) a consulta havia sido realizada há menos de um ano.

A última avaliação oftalmológica foi realizada pelo Sistema Único de Saúde (SUS) em

52% dos casos (307 pacientes), e entre estes, a fila de espera foi apontada pela

maioria como sendo a causa da não realização da cirurgia. Com relação aos pacientes

previamente atendidos em serviços privados, o motivo da não realização da

cirurgia foi o custo da cirurgia e custo da lente intraocular.

Conclusão: Os resultados deste estudo sugerem que a rotina de atendimento oftalmológico

no SUS em São Paulo não está preparada para atender a demanda por

cirurgias de catarata, e o sistema de saúde privado ainda exclui uma parcela da

população que possuí acesso à consulta clínica da cirurgia de catarata. É importante

a continuidade da realização de campanhas comunitárias para atender a população

que não teria como acessar a cirurgia pelas vias convencionais.

Descritores: Catarata; Extração de catarata; Cegueira/prevenção & controle; Acesso

aos serviços de saúde; Custos de cuidados de saúde/estatística e dados numéricos;

Questionários; Brasil

ABSTRACT

Purpose: To identify the difficulties in access to diagnosis and treatment of cataract in

patients attended during a cataract campaign.

Methods: A questionnaire was administered to patients selected for cataract surgery. We

evaluated, among others, the following variables: prior access to ophthalmologists

(public or private), reason(s) for not having surgery early in the initial service, the average

cost charged by cataract surgery and intraocular lens (IOL) (private services and agreements).

Results: A total of 627 patients was evaluated. Most of them - 595 (95%) had previously

attended an ophthalmologist, and in 63% of cases (375 patients) the consultation had

been held for less than a year. The last evaluation was performed by the Brazilian Public

Health System (SUS) in 52% of the cases (307 patients). Regarding the reason for not

having surgery in the initial service, the high cost of the surgery (R$ 2.000 - R$ 4.000) and

the cost of IOLs (R$ 1.000 - R$ 1.500) was the main obstacle for most attended services

and private covenants.

Conclusion: The results of this study suggest that the routine of ophthalmologic care in

SUS at São Paulo is not prepared to answer the demand for cataract surgeries and private

healthcare system still excludes a portion of the population. It is important to continue the

implementation of community campaigns to serve the population that would be unable

to access the surgery through conventional ways.

Keywords: Cataract; Cataract extration; Blindness/prevention & control; Health services

accessibility; Health care costs/statistics & numerical data; Questionnaires; Brazil

INTRODUÇÃO

Estima-se que a catarata seja responsável por 50% dos casos de

cegueira no mundo (1-6) . A perda da capacidade visual além de comprometer

a qualidade de vida dos pacientes, acarreta prejuízo para

a sociedade (7-8) .

A cirurgia da catarata apresenta alta eficiência, favorável custobenefício

no tratamento da doença e na reabilitação visual do indivíduo

e oferece grande impacto para a sociedade (9-11) .

Nos países em desenvolvimento, mesmo nas grandes capitais, o

acesso de pacientes necessitados à cirurgia de catarata é dificultado

devido à fatores socioeconômicos e culturais, além de obstáculos

criados pelo próprio sistema de saúde, o que impede a realização

de mais procedimentos cirúrgicos (10-15) . Até mesmo em países

desenvolvidos existem barreiras para a realização da facectomia, a

falta de recursos financeiros e de seguros médicos são apontados

como significantes obstáculos (16) .

Em 1998 foi instituída a Campanha Nacional de Catarata. O

acesso ao tratamento foi facilitado com a realização de Projetos-

Catarata em todo o país e o Governo Federal determinou que o

financiamento das cirurgias pelo SUS fosse em forma de “extrateto”

para as instituições credenciadas, garantindo o financiamento

de todas as cirurgias realizadas. O Projeto Catarata procura eliminar

Submitted for publication: April 6, 2011

Accepted for publication: August 5, 2011

Study carried out at the Setor de Catarata do Departamento de Oftalmologia do Hospital das Clínicas

da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

1

Physician, Ophthalmology Department, Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo - USP -

São Paulo (SP), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: N.Kara-Júnior, None; R.Dellapi Jr., None; R.F.de

Espíndola, None.

Correspondence address: Rodrigo França Espíndola. Praça das Hortências, 70 - Condomínio

Portal de Itu - Itu - (SP) - 13301-689 - Brazil - E-mail: rodrigo166@uol.com.br


323

DIFICULDADES DE ACESSO AO TRATAMENTO DE PACIENTES COM INDICAÇÃO DE CIRURGIA DE CATARATA NOS SISTEMAS DE SAÚDE PÚBLICO E PRIVADO

obstáculos logísticos para que o indivíduo deficiente visual por catarata

receba o tratamento necessário mediante a facilitação do acesso

ao exame oftalmológico e à cirurgia, assim como através de processo

educativo da população. Contudo, em 2006 o Governo Federal

alegando falta de verba, descontinuou o repasse “extra-teto” e desestimulou

a realização dos Projetos Catarata (4,10,11,15) .

O objetivo desse estudo é estimar o valor dos Projetos Catarata

para a comunidade, identificando características e dificuldades de

acesso ao diagnóstico e ao tratamento da catarata na rotina de atendimento

de diversos Sistemas de Saúde, em pacientes que somente

acessaram a cirurgia por meio de Projetos Catarata.

MÉTODOS

Realizou-se um estudo transversal somente entre pacientes

com diagnóstico de catarata realizado durante um Projeto Catarata

realizado em agosto de 2005 no Hospital das Clínicas da Universidade

de São Paulo (HC-FMUSP). A pesquisa foi baseada na coleta

de dados de um questionário de múltipla escolha padronizado fornecido

somente a pacientes selecionados para a cirurgia.

As seguintes variáveis foram analisadas: sexo; idade; grau de escolaridade;

acesso à consulta oftalmológica prévia (serviço público

ou privado); motivo(s) para a não realização da cirurgia no serviço

inicial, e para a procura da campanha de catarata. Outros dados

ainda foram coletados: gastos com alimentação e transporte durante

a campanha; custo médio da cirurgia de catarata (para atendidos

em serviços particulares); custo médio da lente intraocular (para

atendidos em convênios/seguros de saúde).

A amostragem foi por conveniência (não probabilística), e o número

de pacientes analisados foi estabelecido arbitrariamente. A

análise estatística baseou-se em dados descritivos da amostra, sendo

as variáveis descritas por meio de médias ou proporções.

Os questionários foram aplicados pelos próprios autores que

não tiveram influência nas respostas. Os entrevistados foram orientados

a não mudarem ou rasurarem suas respostas. Questões deixadas

em branco ou rasuradas foram desconsideradas.

O consentimento de todos os entrevistados foi obtido para a

publicação dos dados desse estudo.

RESULTADOS

Foram avaliados 627 pacientes com diagnóstico de catarata,

destes 373 (59%) eram do sexo feminino. A idade variou de 40 a 96

anos, com média de 67,8 ± 8,2 anos. Quanto à escolaridade, grande

parte dos entrevistados 348 (55%) possuía até o ensino fundamental

(Tabela 1).

A maioria 595 (95%) já havia consultado um oftalmologista antes,

sendo que em 63% dos casos (375 pacientes) a consulta havia sido

realizada há menos de um ano.

Com relação à última avaliação oftalmológica, aproximadamente

metade dos casos (52%) foi realizada pelo Sistema Único de

Saúde (SUS) (Tabela 2). Na ocasião desta consulta o diagnóstico de

catarata com indicação cirúrgica havia sido feito em 86% dos casos

(514 pacientes).

Em relação ao motivo da não realização da cirurgia no serviço

de origem, dentre aqueles que procuraram o SUS, a maioria não a

fez devido à fila de espera; dos que procuraram o atendimento

particular, a não realização se deu por causa do custo da cirurgia; e

dentre aqueles que foram avaliados pelo sistema de saúde suplementar,

o custo da lente intraocular (LIO) foi o maior obstáculo

(Tabela 3).

No caso dos pacientes que procuraram inicialmente um serviço

privado (202 indivíduos), somente uma parcela foi apta a responder

sobre o custo da cirurgia de catarata (56 indivíduos). A maioria

desses (51,7%), informou que o custo situava-se entre R$ 2.000 e

R$ 4.000, 19 pacientes (34,0%) informaram que o custo era menos

de R$ 2.000 e 8 indivíduos (14,3%) afirmaram que o custo era superior

a R$ 4.000.

Dentre os pacientes que possuíam convênio/seguros de saúde

(82 indivíduos), a maioria informou que o custo da LIO foi determinante

para a não realização da cirurgia (Tabela 3). Dentre estes,

somente uma parcela foi apta a responder sobre o custo do insumo

cirúrgico (34 indivíduos). A maioria desses (53,0%), informou que o

custo situava-se entre R$ 1.000 e R$ 1.500, 8 pacientes (23,5%) informaram

que o custo situava-se entre R$ 500 e R$ 1.000 e 8

indivíduos (23,5%) informaram ser o custo superior a R$ 1.500.

A tabela 4 demonstra o gasto médio dos pacientes para participar

da campanha de catarata (alimentação/transporte).

Tabela 1. Características dos pacientes atendidos durante a

campanha de catarata no HC-FMUSP (n=627)

Características n %

Sexo

Masculino 254 40,5

Feminino 373 59,5

Escolaridade

Analfabeto 169 26,9

Fundamental 348 55,5

Ensino médio 72 11,5

Ensino superior 38 6,1

Tabela 2. Tipo de serviço procurado por pacientes que já

haviam sido consultados por um oftalmologista (n=595)

Serviço n %

SUS * 307 51,6

Particular 202 34,0

Convênios/seguro de saúde 86 14,4

*

SUS = Sistema Único de Saúde

Tabela 3. Motivo da não realização da cirurgia da catarata no serviço em que foi feito o diagnóstico inicial (particular, convênios, SUS)

Particular (n=202) Convênios (n=82) SUS (n=241)

Motivo % % %

Falta de recursos financeiros 63,2 63,4 NA

Fila de espera 3,9 4,8 30,3

Não conseguiu marcar a cirurgia 2,4 3,6 19,5

Medo 6,8 6,1 11,6

Falta de confiança no médico 3,9 3,6 4,1

Catarata incipiente 12,2 10,9 19,5

Outros 7,3 7,3 14,9

SUS= Sistema Único de Saúde; NA= não se aplica; O valor de “n” não corresponde ao número total de pacientes em cada grupo, pois alguns assinalaram respostas múltiplas


KARA-JÚNIOR N, ET AL.

Tabela 4. Gasto médio (transporte/alimentação) dos pacientes

selecionados para a cirurgia de catarata para participar da

campanha no HC-FMUSP (n=627)

Gastos n %

Sem gastos 262 41,8

Até R$ 10 215 34,3

Entre R$ 10 e R$ 20 78 12,4

Mais de R$ 20 72 11,5

CONCLUSÃO

Os resultados deste estudo sugerem que a rotina de atendimento

oftalmológico no Sistema Público de Saúde, em São Paulo,

não está preparada para atender a demanda por cirurgias de

catarata. E que o Sistema de Saúde Privado ainda exclui uma

parcela da população que tem acesso à consulta clínica, da cirurgia

de catarata. Enfatizando a necessidade de continuar a realização de

campanhas comunitárias para atender a população que não teria

como acessar a cirurgia pelas vias convencionais.

DISCUSSÃO

A intervenção pública de saúde na forma de projeto comunitário

para a reabilitação da visão produz resultados que, além de prevenir

a cegueira, tem impacto sobre a qualidade de vida dos

indivíduos, com importantes benefícios sociais (8) .

Estimativas apontam que o Brasil não consegue realizar o número

de cirurgias de catarata necessárias para compensar o surgimento

de novos casos, com isso cresce a importância dos Projetos

Cataratas e da otimização dos centros cirúrgicos ambulatoriais para

as cirurgias em larga escala (15,17) .

Assim como em outros estudos, a maioria dos pacientes atendidos

nesta campanha apresentava baixa escolaridade e já havia sido

examinado em outro serviço oftalmológico (18-24) , sugerindo haver

facilidade de acesso à consulta oftalmológica, porém dificuldade

em se acessar a cirurgia corretiva. Esta pesquisa estima que, principalmente

para população dependente do SUS, as campanhas comunitárias

realizadas para triagem e tratamento da catarata são

importantes para compensar alguns obstáculos logísticos de acesso

à cirurgia, considerando-se que 52% destes pacientes com indicação

cirúrgica já haviam procurado atendimento público, e não haviam

sido operados.

Os principais motivos para a não realização da cirurgia de catarata

no atendimento inicial foram a falta de recursos financeiros (serviços

particulares e convênios) e para aqueles atendidos pelo SUS, a fila

de espera foi apontada como a principal causa. É importante notar,

que embora a maioria já possuía o diagnóstico de catarata, muitos

esperavam o chamado para a cirurgia. As campanhas possuem um

papel crucial no combate a cegueira, pois em um mesmo dia os

pacientes são diagnosticados e têm o dia da cirurgia agendada,

diminuindo retornos desnecessários ao hospital e minimizando o

tempo para o tratamento.

Outro estudo realizado na região nordeste do Brasil, também

constatou que metade dos pacientes já haviam procurado o sistema

público de sáude e que 40% dos atendidos foram a um serviço

privado, porém ainda não haviam sido operados (25) . Nota-se portanto,

que tando na região sudeste como na nordeste, apesar de possuirem

realidades diferentes, o acesso à consulta oftalmológica não

se mostrou um problema, mesmo assim os pacientes continuavam

com baixa visão devido a catarata, demonstrando uma baixa resolutividade,

tanto do sistema público como do privado.

Para comparecer ao Projeto Catarata, a maioria dos indivíduos

(76,1%) teve despesas de até R$10, relativa a gastos com transporte

e alimentação. Como no dia da campanha são realizados todos os

exames necessários para a cirurgia, os pacientes não precisam retornar

ao hospital até a data marcada para o procedimento, reduzindo-se,

assim, algumas barreiras para a realização da cirurgia (falta às

consultas, gastos extras, disponibilidade de acompanhante, etc.).

Com relação aos indivíduos que possuíam condições de atendimento

pelo Setor Privado de Saúde, o Projeto Catarata foi importante

para suprir as necessidades daqueles que não puderam arcar

com os custos da cirurgia. Alguns indivíduos que possuíam convênio/seguro

saúde, também procuraram a campanha comunitária

devido ao custo do insumo cirúrgico (LIO), que para a maioria dos

entrevistados situou-se entre R$ 1.500 a R$ 2.000.

REFERÊNCIAS

1. McCarty CA, Keeffe JE, Taylor HR. The need for cataract surgery: projections based on lens

opacity, visual acuity, and personal concern. Br J Ophthalmol. 1999;83(1):62-5.

2. Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D, Kocur I, Pararajasegaram R, Pokharel GP. Global data

on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ. 2004;82(11):844-51.

3. Javitt JC, Wang F, West SK. Blindness due to cataract: epidemiology and prevention. Ann

Rev Pub Health. 1996;17:159-77.

4. Arieta CE, Kara-José N, Alves MR. Estratégias para a ação contra a catarata. In: Kara-José N,

Delgado AMN, Arieta CEL, Rodrigues MLV, Alves MR, editores. Prevenção da cegueira por

catarata. Campinas: UNICAMP, 1996. p.19-35.

5. Ellwein LB, Kupfer C. Strategic issues in preventing cataract blindness in developing

countries. Bull World Health Organ. 1995;73(5):681-90.

6. Thylefors B, Négrel AD, Pararajasegaram R, Dadzie KY. Global data on blindness. Bull

World Health Organ. 1995;73(1):115-21.

7. Kara-Junior N, Mazurek MG, Santhiago MR, Parede TR, Espindola RF, Carvalho RS.

Phacoemulsification versus extracapsular extraction: governmental costs. Clinics. 2010;

65 (4):357-61.

8. Kara-Junior N, Parede TRR, Santiago MR, Espindola RF, Mazurek MGG, Carvalho RS. Custo

social de duas técnicas de cirurgia de catarata no Brasil. Rev Saúde Pública. 2010; 44(5):957-62.

9. Batterbury M, Khaw PT, Hands R, Elkington AR. The cataract explosion: the changing

pattern of diagnoses of patients attending an ophthalmic outpatient department. Eye

(Lond). 1991;5(Pt 3):369-72.

10. Kara-José N, Temporini ER. [Cataract surgery: or why are there some patients excluded].

Rev Panam Salud Publica. 1999;6(4):242-8. Portuguese.

11. Kara-José N, Arieta CEL, Temporini ER. Tratamento cirúrgico de catarata senil: óbices para

o paciente. Arq Bras Oftalmol. 1996;59(6):573-7.

12. Schwab L. Public health, preventive care, and eye care delivery and evaluation. In: Schwab

L, editor. Eye care in developing nations. 3 rd ed. San Francisco: The Foundation of the

American Academy of Ophthalmology, 1999. p. 3-17.

13. Rehder JR, Ribeiro LG, Melo Filho PA, Aoki RH. “Projeto Catarata”: uma solução para

saúde pública ocular. Rev Bras Oftalmol. 1990;58(4):271-5.

14. Temporini ER, Kara-José N, Kara-José Jr N. Catarata senil: características e percepções de

pacientes atendidos em projeto comunitário de reabilitação visual. Arq Bras Oftalmol.

1997;60(1):79-83.

15. Kara-Junior N, Espíndola RF. Evolução e viabilização de um centro cirúrgico ambulatorial

para cirurgias de catarata em larga escala em um hospital universitário. Arq Bras

Oftalmol. 2010; 73(6):494-6.

16. Broman AT, Hafiz G, Muñoz B, Rodriguez J, Snyder R, Klein R, et al. Cataract and barriers

to cataract surgery in a US Hispanic population: Proyecto VER. Arch Ophthalmol. 2005;

123(9):1231-6.

17. Kara-Junior N, Santhiago MR, Espíndola RF. Importância do centro cirúrgico ambulatorial

para a realização de cirurgias de catarata em larga escala. Rev Bras Oftalmol. 2011;

70(2):75-6.

18. Ferraz EVA, Lima CA, Cella W, Arieta CEL. Adaptação de questionário de avaliação da

qualidade de vida para aplicação em portadores de catarata. Arq Bras Oftalmol. 2002;

65(3):293-8.

19. Pokharel GP, Selvaraj S, Ellwein LB. Visual functioning and quality of life outcomes among

cataract operated and unoperated blind populations in Nepal. Br J Ophthalmol.

1998;82(6):606-10.

20. Rezende Filho F, Rezende F. Histórico. In: Rezende F. Cirurgia de catarata. Rio de Janeiro:

Cultura Médica; 2001. p.3-8.

21. Leite Arieta CE, José NK, Carvalho Filho DM, Ruiz Alves M. Optimization of a university

cataract-patient care service in Campinas, Brazil. Ophthalmic Epidemiol. 1999;6(2):113-23.

22. Kara-José Jr. N, Schellini SA, Silva MR, Bruni LF, Almeida AG. Projeto Catarata: qual a sua

importância para a comunidade? Arq Bras Oftalmol. 1996;59(5):490-3.

23. Malerbi FK, Lopes JF, Ajimura FY, Alves MR, Temporini ER. Barreiras ao acesso no tratamento

da catarata senil: aspectos sócio-culturais. Rev Bras Oftalmol. 2000;59(9):649-54.

24. Lima DMG, Ventura LO, Brandt CT. Barreiras para o acesso ao tratamento da catarata senil

na Fundação Altino Ventura. Arq Bras Oftalmol 2005;68(3):357-62.

25. Lima DMG, Ventura LO, Brandt CT. Barreiras para o acesso ao tratamento da catarata senil

na Fundação Altino Ventura. Arq Bras Oftalmol. 2005;68(3):357-62.


325

ARTIGO ORIGINAL | ORIGINAL A RTICLE

Color Doppler imaging of the ophthalmic artery in patients with chronic heart failure

Ultrassonografia Doppler em cores da artéria oftálmica em pacientes com insuficiência cardíaca crônica

DANIELA B. ALMEIDA-FREITAS 1 , DANIEL MEIRA-FREITAS 2 , LUIZ ALBERTO SOARES DE MELO JR. 2 , AUGUSTO PARANHOS JR. 2 , WAGNER IARED 1 , SERGIO AJZEN 1

ABSTRACT

Purpose: To evaluate the ophthalmic artery hemodynamics in patients with chronic

heart failure.

Methods: Doppler parameters of ophthalmic artery of 18 patients with chronic heart

failure in different stages of the disease were compared with 21 healthy volunteers

(control group). These parameters were also correlated with echocardiographic

assessments and clinical cardiologic status.

Results: Mean diastolic velocity was 5.14 ± 2.4 cm/s in the chronic heart failure group

and 7.44 ± 3.5 cm/s in the control group (p=0.007). Mean resistance index of the

ophthalmic artery was 0.76 ± 0.08 in the chronic heart failure group and 0.70 ± 0.08

in the control group (p=0.04). Mean systolic velocity of the ophthalmic artery was

22.03 ± 7.7 cm/s in the chronic heart failure group and 25.32 ± 9.2 cm/s in the control

group (p=0.24). There was a negative correlation between the resistance index of

the ophthalmic artery and systemic blood pressure of patients with chronic heart

failure (r= -0.47, p=0.007). Diastolic velocity of the ophthalmic artery correlated

positively with systemic blood pressure (r=0.44, p=0.02).

Conclusion: Lower diastolic velocity and higher resistance index were observed in

the ophthalmic artery of chronic heart failure patients when compared to the control

group, which probably reflects the presence of orbital vasoconstriction in response

to low cardiac output. Therefore, the influence of these findings on the structure and

function of the optic nerve head deserves investigation.

Keywords: Echocardiography, Doppler, color; Blood flow velocity; Heart failure; Chronic

disease; Intraocular pressure; Ophthalmic artery

RESUMO

Objetivo: Avaliar o fluxo sanguíneo da artéria oftálmica em pacientes com insuficiência

cardíaca crônica.

Métodos: Parâmetros da ultrassonografia Doppler em cores da artéria oftálmica de 18

pacientes com insuficiência cardíaca crônica em diferentes estágios da doença foram

comparados com 21 voluntários saudáveis (grupo controle). Estes parâmetros foram

também correlacionados com avaliação ecocardiográfica e quadro clínico cardiológico.

Resultados: A média da velocidade diastólica foi 5,14 ± 2,4 cm/s no grupo insuficiência

cardíaca crônica e 7,44 ± 3,5 cm/s no grupo controle (p=0,007). O índice de resistência

da artéria oftálmica foi de 0,76 ± 0,08 no grupo insuficiência cardíaca crônica e 0,70 ±

0,08 no grupo controle (p=0,04). A média de velocidade sistólica da artéria oftálmica foi

22,03 ± 7,7 cm/s no grupo insuficiência cardíaca crônica e 25,32 ± 9,2 cm/s no grupo

controle (p=0,24). A pressão arterial sistêmica dos pacientes com insuficiência cardíaca

crônica correlacionou-se negativamente com o índice de resistência da artéria oftálmica

(r= -0,47, p=0,007) e positivamente com a velocidade diastólica da artéria oftálmica

(r=0,44, p=0,02).

Conclusão: Velocidade diastólica mais baixa e índice de resistência mais alto foram

observados na artéria oftálmica de pacientes com insuficiência cardíaca crônica quando

comparados ao grupo controle, o que provavelmente reflete a presença de vasoconstrição

orbital em resposta ao baixo débito cardíaco. Portanto, a influência desses achados sobre

a estrutura e função da cabeça do nervo óptico merece ser investigada.

Descritores: Ecocardiografia Doppler em cores; Velocidade do fluxo sanguíneo; Insuficiência

cardíaca; Doença crônica; Pressão intraocular; Artéria oftálmica

INTRODUCTION

Ocular blood flow may be affected in some ocular diseases, including

glaucoma. Glaucoma is a progressive optic neuropathy that

presents as a distinct appearance of the optic disc and visual field

loss, being the leading cause of irreversible blindness worldwide (1-4) .

The vascular theory describing the mechanism of glaucoma considers

the optic neuropathy as a consequence of insufficient blood

perfusion due to either increased intraocular pressure or other risk

factors which may lead to a reduction in the ocular blood flow (2) .

Several studies have demonstrated that the reduction of the optic

nerve head perfusion is associated with glaucoma (2,5-8) . The Barbados

Eye Study found a higher incidence of glaucoma in patients

with lower systolic blood pressure and lower ocular perfusion

pressure (9) . Several studies have shown that patients with large

fluctuations in blood pressure at night present a higher risk for

glaucoma progression (10-12) . In the Ocular Hypertension Treatment

Study, previous history of heart disease was a risk factor for the

development of glaucoma (13) . Additional evidence suggesting the

importance of blood flow on the pathogenesis of glaucoma comes

from reports of glaucomatous-like optic nerve and visual field

damage secondary to transient hemodynamic shock (14) .

Chronic heart failure (CHF) is a serious and common condition,

in which an abnormality of cardiac function is responsible for a

failure of the heart to pump blood at a rate commensurate with the

requirements of the metabolizing tissues (15) . A complex neurohormonal

system is involved in an attempt to compensate heart failure,

aiming to guarantee a suitable perfusion of the tissues (16) . However,

studies indicate that the cerebral blood flow may be reduced in

these patients (17-23) . The blood flow of the ophthalmic artery during

heart failure and its possible role in the pathogenesis of glaucoma

has not yet been investigated. The color Doppler imaging is a noninvasive,

fast and easy access ultrasound technique, used in ophthalmology

practice to measure the blood flow velocity of the orbital

vessels (1-3,17-25) . The purpose of this study was to evaluate the blood

flow of the ophthalmic artery in patients with chronic heart failure

using color Doppler imaging.

Submitted for publication: February 9, 2011

Accepted for publication: September 20, 2011

Study carried out at the Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP.

1

Physician, Imaging Diagnosis Department, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São

Paulo (SP), Brazil.

2


Paulo (SP), Brazil.

Funding: This study was supported by CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de

Nível Superior) for PhD student scholarship.

Disclosure of potential conflicts of interest: D.B.Almeida-Freitas, None; D.Meira-Freitas,

None; L.A.S.Melo Jr., None; A.Paranhos Jr., None; W.Iared, None; S.Ajzen, None.

Correspondence address: Daniel Meira-Freitas. Rua Oscar Freire, 2040 - Ap. 118 - São Paulo (SP) -

05409-011 - Brazil - E-mail: freitas.daniel@gmail.com


ALMEIDA-FREITAS DB, ET AL.

METHODS

A cross-sectional study was carried out. Patients with heart failure

symptoms and left ventricle ejection fraction bellow 55% documented

by echocardiography were recruited from the outpatient

cardiomyopathy and heart failure clinic of a tertiary care university

hospital. Non-cardiopathic volunteers were included as a control

group. The study was approved by the Institutional Review Board

and followed the tenets of the Declaration of Helsinki. Informed

consent was obtained from all subjects prior to the study and after an

explanation of the nature and possible consequences of the study.

Heart failure cases or control subjects under 18 years of age,

patients with prior history of significant ocular disease, ocular trauma

or ocular surgery, chronic corticosteroid usage (topical or systemic),

secondary glaucoma, dense media opacities, retinal disease, heart

transplantation, stroke or any other neurological diseases were not

included in the study.

The blood pressure readings for systolic and diastolic blood

pressure were obtained after the participant was seated for 10 minutes.

The mean arterial blood pressure was calculated according to

the formula: mean arterial blood pressure=2/3*diastolic blood

pressure + 1/3*systolic blood pressure. The mean ocular perfusion

pressure was calculated as: mean ocular perfusion pressure=2/3*mean

arterial blood pressure - intraocular pressure (5) .

COLOR DOPPLER IMAGING AND OPHTHALMOLOGIC EVALUATION

The ophthalmic artery blood flow velocity was measured by transpalpebral

Doppler ultrasound (EnVisor - Philips Medical Systems,

Bothell, WA, USA), with a linear high frequency transducer (10 MHz).

The evaluated parameters were: systolic velocity, diastolic velocity

and resistance index. Two radiologists examined both eyes of all

subjects.

Patients were examined in the supine position, with their heads

inclined at a 30° angle. The transducer was covered in gel and gently

placed externally upon the eyelid, avoiding excessive pressure. The

flow velocity was measured at the medial proximal point of the

ophthalmic artery using a wall filter of 100 Hz and sample of 0.12 mm.

Doppler insonation angle was adjusted between 0 and 40°. If the

ophthalmic artery was not detected within 5 minutes, the examination

was aborted in order to minimize ocular exposure to the ultrasound.

Once the waveforms of the ophthalmic artery were obtained,

the values of systolic velocity, diastolic velocity and resistance index

were calculated using the automatic algorithm of the machine

(Figure 1). Three measurements were taken from all patients by each

radiologist, and the mean value was considered for the analysis.

Figure 1. Velocity waveform (bottom) of the ophthalmic artery from a patient with

chronic heart failure.

All subjects underwent a comprehensive ophthalmological examination

including best-corrected visual acuity, slit-lamp examination,

Goldmann applanation tonometry and fundoscopy. Tonometry

was performed within 30 minutes after the arterial blood pressure

measurement. All examinations were performed between 9 a.m.

and 11 a.m.

STATISTICAL ANALYSIS

The correlations between the color Doppler ultrasound indices

and left ventricle ejection fraction, functional classification (New

York Heart Association - NYHA) and the measurements of blood

pressure were calculated using the Spearman correlation test. To

take into account the correlation between both eyes of the same

individual, generalized estimating equation was used to compare

the mean values between the groups. It was calculated that at least

36 eyes in each group were needed to have 90% power to detect

a 0.1 difference in the resistance index between the groups, considering

a standard deviation of 0.1, an intracluster correlation between

both eyes of the same individual of 0.58, a design effect of

1.58 and a significance level of 0.05. Results are expressed as mean

± standard deviation (SD), and P

COLOR DOPPLER IMAGING OF THE OPHTHALMIC ARTERY IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE

(104.0 ± 10.3 mmHg). Ocular perfusion pressure was significantly

lower in the CHF group (42.3 ± 6.9 mmHg) than in the control group

(54.1 ± 7.8 mmHg).

Resistance index of the ophthalmic artery had a statistically significant

negative correlation with the systemic systolic (r=-0.47;

p=0.007) and diastolic arterial blood pressure (r=-0.56; p=0.001).

Diastolic velocity of the ophthalmic artery had a positive correlation

with the systolic (r=0.37; p=0.04) and diastolic arterial blood

pressure (r=0.44; 0=0.02). There were no statistically significant

correlations between the Doppler parameters and the cardiologic

evaluation (ejection fraction and functional class) of the heart failure

patients (Table 3).

DISCUSSION

This study evaluated the ophthalmic artery blood flow in patients

with heart failure. No similar study was found in the literature

regarding this form of evaluation. Low cardiac output is associated

with compensatory mechanisms of peripheral vasoconstriction in

attempt to maintain satisfactory blood pressure and minimum

perfusion to critical tissues such as the heart and brain (17,26) . On the

other hand, the excessive vasospasm/vasoconstriction of the ocular

vessels may be related to a reduction in the perfusion and tissue

death at the optic nerve head (6) . Therefore, patients with CHF could

present hemodynamic alterations of the ocular microvasculature

and a higher risk of developing glaucoma. The color Doppler

imaging of the ophthalmic artery with the velocity waveform in

function of the heart cycle offers important information regarding

hemodynamic pathophysiology.

The finding that low diastolic blood pressure correlates with

high resistance index and low diastolic velocity of the ophthalmic

artery possibly reflects the pathophysiology of heart failure and the

presence of orbital vasoconstriction in response to low cardiac

output. No correlation was found between left ventricle ejection

fraction and the Doppler parameters, which is not surprising, since

studies examining cerebral circulation had already shown that left

ventricle ejection fraction is not directly related to the measured

blood flow to this tissue (18) . In contrast with this result, some reports

have suggested that a cardiac output increase is of higher relevance

than the increase in blood pressure to maintain the cerebral

blood flow (19,23,27) .

Regarding the heart failure functional classification, some studies

have shown that the worsening of the functional class is

related to low cerebral perfusion in patients with heart failure (18,19) .

We observed no correlation between the heart failure functional

classification (NYHA) and Doppler parameters of the ophthalmic

artery. However, our experimental group is composed of outpatients

(mostly functional classes I and II), unlike other studies involving

patients with more uncontrolled disease (functional classes III

and IV). Moreover, the findings of nuclear medicine and other

techniques used in other studies, which assess flow rather than

velocity, may not be comparable to the Doppler technique.

CHF patients had lower diastolic velocity and a higher resistance

index in the ophthalmic artery when compared with the control

group. Studies using color Doppler imaging found reduced systolic

and diastolic velocity peaks, as well as, an increased resistance

index in the retrobulbar vessels of patients with glaucoma in

comparison with healthy subjects (2,3,5,8,24) . Velocimetric changes of

the ophthalmic artery may be related to and even antedate the

glaucomatous damage (2,3,5,8,24) . Therefore, it is possible that patients

with CHF have a higher risk of developing normal tension glaucoma

and the blood flow alterations may be related to its pathogenesis.

This study, however, presents a few limitations, such as the

presence of heart disease at different stages and thus presents

distinct risks of changes in the ocular microvasculature, which may

have attenuated differences found between the groups. Moreover,

despite the similarity of gender and age between the studied

groups, other potential confounding factors were not controlled,

such as carotid atherosclerosis and medication use. In addition, the

color Doppler imaging simply measures velocities and not directly

the blood flow.

CONCLUSION

This study demonstrated reduced diastolic velocity and increased

resistance index in the ophthalmic artery of patients with heart

failure. However, there was no correlation between the Doppler

parameters of the ophthalmic artery, left ventricle ejection fraction

and functional class. Systemic blood pressure may be a good clinical

parameter in the determination of cardiac patients with a higher

risk of developing ophthalmic vascular alterations. The results of

this study suggest that heart failure could be a risk factor for low

Table 2. Hemodynamic parameters in chronic heart failure and control groups

CHF group (N=18) Control group (N=21) P

Systemic systolic blood pressure (mmHg), mean ± SD 100.8 ± 12.3 127.14 ± 13.4

ALMEIDA-FREITAS DB, ET AL.

ocular perfusion, which is considered to be a risk factor for glaucoma

according to current literature; moreover, this topic deserves

attention and further investigation.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors are grateful for the financial support provided by

CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior)

for PhD student scholarship.

REFERENCES

1. Flammer J, Orgul S. Optic nerve blood-flow abnormalities in glaucoma. Prog Retin Eye Res.

1998;17(2):267-89.

2. Flammer J, Orgul S, Costa VP, Orzalesi N, Krieglstein GK, Serra LM, et al. The impact of ocular

blood flow in glaucoma. Prog Retin Eye Res. 2002;21(4):359-93.

3. Harris A, Kagemann L, Ehrlich R, Rospigliosi C, Moore D, Siesky B. Measuring and interpreting

ocular blood flow and metabolism in glaucoma. Can J Ophthalmol. 2008;43(3):328-36.

4. Weinreb RN, Khaw PT. Primary open-angle glaucoma. Lancet. 2004;363(9422):1711-20.

Comment in: Lancet. 2004;364(9442):1311-2.

5. Gherghel D, Orgul S, Gugleta K, Gekkieva M, Flammer J. Relationship between ocular

perfusion pressure and retrobulbar blood flow in patients with glaucoma with progressive

damage. Am J Ophthalmol. 2000;130(5):597-605. Comment in: Am J Ophthalmol. 2001;

1321(4):598-9.

6. Harris A, Rechtman E, Siesky B, Jonescu-Cuypers C, McCranor L, Garzozi HJ. The role of optic

nerve blood flow in the pathogenesis of glaucoma. Ophthalmol Clin North Am. 2005;18(3):

345-53.

7. Michelson G, Langhans MJ, Groh MJ. Perfusion of the juxtapapillary retina and the neuroretinal

rim area in primary open angle glaucoma. J Glaucoma. 1996;5(2):91-8.

8. Piltz-seymour JR, Grunwald JE, Hariprasad SM, Dupont J. Optic nerve blood flow is diminished

in eyes of primary open-angle glaucoma suspects. Am J Ophthalmol. 2001;132(1): 63-9.

9. Leske MC, Wu SY, Hennis A, Honkanen R, Nemesure B; BESs Study Group. Risk factors for

incident open-angle glaucoma: the Barbados Eye Studies. Ophthalmology. 2008;115(1):85-93.

10. Choi J, Kim KH, Jeong J, Cho HS, Lee CH, Kook MS. Circadian fluctuation of mean ocular

perfusion pressure is a consistent risk factor for normal-tension glaucoma. Invest Ophthalmol

Vis Sci. 2007;48(1):104-11.

11. Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P, Alward WL. Nocturnal arterial hypotension and its

role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol. 1994;117(5):603-24.

12. Tokunaga T, Kashiwagi K, Tsumura T, Taguchi K, Tsukahara S. Association between nocturnal

blood pressure reduction and progression of visual field defect in patients with primary

open-angle glaucoma or normal-tension glaucoma. Jpn J Ophthalmol. 2004; 48(4):380-5.

13. Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD, Heuer DK, Higginbotham EJ, Johnson CA, et al. The Ocular

Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary openangle

glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120(6):714-20; discussion 829-30. Comment in: Arch

Ophthalmol. 2004;122(7):1088-9; author reply 1089.

14. Drance SM, Morgan RW, Sweeney VP. Shock-induced optic neuropathy: a cause of nonprogressive

glaucoma. N Engl J Med. 1973;288(8):392-5.

15. Remme WJ, Swedberg K; Task Force for de Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure,

European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic

heart failure. Eur Heart J. 2001;22(17):1527-60. Erratum in: Eur Heart J. 2001;22(23):2217-8.

Comment in: Eur Heart J. 2002;23(5):426; author reply 426-7.

16. Saxena PR, Schoemaker RG. Organ blood flow protection in hypertension and congestive

heart failure. Am J Med. 1993;94(4A):4S-12S.

17. Almeida OP, Flicker L. The mind of a failing heart: a systematic review of the association

between congestive heart failure and cognitive functioning. Intern Med J. 2001;31(5):290-5.

18. Choi BR, Kim JS, Yang YJ, Park KM, Lee CW, Kim YH, et al. Factors associated with decreased

cerebral blood flow in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy.

Am J Cardiol. 2006;97(9):1365-9.

19. Gruhn N, Larsen FS, Boesgaard S, Knudsen GM, Mortensen SA, Thomsen G, et al. J. Cerebral

blood flow in patients with chronic heart failure before and after heart transplantation.

Stroke. 2001;32(11):2530-3.

20. Massaro AR, Dutra AP, Almeida DR, Diniz RV, Malheiros SM. Transcranial Doppler assessment

of cerebral blood flow: effect of cardiac transplantation. Neurology. 2006;66(1):124-6.

21. Rajagopalan B, Raine AE, Cooper R, Ledingham JG. Changes in cerebral blood flow in

patients with severe congestive cardiac failure before and after captopril treatment. Am J

Med. 1984;76(5 B):86-90.

22. Roman DD, Kubo SH, Ormaza S, Francis GS, Bank AJ, Shumway SJ. Memory improvement

following cardiac transplantation. J Clin Exp Neuropsychol. 1997;19(5):692-7.

23. Saha M, Muppala MR, Castaldo JE, Gee W, Reed JF 3 rd , Morris DL. The impact of cardiac index

on cerebral hemodynamics. Stroke. 1993;24(11):1686-90.

24. Galassi F, Sodi A, Ucci F, Renieri G, Pieri B, Baccini M. Ocular hemodynamics and glaucoma

prognosis: a color Doppler imaging study. Arch Ophthalmol. 2003;121(12):1711-5.

25. Tranquart F, Berges O, Koskas P, Arsene S, Rossazza C, Pisella PJ, et al. Color Doppler imaging of

orbital vessels: personal experience and literature review. J Clin Ultrasound. 2003;31(5):258-73.

26. Zelis R, Sinoway LI, Musch TI, Davis D, Just H. Regional blood flow in congestive heart failure:

concept of compensatory mechanisms with short and long time constants. Am J Cardiol.

1988;62(8):2E-8E.

27. Nussbaum ES, Sebring LA, Ganz WF, Madison MT. Intra-aortic balloon counterpulsation

augments cerebral blood flow in the patient with cerebral vasospasm: a xenon-enhanced

computed tomography study. Neurosurgery. 1998;42(1):206-13; discussion 213-4.


329


Aspectos psicossociais envolvidos na reabilitação de pacientes com

cavidade anoftálmica: implicações do uso de prótese ocular

Psychosocial aspects in the rehabilitation of patients with anophthalmic socket: implications

of the use of ocular prosthesis

DOUGLAS RANGEL GOULART 1 , ELIZABETH QUEIROZ 2 , ALINE ÚRSULA ROCHA FERNANDES 3 , LUCIANA MARTINS DE OLIVEIRA 4

RESUMO

A integridade da face é condição que interfere no cotidiano do indivíduo sendo que

a perda do globo ocular tem um impacto psicológico, demandando uma condição de

adaptação. Intervenções como a reparação protética parecem produzir mudanças

nos âmbitos emocional e comportamental.

Objetivo: Identificar os aspectos psicossociais relacionados à ausência unilateral do

globo ocular e avaliar a adaptação dos pacientes usuários de prótese ocular.

Métodos: Para realização da pesquisa foi utilizado como instrumento de coleta de

dados um roteiro de entrevista adaptado aos objetivos desse trabalho. Este foi

composto por duas partes, a primeira referente a dados gerais de identificação do

paciente e aspectos socioeconômicos. A segunda parte incluiu dados específicos

sobre a perda e reabilitação ocular com 31 questões. Vinte e oito pacientes voluntários

foram entrevistados.

Resultados: A maioria era do gênero masculino (53,57%). A idade variou entre 11 e

67 anos. O trauma foi o fator etiológico prevalente (60,71%). Foi encontrada diferença

estaticamente significativa (p

GOULART DR, ET AL.

A prótese bucomaxilofacial tem por objetivos básicos restaurar a

estética e proteger a área danificada, além de promover uma reestruturação

psicológica até certo ponto, podendo levar à resolução de

pequenos transtornos, porém para grandes traumas psíquicos o

acompanhamento psicológico individualizado é indispensável (5-7) .

Nesse contexto, é imprescindível que o cirurgião dentista especialista

em prótese bucomaxilofacial, tenha conhecimento dos aspectos

psicológicos, visto que a prótese pode não significar reabilitação

(1,2) . Mais do que isso, tal estratégia pode funcionar como um

agente de depressão para o paciente, se não corresponder ao seu

desejo inconsciente ou consciente, de ter de volta a parte perdida

da face (3) . O tratamento, portanto, abrange além dos procedimentos

técnicos, os aspectos psicossociais que circundam o contexto

em que a perda ocular ocorre, possibilitando aos pacientes melhores

condições de convívio com a deficiência e suas consequências (7) .

Para promover um atendimento em reabilitação mais abrangente,

aliando o conhecimento técnico-científico em prótese ao psicológico,

o presente estudo teve por objetivo identificar os aspectos

psicossociais relacionados à ausência unilateral do globo ocular e

avaliar a adaptação dos pacientes usuários de prótese ocular.

MÉTODOS

Foi realizado um estudo transversal com pacientes usuários de

prótese ocular unilateral no período de abril a outubro de 2010. O

estudo seguiu as recomendações de pesquisa envolvendo seres

humanos, adotadas pela Resolução 196/96, do Conselho Nacional de

Saúde tendo sido aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da

Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília sob o

nº 018/10. Para realização da pesquisa foi utilizado como instrumento

de coleta de dados um roteiro de entrevista elaborado a partir de

estudos similares (7,8) , adaptado aos objetivos desse trabalho.

O instrumento de coleta de dados foi composto por duas partes,

a primeira referente a dados gerais de identificação do paciente e

aspectos socioeconômicos. A segunda parte incluiu dados específicos

sobre a perda e reabilitação ocular com 31 questões (objetivas e

subjetivas), que contemplam informações sobre a perda ocular e o

processo de reabilitação.

A composição da amostra foi precedida de uma revisão dos

prontuários dos pacientes atendidos pelo serviço de prótese bucomaxilofacial

desde 2004. Foram identificados 63 prontuários de

pacientes com ausência do globo ocular. Os contatos telefônicos dos

pacientes foram registrados e diferentes tentativas de recrutamento

foram realizadas. Os pacientes que se dispuseram a participar da

pesquisa preencheram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Para os pacientes menores de 18 anos os responsáveis legais,

assinaram o Termo e participaram como fonte adicional de informação

na entrevista.

Os dados quantitativos foram avaliados através de estatísticas

descritivas e análises correlacionais com auxílio do pacote estatístico

Statistical Package for Social Sciences (SPSS) para Windows, versão

18.0. As respostas às questões subjetivas foram submetidas à análise

qualitativa por eixos temáticos.

Tabela 1. Dados sociodemográficos da população estudada

relacionados à cavidade anoftálmica e adaptação de prótese

ocular

Gênero

Escolaridade

Feminino 46,43% Analfabeto(a) 7,14%

Masculino 53,57% Ensino fundamental incompleto 35,71%

Idade Ensino fundamental completo 7,14%

10 a 15 7,14% Ensino médio incompleto 17,86%

16 a 20 7,14% Ensino médio completo 28,57%

21 a 25 3,57% Ensino superior incompleto 0,00%

26 a 30 10,71% Ensino superior completo 3,57%

31 a 35 3,57%

36 a 40 10,71% Renda familiar*

41 a 45 3,57% Entre 1 a 2 salários 35,71%

46 a 50 14,29% Entre 2 e 3 salários 25,00%



61 a 65 10,71% Acima de 5 salários 3,57%

66 a 70 14,29%

*= com base no salário mínimo nacional vigente na época da entrevista R$ 510,00

RESULTADOS

A amostra foi composta por 28 pacientes voluntários, o que correspondeu

a 44,44% do total de pacientes identificados. Vinte e sete

pacientes não foram localizados porque o número do telefone não

estava válido; quatro não estavam usando a prótese ocular; dois não

compareceram quando marcados, um paciente faleceu no período e

uma paciente tinha apenas cinco anos de idade e a equipe optou por

não inclui-la em função das especificidades da idade. A tabela 1

apresenta a caracterização da amostra:

A amostra foi constituída de 53,57% do gênero masculino. A

idade variou entre 11 e 67 anos. Quanto à escolaridade 67,85% da

amostra não havia concluído o Ensino Médio. A maioria dos participantes

(92,86%) declarou seguir uma religião, principalmente a

Católica Apostólica Romana (53,57%), seguida da Protestante

(28,57%), do Espiritismo (7,14%) e Testemunhas de Jeová (3,57%).

Com relação à ocupação, 46,43% da amostra declarou estar inserida

no mercado de trabalho, 28,57% eram aposentados, 10,71% estudantes,

7,14% desempregados e 7,14% desempenhavam o papel

de dona de casa. As informações sobre renda foram colhidas com

base no salário mínimo nacional vigente na época da entrevista

(R$ 510,00), para mais da metade da amostra (60,71%) renda familiar

variou entre um e três salários mínimos. O estado civil predominante

foi o solteiro (35,71%), seguido de casado (32,14%), viúvo

(17,86%) e divorciado (14,29%).

A tabela 2 apresenta os dados relacionados à história da perda

do globo ocular e da reparação protética. O trauma foi o fator etiológico

prevalente (60,71%), seguido do glaucoma (10,71%), anoftalmia

congênita (7,14%), neoplasia maligna (7,14%), sarampo (7,14%), diabetes

mellitus (3,57%) e causa não identificada (3,57%). A ausência

do globo ocular foi identificada mais frequentemente no lado esquerdo

da face (71,43%). A maioria dos pacientes (82,14%) realizou

um ou mais procedimentos cirúrgicos no globo ocular. A maior

parte dos sujeitos da pesquisa (89,29%) relatou ter recebido informações

sobre a possibilidade de perda ocular, sendo que 64,29%

foram informados no momento da cirurgia sobre a necessidade de

usar uma prótese. Para 35,71% a prótese foi adaptada depois de

mais de cinco anos da perda. A reparação protética foi realizada

principalmente em instituições públicas (67,86%).

A tabela 3 apresenta os dados quantitativos relacionados às

implicações psicossociais e à prótese. A maior parte da população

estudada recebeu apoio da família (89,29%). Apenas cinco pacientes

receberam acompanhamento psicológico após a perda do globo

ocular, sete pacientes consideraram esse acompanhamento um

importante auxílio para a adaptação de pessoas com anoftalmia

congênita ou que perderam o globo ocular. Metade da amostra não

considerou a prótese como instrumento de modificação do seu relacionamento

interpessoal, sendo que 46,43% observaram modificações

positivas. Para 32,14% a perda ocular repercutiu de forma

negativa na rotina de vida. Quanto à religiosidade o fato de ter

perdido ou não ter o globo ocular não alterou a religiosidade de

89,29% dos participantes, dois participantes passaram e ter maior

crença e apenas um mudou de religião.

A maior parte da amostra (53,57%) relatou não ter qualquer limitação

relacionada à ausência do globo ocular e/ou ao uso de prótese,

para aqueles que identificaram, as limitações relatadas foram: tra-


331

ASPECTOS PSICOSSOCIAIS ENVOLVIDOS NA REABILITAÇÃO DE PACIENTES COM CAVIDADE ANOFTÁLMICA: IMPLICAÇÕES DO USO DE PRÓTESE OCULAR

Tabela 2. História da perda do globo ocular e indicação de reabilitação protética

Etiologia da perda ocular

Recebeu informação sobre a necessidade de usar uma prótese ocular

Trauma 60,71% Sim, pelo médico antes de realizar uma cirurgia 64,29%

Glaucoma 10,71% Sim, por outras pessoas após ter removido o globo ocular 14,28%

Neoplasia maligna 7,14% Sim, pelo médico em uma consulta de acompanhamento 10,71%

Sarampo 7,14% Não, procurou se informar por iniciativa própria 10,71%

Anoftalmia congênita 7,14% Momento da reabilitação protética

Diabetes mellitus 3,57% No mesmo ano da perda ocular 32,14%

Não identificada 3,57% 1 ano após a perda ocular 14,28%

Local em que foi realizada 2 anos após a perda ocular 14,28%

a reabilitação protética 3 anos após a perda ocular 3,57%

Hospital universitário 64,29% 4 anos após a perda ocular 3,57%

Clínica particular 32,14% 5 anos após a perda ocular 7,14%

Outro local público 3,57% Mais de 5 anos após a perda ocular 35,71%

Tabela 3. Aspectos psicossociais relacionados à prótese ocular na população portadora de cavidade anoftálmica

Informações sobre a rede de apoio

Alteração da rotina de vida após a perda ocular

Recebeu apoio da família 89,29% Não alterou a rotina 64,29%

Relatou sentir falta do apoio da família 14,28% Alterou a rotina de forma negativa 32,14%

Fez acompanhamento psicológico 17,86% Alterou a rotina de forma positiva 3,57%

Alteração da religiosidade

Alteração no relacionamento interpessoal após

após a perda ocular

a reabilitação com a prótese ocular

Mudou de religião 3,57% Alterou de forma negativa 3,57%

Passou a ter maior crença 7,14% Alterou de forma positiva 46,43%

Não alterou 89,29% Não alterou 50,00%

balhar (7,14%); estudar (7,14%); costurar (7,14%); usar maquiagem

(7,14%); obter Carteira Nacional de Habilitação destinada à condução

de veículos de transporte de passageiros (acima de oito pessoas)

e de veículos para transporte de carga acima de 3.500 kg

(7,14%); nadar (7,14%); e olhar filmes com imagens codificadas de

forma a dar ao espectador a ilusão de uma terceira dimensão espacial

(3,57%).

A análise qualitativa foi dividida em quatro eixos temáticos: percepções

relacionadas à prótese; expectativas quanto ao uso da prótese;

autodescrição utilizando a reabilitação protética como referencial

temporal e; sentimentos relacionados temporalmente da perda à

reabilitação protética.

As percepções relacionadas à prótese foram categorizadas em

positivas ou indiferentes, sendo a prótese classificada quanto à funcionalidade

e presença de sintomas. As atribuições positivas (ótima,

excelente, muito boa e boa), foram prevalentes (85,71%), ainda que

16,66% desses participantes apresentassem algum sintoma relacionado

à prótese, principalmente secreção e dor. Nesse grupo que

valorizava a prótese, um participante considerou que ela não cumpria

com a funcionalidade estética. A atribuição indiferente foi relatada

por quatro participantes da amostra, sendo que para dois

desses a prótese não cumpria a funcionalidade estética e três relataram

presença de sintomas.

A estética foi a principal expectativa relacionada à prótese (71,42%).

Também foram identificadas a perspectiva irreal de voltar a enxergar

(14,28%), expectativas com foco na dificuldade de adaptação

(10,71%) e nenhuma expectativa (3,57%).

Na autodescrição anterior ao uso da prótese, 32,14% da amostra

relataram timidez, 25% baixa autoestima, 14,28% preocupação em

esconder a diferença, e 10,71% ser alvo de curiosidade. Para 21,42%

da amostra, a prótese não funcionou como elemento de mudança de

atitudes, comportamentos e sentimentos. Alguns participantes descreveram

situações de mudança sem estabelecer a relação entre a

cavidade anoftálmica e a reabilitação protética (10,71%). Após a prótese,

os eixos temáticos representaram o tipo de mudança que os

participantes associam com o período atual, pós-reabilitação. Destacaram-se

mudança positiva no relacionamento interpessoal (25%),

perspectivas de que a situação atual é melhor (25%), percepção de

não ser mais foco de curiosidade (14,28%), valorização da prótese

(10,71%), melhora na autoestima (7,14%) e associação a um estado de

normalidade (7,14%).

Para avaliar os sentimentos temporalmente da época da perda

à situação atual, foram utilizadas três questões: uma subjetiva e duas

objetivas. A questão subjetiva antecedeu as objetivas de forma a não

induzir respostas. As questões objetivas abordaram os principais

sentimentos encontrados na literatura relacionados à perda de parte

da face (1,2,4,7) (tristeza, vergonha, timidez, medo, inferioridade, insegurança,

preocupação em esconder, raiva e culpa). Para cada sentimento

os indivíduos indicaram um grau (nenhum, pouco, muito e

demais) em dois momentos: na época da perda e atualmente.

Os sentimentos associados espontaneamente ao momento da

perda foram tristeza (57,14%), incapacidade (14,28%), vergonha

(10,71%), depressão (10,71%), revolta (7,14%) e medo (3,57%). Parte

da amostra relatou não recordar os sentimentos vivenciados (14,28%).

Quando questionados sobre os sentimentos atuais, 42,85% da amostra

relatou respostas positivas (bem, ótimo e feliz), 17,86% relataram

perspectiva de melhora. Uma parte da amostra relatou sentimentos

associados a um processo de ajustamento não concluído, evidenciado

por respostas com conformidade (7,14%), incapacidade

(3,57%) e desajustamento (3,57%). Sete participantes associaram os

sentimentos atuais com “normalidade” (25%).

Nas questões objetivas os sentimentos listados apresentaram

uma diminuição em número de relatos e grau da época da perda

para o momento atual. A tristeza foi relatada na época da perda por

28,57% da amostra com grau demais, 17,86% muito, 32,14% pouco

e 21,43% nenhum. No momento atual prevaleceram as respostas

nenhum (75%) e pouco (21,43%).

A inferioridade apresentou redução significativa de intensidade,

da época da perda (39,29% nenhum, 25% pouco, 17,86% muito

e 17,86% demais) para o momento atual (78,57% nenhum e 21,43%

pouco). A timidez foi relatada na época da perda de forma igual

para todos os graus (25%), no momento atual prevaleceu nenhum


GOULART DR, ET AL.

(71,43%), seguido de pouco (21,43%) e muito (7,14%). Quanto à

insegurança na época da perda, 39,29% da amostra relatou o grau

nenhum, 25% pouco, 17,86% muito e 17,86% demais. No momento

atual foram indicados apenas os graus nenhum (78,57%) e pouco

(21,43%). O sentimento vergonha foi relatado na época da perda

com graus nenhum (32,14%), pouco (21,43%), muito (28,57%) e

demais (17,86%), e no momento atual apresentou predominância

de nenhum (64,29%), seguido de pouco (32,14%) e muito (3,57%).

Para realizar a análise estatística correlacional os graus de sentimentos

apontados pelos indivíduos nas questões objetivas foram

convertidos em escores. Para cada um dos nove sentimentos questionados

foi atribuído um número de acordo com o grau indicado

(0-nenhum, 1-pouco, 2-muito e 3-demais). Um escore total foi gerado

a partir da soma dos escores atribuídos para cada um dos dois

momentos: na época da perda e atualmente.

Foi encontrada diferença estatisticamente significativa (p

ASPECTOS PSICOSSOCIAIS ENVOLVIDOS NA REABILITAÇÃO DE PACIENTES COM CAVIDADE ANOFTÁLMICA: IMPLICAÇÕES DO USO DE PRÓTESE OCULAR

ser minimizadas. Além disso, é sabido que lidar com uma condição

adversa de desenvolvimento representa a possibilidade de ampliação

de recursos adaptativos que favorecem percepções positivas

diante do que poderia ter sido.

Soma-se a isso a noção de normalidade trazida por alguns participantes.

Tradicionalmente, a noção de normalidade aparece associada

à questão da diferença, realçada pelo preconceito decorrente

da variação existente. A introdução da noção do estigma explorou as

implicações desse conceito para as práticas sociais (17) .

Os pacientes mais velhos relataram menos sentimentos associados

à perda do globo ocular. Tal resposta pode ser atribuída à

resiliência, capacidade que o indivíduo possui para superar adversidades

e sair fortalecido (18) .

As investigações sobre os fatores psicossociais nas diferentes

enfermidades ganham cada vez mais importância no tratamento e

na reabilitação (16,19) . Porém, estudos específicos sobre o impacto da

perda de parte da face e o papel da reabilitação protética na região

facial são escassos (13) .

CONCLUSÃO

Foi constatada uma perda relevante de dados cadastrais dos

pacientes em pouco tempo de funcionamento do serviço de prótese

ocular na instituição pesquisada, o que se deve em parte pela falta

de um mecanismo de atualização de dados do prontuário, e ao fato

de que muitos pacientes não têm acesso ao serviço de telefonia

fixa, dispondo apenas de aparelhos móveis ou de contatos vinculados

aos locais de trabalho, com mudanças frequentes.

Observa-se que ainda que não tenham sido beneficiados por

um acompanhamento psicológico específico, os pacientes estudados

apontaram a prótese como o mecanismo compensatório para

adaptação a sua condição. Sabe-se que as atitudes dos profissionais

influenciam de forma direta a maneira como o paciente se percebe

após uma lesão e como incorpora esta nova condição. Na falta de

uma política mais ampla de atenção ao paciente com ausência do

globo ocular, o desenvolvimento de procedimentos adequados de

orientação pode ajudar o paciente a não ter expectativas irrealistas

em relação ao tratamento, o que pode resultar em melhores

relações interpessoais. Em outras palavras, a atuação de cada profissional

pode contribuir para o resultado final dos programas de

reabilitação, sendo o treinamento e constituição de equipes imprescindíveis

para a qualificação dos atendimentos.

REFERÊNCIAS

1. Cardoso MS, Araújo PG, Cardoso AJ, Cardoso, SM, Morais, LC. Implicações psicossociais em

pacientes com perda do globo ocular. Rev Cir Traumatol Buco-maxilo-fac. 2007;7(1):79-84.

2. Amaro TA, Belfort R, Erwenne CM. Estudo psicológico de pacientes enucleados por trauma

ou tumor ocular em uso de prótese. Acta Oncol Bras. 2000;20(4):138-42.

3. Loretto NR, Cardoso MS, Cardoso SM, Cardoso AJ, Morais LC. Importância da reabilitação

protética da região óculo-palpebral: relato de caso. Odontol Clín-cient. 2008;7(2):151-5.

4. Queiroz E. Trabalho em equipe no contexto hospitalar: uma investigação sobre os aspectos

comunicacionais envolvidos na tomada de decisão clínica em instituição de reabilitação

[Tese]. Brasília: Instituto de Psicologia, Universidade de Brasília; 2003.

5. Cabral LG, Martelli Júnior H, Leite DM, Sabatini Júnior D, Freitas AB, Miranda RT, et al. Perfil

biopsicossocial de portadores de anoftalmia no sul de Minas Gerais - Brasil. Arq Bras

Oftalmol. 2008;71(6):855-9.

6. Silveira M, Silveira ME. Psicologia e reabilitação: a importância da reabilitação facial para o

paciente e sua subjetividade. Psicópio: Rev Virtual Psicol Hosp Saúde. 2005;1(2):13-7.

7. Botelho NL, Volpini M, Moura EM. Aspectos psicológicos em usuários de prótese ocular. Arq

Bras Oftalmol. 2003;66(5):637-46.

8. Nicodemo D, Ferreira LM. Formulário do perfil psicossocial do paciente anoftálmico com

indicação de prótese ocular. Arq Bras Oftalmol. 2006;69(4):463-70.

9. Ahn JM, Lee SY, Yoon JS. Health-related quality of life and emotional status of anophthalmic

patients in Korea. Am J Ophthalmol. 2010;149(6):1005-11.

10. Araújo Filho RC, Cardoso MS, Cardoso AJ, Pereira JR, Souza EH, Macedo CB. Fatores

etiológicos das mutilações buco-maxilo-faciais em pacientes atendidos no serviço de

prótese buco da FOP/UPE. Odontol Clín-cient. 2006;5(3):203-6.

11. Goiato MC, Mancuso DN, Fernandes AUR, Dekon SFC. Estudo sobre as causas mais frequentes

de perdas oculares. Arq Odontol. 2004;40(3):207-86.

12. Saeed MU, Chang BY, Khandwala M, Shivane AG, Chakrabarty A. Twenty year review of

histopathological findings in enucleated/eviscerated eyes. J Clin Pathol. 2006;59(2):153-5.

13. Rumsey N, Harcourt D. Body image and disfigurement: issues and interventions. Body

Image. 2004;1(1):83-97.

14. Clarke A. Psychosocial aspects of facial disfigurement: problems, management and the role

of a lay-led organization. Psychol Health Med. 1999;4(2):127-42.

15. Faria JB, Seidl EM. Religiosidade e enfrentamento em contextos de saúde e doença: revisão

da literatura. Psicol Reflex Crit. 2005;18(3):381-9.

16. Straub RO. Psicologia da saúde. Porto Alegre: Artmed; 2005.

17. Goffman E. Estigma-notas sobre a manipulação da identidade deteriorada. Rio de Janeiro:

Editora Guanabara; 1988.

18. Rudnicki T. Resiliência e o trabalho do psicólogo hospitalar: considerações iniciais. Rev

SBPH [Internet] 2007 [cited 2010 Jun 27];10(2):83-92. Available from: http://pepsic.bvsalud.

org/pdf/rsbph/v10n2/v10n2a10.pdf

19. Sarafino EP. Health psychology: biopsychosocial interactions. 6 th ed. New Jersey: John Wiley

& Sons; 2006.



Alterações retinianas apresentadas em pacientes portadores de hemoglobinopatia

falciforme atendidos em um Serviço Universitário de Oftalmologia

Retinal manifestations in patients with sickle cell disease referred to a University Eye Hospital

LUIZ GUILHERME AZEVEDO DE FREITAS 1 , DAVID LEONARDO CRUVINEL ISAAC 1 , WILLIAM THOMAS TANNURE 1 , ELISA VIEIRA DA SILVA LIMA 2 , MURILO BATISTA ABUD 1 ,

RENATO SAMPAIO TAVARES 2 , CLOVIS ARCOVERDE DE FREITAS 3 , MARCOS PEREIRA DE ÁVILA 4

RESUMO

Objetivos: Identificar os principais achados fundoscópicos em pacientes portadores

de anemia falciforme encaminhados a um Serviço Oftalmológico de Referência

em Goiânia (GO).

Métodos: Foram realizados exames oftalmológicos em 50 pacientes (100 olhos)

portadores de hemoglobinopatia falciforme para observar quais as alterações retinianas

mais comuns nesse grupo.

Resultados: O tipo de hemoglobinopatia mais encontrado foi o SS, seguido pelas

hemoglobinopatias SC, AS e Sthal. Dentro da amostra estudada, 22% apresentaram

alterações retinianas. Destes 73% eram do sexo masculino. A alteração retinianas

encontradas foram: “sea fan”, “black sunburst”, hemorragia vítrea e descolamento de

retina. Em relação à classificação da retinopatia, 73% apresentaram a forma proliferativa,

sendo vista nos tipos AS e SC e 27% apresentaram a forma não-proliferativa

da retinopatia, sendo vista nos portadores do tipo SS.

Conclusão: Foi observado elevado número de pacientes com alterações retinianas

na amostra estudada, sendo o maior número em portadores da hemoglobinopatia

SC, seguido dos grupos AS e SS. As alterações proliferativas foram as mais observadas.

Hemorragia vítrea e descolamento de retina foram as manifestações proliferativas

de maior prevalência e mostraram ser mais frequente em portadores da

hemoglobinopatia SC na população estudada.

Descritores: Anemia falciforme; Hemoglobina falciforme; Retina; Descolamento

retiniano; Hemorragia vítrea

ABSTRACT

Purpose: To identify retinal manifestations in patients with sickle cell disease referred to

a reference eye hospital in Goiânia (GO).

Methods: Ophthalmic evaluation was made in 50 patients (100 eyes) with sickle cell

disease to evaluate the most common manifestations of this group.

Results: Hemoglobinopathy SS was the most commonly found, followed by hemoglobin

SC, AS and Stahl. Twenty-two percent of the patients had retinal changes, of these 73%

were male. Retinal changes observed were: “sea fan”, “black sunburst”, vitreous hemorrhage,

and retinal detachment. In the classification of retinopathy, 73% had proliferative form,

seen in the types AS and SC and 27% had non-proliferative retinopathy, seen in patients

with SS type.

Conclusions: We observed a large numbers of patients with retinal changes, most of

them with hemoglobinopathy SC, followed by AS and SS groups. The proliferative

changes were the most commonly observed. Vitreous hemorrhage and retinal detachment

were the most prevalent manifestations in proliferative retinopathy and showed to be

more common in patients with SC hemoglobinopathy in the studied population.

Keywords: Sickle cell disease; Hemoglobin sickle; Retina; Retinal detachment; Vitreous

hemorrhage

INTRODUÇÃO

As hemoglobinopatias são um grupo de doenças hereditárias

descritas pela primeira vez, em 1910, por Herrick, quando investigava

pacientes da raça negra portadores com anemia, dor abdominal

e artralgia (1,2) .

A anemia falciforme é causada por uma mutação no gene da

globina beta da hemoglobina, originando uma hemoglobina anormal

denominada hemoglobina S (HbS), em vez da hemoglobina A

(HbA) (3) . Esta mutação causa a substituição de um aminoácido ácido

glutâmico por uma valina na posição 6 da cadeia beta, provocando

uma alteração físico-química na molécula da hemoglobina. Estas

moléculas geneticamente modificadas estão susceptíveis a um

processo de polimerização, com a capacidade de alterarem a forma

das hemácias (falcização) em situações específicas de mudança de pH,

o que ocasiona um encurtamento da vida média dos glóbulos vermelhos.

A falcização pode desencadear um processo de vaso-oclusão,

culminando em episódios dolorosos e de lesão a órgãos. As

alterações retinianas relacionadas à anemia falciforme geralmente

ocorrem devido a este processo de oclusão vascular (4,5) .

A retinopatia falciforme pode ser dividida em não-proliferativa e

proliferativa (6,7) . Na retinopatia não-proliferativa os achados mais característicos

são: hemorragias pré-retinianas do tipo “salmon patch” e

hiperpigmentações retinianas tipo “black sunburst”. A forma proliferativa

por sua vez, foi classificada segundo achados clínicos em cinco

Submitted for publication: March 22, 2011

Accepted for publication:September 15, 2011

Study carried out at Centro de Referência em Oftalmologia do Hospital das Clínicas, Universidade

Federal de Goiás - UFG - Goiânia (GO), Brazil.

1

Physician, Departamento de Retina e Vítreo no Centro de Referência em Oftalmologia do Hospital

das Clínicas, Universidade Federal de Goiás - UFG - Goiânia (GO), Brazil.

2

Physician, Setor de Hematologia do Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Goiás - UFG -

Goiânia (GO), Brazil.

3

Physician, Serviço de Uveítes do Hospital São Geraldo, Universidade Federal de Minas Gerais -

UFMG - Belo Horizonte (MG), Brazil.

4

Professor, Departamento de Oftalmologia, Universidade Federal de Goiás - UFG - Goiânia (GO),

Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: L.G.A.de Freitas, None; D.L.C.Isaac, None; W.T.

Tannure, None; E.V.S.Lima, None; M.B.Abud, None; R.S.Tavares, None; C.A.de Freitas, None;

M.P.de Ávila, None.

Correspondence address: Luiz Guilherme Azevedo de Freitas. Av. T-2, 401 - Setor Bueno - Goiânia

(GO) - 74210-010 - Brazil - E-mail: luizgfreitas@gmail.com


335

ALTERAÇÕES RETINIANAS APRESENTADAS EM PACIENTES PORTADORES DE HEMOGLOBINOPATIA FALCIFORME ATENDIDOS EM UM

SERVIÇO U NIVERSITÁRIO DE O FTALMOLOGIA

estágios (8) : 1 - oclusão arteriolar periférica; 2 - anastomoses arteriovenosas

periféricas; 3 - proliferações neovasculares e fibrosas; 4 -

hemorragia vítrea; 5 - descolamento de retina (8) .

Na retina, a fisiopatologia do processo neovascular iniciar-se-ia

devido à oclusão arteriolar periférica com consequente rearranjo

dos capilares adjacentes (8) . Esses capilares poderiam se dilatar e formar

anastomoses arteriovenosas nas áreas entre a retina vascularizada e a

isquêmica. A neovascularização surgiria assim a partir da retina vascularizada

em direção à avascular, a partir dessas anastomoses. Inicialmente,

os neovasos são planos e possuem uma conformação denominada

“sea fan”, nome dado devido a comparação ao formato em leque

de uma espécie de coral marinho (Gorgonia flabellum).

As formações neovasculares podem sangrar levando à hemorragia

vítrea (HV) e/ou estão associadas a proliferação fibroglial em direção

ao vítreo. As consecutivas hemorragias suscitam a formação de um

tecido fibrovascular que pode provocar tração sobre a retina ocasionando

eventual descolamento de retina tracional (DRT) (8) .

Estudos mostram que alterações fundoscópicas são mais frequentes

nos tipos SC e menos frequentes nos tipos SS (5,9) . Determinou-se

também que a forma proliferativa é quatro vezes mais prevalente

na forma SC do que na forma SS (9) .

Pacientes portadores da hemoglobinopatia do tipo SS apresentam

doença sistêmica mais grave e com alterações fundoscópicas

mais brandas comparadas às alterações encontradas nos

portadores do tipo SC. Acredita-se que isso se deve ao fato de os

portadores do tipo SS possuirem menor viscosidade sanguínea, devido

à anemia mais grave, que funcionaria como efeito protetor

contra processos oclusivos na retina. Como pacientes do tipo SC

apresentam quadro sistêmico moderado, a viscosidade sanguínea é

maior do que os do tipo SS, predispondo a processos oclusivos mais

frequentemente (9) .

Esse estudo tem o objetivo de identificar os principais achados

fundoscópicos em pacientes portadores de anemia falciforme

atendidos em um Serviço Oftalmológico de Referência.

MÉTODOS

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa

Médica Humana e Animal do Hospital da Clínicas (CEPMHA-HC), da

Universidade Federal de Goiás (UFG). Foi realizado estudo transversal

no Centro de Referência em Oftalmologia (CEROF) do HC da

UFG no período de junho de 2010 a dezembro de 2010, onde

foram examinados 48 pacientes encaminhados do Departamento

de Hematologia do HC da UFG para exame de rotina (com diagnóstico

de hemoglobinopatia falciforme previamente confirmado)

e 2 pacientes que foram encaminhados da urgência oftalmológica

do mesmo serviço com sinais e sintomas oculares sugestivos de

retinopatia falciforme. O tipo de hemoglobinopatia foi confirmado

por eletroforese de hemoglobina em pH alcalino. Os pacientes

foram submetidos à anamenese e exame oftalmológico completo,

com oftalmoscopia binocular indireta sobre midríase. Angiografia

fluoresceínica e ecografia ocular foram realizadas conforme a indicação

de cada caso.

Foi utilizado um formulário como protocolo de pesquisa que

continha: identificação, idade, sexo, raça, tipo de hemoglobinopatia,

melhor acuidade visual corrigida, pela tabela de Snellen a 5 metros

(pacientes acima de 5 anos de idade), tonometria de aplanação com

o tonômetro de Goldmann, biomicroscopia do segmento anterior

em lâmpada de fenda, fundo do olho com oftalmoscópio indireto,

angiografia fluoresceínica (nos casos em que houvesse suspeita de

alteração retiniana) e ecografia ocular (em opacidades de meios).

Todos os pacientes ou responsáveis legais leram e assinaram

termo de consentimento livre e esclarecido mostrando-se cientes

de estarem participando do estudo. Os critérios de inclusão foram:

pacientes que fossem encaminhados do Departamento de Hematologia

do HC/UFG deveriam apresentar hemoglobinopatia falciforme

diagnosticada pelo teste de eletroforese de hemoglobina;

apresentar idade entre 2 e 60 anos e assinar termo de consentimento

livre e esclarecido.

Os critérios de exclusão foram: idade fora dos padrões préestabelecidos;

opacidades corneana ou catarata que impedissem a

visibilidade adequada da retina; doenças retinianas que não a

retinopatia falciforme; e recusa, por parte do paciente, de participar

do estudo.

Foram incluídos dois pacientes que apresentaram suspeita de

retinopatia falciforme atendidos na urgência oftalmológica e que,

após solicitação do teste de eletroforese de hemoglobina, os diagnósticos

de hemoglobinopatia foram confirmados. Nenhum paciente

foi excluído do estudo. Todos os pacientes portadores de

alterações retinianas indicativas de tratamento foram submetidos à

suas respectivas condutas.

RESULTADOS

Foram estudados 50 pacientes (100 olhos). Dos pacientes estudados

28 eram do sexo masculino (56%). O tipo de hemoglobinopatia

mais encontrada foi a do tipo SS com 31 pacientes (62%),

seguida pela hemoglobinopatia SC com 14 pacientes (28%), AS com

4 pacientes (10%) e Sthal com 1 paciente (2%). Dentro da amostra

estudada, 11 pacientes (22%) apresentaram alterações retinianas.

Destes 8 eram do sexo masculino (73%) e 3 do sexo feminino (27%)

(Tabela 1).

Alterações retinianas foram diagnosticadas em 3 pacientes com

o tipo SS, em 5 pacientes portadores do tipo SC e em 3 dos

pacientes portadores do tipo AS. As alterações retinianas encontradas

foram: hemorragias pré-retinianas do tipo “salmon patch” em 1

paciente (1 olho); “black sunburst” em 5 pacientes (7 olhos); “sea fan”

presente em 3 pacientes (4 olhos); hemorragia vítrea em 4 pacientes

(4 olhos) e descolamento de retina em 4 pacientes (4 olhos).

Dois pacientes (2 olhos) do grupo SC apresentaram história pregressa

de vitrectomia via pars plana para HV e DR. Os achados

divididos nos respectivos grupos encontram-se listados na tabela 2.

Em relação à classificação da retinopatia, 3 pacientes (36,4%)

apresentaram a forma não-proliferativa da retinopatia, sendo 3

pacientes portadores do tipo SS e 1 do tipo AS e 7 pacientes (63,6%)

apresentaram a forma proliferativa, sendo 2 pacientes com o tipo

AS e 5 com o tipo SC. O paciente portador do tipo SThal não

apresentou nenhum tipo de alteração na retina.

DISCUSSÃO

O presente estudo avaliou pacientes com hemoglobinopatias

consecutivamente atendidos em um hospital escola. Na amostra

Tabela 1. Incidência das hemoglobinopatias

Tipo Número pacientes Porcentagem

SS 31 62

SC 14 28

AS 04 08

SThal 01 02

Tabela 2. Achados fundoscópicos de acordo com as

hemoglobinopatias

Alteração retiniana SC SS AS SThal Total

“Salmon patch” 1 0 0 0 1

“Black sunburst” 1 3 1 0 5

“Sea fun” 2 0 1 0 3

Hemorragia vítrea 2 0 2 0 4

Descolamento de retina 3 1 0 0 4


FREITAS LGA DE, ET AL.

estudada evidenciou-se maior prevalência da hemoglobinopatia do

tipo SS, representando 62% da amostra, seguida da SC com 28%, AS

com 8% e Sthal com 2% corroborando com resultados de outros

estudos previamente publicados (2,10,11) . As alterações do segmento

posterior foram classificadas em proliferativas e não-proliferativas,

onde foram encontrados 4 pacientes na forma não-proliferativa,

sendo todos eles 3 do grupo SS e 1 do AS e 7 pacientes na forma

proliferativa, sendo 5 no grupo SC e 2 no grupo AS.

Dentre os achados classificados como não-proliferativos foram

encontrados: hemorragias pré-retinianas do tipo “salmon patch” em 1

paciente (1 olho) no grupo SC; pontos hiperpigmentados subretinianos

(“black sunburst”), observados em 5 pacientes, 3 no grupo

SS, 1 no AS e 1 no SC.

As manifestações da retinopatia falciforme proliferativa (RFP)

encontradas foram: “sea fan”, hemorragia vítrea e descolamento de

retina. Os pacientes portadores da hemoglobinopatia SC mostraram

prevalência de retinopatia falciforme proliferativa. Tais achados

foram semelhantes aos de outros trabalhos já publicados na

literatura, demonstrando ser este o principal grupo afetado. Estudo

realizado em Acra, capital da República do Gana, na África ocidental,

demonstrou maior incidência da doença proliferativa da

retina em portadores do genótipo SC. Foram examinados 201

pacientes com hemoglobinopatia falciforme, sendo 87 portadores

do tipo SC. Destes 25,3% apresentavam retinopatia falciforme proliferativa,

resultados esses semelhantes aos encontrados no presente

estudo (31,7% de portadores do tipo SC com RFP) (4,5,10,12) .

Foi verificado um número elevado de pacientes apresentando

hemorragia vítrea e descolamento de retina, estudos já relataram a

presença dessas manifestações em portadores de hemoglobinopatia

SC, porém não com tamanha frequência (13,14) .

Dois pacientes, um do grupo SC e um do grupo AS, que apresentaram

retinopatia falciforme proliferativa, somente receberam

o diagnóstico da hemoglobinopatia após investigação hematológica

solicitada pelo oftalmologista, a partir de suspeita clínica da doença

baseado nos achados encontrados ao exame fundoscópico. Com

isso, mostramos que através do exame oftalmológico de rotina pode-se,

em casos específicos, se estabelecer suspeita clínica da doença

sistêmica a partir de alterações oculares específicas.

Dois pacientes do grupo SC apresentaram história pregressa

de cirurgia vitreorretiniana. Um deles operado devido a DR (no exame

do estudo foi observado DR recorrente em funil fechado) e o outro

pela presença de HV (Figura 1).

Os pacientes com HV e DR (2 do grupo AS, 1 do grupo SC) foram

submetidos a tratamento cirúrgico (Figura 1). Um paciente do grupo

SC que apresentava HV não retornou até o final desse estudo

para tratamento específico e outros três casos de DR não apresentavam

mais indicação de cirurgia.

CONCLUSÃO

Foi observado elevado número de pacientes com alterações

retinianas na amostra estudada (22%) sendo o maior número em

portadores da hemoglobinopatia SC, seguido dos grupos AS e SS.

As alterações proliferativas foram as mais frequentes (63,6% dos

A

C

Figura 1. A e C) Descolamento de retina antigo; B) Olho submetido a cirurgia de

hemorragia vítrea; D) Hemorragia vítrea.

que apresentaram alterações retinianas) estando presente em todos

do grupo SC e em 2 do grupo AS. Hemorragia vítrea e descolamento

de retina obtiveram a maior prevalência nas alterações proliferativas,

mostrando ser mais frequente em portadores da hemoglobinopatia

SC na população estudada.

B

REFERÊNCIAS

1. Herrick JB. Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe

anemia. 1910.Yale J Biol Med. 2001;74(3):179-84.

2. Oliveira FVP, Aihara T, Cançado RD. Alterações fundoscópicas nas hemoglobinopatias SS e

SC. Arq Bras Oftalmol. 1996;59(3):234-8.

3. Manual de diagnóstico e tratamento de doenças falciformes. Brasília: ANVISA; 2001.

4. Clarkson JG. The ocular manifestations of sickle-cell disease: a prevalence and natural history

study. Trans Am Ophthalmol Soc. 1992;90:481-504

5. Bonanomi MT, Cunha SL, de Araújo JT. Fundoscopic alterations in SS and SC hemoglobinopathies.

Study of Brazilian population. Ophthalmologica. 1988;197(1):26-33.

6. Gonçalves JCM, Braga JAP, Nione AS, Simoceli RA, Yamamoto M. Retinopatia falciforme em

crianças. Arq Bras Oftalmol. 1990;53(4):158-61.

7. Bonanomi MTBC, Oliveira AA, Suzuki H. Hemoglobinopatias. In: Abujamra S, Ávila M,

Barsante C l. Retina e vítreo. São Paulo: Roca; 2000; p.592-601.

8. Goldberg MF. Classification and pathogenesis of proliferative sickle retinopathy. Am J

Ophthalmol. 1971;71(3):649-65.

9. Bisol T, Fior O, Esteves JF, Friderich JR. Influência do genótipo da hemoglobinopatia falciforme

nas manifestações retinianas em pacientes de um hospital universitário. Arq Bras Oftalmol.

2000;63(4):273-6.

10. Osafo-Kwaako A, Kimani K, Ilako D, Akafo S, Ekem I, Rodrigues O, et al. Ocular manifestations

of sickle cell disease at the Korle-bu Hospital, Accra, Ghana. Eur J Ophthalmol. 2010. [Epub

ahead of print].

11. Akinsola FB, Kehinde MO. Ocular findings in sickle cell disease patients in Lagos. Niger

Postgrad Med J. 2004;11(3):203-6.

12. Cury D, Boa-Sorte N, Lyra IM, Zanette AD, Castro-Lima H, Galvão-Castro B, Gonçalves MS.

Ocular lesions in sickle cell disease patients from Bahia, Brazil. Rev Bras Oftalmol. 2010;

69(4):259-63.

D


337


Comparação do efeito antiangiogênico do ranibizumab e do bevacizumab in vitro

Comparison of anti-angiogenic effect in vitro between ranibizumab and bevacizumab

ALEXANDRE CUPELLO SOUTO 1 , JULIANA TERZI MARICATO 2 , PRISCILA MARTINS ANDRADE DENAPOLI 1 , JULIANA MARIA FERRAZ SALLUM 3 , SANG WON HAN 4

RESUMO

Objetivo: Comparar o efeito anti-angiogênico in vitro do Bevacizumab e do Ranibizumab.

Métodos: Células endotelias venosas de cordão umbilical (ECV304), cultivadas em

meio F12 com adição de 10% de soro fetal bovino, foram plaqueadas e tratadas com

concentrações clinicamente relevantes de Bevacizumab e Ranibizumab. As drogas

foram administradas logo após risco realizado no meio da cultura (metodologia de

scratch). Medidas lineares do espaço livre de proliferação celular foram realizadas

24, 48 e 72 horas após o momento da realização do risco. Todos os experimentos

foram realizados em triplicata e a análise estatística foi feita pelo teste T-student.

Resultados: O efeito inibitório foi observado em ambas as drogas, apenas nas concentrações

0,5 e 0,7 mg/ml. Na concentração 0,7 mg/ml, o Ranibizumab demonstrou

efeito inibitório maior do que o Bevacizumab. Na mesma concentração, o Ranibizumab

foi três vezes mais potente que o Bevacizumab. O efeito inibitório foi observado

apenas nas primeiras 24 horas para ambas as drogas.

Conclusão: O Ranibizumab demonstrou efeito maior quando comparado com o

Bevacizumab, porém tal efeito está mais relacionado à diferença na razão molar das

drogas do que relacionada com uma diferença real no efeito anti-proliferativo.

Descritores: Neovascularização de coróide; Degeneração macular; Inibidores da angiogênese;

Anticorpos monoclonais; Tomografia de coerência óptica; Angiofluoresceinografia;

Injeções intravítreas; Corpo vítreo

ABSTRACT

Purpose: To evaluate the comparative in-vitro antiangiogenic effect of Bevacizumab

and Ranibizumab.

Methods: Endothelial venous umbilical cells culture (ECV304) cultivated in F12 media

with addition of 10% Fetal Bovine Serum, were plaqued and treated with clinically

relevant concentrations of Bevacizumab and Ranibizumab just after the scratch done in

the middle of the culture (scratch methodology). Measurements of the linear size of the

area free of cell proliferation were done 24, 48 and 72 hours after the scratch day point.

All the experiments were done in triplicate and statistical analysis were done with T-

student test.

Results: Inhibitory effect was observed just at the concentrations of 0.5 and 0.7 mg/ml in

both drugs. At 0.7 mg/ml, Ranibizumab demonstrated a more potent proliferative

inhibitory effect than Bevacizumab. At the same concentration, Ranibizumab was three

times more potent than Ranibizumab. Inhibitory effect was observed just in the first 24

hours for both drugs.

Conclusion: Ranibizumab demonstrates an increased effect when compared to Bevacizumab

and this is related more to the different molar rate of each drug than related to

a real better proliferative inhibitory effect.

Keywords: Choroidal neovascularization; Macular degeneration; Angiogenesis inhibitors;

Antibodies, monoclonal; Tomography, optical coherence; Fluorescein angiography;

Intravitreal injections; Vitreous body

INTRODUÇÃO

Degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) é a principal

causa de cegueira legal irreversível em indivíduos acima dos

65 anos de idade em países desenvolvidos (1-5) .

A DMRI está subdividida em forma seca e úmida (3) . Na forma úmida

ou exsudativa ocorre o processo de angiogênese patológica com

aparecimento de neovascularização coroidiana (NVC) (6) .

Este crescimento anormal dos vasos coroidianos é estimulado

por citocinas, diversos fatores de crescimento incluindo o fator de

crescimento vascular endotelial (VEGF), fator de crescimento do

fibroblasto (FGF) e fator de crescimento derivado do epitélio

pigmentado (PEDF) em resposta ao dano oxidativo (7) . A isoforma A

do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF-A) tem papel

importante na patogênese da NVC bem como outras doenças oculares

e extraoculares que envolvam angiogênese patológica (8) . Evidências

desse fato são a detecção do VEGF-A na NVC removidas de

pacientes com DMRI (9) e o aumento da expressão do VEGF-A nas

células do epitélio pigmentário da retina (EPR) nos estágios iniciais

da DMRI (10) . Como o VEGF se mostrou o mediador mais importante

na ativação da angiogênese patológica e da permeabilidade

vascular, foram desenvolvidas novas moléculas que se ligam e

inibem o VEGF e seus receptores.

Bevacizumab foi o primeiro anticorpo monoclonal anti-VEGF

humanizado, aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration)

americano, para utilização no tratamento de câncer de cólon metastático

(8) . Em 2005, o bevacizumab foi utilizado pela primeira vez (11)

em injeção intravítrea para tratar NVC na DMRI como uso “off-label”.

Hoje, este tratamento tem sido amplamente aplicado (12) .

Ranibizumab é o fragmento Fab de um anticorpo monoclonal

recombinante que neutraliza todas as formas do VEGF-A. Foi o primeiro

anticorpo anti-VEGF-A a ser aprovado pelo FDA para uso intraocular

no tratamento da NVC na DMRI. Sua utilização intraocular

Submitted for publication: October 23, 2010


Study carried out at the Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP.

1

Physician, Centro Interdisciplinar de Terapia Gênica - CINTERGEN - Universidade Federal de São

Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brazil.

2

Physician, Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia - DMIP - Universidade

Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brazil.

3

Physician, Departamento de Oftalmologia, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São

Paulo (SP), Brazil.

4

Physician, Departamento de Biofísica, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo

(SP), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: A.C.Souto, None; J.T.Maricato, None; P.M.A. Denapoli,

None; J.M.F.Sallum, None; S.W.Han, None.

Correspondence address: Alexandre Cupello Souto. Av. Andrade Neves, 2412 - cj 23 - Campinas (SP) -

13070-001 - Brazil - E-mail: retinaldc@terra.com.br


SOUTO AC, ET AL.

previne a perda visual e melhora a acuidade visual dos pacientes

tratados (13) .

Como a bevacizumab e ranibizumab são drogas semelhantes é

necessário avaliar se existe diferença na atividade terapêutica. Existem

estudos comparativos dessas duas drogas in vitro (14) . Uma forma

de medir este efeito é pela mensuração da capacidade inibitória da

proliferação das células endoteliais. Neste trabalho estas drogas

foram avaliadas in vitro utilizando-se uma linhagem endotelial.

O conhecimento destas informações poderão contribuir na interpretação

de resultados dos estudos clínicos comparativos e na

escolha da medicação a ser administrada.

MÉTODOS

CULTURA CELULAR

Foram utilizadas neste estudo células da linhagem ECV304 (Endotelial

Venosa Umbilical Humana) produtoras de VEGF.

As células foram cultivadas com meio F12 contendo L-glutamina

(Invitrogen), pH 7,4, suplementado com 1,4 g/l de bicarbonato

de sódio e 40 mg/ml de garamicina e 10% de soro fetal bovino.

A cultura foi mantida em frascos de 25 cm 2 até atingirem 80% de

confluência (2-3 dias) em estufa umidificada a 37º C e atmosfera de

(15)

5% CO 2

.

DOSAGEM DO VEGF NO SOBRENADANTE DA CULTURA

Em cada poço de placa de 96 poços, 2,5x10 3 células da linhagem

ECV produtoras de VEGF 165

foram plaqueadas.

As células foram cultivadas com meio F12 contendo L-glutamina,

pH 7,4 (Invitrogen), suplementado com 1,4 g/l de bicarbonato

de sódio e 40 mg/ml de garamicina e 10% de soro fetal bovino.

A cultura foi mantida em frascos apropriados de 25 cm 2 até atingirem

80% de confluência (2-3 dias) em estufa a 37º C e atmosfera de

5% CO 2

. Em seguida o meio foi aspirado e substituído por meio

fresco suplementado ou não com 10% de soro fetal bovino. A produção

basal de VEGF por essas células foi avaliada após 24, 48 e 72

horas de cultivo.

A produção de VEGF foi medida no sobrenadante das culturas

por ELISA, utilizando o kit comercial DuoSet ® ELISA Development

System anti-VEGF humano (R&D Systems) e seguindo as instruções

do fabricante.

Este ensaio de dosagem de VEGF serviu para certificar que as

células em cultura realmente produziam VEGF e para a escolha do

tempo ideal de incubação das células para se aplicar as medicações

nas culturas. Estas dosagens não foram utilizadas como parâmetro

de avaliação da atividade antiangiogênica.

AVALIAÇÃO DO EFEITO INIBITÓRIO DE BEVACIZUMAB E RANIBIZUMAB

O efeito inibitório das drogas bevacizumab e ranibizumab na

cultura de células ECV304 foi avaliado utilizando-se a metodologia

de “scratch”. Esta metodologia consiste em fazer um risco em uma

monocamada de células e medir a distância de uma borda a outra

ao longo do tempo. Conforme as células se proliferam o risco tornase

mais estreito e pode desaparecer completamente.

Após atingir a confluência, o meio foi retirado e a cultura lavada

com 5 ml PBS-EDTA 0,03% para descartar possíveis células mortas

no sobrenadante. As células foram então desaderidas por meio de

incubação com 5 ml de PBS-Pancreatina 0,25% a 37ºC e 5% CO 2

durante aproximadamente 5 minutos.

As células recuperadas foram centrifugadas por 5 minutos a

1500 rpm e ressuspendidas em 1 mL de meio F12 suplementado

para contagem. A viabilidade celular foi avaliada pela adição da

solução de Azul de Trypan 0,4% em tampão fostato salino (PBS). Em

seguida, as células viáveis foram contadas em câmara de Neubauer

e distribuídas em placa de 96 poços. Em cada poço da placa, foram

plaqueados 300 μL de meio F12 suplementado contendo 3x10 3

células. A cultura foi mantida a 37ºC em atmosfera de 5% CO 2

até

atingir 80% de confluência (2-3 dias).

Em cada poço foi realizado um “risco” no meio da placa (scratch)

com ponteira para micropipetas P200 (Tipak) para deixar um espaço

para migração e proliferação celular. As células do sobrenadante

foram removidas aspirando-se o meio de cada poço e em seguida

adicionou-se meio fresco e os medicamentos como descrito a seguir.

Para testar o efeito inibitório do bevacizumab, 300 μL de meio

F12 suplementado contendo a droga, nas concentrações de 0,1; 0,3;

0,5 e 0,7 mg/ml, foram adicionados em cada poço. O mesmo procedimento

foi efetuado para avaliação do efeito inibitório do ranibizumab.

Dois grupos controle sem adição de medicamentos foram incluídos

neste estudo: um grupo cultivado em meio completo e outro

grupo cultivado em meio sem soro fetal bovino.

O efeito inibitório foi avaliado após 24, 48 e 72 horas a adição

dos medicamentos. Todos os experimentos foram realizados em

triplicatas.

AQUISIÇÃO DAS IMAGENS FOTOGRÁFICAS

As imagens fotográficas foram capturadas utilizando a câmara

Nikon (CoolPix 995) acoplada ao microscópio óptico (Nikon-TMS).

Foram escolhidas imagens representativas de cada grupo experimental

e fotografadas no aumento de 200x.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

A partir de imagens capturadas, a largura do risco foi medida

com uso do software Image-Pro Plus 4.0 (Media Cybernetics, L.P.).

Foram realizadas três medidas por campo, gerando uma mediada

média por campo. Estas medidas foram analisadas por GraphPad

Prism 5.0 (GraphPad Software, Inc) utilizando o teste T-student (16) .

RESULTADOS

Primeiramente a produção de VEGF pelas células ECV304 na

presença e na ausência de 10% de soro fetal bovino (SFB) foi monitorada

durante 72 horas pela dosagem pelo método de ELISA

para VEGF. A produção de VEGF após 24 horas foi de 110 pg/mL e

50 pg/mL na presença e ausência de SFB, respectivamente, mostrando

um estímulo de cerca de 50% de produção do fator pelo

SFB (Figura 1). O acúmulo desse fator no meio de cultura aumentou

na presença de SFB com máxima concentração de 400 e 780 pg/mL

após 48 e 72 horas, respectivamente. Esse achado provavelmente

*** p>0,001

Figura 1. Avaliação da produção de VEGF pelas células ECV304. O eixo x representa os

grupos de células cultivadas na presença (barra com quadriculado pequeno) ou ausência

(barra com quadriculado grande) de 10 % SFB e após 24, 48 e 72 horas de cultivo. O eixo

y representa a concentração de VEGF (dosagem realizada por ELISA) presente no

sobrenadante das culturas celulares. Os resultados apresentados são valores médios

de dois experimentos independentes com desvios padrões.


339

COMPARAÇÃO DO EFEITO ANTIANGIOGÊNICO DO RANIBIZUMAB E DO BEVACIZUMAB IN VITRO

deve-se à rápida multiplicação celular. Um perfil semelhante de

produção de VEGF foi observado com as células mantidas na ausência

de SFB, mas sempre mantendo uma relação de 50% menor em

relação à presença de SFB.

Baseando-se dos resultados da figura 1, o experimento para avaliação

do efeito inibitório de bevacizumab e ranibizumab foi elaborado

por meio do cultivo das células ECV304 na presença de 10% de

SFB. Para este ensaio, várias concentrações dos inibidores foram adicionadas

ao meio de cultura e seus efeitos foram avaliados 24, 48 e 72 h.

Análise microscópica está mostrada na figura 2 e as medidas

quantitativas de inibição de proliferação pela análise do “scratch”,

na figura 3.

O efeito inibitório das duas drogas foi notado às 24 h a partir de

0,5 mg/ml. Nos tempos maiores de incubação, nenhum efeito inibitório

foi mensurável, pois já havia sido completado o repovoamento

da área de “scratch” em ambas as drogas.

No caso de ranizumab, a inibição pode atingir mais de 90% em

concentrações maiores de 0,7 mg/mL, enquanto que o efeito inibitório

do bevacizumab sempre foi cerca de três vezes menor que

ao de ranizumab.

DISCUSSÃO

A criação e o desenvolvimento do bevacizumab e do ranibizumab

envolveram grande investimento. Essas drogas foram criadas

com fins terapêuticos diferentes: câncer metastático do cólon no

caso do bevacizumab e neovascularização coroidiana no caso do

ranibizumab. Após a primeira injeção intravítrea do bevacizumab

em 2005 por Rosenfeld et al. (11) , ambas as drogas vêm sendo amplamente

utilizadas no tratamento da NVC na DMRI bem como outras

doenças onde a angiogênese patológica esteja envolvida. A diferença

de custo entre as duas drogas suscita discussão na comunidade

oftalmológica quanto ao custo-benefício do tratamento. Tal

resposta ainda não foi esclarecida. Um amplo estudo clínico comparativo

está em andamento.

O bevacizumab (Genentech) foi desenvolvido por Ferrara et al.,

cuja publicação data de 2004 (8) . Ferrara também participou no desenvolvimento

do ranibizumab (Genentech, Novartis), cuja publicação

data de 2006 (17) .

Rosenfeld demonstrou a aplicação do bevacizumab no tratamento

da NVC em 2005 (11) e em 2006 (13) também demonstrou o

benefício do ranibizumab no tratamento da NVC.

O ranibizumab é o fragmento Fab oriundo do mesmo anticorpo

monoclonal anti-VEGF murino que originou o bevacizumab. Mais

especificamente apresentam o mesmo clone do hibridoma do camundongo,

conhecido como MA.4.6.1. (17) , por isso apresentam ligação

ao mesmo epítopo do VEGF. Do ponto de vista estrutural diferem

no tamanho e peso molecular, onde o peso molecular do

ranibizumab (48 kDa) é aproximadamente um terço do peso molecular

do bevacizumab (17-19) . A dose para uso clínico escolhida do

ranibizumab intravítreo é aproximadamente um terço da dose do

bevacizumab intravítreo, provavelmente para manter a razão molar

entre os dois.

No presente estudo comparativo da ação inibitória das duas

drogas foi observado efeito in vitro apenas nas primeiras 24 horas

pela análise do “scratch”.

Nas mensurações após 48 horas, não foi observado efeito inibitório.

Tal fato vem em acordo com os estudos farmacocinéticos que

mostram a meia-vida curta de ambas as drogas e sugerem a necessidade

do uso intraocular mais frequente. Na literatura, o uso intraocular

mensal dessas drogas baseia-se em estudos matemáticos

preditivos da atividade biológica (20) . Foi averiguado no presente

estudo que a dose/efeito inibitório foi significantemente maior

(p

SOUTO AC, ET AL.

*significante p

COMPARAÇÃO DO EFEITO ANTIANGIOGÊNICO DO RANIBIZUMAB E DO BEVACIZUMAB IN VITRO

7. Lois N. Neovascular age related macular degeneration. Comp Ophthalmol Update. 2004;

5:143-61.

8. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Discovery and development of Bevacizumab,

na anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov. 2004;3(5):391-400.

9. Kvanta A, Algvere PV, Berglin L, Seregard S. Subfoveal fibrovascular membranes in age-related

macular degeneration express vascular endothelia growth factor. Invest Ophthalmol Vis Sci.

1996;37(9):1929-34.

10. Kliffen KA, Sharma HS, Mooy CM, Kerkvliet S, de Jong PT. Increased expression of

angiogenic growth factors in age-related maculopathy. Br J Ophthalmol. 1997;81(2):

154-62.

11. Rosenfeld PJ, Moshfeghi AA, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after an

intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular

degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2005;36(4):331-5. Comment in: Ophthalmic

Surg Lasers Imaging. 2005;36(4):270-1.

12. Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir MA, Giust MJ. Intravitreal

bevacizumab (Avastin) for neovascular age related macular degeneration. Ophthalmology.

2006;113(3):363-72. Comment in: Ophthalmology. 2007;114(2):400; author reply 400-1.

13. Rosenfel PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, Kim RY; Marina Study

Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N England J

Med. 2006;355(14):1419-31. Comment in: N Engl J Med. 2006;355(14):1409-12. N Engl J Med.

2007;356(7):748-9; author reply 749-50. N Engl J Med. 2006;355(14):1493-5.

14. Carneiro A, Falcão M, Pirraco A, Milheiro-Oliveira P, Falção-Reis F, Soares R. Comparative

effects of bevacizumab, ranibizumab and pegaptanib at intravitreal dose range on endothelial

cells. Exp Eye Res. 2009;88(3):522-7.

15. Moreira CR, Schmaier AH, Mahdi F, Motta G, Nader HB, Shariat-Mada Z. Identification of

prolylcarboxypeptidase as the cell matrix-associated prekallikrein activator. FEBS Lett.

2002;523(1-3):167-170.

16. Choudhuri JV, Mathor MB, Silva FH, Han SW. Autonomous Growth of BALB/MK keratimocytes

transfected with a retroviral vector carrying the human epidermal growth factor

gene. Genet Mol Biol. 2008;31(4):824-8.

17. Ferrara N, Damico L, Shams N, Lowman H, Kim R. Development of ranibizumab, an antivascular

endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular

age-related macular degeneration. Retina. 2006;26(8):859-70. Comment in: Retina. 2007;

27(8):1154-6; author reply 1156-8.

18. Spitzer MS, Yoeruek E, Sierra A, Wallenfels-Thilo B, Schraermeyer U, Spitzer B, et al. Comparative

antiproliferative and cytotoxic profile of bevacizumab (Avastin), pegaptanib

(Macugen) and ranibizumab (Lucentis) on different ocular cells. Graefes Arch Clin Exp

Ophthalmol. 2007;245(12):1837-42.

19. Lowe J, Araujo J, Yang J, Reich M, Oldendorp A, Shiu V, et al. Ranizumab inhibits multiple

forms of biologically active vascular endothelial growth factor in vitro and in vivo. Exp Eye

Res. 2007;85(4):425-30.

20. Stewart MW. Predicted biologic activity of intravitreal bevacizumab. Retina. 2007;27(9):

1196-200.

21. Jackson TL, Antcliff RJ, Hillenkamp J, Marshall J. Human retinal molecular weight exclusion

limit and estimate of species variation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44(5):2141-6.

22. Shahar J, Avery RL, Heilweil G, Barak A, Zemel E, Lewis GP, et al. Eletrophysiologic and

retinal penetration studies following intravitreal injections of bevacizumab (Avastin).

Retina. 2006;26(3):262-9.

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Treatment of diffuse diabetic maculopathy with intravitreal triamcinolone and

laser photocoagulation: randomized clinical trial with morphological and

functional evaluation

Tratamento da maculopatia diabética difusa com triancinolona intravítrea e fotocoagulação

a laser: ensaio clínico randomizado com avaliação morfofuncional

ALBERTO LUIZ GIL 1 , MIRELA JOBIM DE AZEVEDO 2 , GIOVANI GENERALI TOMASETTO 1 , CARLOS HENRIQUE GERVINI MUNIZ 1 , JACÓ LAVINSKY 1

ABSTRACT

Purpose: Treatment of diffuse macular edema in diabetes mellitus is currently unsatisfactory.

The purpose of this double blind randomized clinical trial was to compare

the treatment of diffuse diabetic macular edema with intravitreal triamcinolone

or laser in type 2 diabetes mellitus patients using a morphofunctional assessment.

Methods: Fourteen patients (21 eyes) with clinically significant diffuse macular-edema,

previously untreated and with a macular thickness >250 μm at optical coherence

tomography were randomized for treatment with laser or intravitreal injection of

triamcinolone acetate. Optical coherence tomography, biomicroscopy, fundoscopy,

fluorescein angiography, tonometry, scotometry, visual and contrast acuities were

performed at 0, 1, 3 and 6 months.

Results: At pre-treatment stage, Laser (n=9) and Triamcinolone (n=12) groups did

not differ regarding retinal thickness, visual and contrast acuities. In Triamcinolone

group macular thickness decreased after 1 month (424.1 ± 19.9 μm to 358.4 ± 18.2 μm;

p=0.04) and started to return to the initial values in the 3 rd month (p=0.02). No

changes occurred in macular scotometry and visual and contrast acuities. No side

effects were observed with both treatments.

Conclusion: During the study macular thickness diminished in the triamcinolone

group, especially in the first month of treatment. At 3 and 6 months there was no

difference. Macular thickness did not change during the study in the laser group. In

the study sample it was not possible to demonstrate differences relates to visual

acuity and scotometry between the two groups.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00668239

Keywords: Macular edema/drug therapy; Triamcinolone/therapeutic use; Photocoagulation;

Diabetes mellitus; Tomography, Optical coherence

RESUMO

Objetivo: O tratamento do edema macular difuso diabético atualmente é insatisfatório.

O objetivo deste ensaio clínico randomizado duplo cego foi comparar, através de avaliação

morfofuncional, o tratamento do edema macular difuso diabético com triancinolona

intravítrea ou laser em grade em pacientes com DM tipo 2.

Métodos: Quatorze pacientes (21 olhos) com edema macular difuso clinicamente

significativo, sem tratamento prévio e com espessura macular >250 μm à tomografia de

coerência óptica (OCT) foram randomizados para tratamento com laser ou injeção

intravítrea de acetato de triancinolona. Nos tempos 0, 1, 3 e 6 meses foram realizados

OCT, biomicroscopia, fundoscopia, angiografia fluoresceínica, tonometria, escotometria,

acuidade visual e de contraste.

Resultados: Na fase pré-tratamento, os grupos Laser (n=9) e Triancinolona (n=12) não

diferiram na espessura retiniana, escotometria, acuidade visual e de contraste. No grupo

Triancinolona houve redução da espessura macular após 1 mês (424,1 ± 19,9 μm vs.

358,4 ± 18,2 μm; P=0,04) com retorno aos valores iniciais a partir do mês 3 (P=0,02).

Não houve modificação significativa na escotometria macular, acuidade visual e de

contraste. Não ocorreram efeitos colaterais nos tratamentos.

Conclusão: Durante o estudo observou-se diminuição da espessura macular no grupo

tratado com triancinolona, principalmente no primeiro mês de tratamento. Aos 3 e 6

meses de tratamento não houve diferença. A espessura macular não modificou durante

o estudo no grupo tratado com laser. Nesta amostra estudada não foi possível demonstrar

diferenças relacionadas à escotometria e acuidade visual entre os dois grupos.

Descritores: Edema macular/quimioterapia; Triancinolona/uso terapêutico; Fotocoagulação;

Diabetes mellitus; Tomografia de coerência óptica

INTRODUCTION

Diabetic retinopathy (DR) is the main cause of visual loss in adults.

Macular edema affects 29% of the patients with DR and is the main

cause of visual loss in this population (1,2) .

The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) (2) showed

a major benefit of treatment with laser photocoagulation of

clinically significant macular edema. Although this treatment reduces

moderate visual loss by 50%, about 24% of treated eyes presented

a thickened macula and consequently diminished sight after

36 months, suggesting that there is a subset of patients who are

resistant to laser photocoagulation treatment.

Prior studies assessing patients with diabetic retinopathy

showed that laser treatment of eyes with diffuse macular edema had

a worse result than eyes with focal macular edema (3) , raising interest

in other therapeutic options including surgery, with pars plana

vitrectomy, pharmacological treatment with protein kinase C inhibitors

(4) , and intraocular corticosteroids.

Corticosteroids treatment for ophthalmological diseases are being

studied (5) and used intravitreally in different diseases (6) . Among the

related adverse effects are transient increased intraocular pressure (5,7) ,

corticogenic glaucoma (8) , retinal detachment, and infectious endophthalmitis,

the latter with an incidence of 0 to 2.3% (9) .


Accepted for publication: October 7, 2011

Study carried out at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS), Brazil.

1

Physician, Serviço de Oftalmologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS),

Brazil.

2

Physician, Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS),

Brazil.

Funding: This study was partially funded by FIPE - Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Disclosure of potential conflicts of interest: A.L.Gil, None; M.J.de Azevedo, None; G.G.Tomasetto,

None; C.H.G.Muniz, None; J.Lavinsky, None.

Correspondence address: Alberto Luiz Gil. Rua Soledade, 569 - Conj. 905 A - Porto Alegre (RS) -

90470-340 - Brazil - E-mail: albertogil@brturbo.com.br


343

TREATMENT OF DIFFUSE DIABETIC MACULOPATHY WITH INTRAVITREAL TRIAMCINOLONE AND LASER PHOTOCOAGULATION:

RANDOMIZED CLINICAL TRIAL WITH MORPHOLOGICAL AND FUNCTIONAL EVALUATION

Some studies presented good results using intravitreal triamcinolone

acetate to treat diffuse diabetic macular edema in patients

who did not have a significant improvement with laser photocoagulation

(conventional treatment) (10-15) . Most of these studies did

not describe the clinical characteristics of the patients studied (11,12,14,15) .

On the other hand, data about possible improvement using laser

after intravitreal triamcinolone are controversial (16,17) . A single noncontrolled

study with a high dose of intravitreal triamcinolone (25 mg)

assessed this injection as a primary treatment for diabetic macular

edema (18) .

Most studies with triamcinolone and laser photocoagulation consider

visual acuity as an outcome parameter, thus evaluating especially

foveal function. It is likely that a more complete evaluation

of macular morphological and functional aspects will supply further

information about the results of these treatments. Few aspects of

diffuse diabetic maculopathy treatment have not yet been definitively

established, such as, the best method of treatment and the

correlation between morphological and functional results. It has also

not been defined whether the evaluation of functional results

should be done by analysis of foveal function or of the whole macula,

using other tools such as macular sensitivity and contrast.

The purpose of this study was to compare the treatment of diffuse

diabetic macular edema with intravitreal triamcinolone acetate or

grid laser in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) using a

morphofunctional evaluation.

METHODS

PATIENTS

In this double blind randomized clinical trial against active treatment,

patients with type 2 DM and diffuse macular edema secondary

to DR were evaluated between September 2004 and June

2006. Consecutively included patients were attended in the Center

of Reference for Diabetic Retinopathy at Hospital de Clinicas de

Porto Alegre (HCPA) and at the Ophthalmology Outpatient Clinic

of HCPA.

The following inclusion criteria were considered: age greater

than or equal to 30 years; DR with clinically significant diffuse macular

edema, according to criteria established by ETDRS (2) ; no prior

treatment with laser and/or intravitreal injection of triamcinolone

acetate, and presence of central fixation, demonstrated in the Optical

Coherence Tomography (OCT). Exclusion criteria were: history

of glaucoma or ocular hypertension; intraocular surgery in the six

preceding months; opacities of the cornea, lens or vitreous which

would prevent performing laser or ophthalmological examinations;

proliferative diabetic retinopathy; history of allergy to fluorescein

or corticosteroids, and serum creatinine >2.5 mg/dl.

Type 2 DM was diagnosed in patients who had more than 30

years old at the diagnosis of DM with no previous episodes of ketoacidosis,

and no insulin treatment in the first 5 years after DM diagnosis.

All patients underwent a clinical and laboratory assessment

before treatment, which included clinical history, blood pressure

measurements, fasting blood glucose (glucose-peroxidase colorimetric

enzymatic method- Biodiagnostica Kit, Roche Diagnóstica,

São Paulo, Brazil), glycosilated hemoglobin [A1C test; High

Performance Liquid Chromatography (HPLC) in a Merck-Hitachi ®

(Darmstadt, Germany) 9100 apparatus; Reference values 4.8-6.0%],

and serum creatinine (Jaffé reaction) measurements.

OPHTHALMOLOGICAL ASSESSMENT

The ophthalmological assessment consisted of: OCT, visual acuity,

contrast acuity, scotometry, fluorescein angiography, intraocular pressure

measurement, indirect fundoscopy, and biomicroscopy. After this

evaluation patients were randomized to two treatment groups: triamcinolone

or laser. New clinical, laboratory and ophthalmological evaluations

were performed after one, three and six months.

In order to perform OCT, images of the retinal layers were obtained,

comprising the 6 mm in the center of the macula in nine concentric

measures. The examination was performed by the same

investigator and at the same time (between 10 a.m. and 11 a.m.).

The OCT (Stratus 3, Carl Zeiss ® , Oberkochen, Germany) was performed

by an examiner who did not know the type of treatment to

which the patient was submitted (G.T.). The Macular Thickness program

was used to analyse macular thickness, using in the analysis

the highest obtained measurement (peak) in each assessment. The

patient’s fixation (central or excentric) was determined. Visual acuity

was measured with a table standardized by ETDRS, with improved

correction of refraction (2) . Contrast was evaluated in a manner

similar to visual acuity, using the Pelly-Robson table. The Humphrey

AII 745 [Carl Zeiss ® , Oberkochen, Germany, (4) with operational

system 12.6] was used for scotometry (visual field 10-2). Visual

acuity and scotometry were evaluated by an investigator who did

not know the randomization group (C.M.). The camera used for

fluorescein angiography was FF450 PLUS IR (Carl Zeiss ® , Oberkochen,

Germany). Tonometry was performed on both eyes using

the Perkins tonometer. Lens opacity was evaluated using the table

LOCS II.

TREATMENT GROUPS

Laser treatment: argon laser (Crystal Focus - EMERED ® , Jena, Germany)

was applied to the macular region according to the modified

grid technique in inverted C, preserving 500 μ of the foveolus and

avascular zone, with 100 μ diameter shots, energy varying from 0.2

to 0.5 joules, with a exposure time between 0.2 and 0.4 seconds.

One hundred and fifty to 200 shots were applied according to the

retinal area size (2) .

Laser for masking (sham procedure): the same stages used for

laser treatment were performed, but energy was set to zero, resulting

in a simulation of the treatment.

Triamcinolone treatment: 0.1 ml (4 mg) of triamcinolone acetate

intravitreous was injected through the pars plana in a surgical environment.

The medication used was manipulated by the Ophthalmos

chemist without a preservative agent.

Triamcinolone for masking: the same stages used for triamcinolone

acetate injection were performed in a surgical environment

and the simulation of the injection was done by minimum pressure

in the patient’s conjunctiva using the capped needle.

STATISTICAL ANALYSIS

The sample size was calculated considering the main outcome,

retinal thickness, measured by OCT before and after treatment. Assuming

a mean reduction of the macular edema of 100 μm (19) after

laser and a reduction of 250 μm (12) after intravitreal injection, to

have a 90% power and 0.05 alpha, an estimative of 8 eyes for each

treatment group (difference of 150 μm) had to be included.

Paired and non-paired t tests were used for comparison purposes,

as indicated. ANOVA for repeat measures followed by a multiple

comparison test, LSD (least significant difference) was used to

analyse morphofunctional changes of the macula and clinical variables

during the study. Systolic and diastolic blood pressure changes

were used as covariates to analyse the ophthalmological variables

at the different evaluation times.

Data were expressed as mean ± standard deviation, as a percentage

of patients with the characteristic, or as means (95% confidence

interval). P values

GIL AL, ET AL.

RESULTS

Fourteen patients with type 2 DM and DR fulfilled the inclusion

criteria and agreed to participate in the study. Four male and 10

female patients, aged 59.3 ± 6.0 years (52 to 67 years) with DM

duration of 15.0 ± 7.3 years (5 to 28 years) were assessed. Two of

these patients were being treated with intermediate action insulin,

five were using anti-hyperglycemic drugs (metformin, glibenclamide)

and six patients, insulin and anti-hyperglycemic drugs. All

patients were hypertensive and used enalapril maleate. Two patients,

one in each treatment group, also used hydrochlorothiazide. No medication

was changed or included during the study.

Seven patients were randomized to treatment with triamcinolone

and seven to laser treatment. Twenty-one eyes were studied:

19 with non-proliferative moderate DR and two with non-proliferative

severe DR. Seven patients were treated in both eyes: five

patients in the Triamcinolone group and two patients in the Laser

group.

Table 1 describes clinical and laboratory evaluated parameters

before treatment and in the 1 st , 3 rd , and 6 th month. These features

were compared between the patients of the Triamcinolone group

and the Laser group in the beginning of the study: systolic blood

pressure, diastolic blood pressure, fasting blood glucose, AlC test,

and serum creatinine and were not different among the two groups.

During the study, systolic blood pressure increased in the group

treated with triamcinolone. End-of-study diastolic blood pressure

values were higher than pre-treatment values in both groups. Fasting

blood glucose, AlC test, and serum creatinine did not change

during the study in the Triamcinolone and Laser groups.

Table 2 shows the ophthalmological parameters before treatment

and after 1, 3, and, 6 months.

Macular thickness, scotometry, visual and contrast acuity measurements,

and intraocular pressure were not different in the Triamcinolone

and Laser groups in the pre-treatment period. The analysis

of OCT measurements during the study was adjusted to systolic

and diastolic blood pressure changes (delta) from baseline to the

end-of-study. During the study macular thickness diminished in

the Triamcinolone group. This reduction was observed in the first

month of treatment. At the 3 rd and 6 th months there was no difference

in the macular thickness as compared to pre-treatment

values. Considering the absolute values of retinal thickness obtained

in OCT minus the reference value of retinal thickness (206 μm),

the reduction observed in the 1 st month of treatment with triamcinolone

was 30.1 ± 2.0%. The macular thickness returned to the

pre-treatment value with recurrence of macular edema that

started in the 3 rd month. Macular thickness did not change during

the study in the Laser group.

Visual and contrast acuities and intraocular pressure were not

evaluated at the end-of-study in all patients due to non-compliance

with schedules after end-of-study OCT was performed. Those

exams did not change during the study in both treatment groups.

In the Triamcinolone group the improvement of macular sensitivity

in the 3 rd month, as evaluated by scotometry, did not attain the

statistical adopted significance.

In both treatment groups no patient developed cataract, uveitis,

vitreitis, retinal detachment, endophthalmitis, or any possibly treatment

related side effects.

DISCUSSION

In this study, the eyes of patients with type 2 DM and diffuse

macular edema treated with intravitreal triamcinolone had a greater

retinal thickness reduction in the 1 st month post-treatment as

compared to the eyes treated with laser photocoagulation. This

retinal thickness improvement observed with triamcinolone treatment

remained up to the 3 rd month of the study. Subsequently, the

macular edema recurred in all patients.

The morphological evaluation of the macula was performed by

OCT, enabling retinal layers visualization. This methodology has a

resolution close to that of histology, and allows quantification of the

macular thickness. In addition, all measurements were performed at

the same time of the day to avoid diurnal variation of retinal thickness.

This procedure, associated with the masking of the investigators and

patients, ensured accurate evaluation of retinal edema.

In patients with DM and diffuse macular edema, the use of triamcinolone

alone was evaluated in a single study (18) . Despite favourable

results in OCT and visual acuity in this non-controlled study, a

much higher triamcinolone dose was used as compared to the present

study (25 mg vs. 4 mg). Furthermore, a major increase in intraocular

pressure that required surgery was observed in 13% of the patients.

Only a recently published study compared the results of

intravitreal triamcinolone, laser or both treatments (17) . In the combined

treatment group, the laser was performed 30 days after

intravitreal injection of triamcinolone. The results reported were

similar to those of the present study, with improved retinal thickness

Table 1. Clinical and laboratory characteristics of the groups treated with triamcinolone and laser during the study

N Pre-treatment 1 month 3 months 6 months p a

SBP (mmHg)

Triamcinolone 7 135.7 ± 9.8 137.1 ± 11.1 148.6 ± 12.1 154.3 ± 19.0 0.004 b

Laser 7 137.1 ± 7.6 145.7 ± 11.3 154.3 ± 18.1 158.6 ± 21.2 0.059

DBP (mmHg)

Triamcinolone 7 80.0 ± 5.8 80.0 ± 5.8 87.1 ± 4.9 90.0 ± 11.6 0.008 c

Laser 7 83.6 ± 7.5 89.3 ± 8.4 91.4 ± 10.7 96.4 ± 9.4 0.044 d

Glycemia (mg/dl)

Triamcinolone 7 214.5 ± 52.8 202.3 ± 54.4 191.8 ± 51.5 193.3 ± 41.4 0.231

Laser 7 201.2 ± 56.0 194.0 ± 38.2 200.8 ± 50.2 188.0 ± 33.7 0.656

A1C test (%)

Triamcinolone 7 8.8 ± 1.6 8.9 ± 2.0 8.9 ± 1.9 9.3 ± 2.3 0.458

Laser 7 8.1 ± 1.6 8.3 ± 1.7 8.1 ± 1.7 7.9 ± 1.6 0.202

Creatinine (mg/dl)

Triamcinolone 7 0.88 ± 0.26 0.92 ± 0.25 0.87 ± 0.22 0.95 ± 0.30 0.140

Laser 7 0.70 ± 0.13 0.68 ± 0.12 0.72 ± 0.12 0.68 ± 0.12 0.317

SBP= systolic blood pressure; DBP= diastolic blood pressure

a

= ANOVA for repeated measures; b = multiple comparison test: LSD (Least Significant Difference) p=0.049 for pre-treatment vs. 3 months, p=0.021 for pre-treatment vs. 6 months, p=0.047

for 1 vs. 3 months, p=0.017 for 1 vs. 6 months; c = multiple comparison test: LSD (Least Significant Difference) p=0.047 for pre-treatment vs. 3 months, p=0.038 for pre-treatment vs. 6 months;

d

= multiple comparison test: LSD (Least Significant Difference) p=0.047 for pre-treatment vs. 1 month, p=0.038 for pre-treatment vs. 6 months


345

TREATMENT OF DIFFUSE DIABETIC MACULOPATHY WITH INTRAVITREAL TRIAMCINOLONE AND LASER PHOTOCOAGULATION:

RANDOMIZED CLINICAL TRIAL WITH MORPHOLOGICAL AND FUNCTIONAL EVALUATION

Table 2. Ophthalmological characteristics of the groups treated with triamcinolone and laser during the study

N Pre-treatment 1 month 3 months 6 months p a

OCT (μm)

Triamcinolone 12 424.1 ± 19.9 358.4 ± 18.2 420.50 ± 33.77 424.5 ± 29.1 0.013 b

Laser 09 380.4 ± 32.2 366.1 ± 36.6 332.20 ± 27.50 348.4 ± 35.8 0.132

Scotometry (dB)

Triamcinolone 11 -136.3 ± 100.8 - -91.4 ± 48.7 - 0.073

Laser 04 -151.0 ± 157.0 - -95.5 ± 46.5 - 0.498

Visual acuity (ETDRS)

Triamcinolone 10 0.97 ± 0.30 - 0.84 ± 0.14 - 0.096

Laser 06 0.72 ± 0.25 - 0.73 ± 0.34 - 0.842

Contrast (Pelly-Robson)

Triamcinolone 10 0.93 ± 0.29 - 1.10 ± 0.24 - 0.170

Laser 03 0.90 ± 0.26 - 1.14 ± 0.20 - 0.721

Intraocular pressure (mmHg)

Triamcinolone 12 13.4 ± 1.8 012.5 ± 1.6 13.0 ± 2.1 13.0 ± 1.6 0.541

Laser 09 12.1 ± 1.5 012.7 ± 0.9 12.1 ± 0.9 12.4 ± 1.1 0.471

OCT= optical coherence tomography

a

= ANOVA for repeated measures with systolic and diastolic blood pressure as covariates; b = multiple comparison test: LSD (Least Significant Difference) p=0.040 for pre-treatment vs. 1 month,

p=0.020 for 1 vs. 3 months, p=0.025 for 1 vs. 6 months

Figure 1. Morphological and functional evaluation with triamcinolone treatment.

only in the patients who received triamcinolone. However, about

40% of the patients had been treated with photocoagulation

before they entered the study. Moreover, the authors studied

patients with type 1 and type 2 DM and did not supply any information

about glycemic and blood pressure control of the patients.

The overall macular function was not evaluated and foveal function

was evaluated by visual acuity.

The recurrence of increased retinal thickness in all patients,

observed after the 3 rd month, was probably related to poor metabolic

and blood pressure control of studied patients. Indeed, the

mean values of AlC test (>8.8%) were above those usually recommended

(20) (

GIL AL, ET AL.

Short duration treatment with triamcinolone was effective and

safe in this sample of patients with type 2 DM. It is likely that to

prolong the beneficial effects of triamcinolone, intensified glycemic

and blood pressure control should be part of the treatment of diffuse

diabetic maculopathy. The alternative of using laser after intravitreal

triamcinolone is still controversial (16,17) and it must be evaluated in

well-designed clinical trials. The possibility of association with other

pharmaceuticals used intravitreally, such as the anti-VEGFs (pegaptanib

sodium), may also be a therapeutic alternative to improve the

results of the treatment of diabetic maculopathy (25) .

During the study macular thickness diminished in the triamcinolone

group, especially in the first month of treatment. At 3 and 6

months there was no difference. Macular thickness did not change

during the study in the laser group. In the study sample it was not

possible to demonstrate differences related to visual acuity and

scotometry between the two groups.

ACKNOWLEDGEMENTS

The triamcinolone used for intravitreal injection was supplied

by “Opthalmos - Farmácia de Manipulação”, Porto Alegre, RS, Brazil

and OCT exams were performed at “Instituto de Oftalmologia

Lavinsky” - Porto Alegre (RS), Brazil.

REFERENCES

1. Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of

diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology. 1984;91(12):1464-74.

2. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy

Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch

Ophthalmol. 1985;103(12):1796-806.

3. Bresnick GH. Diabetic macular edema. A review. Ophthalmology. 1986;93(7):989-97.

4. Pendergast SD, Hassan TS, Williams GA, Cox MS, Margherio RR, Ferrone PJ, et al. Vitrectomy

for diffuse diabetic macular edema associated with a taut premacular posterior hyaloid. Am

J Ophthalmol. 2000;130(2):178-86.

5. Antcliff RJ, Spalton DJ, Stanford MR, Graham EM, ffytche TJ, Marshall J. Intravitreal triamcinolone

for uveitic cystoid macular edema: an optical coherence tomography study.

Ophthalmology. 2001;108(4):765-72.

6. Greenberg PB, Martidis A, Rogers AH, Duker JS, Reichel E. Intravitreal triamcinolone acetonide

for macular edema due to central retinal vein occlusion. Br J Ophthalmol. 2002; 86(2):247-8.

7. Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Intraocular pressure after intravitreal injection of

triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol. 2003;87(1):24-7.

8. Kaushik S, Gupta V, Gupta A, Dogra MR, Singh R. Intractable glaucoma following intravitreal

triamcinolone in central retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol. 2004;137(4):758-60.

9. Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, Sears JE, Benz M, Sinesterra JP, et al. Acute endophthalmitis

following intravitreal triamcinolone acetonide injection. Am J Ophthalmol. 2003;

136(5):791-6. Comment in Am J Ophthalmol. 2004;137(6):1158-9; author reply 1160-1. Am J

Ophthalmol. 2004;137(6):1159-60; author reply 1160-1. Am J Ophthalmol. 2004;137(6):1166;

author reply 1167. Am J Ophthalmol. 2003;136(5):918-9.

10. Jonas JB, Kreissig I, Söfker A, Degenring RF. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse

diabetic macular edema. Arch Ophthalmol. 2003;121(1):57-61.

11. Audren F, Erginay A, Haouchine B, Benosman R, Conrath J, Bergmann JF, et al. Intravitreal

triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema: 6-month results of a prospective

controlled trial. Acta Ophthalmol Scand. 2006;84(5):624-30.

12. Martidis A, Duker JS, Greenberg PB, Rogers AH, Puliafito CA, Reichel E, Baumal C. Intravitreal

triamcinolone for refractory diabetic macular edema. Ophthalmology. 2002;109(5):920-7.

13. Jonas JB, Spandau UH, Kamppeter BA, Vossmerbauemer U, Harder B. Follow-up after

intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic macular edema. Eur J Ophthalmol. 2006;

16(4):566-72.

14. Massin P, Audren F, Haouchine B, Erginay A, Bergmann JF, Benosman R, et al. Intravitreal

triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema: preliminary results of a prospective

controlled trial. Ophthalmology. 2004;111(2):218-24; discussion 224-5.

15. Gillies MC, Sutter FK, Simpson JM, Larsson J, Ali H, Zhu M. Intravitreal triancinolone for

refractory diabetic macular edema: two-year results of a double-masked, placebo-controlled,

randomized clinical trial. Ophthalmology. 2006;113(9):1533-8.

16. Kang SW, Sa HS, Cho HY, Kim JI. Macular grid photocoagulation after intravitreal triamcinolone

acetonide for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol. 2006;124(5): 653-8.

17. Lam DS, Chan CK, Mohamed S, Lai TY, Lee VY, Liu DT, et al. Intravitreal triamcinolone plus

sequential grid laser versus triamcinolone or laser alone for treating diabetic macular edema:

six-month outcomes. Ophthalmology. 2007;114(12):2162-7.

18. Nicolò M, Nasciuti F, Lai S, Ghiglione D, Borgia L, Calabria G. Intravitreal triamcinolone

acetonide as primary treatment for diffuse diabetic macular edema: a prospective noncomparative

interventional case series. Eur J Ophthalmol. 2006;16(1):129-33.

19. Lattanzio R, Brancato R, Pierro L, Bandello F, Iaccher B, Fiore T, Maestranzi G. Macular

thickness measured by optical coherence tomography (OCT) in diabetic patients. Eur J

Ophthalmol. 2002;12(6):482-7.

20. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes Care.

2007;30 Suppl 1:S4-S41.

21. Stratton IM, Kohner EM, Aldington SJ, Turner RC, Holman RR, Manley SE, Matthews DR.

UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in Type II diabetes over 6

years from diagnosis. Diabetologia. 2001;44(2):156-63.

22. Gomes MB, Gianella D, Faria M, Tambascia M, Fonseca RM, Réa R, et al. Prevalence of Type

2 diabetic patients within the targets of care guidelines in daily clinical practice: a multicenter

study in Brazil. Rev Diabet Stud. 2006;3(2):82-7.

23. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults

with previously diagnosed diabetes. JAMA. 2004;291(3):335-42.

24. Lam DS, Chan CK, Mohamed S, Lai TY, Li KK, Li PS, et al. A prospective randomised trial of

different doses of intravitreal triamcinolone for diabetic macular edema. Br J Ophthalmol.

2007;91(2):199-203.

25. Funatsu H, Yamashita H, Ikeda T, Nakanishi Y, Kitano S, Hori S. Angiotensin II and vascular

endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with diabetic macular edema and

other retinal disorders. Am J Ophthalmol. 2002;133(4):537-43.


347


Effect of corneal epithelium on ultraviolet-A and riboflavin absorption

Efeito do epitélio na absorção corneana de raios ultravioleta-A e riboflavina

KATIA MANTOVANI BOTTÓS 1 , PAULO SCHOR 1 , JULIANA L. DREYFUSS 2 , HELENA BONCIANI NADER 2 , WALLACE CHAMON 1

ABSTRACT

Purpose: To determine if the corneal epithelium prevents the collagen cross-linking

effect. Using immunofluorescence microscopy after CXL, we indirectly analyzed the

role of the epithelium as ultraviolet-A (UVA) shield as well as a barrier to riboflavin

penetration.

Methods: Fifteen freshly enucleated porcine eyes were divided into 3 groups. The

corneal epithelium was kept intact in all groups. Five eyes served as control (Group 1).

On group 2, eyes received tetracaine anesthetic drops and topical 0.1% riboflavin

solution (10 mg riboflavin-5-phosphate in 10 mL 20% dextran-T-500). On Group 3,

riboflavin was injected into the anterior chamber to allow penetration of the drug

through the endothelium. Groups 2 and 3 were exposed to UVA (365 nm, 3 mW/cm 2 )

for 30 minutes. Ultra-thin sections (8 μm) of the corneas were stained with anticollagen

type I and DAPI (4,6-diamidino-2-fenilindole dihydrocloride) and analyzed

with fluorescence microscopy.

Results: Corneas treated with UVA irradiation and intracameral injection of riboflavin

(Group 3) showed greater pattern of collagen organization compared to groups 1

(Control) and 2 (riboflavin and tetracaine eye drops). A yellow stromal staining, which

represents the riboflavin diffusion into the stroma, was only observed in eyes

injected with riboflavin into the anterior chamber.

Conclusion: Using immunofluorescence microscopy in porcine corneas, we demonstrated

that the corneal epithelium reduces the effectiveness of CXL by preventing the

penetration of the drug and not by limiting the UVA transmittance. An inadequate

intrastromal concentration of riboflavin may impair CXL effect.

Keywords: Cross-linking reagents/therapeutic use; Riboflavin/pharmacokinetics; Epithelium,

corneal/physiology; Microscopy, immunofluorescence; Photosensitizing

agents; Ultraviolet rays; Swine

RESUMO

Objetivo: Determinar se o epitélio corneano pode impedir ou diminuir o efeito do tratamento

com “cross-linking” (CXL). Por meio de microscopia por imunofluorescência, foi

indiretamente analisado o efeito do epitélio como escudo aos raios ultravioleta-A (UVA),

assim como barreia à penetração da riboflavina.

Métodos: Quinze olhos enucleados de porcos foram divididos em 3 grupos. O epitélio

corneano foi mantido intacto em todos os grupos. Cinco olhos serviram como controle

(Grupo 1). No grupo 2, os olhos foram instilados com colírio anestésico de tetracaína,

assim como colírio de riboflavina 0,1% (10 mg de riboflavina-5-fosfato em 10 ml de

dextran 20% T-500). No grupo 3, solução de riboflavina foi injetada na câmara anterior

para permitir a penetração da droga através do endotélio. Os grupos 2 e 3 foram então

expostos à radiação UVA (365 nm, 3 mW/cm 2 ) por 30 minutos. Subsequentemente,

cortes ultrafinos (8 μm) das córneas foram marcados com anticolágeno tipo I e DAPI

(4,6-diamidino-2-fenilindole dihydrocloride) e analisados com microscópio de

imunofluorescência.

Resultados: As córneas que receberam injeção intracameral de riboflavina e foram

irradiadas com UVA (Grupo 3) mostraram um padrão maior de organização das fibras

de colágeno em relação aos grupos 1 (Controle) e 2 (instiladas com colírio anestésico e de

riboflavina). Macroscopicamente, a coloração amarelada do estroma, que representa a

difusão da riboflavina, foi apenas observada nos olhos que receberam riboflavina

intracameral.

Conclusão: Foi demonstrado, através de microscopia por imunofluorescência em córneas

de porcos, que o epitélio corneano íntegro diminui a efetividade do CXL por reduzir a

penetração da riboflavina, e não por impedir a penetração dos raios UVA. Uma concentração

intraestromal inadequada de riboflavina limita o efeito do tratamento.

Descritores: Reagentes para ligações cruzadas/uso terapêutico; Riboflavina/farmacocinética;

Epitélio corneano; Microscopia de imunofluorescência; Agentes fotossensibilizantes;

Raios ultravioleta; Suíno

INTRODUCTION

Corneal collagen cross-linking (CXL) has been described as a

promising therapy for keratoconus and post-refractive surgery

keratectasia (1,2) . Previous studies (3-7) have shown that riboflavin/ultraviolet-A

(UVA) treatment leads to an increase in the biomechanical

stabilization and stiffness of the cornea. It is already known that

corneal tissue from keratoconus eyes are biomechanically weakened

compared to normal corneas (8) . This minimally invasive procedure

treats and prevents the underlying pathophysiological cause

of cornea ectasia as it attempts to modify the inadequate mechanical

stability of these corneas.

The CXL protocol recommended by Wollensak et al. (3) states that

the central epithelium should be debrided before treatment to

allow penetration of riboflavin into the corneal stroma (epi-off

technique). However, removal of the epithelium can increase the

risks of corneal infections, ulcers, haze, scarring and infiltrates, beyond

longer recovery time, discomfort and postoperative pain

experienced by patients (9-12) . Recently, slight modifications of this

technique were proposed to overcome the potential disadvantages

of epithelium removal: one approach advocates the use of

multiple applications of topical anesthetic eye drops to loosen the

tight junctions of the corneal epithelial cells, thus facilitating riboflavin

penetration through an intact epithelium (13,14) . Others per-



Study carried out at the Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brazil.

1


Paulo (SP), Brazil.

2

Pharmaceutical biochemistry, Molecular Biology Division, Department of Biochemistry, Universidade

Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brazil.

Funding:This study was supported in part by Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nivel

Superior (CAPES) BEX 1325-09-4. The authors have no financial interest in the technology described

herein.

Disclosure of potential conflicts of interest: K.M.Bottós, None; P.Schor, None; J.L.Dreyfuss,

None; H.B.Nader, None; W.Chamon, None.

Correspondence address: Wallace Chamon. Av. Indianópolis, 1797 - São Paulo (SP) - 04063-003 -

Brazil - E-mail: visus@pobox.com


BOTTÓS KM, ET AL.

form a grid-like pattern de-epithelialization instead of complete epithelial

removal, attempting to hasten postoperative healing (15) . Another

method allows the stromal diffusion of the riboflavin through a

femtosecond laser-created central corneal pocket (16,17) . This pocket

enables for superficial intrastromal administration of riboflavin solution

without de-epithelialization. All of these techniques, however,

have not considered the potential effect of the corneal epithelium as

an UVA filter.

The corneal epithelium plays an important role in the UV absorbing

processes. Ultraviolet rays can induce production of reactive

oxygen species and cell death in cultured corneal cells. To protect

against these effects, there is a high ascorbate concentration and

anti-oxidant enzymes in the corneal epithelium that absorbs portions

of the irradiation, thereby protecting deeper eye structures

(18,19) . While the integrity of the epithelium can protect the underling

structures from UVA penetration, it may act as a barrier, reducing

the effects of CXL.

Our group has already suggested that CXL without previous

epithelial debridement has a decreased effect comparing to the

standard epi-off technique (20) . However, at that time, we did not

clarify whether this reduced effect was due to an inadequate absorption

of UVA or due to poor penetration of the riboflavin through

the epithelium. To investigate this question, the present study was

conducted to determine if the epithelium, acting as a UV filter,

prevents the CXL effect. The occurrence of CXL in corneas with intact

epithelium was evaluated using immunofluorescence microscopy

of collagen type I.

METHODS

The research was approved and conducted in compliance with

the Declaration of Helsinki and the Federal University of São Paulo

Ethical Committee - Investigational Review Board (CEP 01565/07).

The study was performed on 15 enucleated porcine eyes within

6 hours postmortem from the slaughterhouse. Each specimen underwent

slit lamp evaluation. If there was evidence of corneal scarring,

opacity or other abnormalities, the specimen was discarded.

The epithelium was not removed in any groups and its anatomical

integrity was assured by slit lamp examination. Eyes were divided

into 3 groups, each one with five porcine eyes:

Group 1 (control - no treatment): no treatment was performed.

Group 2 (riboflavin + tetracaine eye drops): Anesthetic drops of

0.5% tetracaine (to simulate a clinical scenario) and 0.1% riboflavin

eye drops (10 mg riboflavin-5-phosphate in 10 mL dextran T-500

20%) were applied to the anterior corneal surface every 5 minutes,

beginning 30 minutes prior, and continuing during the UVA treatment.

One minute interval between anesthetic and riboflavin drops

was given.

Group 3 (riboflavin injected into the anterior chamber): 0.1%

riboflavin solution was injected into the anterior chamber through

a limbal port to allow the endothelial penetration of the drug. UVA

exposure was carried out after 30 minutes of the injection. Our

purpose was to indirectly analyze the role of the epithelium as a

UVA shield in the CXL process.

ULTRAVIOLET-A EXPOSURE

Ultraviolet-A irradiation (365 nm) was applied 45 mm from the

cornea for 30 minutes using a solid-state device (X-Link; Opto

Eletronica, Sao Carlos, Brazil) with a surface irradiance of 3 mW/cm 2 .

Total radiant exposure to the cornea was 5375 J/cm 2 . The surface

irradiance was guaranteed by the micro processed, continuous,

self-controlled monitoring system of the device that utilizes an

internal power meter. The UVA source consisted of a homogenized

9 mm beam that uses a capsulated, matrix light emitting diode as

its source.

IMMUNOFLUORESCENCE MICROSCOPY

After dissection with a 9 mm trephine, corneal buttons were

embedded in tissue freezing media (Leica Microsystems Inc., Bannockburn,

IL, USA) and immediately frozen at -70°C. Ultra-thin sections

(8 mm) were performed on a cryostat at -21°C.

After washing with phosphate-buffered saline (PBS), the slides

were incubated for 1 hour with the primary antibody anti-type I

collagen 1:500 (Calbiochem, Darmstadt, Germany) in PBS containing

1% bovine serum albumin (BSA) and 0.1% saponin. Afterwards, the

slides were washed in PBS and incubated with anti-mouse IgG secondary

antibody conjugated with AlexaFluor 488 (Molecular Probes,

Carlsbad, CA, USA) (1:300, 30 min). The slides were washed

and the nuclei were stained using DAPI (4,6-diamidino-2-fenilindole,

dihydrocloride - Molecular Probes) 1:1000 in PBS containing

0.1% saponin for 30 minutes. Sections were observed under a

Nikon E800 fluorescence microscope using a B-2E/C filter, 494 nm

wavelength for excitation and 518 nm for emission (Nikon, Melville,

NY, USA).

Images were digitized using a CoolSNAP-Pro charge-coupled

device (CCD) digital camera and Image-Pro Express Software (Media

Cybernetics, Silver Spring, Md., USA). Slides untreated with primary

antibodies were used as negative controls.

RESULTS

Macroscopically, only corneas from group 3 (riboflavin injected

into the anterior chamber) showed a yellow stromal staining, which

represents the riboflavin diffusion into the stroma (Figure 1). Microscopically,

porcine corneas from group 3 showed a greater pattern

of collagen organization compared to groups 1 (Control) and 2

(riboflavin + tetracaine eye drops). Interfiber spaces were similarly

displaced on groups 1 and 2, whereas in group 3, the collagen fibers

were more compacted on the anterior portion (Figure 2).

Immunofluorescence analysis using anti-collagen type-I and DAPI

for nuclei was performed to assess the organization of collagen

fibers and epithelium integrity respectively (Figure 2). DAPI was used

to assess the keratocytes and epithelial cells distribution rather

than to analyze apoptosis. The apoptosis reaches its peak after 24

hours. In our study, our samples were immediately submitted to

immunofluorescence microscopy after the experimental procedure.

Therefore, we assume that images suggesting apoptosis would not

be found in the present study. Collagen fibers appeared in green

and were higher organized on group 3 compared to the other

groups. The epithelial cells and keratocytes nuclei could be identified

as blue bodies.

DISCUSSION

The complete removal of the epithelium has been recommended

as an initial step of the CXL procedure since its lipophilic nature

reduces the diffusion of riboflavin into the corneal stroma (20-26) . Moreover,

the epithelium may block UV rays (27-29) . Despite this recommendation,

some ophthalmologists have adopted the “epi-on” technique,

with intact epithelium (13,14) . This technique, also called

transepithelial CXL, attempts to minimize possible complications

due to epithelial debridement such as corneal ulcer, infections,

haze as well as photophobia, prolonged recovery time and pain.

In the CXL process, the synergism of UVA rays and riboflavin is

crucial (20) . It is known that the corneal epithelium strongly absorbs

ultraviolet (UV) radiation due to high amounts of tryptophan residues

and high ascorbate content (28) . It protects deeper corneal structures

against UV damage by absorbing a substantial amount of the

irradiation applied to the eye. However, Kolozsvári et al. (29) reported

that the corneal epithelium has a significantly higher absorption

coefficient for UV rays with wavelengths shorter than 300 nm, thus

higher UV waveband, such as 365 nm used in CXL treatment, is


349

EFFECT OF CORNEAL EPITHELIUM ON ULTRAVIOLET-A AND RIBOFLAVIN ABSORPTION

Figure 1. Photographs of corneal buttons, both with intact epithelium. Left cornea: riboflavin was injected into the

anterior chamber. Right cornea: Topical tetracaine and riboflavin drops were instilled on the anterior surface of the cornea.

A B C

D E F

Figure 2. Immunofluorescence microscopy using anti collagen-I (A, B, C) and corresponding images of fluorescence microscopy for nuclei (DAPI)

(D, E, F). Original magnification X40. A) Control cornea, no treatment was performed. Arrows show the interfiber spaces. B) Group 2: Topical

riboflavin and tetracaine drops were applied. Arrows show the interfiber spaces. C) Group 3: Riboflavin solution was injected into the anterior

chamber. Note the reduced interfiber spaces compared to the other groups.

mainly absorbed by the corneal stroma and lens rather than by the

epithelium. To evaluate the role of the epithelium in the CXL process

as a potential UV filter, we injected riboflavin into the anterior

chamber, bypassing the epithelium. In spite of the lipophilic single

cell layer architecture of the endothelium, the stroma was stained

by the riboflavin (yellow), demonstrating that riboflavin crossed

the endothelium. It is known that the endothelium is permeable to

riboflavin (2,22) . This phenomenon is observed during the classic epioff

treatment by the presence of a yellow flare in the aqueous

humor after instillation of riboflavin. We clearly demonstrated that

corneas injected with riboflavin into the anterior chamber showed

higher organization of the collagen fibers compared to corneas with

intact epithelial basal membrane instilled with riboflavin and tetracaine

drops. Therefore, although the epithelium can partially

block the UV rays, the amount of UVA that reached the stroma was

sufficient for the occurrence of CXL.

Due to the pharmacological properties (hydrophilia) and its high

molecular weight (376.37 g/mol), riboflavin has a poor penetration

through the epithelium. In 2008, Bottós et al., (20) , demonstrated that

CXL did not occur in porcine eyes with intact epithelium. In their

study, however, riboflavin was instilled alone. Nevertheless, in a clinical

setting riboflavin is instilled with topical anesthetic, which may

increase epithelium permeability by disrupting tight junctions. In

the current study, however, even with the addition of tetracaine

we were still not able to detect CXL. Our results are in accordance

with previous reports. In 2008, Hayes et al. (21) used spectrophotometry

to assess the ability of the riboflavin to penetrate the epithelium.

They concluded that the presence of an intact epithelial basal

membrane acts as a barrier to riboflavin absorption, which is not

disrupted by trauma nor tetracaine eye drops. Samaras et al., (15) reported

that the absorption of riboflavin was still not adequate despite


BOTTÓS KM, ET AL.

the aggressive attempt to loosen the epithelial tight junctions with

20% alcohol or the grid-like pattern of de-epithelialization. In a

clinical study, Leccisotti et al. (14) found a limited but favorable effect

of transepithelial CXL in keratoconus eyes. They reported that this

effect appeared to be less pronounced than described in the

literature after CXL with de-epithelialization. Their approach involved

the preoperative use of other drugs such as: Ribomicin eye

drops, 0.3% gentamicin, 0.01% EDTA (ethylenediamine tetraacetic

acid), 0.01% benzalkonium chloride and 0.4% oxybuprocaine eye

drops. Since our goal was to follow the standard technique proposed

by Wollensak et al. (3) rather than test new modalities of transepithelial

CXL, these medications were not tested; therefore, our

results may not be applicable to these transepithelial techniques.

Safety should be carefully analyzed when using riboflavin drops

on an intact epithelium: even though the epithelium may protect

the underlying ocular structures by absorbing some amount of UV

rays (without impeding CXL effect), riboflavin penetration will be

impaired. It is well known that riboflavin is essential to CXL process,

not only by acting as a photosensitizer, but also by preventing the

harmful effects of irradiation (20,22,23) . This drug absorbs UVA preventing

injuries to deeper ocular structures such as the endothelium,

crystalline lens and retina. Wollensak et al. (7) determined the damage

threshold of the combination of UVA and riboflavin to be 0.35 mW/cm 2 ,

which is 10 times lower than UV alone (4 mW/cm 2 ). However, because

of the riboflavin shielding effect, the clinically applied UV irradiance

at the endothelium level is smaller than the damage threshold. An

adequate amount of riboflavin is of paramount importance because

it has an amplification effect on UVA absorption, thus reducing the

irradiance transmission through the cornea.

Immunofluorescence microscopy was proposed by Bottós et al. (20)

in 2008 as new approach to indirectly visualize the effect of collagen

cross-linking, which was later validated by other authors (30) .

Bottós et al. (20) addressed the isolated effect of riboflavin on the

collagen organization and corneal dehydration by applying 0,1%

riboflavin solution to de-epithelialized corneas without UVA exposure.

It is expected that 20% dextran may cause some stromal

dehydration. Therefore, the analysis of riboflavin solution alone is

important to clarify whether the stromal compaction was due to

dehydration or due to the CXL effect. It was not possible to distinguish

corneas receiving only riboflavin drops from those of the

control group (without any treatment), meaning that riboflavin

solution alone is not sufficient to cause the same level of collagen

organization than the CXL treatment with riboflavin/UVA in debrided

corneas. For this reason, in the present study, we assume that

the high collagen organization observed when riboflavin was injected

into the anterior chamber was a result from the CXL affect.

Limitations of this study include the small number of eyes tested

and the use of enucleated porcine corneas instead of human corneas.

Further studies addressing this issue should be performed, using a

larger sample of human eye-bank eyes.

The present study may have significant implications for the development

of future CXL techniques. As new transepithelial approaches

have been proposed, it is important to define which are the

critical steps for CXL effectiveness. Using immunofluorescence microscopy,

we demonstrated that the intact epithelial basal membrane

reduces the effect of CXL by preventing the penetration of the

drug and not by limiting the UVA transmittance. Therefore, our

study provides additional evidence that the CXL should be performed

either without the epithelium or by using an efficient method

to deliver riboflavin into corneal stroma.

REFERENCES

1. Grewal DS, Brar GS, Jain R, Sood V, Singla M, Grewal SP. Corneal collagen crosslinking using

riboflavin and ultraviolet-A light for keratoconus: one-year analysis using Scheimpflug

imaging. J Cataract Refract Surg. 2009;35(3):425-32.

2. Vinciguerra P, Albè E, Trazza S, Rosetta P, Vinciguerra R, Seiler T, Epstein D. Refractive,

topographic, tomographic, and aberrometric analysis of keratoconic eyes undergoing

corneal cross-linking. Ophthalmology. 2009;116(3):369-78.

3. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for

the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol. 2003;135(5):620-7.

4. Spoerl E, Huhle M, Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue. Exp Eye Res. 1998;66(1):

97-103.

5. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Stress-strain measurements of human and porcine corneas

after riboflavin-ultraviolet-A-induced cross-linking. J Cataract Refract Surg. 2003;29(9):

1780-5.

6. Kohlhaas M, Spoerl E, Schilde T, Unger G, Wittig C, Pillunat LE. Biomechanical evidence of

the distribution of cross-links in corneas treated with riboflavin and ultraviolet A light. J

Cataract Refract Surg. 2006;32(2):279-83.

7. Wollensak G, Spoerl E, Reber F, Pillunat L, Funk R. Corneal endothelial cytotoxicity of

riboflavin/UVA treatment in vitro. Ophthalmic Res. 2003;35(6):324-8.

8. Rabinowitz YS. Keratoconus. Surv Ophthalmol. 1998;42(4):297-319. Review.

9. Kymionis GD, Portaliou DM, Bouzoukis DI, Suh LH, Pallikaris AI, Markomanolakis M, Yoo

SH. Herpetic keratitis with iritis after corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A

for keratoconus. J Cataract Refract Surg. 2007;33(11):1982-4.

10. Pollhammer M, Cursiefen C. Bacterial keratitis early after corneal crosslinking with riboflavin

and ultraviolet-A. J Cataract Refract Surg. 2009;35(3):588-9.

11. Rama P, Di Matteo F, Matuska S, Paganoni G, Spinelli A. Acanthamoeba keratitis with

perforation after corneal crosslinking and bandage contact lens use. J Cataract Refract

Surg. 2009;35(4):788-91.

12. Zamora KV, Males JJ. Polymicrobial keratitis after a collagen cross-linking procedure with

postoperative use of a contact lens: a case report. Cornea. 2009;28(4):474-6.

13. Chan CC, Sharma M, Wachler BS. Effect of inferior-segment Intacs with and without C3-R

on keratoconus. J Cataract Refract Surg 2007; 33:75-80.

14. Leccisotti A, Islam T. Transepithelial corneal collagen cross-linking in keratoconus. J Refract

Surg. 2010;26(12):942-8.

15. Samaras K, O’brart DP, Doutch J, Hayes S, Marshall J, Meek KM. Effect of epithelial retention

and removal on riboflavin absorption in porcine corneas. J Refract Surg. 2009;25(9):771-5.

16. Krueger RR, Ramos-Esteban JC, Kanellopoulos AJ. Staged intraestromal delivery of riboflavin

with UVA cross-linking in advanced bullous keratopathy: laboratory investigation

and first clinical case. J Refract Surg. 2008;24(7):S730-6.

17. Kanellopoulos AJ. Collagen cross-linking in early keratoconus with riboflavin in a femtosecond

laser-created pocket: initial clinical results. J Refract Surg. 2009;25(11):1034-7.

18. Tessem MB, Midelfart A, Cejková J, Bathen TF. Effect of UVA and UVB irradiation on the

metabolic profile of rabbit cornea and lens analysed by HR-MAS 1H NMR spectroscopy.

Ophthalmic Res. 2006;38(2):105-14.

19. Cejka C, Pláteník J, Buchal R, Guryca V, Sirc J, Vejrazka M, et al. Effect of two different UVA

doses on the rabbit cornea and lens. Photochem Photobiol. 2009;85(3):794-800.

20. Bottós KM, Dreyfuss JL, Regatieri CV, Lima-Filho AA, Schor P, Nader HB, Chamon W. Immunofluorescence

confocal microscopy of porcine corneas following collagen cross-linking

treatment with riboflavin and ultraviolet A. J Refract Surg. 2008;24(7):S715-9.

21. Hayes S, O’Brart DP, Lamdin LS, Doutch J, Samaras K, Marshall J, Meek KM. Effect of

complete epithelial debridement before riboflavin-ultraviolet-A corneal collagen crosslinking

therapy. J Cataract Refract Surg. 2008;34(4):657-61. Comment in J Cataract Refract

Surg. 2008;34(12):2008-9; author reply 2009. J Cataract Refract Surg. 2008;34(11):1815-6;

author reply 1816.

22. Spoerl E, Mrochen M, Sliney D, Trokel S, Seiler T. Safety of UVA-riboflavin cross-linking of

the cornea. Cornea. 2007;26(4):385-9. Review.

23. Wollensak G, Aurich H, Wirbelauer C, Sel S. Significance of the riboflavin film in corneal

collagen crosslinking. J Cataract Refract Surg. 2010;36(1):114-20.

24. Baiocchi S, Mazzotta C, Cerretani D, Caporossi T, Caporossi A. Corneal crosslinking: riboflavin

concentration in corneal stroma exposed with and without epithelium. J Cataract Refract

Surg. 2009;35(5):893-9.

25. Koppen C, Gobin L, Tassignon MJ. The absorption characteristics of the human cornea in

ultraviolet-a crosslinking. Eye Contact Lens. 2010;36(2):77-80.

26. Goldich Y, Marcovich A, Barkana Y, Avni I, Zadok D. Safety of corneal collagen crosslinking

with UV-A and riboflavin in progressive keratoconus. Cornea. 2010;29(4):409-11.

27. Wollensak G, Iomdina E. Biomechanical and histological changes after corneal crosslinking

with and without epithelial debridement. J Cataract Refract Surg. 2009;35(3):540-6.

28. Podskochy A. Protective role of corneal epithelium against ultraviolet radiation damage.

Acta Ophthalmol Scand. 2004;82(6):714-7.

29. Kolozsvári L, Nográdi A, Hopp B, Bor Z. UV absorbance of the human cornea in the 240- to

400-nm range. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43(7):2165-8.

30. Esquenazi S, He J, Li N, Bazan HE. Immunofluorescence of rabbit corneas after collagen

cross-linking treatment with riboflavin and ultraviolet A. Cornea. 2010;29(4):412-7.


351


Estudo de toxicidade retiniana após injeções intravítreas seriadas

de infliximabe em olhos de coelhos

A safety study of retinal toxicity after serial intravitreal injections of infliximab in rabbits eyes

ALAN RICARDO RASSI 1 , MOACYR PEZATI RIGUEIRO 2 , DAVID LEONARDO CRUVINEL ISAAC 1 , LETÍCIA DOURADO 2 , MURILO BATISTA ABUD 3 , ÉRICKA CAMPOS FREITAS 4 ,

LUCIANA BARBOSA CARNEIRO 5 , MARCOS PEREIRA DE ÁVILA 6

RESUMO

Objetivo: Determinar os níveis de toxicidade de duas e três aplicações intravítreas

de infliximabe na retina de coelhos albinos, por meio de exames clínicos oftalmológicos,

eletrorretinográficos e histológicos.

Métodos: Foram utilizados doze coelhos albinos divididos em dois grupos. No

primeiro grupo de 10 coelhos, cada olho recebeu duas (n=10 olhos) ou três injeções

(n=10 olhos) intravítreas de 2 mg de infliximabe dissolvidos em 0,06 ml de solução

salina, em intervalos mensais. Um segundo grupo de dois coelhos, que serviu como

grupo controle (n=4 olhos), foram submetidos a duas e três aplicações intravítreas

de BSS. Noventa dias após, os coelhos foram novamente submetidos a exame

oftalmológico (biomicroscopia, oftalmoscopia e tonometria), eletrorretinográfico e,

após enucleados, a exame histológico.

Resultados: O exame biomicroscópico e oftalmoscópico não revelou anormalidades

retinianas nos olhos injetados com infliximabe e no grupo controle. Alteração

histológica notada foi a presença de raros linfócitos e eosinófilos no vítreo posterior

em quatro e em seis olhos submetidos a duas e três aplicações de infliximabe sem

significado clínico. A única alteração clinicamente significante foi uma reação inflamatória

severa com presença de exsudatos vítreos na interface vítreo retiniana e discreto

edema de células ganglionares nos dois olhos de um único coelho, sem alterações no

vítreo posterior. Os exames eletrorretinográficos mostraram amplitudes em média

12-13% menores daquelas obtidas antes do tratamento, contudo não houve nenhuma

diferença estatisticamente significante quando comparamos as amplitudes e a latencia

entre os achados electrorretinográficos pré e pós-tratamento.

Conclusão: Duas e três aplicações intravítreas de infliximabe em olhos de coelhos

em intervalos mensais, na dosagem de 2 mg, não provocam alterações significantes

após um seguimento de noventa dias, quer no exame histológico, na eletrorretinografia

e na avaliação clínica oftalmológica. Conclui-se que doses seriadas de infliximabe

por via intravítrea é um procedimento seguro. Estudos clínicos em humanos devem

ser realizados para melhor avaliação da segurança do seu uso no tratamento de

determinadas doenças que acometem a retina e a coroide.

Descritores: Fator de necrose tumoral alfa; Injeções intravenosas; Retina; Doenças

retinianas/quimioterapia; Doenças da coróide/quimioterapia; Degeneração macular;

Anticorpos monoclonais/administração & dosagem; Eletrorretinografia; Animais;

Coelhos

ABSTRACT

Purpose: To determine retinal and choroid toxicity levels of two and three infliximab

intravitreous injections in albino rabbits by means of electroretinographic, histological

and ophthalmological clinical tests.

Methods: 12 albino rabbits were used in the study. Each eye was given two (n=10 eyes)

or three (n=10 eyes) serial intravitreous 2 mg infliximab injections dissolved in 0.06 ml of

saline, at monthly intervals. A separate group of rabbits (n=4 eyes) served as a control

group. Ninety days after the study had begun, the rabbits underwent clinical and electroretinographic

tests, and after being enucleated, the eyes were examined for histological

changes.

Results: Slit-lamp biomicroscopy and fundoscopic examination did not reveal any

significant retinal abnormalities in the eyes injected with infliximab and control eyes or in

pre- and post-treated eyes. The histological change that was noted was the presence of

rare lymphocytes and eosinophils in the posterior vitreous of some of the rabbits subjected

to two or three injections, but it was not considered clinically significant. A severe

inflammatory reaction with vitreous exudates and ganglion cell edema in a single rabbit

was clinically significant. The electroretinographic tests showed amplitudes that were on

the average 12-13% smaller than those obtained before the treatment, however, there

were no statistically significant differences when comparing the amplitude or the implicit

time between pre- and post-treatment electroretinographic findings.

Conclusion: Two and three intravitreous 2 mg infliximab injections in rabbits at monthly

intervals did not cause any changes after a 90-day follow-up, according to histological

and electroretinographic tests and after clinical evaluation. Differently from prior studies

that have investigated potential retinotoxicity effects after single administrations, this

study investigated the possibility of retinotoxicity after multiple injections. Clinical studies

in humans should be conducted to better evaluate the safety of this drug in the treatment

of certain diseases affecting the retina and the choroid.

Keywords: Tumor necrosis factor-alpha; Injections, intravenous; Retina; Retinal diseases/

drug therapy; Choroid diseases/drug therapy; Macular degeneration; Antibodies, monoclonal/administration

& dosage; Electroretinography; Animals; Rabbits



Study carried out at the Centro de Referência em Oftalmologia da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal de Goiás (CEROF/UFG).

1

Physician, Ophthalmology Department, Centro de Referência em Oftalmologia, Universidade

Federal de Goiás - UFG - Goiânia (GO), Brazil.

2

Physician, Pathology Department, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP),

Brazil.

3

Physician, Setor de Retina e Vítreo, Centro de Referência em Oftalmologia, Universidade Federal

de Goiás - UFG - Goiânia (GO), Brazil.

4

Physician, Setor de Eletrofisiologia, Centro de Referência em Oftalmologia, Universidade Federal


5

Assistant, Setor de Eletrofisiologia, Centro de Referência em Oftalmologia, Universidade Federal


6

Professor, Ophthalmology Department, Centro de Referência em Oftalmologia, Universidade Federal



Disclosure of potential conflicts of interest: A.R.Rassi, None; M.P.Rigueiro, None; D.L.C.Isaac,

None; L.Dourado, None; M.B.Abud, None; E.C.Freitas, None; L.B. Carneiro, None; M.P.Ávila, None.

Correspondence address: Alan Ricardo Rassi. Rua T-48, 100 - Ap. 1101 - Setor Oeste - Goiânia

(GO) - 74140-130 - Brazil - E-mail: alanrassi@ipvisao.com.br


RASSI AR, ET AL.

INTRODUÇÃO

Fator de necrose tumoral alfa (TNF) é uma citocina sintetizada

pelos macrófagos e linfócitos T, em resposta a infecções e injúrias

imunológicas. Liga-se a receptores da superfície das células, exacerbando

a inflamação e induzindo a liberação de outras citocinas

pró-inflamatórias sendo neutralizadas pela ação de citocinas antiinflamatórias

(1) . Estudo identificou importante papel do TNF na patogênese

da retinopatia diabética, degeneração macular relacionada

à idade (DMRI) e uveíte, permitindo assim prever que a utilização

de drogas antiTNF poderiam apresentar benefícios no seu

tratamento (2) . Experimentos realizados em coelhos mostraram que

TNF, pelas suas propriedades infamatórias, é capaz de induzir a

liberação do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF). A

presença conjunta do TNF e VEGF foi determinada no endotélio e

paredes vasculares do tecido fibrovascular e vítreo de olhos com

retinopatia diabética proliferativa (3,4) . Em modelo animal tem sido

demonstrada a regressão de neovascularização, após tratamento

com drogas antiTNF (5) . Estudos em animais e humanos sugerem

que TNF tem importante papel no desencadeamento e manutenção

da uveíte experimental (6-8) . O papel pró-inflamatório do TNF na

uveíte é sustentado pela observação de que a injeção intraocultar

em coelhos induz a formação de uveíte (9,10) . Em humanos portadores

de uveíte, elevados níveis de TNF foram demonstrados no humor

aquoso coletado no intraoperatório (11) . Aumento dos níveis de TNF

foi encontrado em vasculites retinianas (doença de Behçet) e oftalmia

simpática (12) . A presença de inflamação tem sido demonstrada

em membrana neovascular removida cirurgicamente em pacientes

com degeneração macular relacionada à idade (DMRI)I (13-15) e

TNF tem sido encontrado em pacientes com degeneração DMRI (16) .

Infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humano

murino que se liga ao TNF, levando à perda de sua bioatividade. É

administrado por via endovenosa e utilizado no tratamento da

artrite reumatoide (17) , doença de Crohn (18) , doença de Behçet (19) e espondilite

anquilosante (20) . Porém, efeitos adversos aparecem com

frequência, como o desenvolvimento de doenças infecciosas, malignas,

reações durante infusão endovenosa e desenvolvimento de

autoimunidade. Pacientes podem desenvolver anticorpos humanos

antiquiméricos (HACA) e antimurinos com o uso de infliximabe

(21) . Pacientes portadores de uveíte e doença de Behçet foram

tratados com infliximabe, por via endovenosa, e remissão do processo

inflamatório ocular tornou-se evidente em 24 horas, e sua

completa supressão, após sete dias, em todos os pacientes (22) . Foi

notado ainda que, em dois pacientes com artrite reumatoide e

DMRI, a infusão endovenosa de infliximabe causou regressão da

membrana neovascular (23) . Pacientes com diabetes tipo 2 portadores

de edema macular apresentaram melhora acentuada após uso

de infliximabe por via endovenosa (24) .

Com a administração intravítrea de infliximabe, obtêm-se concentrações

terapêuticas com mínima absorção sistêmica, diminuindo

os seus efeitos colaterais.

MÉTODOS

Foram estudados doze coelhos albinos, da raça New Zealand,

com protocolo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisas Humanas

e Animais da Universidade Federal de Goiás. Eles foram

tratados de acordo com normas da Association for Research in Vision

and Ophthalmology (ARVO).

Os coelhos foram mantidos em gaiolas individuais, em ambiente

climatizado, e supervisionados por veterinário. Foram divididos

em um grupo com dez coelhos e o segundo grupo com dois coelhos,

que serviram como controle. Todos os olhos foram submetidos a

exames clínicos oftalmológicos (biomicroscopia, oftalmoscopia

binocular, tonometria) e eletrorretinográficos. Dois olhos do grupo

controle foram submetidos a duas aplicações de solução salina

balanceada (BSS), e os outros dois olhos, a três aplicações de BSS.

No outro grupo, dez olhos receberam duas aplicações de infliximabe

e dez olhos, três aplicações de infliximabe. O exame clínico

oftalmológico completo foi realizado no pré-operatório, após todas

as injeções intravítreas e trinta dias após a última aplicação. Os

exames eletrorretinográficos, antes da primeira aplicação, e 30 dias

após a última aplicação. Infliximabe (Remicade 100 mg TM ) foi reconstituída

com 3 ml de solução salina, tendo sido injetado em cada

olho 0,06 ml da solução (2 mg de infliximabe). Os animais foram

anestesiados com uma associação de cloridrato de xilazina e cetamina

por via intramuscular. As injeções intravítreas foram realizadas

a 2 mm do limbo supero-temporal. Os olhos foram dilatados com

fenilefrina e cicloplégico. Foi utilizado moxifloxacino colírio no pré

e pós-operatório. Os coelhos foram submetidos mensalmente a

injeções intravítreas (dias 1, 30 e 60). Noventa dias após a primeira

aplicação, foi realizado novo exame oftalmológico e eletrorretinográfico.

A eutanásia foi feita logo após, administrando cloreto de

potássio a 10%. Os olhos foram enucleados e fixados em solução de

formol a 10%, etanol a 70%, por mais de 24 horas e submetidos a

cortes com navalha, retirando-se fatia de aproximadamente 3 mm

de espessura, desde a córnea até o nervo óptico. Essas fatias foram

incluídas em parafina e realizados cortes em micrótomos na espessura

de 5 micrômetros. Os cortes foram corados pela técnica hematoxilina-eosina.

Exames foram realizados em microscópio óptico

Olympus, e as lâminas, fotografadas com câmera digital.

Eletrorretinografia (Figura 1) foi efetuada após dilatação e adaptação

ao escuro por dez minutos com luz de fundo da cúpula

contraste. O exame foi gravado no aparelho alemão Roland Consult,

em mesa adaptada para exames de animais. Foi utilizado eletrodo

corneano unipolar para animais, diâmetro de 11 mm. O eletrodo

negativo foi localizado na língua, e o terra, no pavilhão auricular. Foi

realizada fase fotópica para avaliação do sistema de cones, em sala

escura, após adaptação ao claro, com luz do fundo da cúpula, durante

dez minutos. Todos os estímulos foram repetidos três vezes com

flashes fotópicos. O sinal biológico foi amplificado e analisadas as

amplitudes pico a pico das ondas e tempo de latência. A diminuição

da amplitude maior que 30% foi considerada anormal.

RESULTADOS

RESULTADOS DOS EXAMES CLÍNICOS OFTALMOLÓGICOS

Os olhos não apresentaram opacificações corneanas e aumento

da pressão intraocular. Notou-se presença de pequena opacificação

de cristalino periférico em dois olhos, provocadas pelas injeções

intravítreas. Exame com oftalmoscópio binocular indireto não constatou

descolamento de retina, alterações na retina e no nervo óptico

ou presença de opacificações e sinais inflamatórios no vítreo.

RESULTADOS DOS EXAMES ELETRORRETINOGRÁFICOS

Nos exames das ondas a e b não foram encontradas diferenças

significativas tanto na morfologia quanto nas amplitudes dessas

ondas. O eletrorretinograma revelou presença de ondas detectáveis

durante todo o exame em todos os grupos, com resposta

normal, tanto em relação à amplitude quanto ao tempo implícito

das ondas a e b. Essas respostas ocorreram no exame inicial e noventa

dias após a injeção de infliximabe e BSS em todos os grupos. Em

nenhum momento, houve redução significativa ou ausência de

resposta ao eletrorretinograma pelo estímulo utilizado. A medida

das ondas a e b não revelaram alterações morfológicas e funcionais

em nenhum dos grupos.

RESULTADOS DOS EXAMES HISTOLÓGICOS

Não foram encontrados descolamento e edema de retina e

nem percebidas alterações histológicas na retina sensorial, epitélio

pigmentar e coroide de todos os olhos estudados. Não se constataram

sinais de atrofia e edema tanto nas células como na espessura das

camadas retinianas e da coroide (Figura 2). Uma pequena alteração

encontrada em quatro e seis olhos submetidos a duas e três aplicações

de infliximabe respectivamente foi a presença, no vítreo, de


353

ESTUDO DE TOXICIDADE RETINIANA APÓS INJEÇÕES INTRAVÍTREAS SERIADAS DE INFLIXIMABE EM OLHOS DE COELHOS

Figura 1. Eletrorretinografia de dois olhos de um coelho.

Wilcoxon. Em todas as comparações efetuadas não foram encontradas

diferenças estatisticamente significantes entre a primeira e a

segunda visita.

ANÁLISE ESTATÍSTICA DAS AVALIAÇÕES HISTOLÓGICAS

Como só houve alterações nos olhos de um único coelho, o teste

exato de Fisher mostrou um valor de p de 1.0, ou seja, não houve

diferença estatística entre os olhos submetidos à injeção de BSS e duas

e três aplicações de infliximabe. Como só houve alteração nos dois

olhos de um único coelho, ela não é estatisticamente significativa.

Figura 2. Exame histológico de retina sem alterações.

raros linfócitos e eosinófilos, sem comprometimento retiniano e

sem significado clínico (Figura 3). Uma única alteração clinicamente

significativa encontrada nos dois olhos de um único coelho que

foi submetido a duas e três aplicações de infliximabe, foi uma

reação infamatória com presença de fibrina no vítreo posterior,

sem alterações na camada de células ganglionares e no restante do

vítreo (Figura 4).

ANÁLISE ESTATÍSTICA DAS AVALIAÇÕES ELETRORRETINOGRÁFICAS

Para avaliar as diferenças entre as duas visitas, primeiro, realizou-se

o teste F de homogeneidade de variância. Quando não foi

encontrada diferença de variâncias, utilizou-se o teste T pareado

para efetuar as comparações entre as visitas. Após análise pelos

testes estatísticos, observou-se um único caso em que houve diferença

de variâncias ocorrido na comparação entre a primeira e a

segunda visita para P1 (20 ms) de olho direito e, nesse caso, foi utilizado

alternativamente o teste não paramétrico de postos com sinais de

DISCUSSÃO

A administração intravítrea de drogas tem sido utilizada com

constante frequência para o tratamento de diversas doenças que

acometem a retina, a coroide e o vítreo. Em geral, essa via é segura

e com menor incidência de efeitos colaterais sistêmicos quando

comparada à oral ou à endovenosa, pois a administração direta da

droga na cavidade vítrea proporciona maior concentração terapêutica

e menor biodisponibilidade sistêmica.

Os primeiros trabalhos com infliximabe intravítreo foram feitos

em coelhos albinos (25) . Diferentes doses foram injetadas no vítreo, e

estudos clínicos, eletrorretinográficos e histológicos indicaram que

dosagem de 1,7 mg provou ser segura para a retina. Doses acima

de 3,3 mg causaram significante edema do nervo óptico. Em outro

estudo (26) , doses crescentes de injeções intravítreas de infliximabe

mostrou, após 45 dias, alterações nas células de retina com doses

superiores a 5 mg. Concluiu-se que 2 mg é uma dose segura para a

retina de coelhos. Estudos realizados em coelhos, com a indução de

uveíte com uso de endotoxina da salmonela (27) demonstraram que o

uso de infliximabe intravítreo, além de não provocar toxicidade,

suprimia a inflamação provocada pela endotoxina.

A primeira experiência com o uso de infliximabe por via intravítrea

em pacientes com DMRI foi relatada em um artigo (28) em que

os autores apresentaram um estudo realizado em três pacientes

que não obtiveram bons resultados com ranibizumabe mas quando

submetidos a duas aplicações intravítreas de infliximabe, houve

melhoria na acuidade visual e diminuição da espessura foveolar,

com utilização de uma dosagem de 2 mg, sem efeitos colaterais. Um

segundo estudo em humanos (29) utilizando dosagem bem menor

(0,5 mg) em dois pacientes com retinopatia diabética e edema


RASSI AR, ET AL.

Figura 3. Exame histológico mostrando presença de linfócito.

Figura 4. Presença de reação inflamatória na interface vitreorretiniana.

macular, e dois com DMRI e membrana neovascular, constatou-se

piora da acuidade visual e do edema macular, com alterações no

eletrorretinograma.

Entretanto, duas diferenças devem ser ressaltadas entre os dois

estudos: no primeiro (29) , os pacientes tinham recebido somente uma

dose de ranibizumabe e, no outro (30) ,várias doses de medicamentos

antiangiogênicos já haviam sido utilizadas sem sucesso, e dois pacientes

já tinham tido reações inflamatórias após o uso de triancinolona

e bevacizumabe. Outra diferença significativa entre os dois

estudos consistiu na dosagem mais alta (2 mg x 0,5 mg) usada no

primeiro trabalho (29) . Sabe-se que quando infliximabe é utilizado

por via sistêmica, paradoxalmente, dosagens mais altas têm menor

possibilidade de provocar o desenvolvimento de anticorpos humanos

antiquiméricos (HACAs) (21) . Trabalho publicado recentemente

utilizando 1,5 mg de infliximbe intravítreo em pacientes portadores

de uveite crônica não infeciosa não mostrou reação inflamatória

em nenhum dos olhos examinados, com melhora tanto da acuidade

visual como do edema macular (30) .

Um protocolo clínico, financiado por National Eye Institute, está

recrutando participantes para determinar se infliximabe ou outras

drogas imunossupressoras podem ser usadas no tratamento de membrana

neovascular em DMRI.

Os estudos do uso de infliximabe intravítreo em coelhos, até o

presente momento, utilizaram sempre uma única aplicação com

resultados convincentes da segurança dessa droga (25,26) . O presente

estudo avaliou os efeitos eletrofisiológicos e histológicos da retina

de coelhos após duas e três aplicações de infliximabe, em intervalos

mensais. O volume e a dosagem utilizados (0,06 ml/2 mg) foram

bem tolerado pelos olhos dos coelhos, não causando aumento da

pressão intraocular. A única alteração histológica notada foi a presença

no vítreo de raros linfócitos e eosinófilos, sem significado

clínico. Foram encontradas tanto em olhos submetidos a duas como

a três aplicações de infliximabe.

Esses achados não apresentaram alterações histológicas na retina

sensorial, epitélio pigmentar e coroide, seja na morfologia das

células ou na espessura das camadas. Provavelmente, trata-se somente

de uma discreta reação inflamatória vítrea ou micro-hemorragias

causada pela injeção, não tendo significado clínico e não

representando reação tóxica ao medicamento.

Em dois olhos de um mesmo coelho, submetido a duas e três

aplicações de infliximabe notou-se reação inflamatória bem mais

acentuada, com aparecimento de material fibrinoide no vítreo

posterior, sem comprometimento da retina sensorial, que pode ou

não estar relacionado ao uso do medicamento, mas sem valor

estatístico. Possíveis razões para a resposta inflamatória à injeção

intravítrea de infliximabe incluem reações ao anticorpo monoclonal,

a proteínas desconhecidas ou a contaminações presentes com o

uso da droga.

O infliximabe é um anticorpo monoclonal 35% murino e 65%

humano, diferente do bevacizumabe e ranibizumabe, que são totalmente

humanos. Por causa de sua composição, ele pode incitar

uma reação imunogênica e levar à produção de anticorpos, sobretudo

se a dosagem inicial for baixa ou não sustentada. É também

possível que impurezas proteicas ou contaminações desconhecidas

tenham sido responsáveis pela reação inflamatória. Deve-se ter em

mente também que infliximabe, por ser um anticorpo com proteínas

humanas e murinas, pode levar a reações inflamatórias com

menor frequência em humanos do que em coelhos, já que os dois

anticorpos são estranhos a essa espécie animal.

Como não houve alterações na morfologia das ondas a e b antes

e após as injeções, a função eletrorretinográfica da retina não foi

alterada com o uso da droga. Os estudos de todas as lâminas

obtidas dos olhos dos coelhos não revelaram a presença de alterações

nas diversas camadas da retina, o que corrobora a não toxidade

do uso intraocular de duas e três aplicações de infliximabe.

CONCLUSÃO

Após avaliação dos exames clínico-oftalmológicos, anatomopatológicos

e eletrorretinográficos pode-se afirmar que duas e três

injeções intravítreas de infliximabe na dosagem de 2 mg, em intervalos

mensais, não provocam alterações tóxicas nas retinas de coelhos.

A única alteração encontrada foi a presença de raros linfócitos

e eosinófilos clinicamente insignificantes no vítreo, decorrentes ou

de uma pequena reação inflamatória ou, mais provavelmente a

micro-hemorragias em reabsorção causadas pelo trauma cirúrgico

das injeções intravítreas. Não houve comprometimento na estrutura

histológica das camadas sensoriais retiniana e do nervo óptico.

Em um único coelho submetido a duas e três aplicações de infliximabe,

foi encontrada uma reação fibrinoide, sem comprometimento

das camadas da retina sensorial e sem valor estatístico

significante. Essa alteração só foi detectada ao exame anatomopatológico,

não tendo sido visualizada ao exame oftalmoscópico.

Conclui-se que duas ou três injeções de infliximabe intravítreo

na dosagem de 2 mg mostram-se seguras em coelhos, por não


355

ESTUDO DE TOXICIDADE RETINIANA APÓS INJEÇÕES INTRAVÍTREAS SERIADAS DE INFLIXIMABE EM OLHOS DE COELHOS

produzirem alterações tóxicas no seu tecido retiniano e coroide.

Estudos clínicos devem ser realizados para melhor avaliação da segurança

do uso dessa substância, por via intravítrea, em seres humanos.

REFERÊNCIAS

1. Locksley RM, Killeen N, Leonardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating

mammalian biology. Cell. 2001;104(4):487-501.

2. Joussen AM, Poulaki V, Le ML, Koizumi K, Janicki H, Schraemeyer U, et al. A central role for

inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. FASEB J. 2004;18(12):1450-2.

3. Limb GA, Chignell AH, Green W, LeRoy F, Dumonde DC. Distribution of TNF alpha and its

reactive vascular adhesion molecules in fibrovascular membranes of proliferative diabetic

retinopathy. Br J Ophthalmol. 1996:80(2):168-73.

4. Armstrong D, Augustin AJ, Spengler R, Al-Jada A, Nikola T, Grus F, et al. Detection of vascular

endothelial growth factor and tumor necrosis factor alpha in epiretinal membranes of

proliferative diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy and macular pucker. Ophthalmologica.

1998;212(6):410-4.

5. Shi X, Semkova I, Müther PS, Dell S, Kociok N, Joussen AM. Inhibition of TNF-alpha reduces

laser-induced choroidal neovascularization. Exp Eye Res. 2006;83(6):1325-34.

6. Dick AD, Forrest JV, Liversidge J, Cope AP. The role of tumor necrosis factor (TNF-alpha) in

experimental autoimmune uveoretinitis (EAU). Prog Retin Eye Res. 2004;23(6):617-37.

7. Santos Lacomba M, Marcos Martin C, Gallardo Galera JM, Gómez Vidal MA, Collantes Estévez

E, Ramírez Chamond R, et al. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor alpha in

clinical uveitis. Ophthalmic Res. 2001;33(5):251-5.

8. Okada AA, Sakai J, Usui M, Mizuguchi J. Intraocular cytokine quantification of experimental

autoimmune uveoretinitis in rats. Ocul Imununol Inflamm. 1998;6(2):111-20.

9. Fleisher LN, Ferrell JB, McGahan MC. Ocular inflammatory effects of intravitreally injected

tumor necrosis factor an endotoxin. Inflammation. 1990;14(3):325-35.

10. Rosenbaum JT Howes EL Jr, Rubin RM, Samples JR. Ocular inflammatory effects of intravitreally-

injected tumor necrosis factor. Am J Pathol. 1988;133(1):47-53.

11. Santos Lacomba M, Marcos Martin C, Gallardo Calera JM, Gómez Vidal MA, Collantes Estévez

E, Ramírez Chamond R, et al. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor alpha in

clinical uveitis. Ophthalmic Res. 2001;33(5):251-5.

12. Palexas GN, Sussman G, Welsh NH. Ocular and systemic determination of IL-1 beta and tumor

necrosis factor in a patient with ocular inflammation. Scand J Immunol. 1192;11:173-5.

13. Dastgheib K, Green WR. Granulomatous reaction to Bruch´s membrane in age - related

macular degeneration. Arch Ophthalmol. 1994;112(6):813-8.

14. Hutchinson AK, Grossniklaus HE, Capone A. Giant-cell reaction in surgically excised subretinal

neovascular membrane. Arch Ophthalmol. 1993;111(6):734-5.

15. Killingsworth MC, Sarks JP, Sarks SH. Macrophages related to Bruch´s membrane in age

related macular degeneration Eye (Lond). 1990;4(Pt 4):613-21.

16. Oh H, Takagi H, Takagi C, Suzuma K, Otani A, Ishida K, et al. The potential angiogenic role of

macrophages in the formation of choroidal neovascular membranes. Invest Ophthalmol Vis

Sci. 1999;40(9):1891-8.

17. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al. Infliximab (chimeric antitumor

necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid placebo

en rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase

III trial. ATTRATCT Study Group. Lancet. 2000;354(9194):1932-9.

18. Lewis JD. Anti-TNF antibodies for Crohn’s disease-in pursuit of the perfect clinical trial. N Engl

J Med. 2007;357(3):296-8.Comment in: N Engl J Med. 2007;357(16):1662; author reply 1662.

Comment on: N Engl J Med. 2007;357(3):228-38. N Engl J Med. 2007;357(3):239-50.

19. Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A,Katsilambros N, Theodossiadis PG, Papaefthimiou S,

et al. Infliximab for recurrent sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-

Behcet disease. Ann Intern Med. 2004;140(5):404-6.

20. Clegg DO. Treatment of ankylosing spondylitis. J Rheumatol. Suppl. 2006.78:24-31.

21. Wong M, Ziring D, Desai S, Kim S, Lin J, et al. TN-alpha blockade in human diseases:

mechanisms and future directions. Clin Imunol. 2008;126(2)121-36.

22. Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, Kaklamanis P, Markomichelakis NN. Effect of

infliximab on sight-threatening panuveitis in Behcet’s disease. Lancet. 2001;358(9278):295-6.

Comment in: Lancet. 2001;358(9293):1644.

23. Marklomichelakis NN, Theodossiadis PG, Sfikakis PP. Regression of neovascular age-related

macular degeneration following infliximab therapy. Am J Ophthalmol. 2005;139(3):537-40.

24. Sfikakis PP, Marklomichelakis N, Theodossiadis GP, Grigoropoulos V, Katsilambros N, Theodossiadis

PG. Regression of sight-threatening macular edema in Type 2 diabetes following

treatment with the anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody infliximab. Diabetes

Care. 2005;28(2):445-7.

25. Giansanti F, Ramazzotti M, Vannozzi L, Rapizzi E, Fiore T, Iaccheri B, et al. A pilot study on

ocular safety of intravitreal infliximab in a rabbit model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(3):

1151-6.

26. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Charosis A, Agrogiannis G, Kavantzas N, et al.

Intravitreal administration of the anti-TNF monoclonal antibody infliximab in the rabbit.

Graeffes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009; 247(2):273-81.

27. Hosseini H, Safael A, Khalili MR, Nowroozizadeh B, Eghtedari M, Farvardin M, et al. Intravitreal

infliximab in experimental endotoxin-induced uveitis. Euro J Ophthalmol. 2009;19(5):818-23.

28. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP. Intravitreal

administration of the anti-tumor necrosis factor agent infliximab for neovascular agerelated

macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2009;147(5):825-30. Comment in: Am J

Ophthalmol. 2009;147(5):761-3.

29. Giganti M, Beer PM, Lemanski N, Hartman C, Schartman J, Falk N. Adverse events following

intravitreal infliximab (Remicade). Retina. 2010;30(1):71-80.

30. Farvadin M, Afarid M, Mehryar M, Hosseini H. Intravitreal infliximab for the reatment of sightthreatening

chronic noninfectious uveitis. Retina. 2010;30(9):1530-5.

37° Congresso da Sociedade Brasileira de

Retina e Vítreo

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Perfil dos portadores de cavidade anoftálmica - estudo na Faculdade de Medicina

de Botucatu - UNESP

Profile of patients with anophthalmic cavity - study at Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP

SILVIA NARIKAWA 1 , KRYSCIA LEIKO NATSUAKI 1 , JULIANA FRUET 2 , CARLOS ROBERTO PADOVANI 3 , SILVANA ARTIOLI SCHELLINI 4

RESUMO

Objetivo: Avaliar o perfil dos portadores de cavidade anoftálmica e a evolução dos

pacientes com os tratamentos empregados.

Métodos: Estudo retrospectivo, realizado na Faculdade de Medicina de Botucatu,

avaliando-se o perfil e a evolução dos portadores de cavidade anoftálmica, tratados

no serviço. Os dados foram estudados segundo frequência de ocorrência e análise de

associação.

Resultados: Os portadores de cavidade anoftálmica eram mais frequentemente

em homens, trabalhadores em atividades exercidas com as mãos, jovens. O trauma

e a phthisis bulbi foram as causas mais encontradas, havendo diferenças de acordo

com a faixa etária e sexo. O índice complicações foi alto (57,1% dos casos), a maioria

ocorrendo tardiamente.

Conclusões: O trauma continua sendo causa importante de perda do olho. As

complicações que ocorrem durante o acompanhamento do portador de cavidade

anoftálmica são frequentes e ocorrem, em geral, tardiamente, o que reforça a

necessidade de acompanhamento periódico e prolongado destes pacientes.

Descritores: Anoftalmia/cirurgia; Anoftalmia/complicações; Seguimentos; Resultado

de tratamento

ABSTRACT

Purpose: To evaluate the profile of anophthalmic cavity carriers and patients’ evolution

with the employed treatments.

Methods: Retrospective study carried out at Faculdade de Medicina de Botucatu, to

evaluate the profile and the evolution of patients with anophthalmic cavity treated in our

service. Data were evaluated according to the frequency of occurrence and analysis of

association.

Results: Anophthalmic cavity was more frequently observed in young males, workers in

activities carried on with their hands. Trauma and phthisis bulbi were the most frequent

causes, with differences according to age and gender. The complications were high

(57.1% of cases), the majority occurred belatedly.

Conclusions: Trauma is still an important cause of loss of the eye. The complications

during the follow-up of the patient are frequent, occurring in general, very late, which

reinforces the need for periodic and prolonged monitoring of patients with anophthalmic

cavity.

Keywords: Anophthalmos/surgery; Anophthalmos/complications; Follow-up studies;

Treatment outcome

INTRODUÇÃO

A cavidade anoftálmica é uma condição frequente nos serviços

especializados em plástica ocular, podendo ser o resultado de

afecções congênitas ou adquiridas. O tratamento adequado dos

portadores de cavidade anoftálmica tem sido um desafio para

muitos profissionais, que lutam para devolver pelo menos a aparência,

já que a função está perdida em definitivo (1-3) .

A cavidade anoftálmica congênita é uma anomalia rara. Pode

ser unilateral ou bilateral e a severidade das deformidades é variável.

A malformação pode ter diferentes graus, indo desde a anoftalmia

clínica, quando existe um olho microftálmico, muitas vezes

não detectado no exame clínico de rotina, até a ausência do bulbo

ocular que ocorre devido à falha completa na formação da vesícula

óptica, chamada de anoftalmia verdadeira (4) .

A falta do bulbo ocular ou o bulbo microftálmico levam ao não

desenvolvimento da órbita, resultando em assimetria facial. Nesses

pacientes, o tratamento tem como objetivo primordial estimular o

crescimento adequado da órbita, assim como expandir a cavidade (1,2,5) .

A cavidade anoftálmica adquirida pode ser resultado de diversas

causas como trauma, glaucoma, tumor, endoftalmite, entre

outros. Estudo realizado na Faculdade de Medicina de Botucatu, no

período entre 1990 e 1998, mostrou que naquela região as causas

mais frequentes de cavidade anoftálmica adquirida eram a phthisis

bulbi, endoftalmite e trauma (6) .

É importante que o portador de anoftalmia seja reabilitado

para conseguir retornar às suas atividades cotidianas e sociais. A

cirurgia, quando necessária, deve ser realizada visando sempre a

melhor condição para adaptação de uma prótese externa, que

proporcione uma aparência cosmética aceitável e a preservação da

função das pálpebras (1) .

A enucleação e a evisceração são as técnicas utilizadas para a

remoção do bulbo ocular ou do seu conteúdo. A longo prazo, o

portador de cavidade anoftálmica desenvolve enoftalmo, aumento

Submitted for publication: January 26, 2011


Study carried out at Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Julio de

Mesquita Filho” - UNESP - Botucatu (SP), Brazil.

1

Physician, Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço -

Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” -

UNESP - Botucatu (SP), Brazil.

2

Student, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita

Filho” - UNESP - Botucatu (SP), Brazil.

3

Professor, Departamento de Bioestatística, Instituto de Biociências de Botucatu, Universidade

Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” - UNESP - Botucatu (SP), Brazil.

4

Professor, Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço,

Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” -

UNESP - Botucatu (SP), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: S.Narikawa, None; K.L.Natsuaki, None; J.Fruet,

None; C.R.Padovani, None; S.A.Schellini, None.

Correspondence address: Silvana Artioli Schellini. Dep. OFT/ORL/CCP - Faculdade de Medicina

de Botucatu - UNESP - Botucatu (SP) - 18618-970 - Brazil - E-mail: sartioli@fmb.unesp.br


357

PERFIL DOS PORTADORES DE CAVIDADE ANOFTÁLMICA - ESTUDO NA FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU - UNESP

da profundidade e elevação do sulco palpebral superior, ptose e

flacidez da pálpebra inferior caracterizando a síndrome da cavidade

anoftálmica (2) . Portadores de cavidade anoftálmica, mesmo após as

cirurgias reconstrutivas, podem apresentar alterações na aparência (1,7) .

Para a reconstrução dessas cavidades existem diversos tipos de

implantes, lisos ou porosos, de diversos materiais, como os confeccionados

em polimetilmetacrilato, silicone, polietileno, hidroxiapatita,

vidro, entre outros. Podem necessitar de envoltório, podendo-se

utilizar esclera doadora, fáscia lata ou periósteo (8) .

A utilização dos diversos materiais, assim como a escolha dos

procedimentos a serem realizados, dependem da disponibilidade

e de alguns fatores relacionados ao próprio portador de cavidade

anoftálmica. O resultado final também pode ser variado, conforme

fatores relativos à causa da perda do olho ou de seu conteúdo, tipo

de cirurgia efetuada e resposta do hospedeiro (9) .

A remoção do bulbo ocular ou do seu conteúdo acarreta alterações

na anatomia e na fisiologia da órbita, afetando a aparência, a

função da cavidade e, principalmente, a mobilidade das pálpebras

e da prótese (10) .

É bastante frequente encontrar indivíduos que sofrem contração

da cavidade anoftálmica, com depressão da pálpebra superior

e/ou retração da pálpebra inferior (11) .

E muitas complicações podem ocorrer durante o acompanhamento

do paciente, sendo mais frequentemente relatadas a exposição,

associada ou não a extrusão do implante, infecções, granuloma

piogênico e secreção (8) .

Estudos a respeito do perfil do portador de cavidade anoftálmica,

assim como a resposta aos tratamentos realizados, poderiam

informar quais seriam os pontos mais importantes a serem considerados

para melhor tratar o paciente.

dados de 107 pacientes, dos quais 75 eram homens e 32, mulheres.

Houve uma frequência maior de ocorrência de perda do olho ou de

seu conteúdo nas idades superiores a 40 anos (31,9%) e entre 21 a

40 anos de idade (29,8%). Os pacientes com idade menor que 10

anos corresponderam a 25,5% da amostra e o restante apresentavase

entre 10 a 20 anos.

O trauma foi a causa mais encontrada (38,5%), seguido de

phthisis bulbi (17,7%). A distribuição de acordo com o sexo apontou

o trauma como causa mais frequente na população masculina e

na feminina, phthisis bulbi (Gráfico 1).

Na população menor que 10 anos, encontrou-se uma frequência

maior de tumores como causa principal. Já na população com

idade entre 10 a 40 anos a causa mais encontrada foi o trauma; e nos

mais velhos, com idade maior que 40 anos, a endoftalmite foi a mais

frequente (Gráfico 2).

Com relação ao tipo de atividade, na população masculina a

perda do olho ou de seu conteúdo estiveram mais associadas com

os trabalhadores que utilizam principalmente a força física e as

mãos (40,8%); e, na feminina, uma ocorrência maior de profissionais

classificados em outras categorias (51,9%).

A grande maioria dos portadores de cavidade anoftálmica

apresentou acuidade visual no olho contralateral entre 0,7 e 1,0

(77,6%). Foi encontrada uma ocorrência de 9,2% indivíduos que

apresentavam visão subnormal no olho contralateral, ou seja,

acuidade visual menor 0,3 no melhor olho. Os indivíduos que apresentavam

acuidade visual no olho contralateral maior que 0,3 ti-

OBJETIVO

O objetivo deste estudo foi avaliar o perfil dos portadores de

cavidade anoftálmica, assim como a evolução dos pacientes com os

tratamentos empregados.

MÉTODOS

Este foi um estudo retrospectivo, os dados foram coletados a

partir dos prontuários dos portadores de cavidade anoftálmica, atendidos

no ambulatório de Plástica Ocular da Faculdade de Medicina

de Botucatu - UNESP. O serviço funciona há 25 anos e o estudo

procurou levantar os casos que chegaram ao serviço no período de

1988 a 2006, totalizando 167 casos dos quais foram excluídos os

casos cujos prontuários apresentavam-se inativos e com informações

incompletas. Assim, foram selecionados 107 casos para o

presente estudo.

Os dados avaliados foram: profissão e sexo do paciente, causa da

perda do olho, idade da perda do olho, acuidade visual no olho

contralateral, tipo de cirurgia realizada, tipo de implante utilizado,

complicações precoces (considerado até um ano da perda ocular) ou

tardias, realização ou não de outros procedimentos, como enxertos

de pele e dermoadiposo, aspecto estético e tempo de seguimento.

Com relação à profissão, os trabalhadores foram classificados de

acordo com o tipo de tarefa que desempenhavam, levando-se em

conta se o indivíduo utilizava principalmente a força física, se realizava

trabalhos primariamente manuais ou se as atividades eram

mais relacionadas ao intelecto. As crianças, os aposentados e desempregados

foram separados em uma categoria à parte.

Os dados obtidos foram transferidos para Planilha Excel, tendo

sido analisados estatisticamente segundo a frequência de ocorrência

e testes de associação.

Gráfico 1. Distribuição das causas de perda do olho ou do seu conteúdo, segundo o

sexo - UNESP, 2010.

RESULTADOS

Após revisão, observou-se que 107 prontuários estavam adequados

para inclusão no estudo. Desta forma, foram analisados

Gráfico 2. Distribuição das causas de perda do olho ou do seu conteúdo, segundo a

idade da perda - UNESP, 2010.


NARIKAWA S, ET AL.

veram como principal causa de perda do olho o trauma (43,8%)

seguido pela phthisis bulbi (17,2%) e endoftalmite (16,6%). Já aqueles

cuja acuidade visual no olho contralateral foi menor ou igual a

0,3, apresentaram como principais causas de perda do olho o

glaucoma (33,3%) e a endoftalmite (33,3%).

Com relação ao tipo de cirurgia realizada, foi encontrada uma

frequência de evisceração discretamente maior (52,2%) que a enucleação

(46,7%). Houve um caso de anoftalmia congênita.

As complicações foram encontradas em 57,1% dos casos, dos

quais a mais frequente foi a extrusão e deiscência (36,5%), seguida

de perto pelas deformidades palpebrais (30,8%). A maioria das

complicações ocorreu tardiamente, mais frequentemente quando

a cavidade havia se originado de trauma, seguida de phthisis bulbi

(Quadro 1). Dentre as enucleações, a alteração palpebral foi o tipo

de complicação mais frequente (47,8%), e, dentre as eviscerações, a

extrusão foi a mais encontrada (56,0%).

O implante mais utilizado nas cirurgias foi o de polimetilmetacrilato

(47,2%) seguido do de polietileno (24,5%). O tamanho da

prótese esférica utilizada variou do diâmetro 15 ao 20, sendo que

em 48,2% dos casos foram introduzidos implantes com tamanho

menor ou igual a 17 e, em 51,8% foram utilizadas esferas de tamanho

18 ao 20.

Foi necessário realizar enxerto de pele na cavidade anoftálmica

de 30,0% dos pacientes e enxerto dermoadiposo, em 32,1%. A

necessidade destes enxertos foi mais notada quando a perda do

olho ocorreu pós trauma, seguida de phthisis bulbi. Na maioria dos

casos, o aspecto estético (considerando-se o volume e a simetria

como critérios para avaliação) foi bom após as cirurgias (Gráfico 3).

Uma parcela significativa dos pacientes (84,6%) conseguiu realizar

adaptação de prótese externa.

Em relação ao tempo de acompanhamento dos pacientes no

serviço, 50,0% estiveram em acompanhamento por mais de cinco

anos e 34,0% acompanharam por um período de um a cinco anos; o

restante perdeu acompanhamento com menos de um ano, a partir

da data da primeira consulta, sendo que alguns deles já haviam

chegado ao serviço com cirurgias prévias.

DISCUSSÃO

Estudos retrospectivos pecam pela falta de dados padronizados

disponíveis. Entretanto, este tipo de avaliação é muito útil, em

especial para nos trazer experiência com determinados procedimentos,

técnicas e materiais e muitas vezes a conduta de serviços é

alterada em decorrência do que a análise dos casos nos mostra.

Indiscutivelmente o tratamento da cavidade anoftálmica tem

se modificado muito nos últimos anos, assim como o perfil demográfico

dos pacientes, uma vez que os tratamentos oftalmológicos

têm se tornado mais e mais eficientes. Há falta destes dados na

literatura nacional, o que nos estimulou a nos lançarmos na revisão

dos nossos casos.

Neste estudo e em todos os levantamentos que versam sobre

cavidade anoftálmica ou sobre trauma ocular, o sexo masculino é

apontado como o mais acometido (12) , muito provavelmente devido

ao fato de o homem estar mais exposto a atividades de risco, a

esportes violentos, envolvidos em violência urbana ou acidentes de

trânsito (13) .

Dentre as causas de perda do olho ou de seu conteúdo, o

trauma foi a mais frequente, seguido da phthisis bulbi, o que também

foi encontrado em outro estudo (12) . Já, a população feminina

apresentou principalmente a phthisis bulbi como causa, cabendo

ressaltar que a causa do processo que evoluiu para a atrofia ocular

pode ser variada e não foi aqui apurada.

Quando se avalia a causa da perda do olho e associação com

bilateralidade, o glaucoma e a endoftalmite apareceram como as

duas principais doenças, reforçando a import6ancia destas afecções

como causa de cegueira.

A avaliação da associação da profissão com a possiblidade de

perda da função visual muitas vezes se faz difícil porque são muitas

as atividades dos indivíduos, tornando-se difícil categorizá-las.

Desta forma, os indivíduos foram classificados de acordo com atividades

que envolvem o uso das mãos ou atividades intelectuais.

Com este tipo de classificação, foi possível observar que a perda do

olho ocorreu mais em sujeitos que utilizam a força física e indivíduos

do sexo masculino, o que pode estar associado ao maior porcentual

de causas de perda do olho ou de seu conteúdo decorrentes do

trauma.

O trauma foi a principal causa de perda ocular em homens de

10 a 40 anos, faixa etária que inclui principalmente indivíduos em

idade produtiva e jovens, como concluíram outros autores (12) . Em

crianças, a causa mais encontrada foi tumor. O trauma, seguido dos

tumores, também corresponde a uma parcela significativa na

etiologia de cavidades anoftálmicas na infância, o que é justificado

pelo fato de que crianças estão mais expostas a processos traumáticos

devido a atividades lúdicas que envolvem movimentação física

e a acidentes domésticos.

A frequência de eviscerações foi discretamente maior em relação

a de enucleações. Atualmente preconiza-se a realização de

evisceração ao invés da enucleação sempre que possível pela maior

preservação de estruturas orbitárias, exceto em casos de tumores e

atrofia bulbar intensa. A ocorrência de extrusões foi maior em

eviscerações, comparado a enucleações, resultado semelhante ao

de outros (13,14) . No nosso serviço, houve um número maior de eviscerações,

provavelmente por se acreditar na menor manipulação

das estruturas orbitárias com este tipo de procedimento. O maior

número de complicações neste grupo de indivíduos pode ter acontecido

justamente por se ter realizado maior número de eviscerações

do que de enucleções.

As complicações ocorreram em 57,1% dos casos, dentre as quais

as tardias foram as mais encontradas. Apesar de parecer muito

grande este número, há que se considerar o longo tempo de seguimento

dos pacientes. O achado de complicações nas causas traumáticas

também foi maior com relação às outras causas, o que pode

estar associado a outras deformidades associadas, como as fraturas

ósseas.

A minoria dos indivíduos necessitou de enxertias para expandir

os fundos-de-saco. O enxerto de pele ou dermoadiposo estiveram

Quadro 1. Distribuição das complicações após a reconstrução da cavidade anoftálmica segundo época em que ocorreu e a causa

de perda do olho ou do seu conteúdo - UNESP, 2010

Frequência (relativa e absoluta)

Causa da perda do olho ou de seu conteúdo

Complicação Glaucoma Phthisis bulbi Endoftalmite Úlcera de córnea Trauma Tumor Outros Total

Precoce (5 casos) 0020,0% (1) 0 0040,0% (2) 0020,0% (1) 0020,0% (1) 0 0 100%

Tardia (39 casos) 0005,1% (2) 023,08% (9) 0007,7% (3) 0005,1% (2) 00041,0% (16) 0010,3% (4) 0007,7% (3) 100%

Precoce e tardia (1 caso) 0 100,00% (1) 0 0 0 0 0 100%

Ausente (38 casos) 0010,5% (4) 018,40% (7) 00026,3% (10) 0005,3% (2) 00026,3% (10) 0010,5% (4) 0002,6% (1) 100%


359

PERFIL DOS PORTADORES DE CAVIDADE ANOFTÁLMICA - ESTUDO NA FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU - UNESP

força física e as mãos. Com relação à técnica cirúrgica, foi encontrado

um porcentual discretamente maior de eviscerações do que de

enucleações, com maior número de complicações nas eviscerações,

provavelmente por ter sido este tipo de cirurgia o mais realizado.

As complicações foram frequentes, muitas aparecendo tardiamente,

reforçando a necessidade de acompanhamento prolongado dos

pacientes.

Gráfico 3. Associação do aspecto estético da cavidade anoftálmica de acordo com as

causas de perda do olho ou do seu conteúdo - UNESP, 2010.

associados a bom aspecto estético da maioria das cavidades anoftálmicas

estudadas.

Na opinião dos autores, portadores de cavidade anoftálmica

devem ser acompanhados por toda a vida, uma vez que o quadro é

evolutivo e modificações que levam à necessidade de trocas dos

implantes ou complicações, podem ser observadas no decorrer do

seguimento. Entretanto, muitos abandonam o tratamento, o que

também pode influenciar negativamente nas avaliações dos nossos

resultados.

CONCLUSÃO

Os resultados do presente trabalho indicam que o trauma

continua sendo a principal causa de perda do olho em nosso meio,

ocorrendo principalmente em homens, que trabalham utilizando a

REFERÊNCIAS

1. Soares EJC. Cavidades anoftálmicas. In: Soares EJC, Moura EM, Gonçalves JOR. Cirurgia plástica

ocular. São Paulo: Roca; 1997. p.328-30.

2. Silverstone PJ, Beyer-Machule CK, Schaefer DP, Della Rocca RC. Treatment of the anophthalmos

and the socket reconstruction. In: Smith BC. Ophthalmic plastic and reconstructive

surgery. St. Louis: Mosby; 1987. p.1329-59.

3. Schaefer DP, Della Roca RC. Enucleation. In: Smith BC. Ophthalmic plastic and reconstructive

surgery. St. Louis: Mosby; 1987. p.1278-99.

4. Souza Segundo P,Schellini SA, Padovani CR. Anoftalmia congênita clínica - alterações oculares

e sistêmicas associadas. Rev Bras Oftalmol 2006;65(5):269-72.

5. Clauser L, Sarti E, Dallera V, Galiè M. Integrated reconstructive strategies for treating the

anophthalmic orbit. J Craniomaxillofac Surg. 2004;32(5):279-90.

6. Siqueira Bisneto O, Barros FS, Schellini SA. Traumas oculopalpebrais no Hospital das Clínicas

- Unesp. J Bras Med. 1998;74(6):79-82.

7. Schellini SA, Hoyama E, Padovani CR, Ferreira VL, Roça R. Complicações com uso de esferas não

integráveis e integráveis na reconstrução da cavidade anoftálmica. Arq Bras Oftalmol. 2000;

63(3):175-8.

8. Su GW, Yen MT. Current trends in managing the anophthalmic socket after primary enucleation

and evisceration. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2004;20(4):274-80.

9. Hashimoto M, Rodrigues AC, Silva MRBM, Schellini SA. Cavidade anoftálmica; causas, reconstrução

e complicações. Rev Bras Oftalmol. 1994;56(6):73-8.

10. Soll DB. The anophthalmic socket. Ophthalmology. 1982;89(5):407-23.

11. Hashikawa K, Terashi H, Tahara S. Therapeutic strategy for the triad of acquired anophthalmic

orbit. Plast Reconstr Surg. 2007;119(7): 2182-8; discussion 2189-91.

12. Schellini SA, Ichida FK, Padovani CR. Extrusão dos implantes em portadores de cavidade

anoftálmica. Arq Bras Oftalmol. 2007;70(5):752-5.

13. Aragaki NG, Inada ET, Teixeira MF, Almeida Júnior GC, Kashiwabuchi LK. Estudo epidemiológico

dos traumas oculares graves em um Hospital Universitário de São José do Rio Preto -

SP. Arq Bras Oftalmol. 2003;66(4):473-6.

14. Zolli CL. Implant extrusion in eviscerations. Ann Ophthalmol. 1988;20(4):127-32,135.



Análise discriminante dos pacientes portadores de glaucoma primário de

ângulo aberto através do exame de Doppler colorido e do campo visual

Discriminant analysis of patients with primary open-angle glaucoma by color

Doppler exam and visual field

MARIA HELENA MANDELLO CARVALHÃES RAMOS 1 , OLIVIER BERGÉS 2 , JOÃO ANTONIO PRATA JR. 3 , NORMA ALLEMANN 4

RESUMO

Objetivo: Determinar se as variáveis obtidas com exame Doppler colorido associadas

às de campo visual são capazes de discriminar olhos normais de olhos glaucomatosos.

Métodos: Foram avaliados prospectivamente 36 pacientes portadores de

glaucoma primário de ângulo aberto em uso de medicação antiglaucomatosa

(grupo glaucoma) e 20 voluntários normais (grupo controle). Analisou-se a distribuição

dos grupos quanto ao sexo, idade, espessura corneana central, pressão

intraocular, índices globais da perimetria computadorizada Octopus (“mean defect”

e “loss variance”) e os parâmetros do Doppler colorido (velocidade sistólica máxima

e índice de resistência).

Resultados: Não houve diferença estatística significativa entre os grupos em relação

à idade, espessura corneana e pressão intraocular. A análise discriminante

mostrou que as variáveis: índice de resistência (IR) da artéria ciliar curta posterior

(ACCP), “mean defect” (MD) e “loss variance” (LV) apresentaram influência estatisticamente

significativa para o diagnóstico positivo de glaucoma. A função discriminante

obtida foi: -3,637 + 0,109 MD + 0,028 LV + 4,325 IR ACCP. A probabilidade do

diagnóstico positivo do glaucoma a partir do “score” -1,61 foi de 90%.

Conclusão: Foi possível identificar através da análise discriminante, quais das variáveis

do Doppler colorido que, associados às do campo visual, permitiram diferenciar

pacientes glaucomatosos de normais. Essas variáveis foram: índice de resistência

da artéria ciliar curta posterior e índices da perimetria computadorizada “mean

defect” e “loss variance”.

Descritores: Glaucoma de ângulo aberto; Ultrassonografia doppler em cores/métodos;

Pressão intraocular; Velocidade do fluxo sanguíneo/fisiologia

ABSTRACT

Purpose: To determine if variables from color Doppler and visual field exam could

discriminate normal from glaucomatous eyes.

Methods: Prospectively, 36 patients with primary open-angle glaucoma (glaucoma

group) and 20 normal volunteers (control group) were studied. Gender, age, central

corneal thickness, intraocular pressure, Octopus automated perimetry global indices

(mean defect and loss variance) and several parameters of the color Doppler (peak

systolic velocity and resistivity index) were compared between groups.

Results: There was no statistically significant difference in age, central corneal thickness

and intraocular pressure. Discriminant analysis showed that the variables: resistivity index

(RI) in the short posterior ciliary artery (SPCA), mean defect (MD) and loss variance (LV)

had presented significant influence for the positive diagnosis of glaucoma. The gotten

discriminant function was: -3.637 + 0.109 x MD + 0.028 x LV + 4.325 x RI SPCA.

Considering score -1.61, the probability of positive diagnosis of glaucoma was 90%.

Conclusion: Through discriminant analysis it was possible to identify which of the color

Doppler variables that associated to the visual field variables allowed differentiate

normal from glaucomatous patients. These variables were: resistivity index in the short

posterior ciliary artery, and the visual field variables, mean defect and loss variance.

Keywords: Glaucoma, open-angle; Ultrasonography, doppler, color/methods; Intraocular

pressure; Blood flow velocity/physiology

INTRODUÇÃO

O diagnóstico do glaucoma baseia-se na história clínica, tonometria

(medida da pressão intraocular), gonioscopia, avaliação da

cabeça do nervo óptico, avaliação da camada de fibras nervosas da

retina e avaliação do campo visual (1,2) . Entretanto, algumas vezes,

esta propedêutica não permite a diferenciação entre suspeitos e

glaucomatosos. Desta forma, diversas propedêuticas e estratégias

têm sido desenvolvidas no intuito de permitir o diagnóstico mais

preciso e precoce do glaucoma. Dentre elas, destacam-se modernas

técnicas para avaliação anatômica ou funcional das estruturas

envolvidas no dano glaucomatoso (3-6) .

Dentre as novas propedêuticas para avaliação funcional, especial

atenção recai sobre o Doppler colorido que permite a avaliação

da circulação sanguínea retrobulbar. O Doppler colorido é um método

de imagem não invasivo que associa a ecografia modo B em

tempo real à técnica Doppler, permitindo assim a análise das características

do fluxo sanguíneo dos vasos retrobulbares (7-12) .

Birinci et al. (11) e Rankin et al. (13) estudaram pacientes com glaucoma

primário de ângulo aberto (GPAA) com pressão intraocular (PIO)

controlada (PIO

ANÁLISE DISCRIMINANTE DOS PACIENTES PORTADORES DE GLAUCOMA PRIMÁRIO DE ÂNGULO ABERTO ATRAVÉS

DO EXAME DE DOPPLER COLORIDO E DO CAMPO VISUAL

artéria central da retina (ACR) e das artérias ciliares curtas posteriores

(ACCP) em comparação com o grupo controle.

Akarsu & Bilgili (14) encontraram uma diminuição da VSM e da

VDF e aumento do IR na ACR, na artéria oftálmica (AO) e na ACCP

em pacientes com GPAA. Neste estudo, os pacientes portadores de

hipertensão ocular apresentaram diferença estatística significativa

apenas no IR da ACCP em relação ao grupo controle.

Na literatura, alterações dos vasos retrobulbares encontradas

através do Doppler têm sido correlacionadas com o campo visual,

porém até o momento nenhum estudo foi realizado procurando

estabelecer o diagnóstico do glaucoma utilizando os índices globais

da perimetria computadorizada com os parâmetros obtidos

através do Doppler colorido.

O objetivo deste estudo é identificar quais das variáveis obtidas

com exame Doppler colorido que, associadas às de campo

visual, possam permitir discriminar olhos normais de

glaucomatosos.

(Philips HDI - Scientific Meical Systems, Bothell, EUA com sonda

linear de 5-12 MHz). O intervalo de tempo máximo entre o exame

de perimetria computadorizada e de Doppler colorido foi de 7

dias. Analisou-se a distribuição dos grupos quanto ao sexo, idade,

espessura corneana central, pressão intraocular (PIO), índices globais

da perimetria computadorizada (“mean defect” e “loss variance”)

e os diversos parâmetros do Doppler colorido (velocidade sistólica

máxima da artéria central da retina, índice de resistência da artéria

central da retina e artéria ciliar curta posterior) (Figuras 1-4).

Foram aplicados os testes t de Student para estudo das variáveis

quantitativas entre os grupos e o teste exato de Fisher para o

estudo das variáveis qualitativas. Para as variáveis que tinham informações

que diferenciavam os grupos controle e glaucoma, empregou-se

a análise discriminante.

MÉTODOS

Foi realizado a estratégia de pesquisa estudo de caso

de 36 pacientes portadores de glaucoma primário de

ângulo aberto em uso de medicação antiglaucomatosa

(grupo glaucoma) e 20 voluntários normais (grupo controle)

no período de maio de 2002 a maio de 2003.

Definiu-se como paciente portador de glaucoma primário

de ângulo aberto, aquele que apresentava as seguintes

características: presença de alteração do nervo

óptico (NO) e alteração de campo visual (CV) típicas de

glaucoma, pressão intraocular maior que 21 mmHg sem

uso de medicação e ângulo da câmara anterior aberto

com aparência normal.

A alteração do NO foi caracterizada pela presença de

pelo menos 2 dos seguintes critérios: E/D maior que 0,6

em seu maior eixo, perda localizada da rima neural

(“notch”), hemorragia do disco óptico ou assimetria de

escavação >0,3.

Definiu-se como defeito de CV glaucomatoso os seguintes

critérios: 3 ou mais pontos adjacentes em um

mesmo hemisfério com perda maior ou igual a 5 decibéis

(dB), sendo que em 1 destes pontos a perda era maior ou

igual a 10 dB ou 3 ou mais pontos adjacentes no meridiano

horizontal nasal apresentando diferença de 5 dB

ou mais do mesmo grupo de pontos no hemisfério oposto.

Todos os campos analisados apresentavam índices de

confiabilidade aceitáveis. No grupo de portadores de

GPAA foram incluídos todos os tipos de defeito campimétrico:

inicial, moderado ou avançado.

Critérios de exclusão dos pacientes: uveíte, cirurgia

intraocular prévia, hipertensão arterial, diabetes, síndrome

de Raynaud, arterite de células gigantes ou enxaqueca.

Todos os pacientes portadores de GPAA que participaram

desta pesquisa estavam em uso de medicação

antiglaucomatosa (maleato de timolol a 0,5% e/ou tartarato

de brimonidina a 0,2%).

Para o grupo controle foram selecionados pacientes

hígidos que apresentavam os seguintes critérios: PIO entre

10 e 20 mmHg; E/D menor que 0,5, CV dentro dos padrões

da normalidade e exame fundoscópico e à lâmpada

de fenda compatível com a normalidade.

Em todos os grupos, apenas um olho de cada paciente

foi escolhido de forma aleatória. Todos os pacientes foram

submetidos a exame de acuidade visual, tonometria,

oftalmoscopia, paquimetria ultrassônica, perimetria computadorizada

(Perímetro Octopus 1-2-3, estratégia dinâmica

e programa G1) e análise do fluxo sanguíneo dos

vasos retrobulbares através do aparelho Doppler colorido

Figura 1. Registro doppler velocimétrico do complexo artéria/veia central da retina de um índivíduo

normal. Observa-se um componente arterial (seta fina) pulsátil acima da linha horizontal e o componente

venoso (seta) laminar, abaixo da linha horizontal. Controle 28.

Figura 2. Registro doppler velocimétrico da artéria ciliar curta posterior de um indivíduo normal. A

análise espectral desta artéria fornece um componente exclusivamente positivo (seta). Controle 28.


RAMOS MHMC, ET AL.

RESULTADOS

Não houve diferença estatística significante entre os grupos em

relação à idade (p=0,155), a espessura corneana central (p=0,147) e

a pressão intraocular (p=0,112). A média de idade do grupo de

pacientes com GPAA foi de 62,9 ± 7,1 anos e do grupo controle foi

de 60,6 ± 6,9 anos. As médias da PIO foram 17,2 ± 5,1 mmHg nos

olhos dos pacientes do grupo glaucoma e 15,5 ± 2,6 mmHg no

grupo controle.

Em relação aos parâmetros do campo visual o “mean defect”

(MD) médio do grupo controle foi de -0,6 ± 1,1 dB e de 14,2 ± 8,1 dB

no grupo glaucoma (p=0,001). O “loss variance” (LV) médio do

grupo controle foi de 2 ± 1,1 dB e 23,8 ± 24,4 dB no grupo glaucoma

(p=0,001).

Considerando-se os parâmetros provenientes do exame de

Doppler colorido, a média da velocidade sistólica máxima (VSM) da

artéria central da retina (ACR) analisada através do Doppler colorido

foi 10,6 ± 3,3 cm/s no grupo glaucoma (Figura 1) e 12,8 ± 2,8 cm/s

no grupo controle (p=0,014) (Gráfico 1).

Figura 3. Registro doppler velocimétrico do complexo artéria/veia central da retina do paciente 7

portador de GPAA. Observa-se, na análise espectral, uma diminuição da velocidade sistólica máxima

(seta).

Figura 4. Registro doppler velocimétrico da artéria ciliar curta posterior de um paciente portador de

GPAA. Observa-se na análise espectral um aumento do índice de resistência (seta). Paciente 56.

A média do índice de resistência (IR) da ACR do grupo glaucoma

foi de 0,75 ± 0,1 e do grupo controle foi de 0,63 ± 0,03

(p=0,01) (Gráfico 2).

As médias do IR da artéria ciliar curta posterior (ACCP) no

grupo glaucoma e no grupo controle foram, respectivamente, 0,67 ±

0,1 e 0,54 ± 0,03 (p=0,001) (Gráfico 3).

A análise discriminante mostrou que as variáveis: IR da ACCP,

MD e LV apresentaram influência estatisticamente significante para

o diagnóstico positivo de glaucoma. A função discriminante obtida

foi: -3,637 + 0,109 MD + 0,028 LV + 4,325 IR ACCP. A partir do

“score” -1,61 a probabilidade do diagnóstico positivo do glaucoma

foi de 90%.

DISCUSSÃO

Na literatura, alterações dos vasos retrobulbares encontradas

através do método de exame Doppler colorido têm sido correlacionadas

com o campo visual, porém até o momento nenhum estudo

foi realizado procurando estabelecer o diagnóstico do

glaucoma utilizando esses parâmetros da forma que foi

empregada neste estudo. A análise discriminante mostrou

que as variáveis: índice de resistência (IR) da artéria

ciliar curta posterior (ACCP), “mean defect” (MD) e “loss

variance” (LV) apresentam influência estatisticamente

significante para o diagnóstico positivo de glaucoma. A

equação discriminante (-3,637 + 0,109 MD + 0,028 LV

+ 4,325 IR ACCP) obtida apresentou, a partir do “score”

-1,61, uma probabilidade de diagnóstico positivo do

glaucoma de 90%.

Guthoff et al. (15) mostraram, através do aumento agudo

da PIO pelo método de sucção escleral, uma relação

positiva entre a PIO e o IR da ACR. Joos et al. (16) demostraram,

em sua pesquisa com aumento artificial da PIO em

voluntários normais, que as características hemodinâmicas

da artéria ciliar curta posterior são dependentes da

PIO, ou seja, observaram um aumento do IR e uma diminuição

da VSM e da VDF com aumento da PIO.

Harris et al. (17) estudaram a circulação retrobulbar através

do Doppler colorido de 125 voluntários sem alteração

ocular, com idade entre 20 e 90 anos e encontraram aumento

do índice de resistência da artéria ciliar curta posterior

em pacientes do sexo feminino em relação à idade.

Doughty & Zaman (18) , através de um estudo de metaanálise,

demonstraram que 10% de diferença na espessura

corneana é capaz de alterar a PIO em aproximadamente

3,5 mmHg.

Silva et al. (19) , estudaram a circulação retrobulbar através

do Doppler colorido de pacientes com glaucoma em

uso de tartarato de brimonidina a 0,2% e encontraram

um aumento da VSM e VDF na artéria oftálmica do olho

direito e redução do IR da AO do olho esquerdo. Nos

demais vasos estudados não foi encontrada alteração

significante.

No presente estudo, não foram encontradas diferenças

estatisticamente significante entre os grupos quanto

às variáveis com possível influência sobre o fluxo sanguíneo

ocular (PIO, paquimetria, idade), o que reforça a homogeneidade

dos grupos.

Cellini et al. (20) dividiram os pacientes portadores de

GPAA com PIO controlada com medicação antiglaucomatosa

em dois grupos de acordo com as alterações dos

índices globais: grupo A (menos alterado) e grupo B (mais

alterado). Os pacientes do grupo B apresentaram alterações

mais importantes do índice de resistência da artéria

ciliar curta posterior em comparação com o grupo A.

Liu et al. (21) estudaram 25 pacientes portadores de

GPAA com PIO controlada (PIO

ANÁLISE DISCRIMINANTE DOS PACIENTES PORTADORES DE GLAUCOMA PRIMÁRIO DE ÂNGULO ABERTO ATRAVÉS

DO EXAME DE DOPPLER COLORIDO E DO CAMPO VISUAL

Gráfico 1. Gráfico de distribuição da velocidade sistólica máxima (VSM) (cm/s) da artéria

central da retina (ACR), no grupo de pacientes portadores de glaucoma primário de

ângulo aberto (GPAA) e no grupo controle. As barras horizontais externas representam

os valores mínimo e máximo; as barras horizontais delimitam a caixa, o 1º e 3º quartil; e

a barra horizontal no interior da caixa representa a mediana.

Gráfico 3. Gráfico de distribuição do índice de resistência (IR) da artéria ciliar curta posterior

(ACCP), no grupo de pacientes portadores de glaucoma primário de ângulo aberto

(GPAA) e no grupo controle. As barras horizontais representam os valores da mediana,

mínimo e máximo; as barras verticais representam os valores do índice de resistência.

CONCLUSÃO

No presente estudo, foi possível identificar, através da análise

discriminante, quais das variáveis obtidas através do Doppler colorido

(índice de resistência da artéria ciliar curta posterior) que, associadas

às variáveis do campo visual (“mean deviation” e “loss variance”),

permitiram discriminar pacientes glaucomatosos de normais,

independentemente do estabelecimento do controle medicamentoso

da pressão ocular.

Gráfico 2. Gráfico de distribuição do índice de resistência (IR) da artéria central da retina

(ACR), no grupo de pacientes portadores de glaucoma primário de ângulo aberto

(GPAA) e no grupo controle. As barras horizontais externas representam os valores

mínimo e máximo; as barras horizontais delimitam a caixa, o 1º e 3º quartil; e a barra

horizontal no interior da caixa representa a mediana.

ção antiglaucomatosa e classificaram esses pacientes como portadores

de glaucoma inicial e avançado conforme as alterações dos

índices globais apresentados no campo visual. Os pacientes portadores

de glaucoma inicial apresentaram diminuição da velocidade

sistólica máxima apenas na artéria ciliar curta posterior. Os pacientes

portadores de glaucoma avançado apresentaram diminuição da

velocidade sistólica máxima e da velocidade diastólica final e

aumento do índice de resistência tanto na artéria central da retina

quanto na artéria ciliar curta posterior.

No presente estudo, foi encontrado, mesmo com o controle da

PIO, diferença estatística dos parâmetros do fluxo sanguíneo da

artéria central da retina e da artéria ciliar curta posterior medidos

através do Doppler colorido entre os grupos controle e glaucoma,

sendo este resultado concordante com os estudos apresentados

por Birinci et al. (11) , Rankin et al. (13) e Akarsu & Bilgili (14) .

REFERÊNCIAS

1. Tielsch JM, Katz J, Singh K, Quigley HA, Gottsch JD, Javitt J, Sommer A. A population-based

evaluation of glaucoma screening: the Baltimore Eye Survey. Am J Epidemiol. 1991;134(10):

1102-10.

2. Teoh SL, Allan D, Dutton GN, Fouds WS. Brightness discrimination and contrast sensibility

in chronic glaucoma - a clinical study. Br J Ophthalmol. 1990;74(4):215-9.

3. Weinreb RN, Zangwill L, Berry CC, Bathija R, Sample PA. Detection of glaucoma with

scanning laser polarimetry. Arch Ophthalmol. 1998;116(12):1583-9.

4. Iester M, Mikelberg FS, Courtright P, Drance SM. Correlation between the visual field indices

and Heidelberg retina tomograph parameters. J Glaucoma. 1997;6(2):78-82.

5. Flammer J, Orgül S. Optic nerve blood-flow abnormalities in glaucoma. Prog Retin Eye Res.

1998;17(2):267-89.

6. Harris A, Kagemann L, Cioff GA. Assessment of human ocular hemodynamics. Surv Ophthalmol.

1998;42(6):509-33.

7. Aburn NS, Sergott RC. Orbital colour Doppler imaging. Eye. 1993;7(Pt 5):639-47.

8. Sergott RC, Aburn NS, Trible JR, Costa VP, Lieb WE Jr, Flaharty PM. Color Doppler imaging:

methodology and preliminary results in glaucoma. Surv Ophthalmol. 1994;38 Suppl 1:

S65-70; discussion S70-1. Review. Erratum in: Surv Ophthalmol. 1994;39(2):165.

9. Lachkar Y, Migdal C, Dhanjil S. Effect of brimonidine tartrate on ocular hemodynamic

measurements. Arch Ophthalmol. 1998;116(12):1591-4.

10. Harris A, Spaeth GL, Sergott RC, Katz LJ, Cantor LB, Martin BJ. Retrobulbar arterial hemodynamic

effects of betaxolol and timolol in normal-tension glaucoma. Am J Ophthalmol.

1995;120(2):168-75.

11. Birinci H, Danaci M, Oge I, Erkan ND. Ocular blood flow in healthy and primary open-angle

glaucomatous eyes. Ophthalmologica. 2002;216(6):434-7.

12. Costa VP. O uso do Color Doppler em oftalmologia. Arq Bras Oftalmol. 1994;57(3):150-3.

13. Rankin SJ, Walman BE, Buckley AR, Drance SM. Color Doppler imaging and spectral analysis

of the optic nerve vasculature in glaucoma. Am J Ophthalmol. 1995;119(6):685-93.

14. Akarsu C, Bilgili MY. Color Doppler imaging in ocular hypertension and open-angle

glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004;242(2):125-9.

15. Guthoff RF, Berger RW, Winkler P, Helmke K, Chumbley LC. Doppler ultrasonography of the

ophthalmic and central retinal vessels. Arch Ophthalmol. 1991;109(4):532-6.

16. Joos KM, Kay MD, Pillunat LE, Harris A, Gendron K, Feuer WJ, Steinwand BE. Effect of acute

intraocular pressure changes on short posterior ciliary artery haemodynamics. Br J Ophthalmol.

1999;83(1):33-8.

17. Harris A, Harris M, Biller J, Garzozi H, Zarfty D, Ciulla TA, Martin B. Aging effects the retrobulbar

circulation differently in women and men. Arch Ophthalmol. 2000;118(8):1076-80.

18. Doughty MJ, Zaman ML. Human corneal thickness and its impact on intraocular pressure

measures: a review and meta-analysis approach. Surv Ophthalmol. 2000;44(5):367-408.

19. Silva MRBM, Rollo HA, Schellini SA. Efeito da brimonidina na circulação retrobulbar em

pacientes com glaucoma: estudo com doppler colorido. Arq Bras Oftalmol. 2001;64(4):309-13.

20. Cellini M, Possati GL, Sbrocca M, Caramazza N. Correlation between visual field and color

Doppler parameters in chronic open angle glaucoma. Int Ophthalmol. 1996-1997;20(4):215-9.

21. Liu CJ, Chiou HJ, Chiang SC, Chou JC, Chou YH, Liu JH. Variations in ocular hemodynamics

in patients with early and late glaucoma. Acta Ophthalmol Scand. 1999;77(6):658-62.


RELATO DE CASOS | CASE R EPORTS

Carcinoma de Meibômio como segundo tumor em portadores

de retinobastoma: relato de dois casos

Eyelid tumor in anophthalmic socket due to retinoblastoma: report of two cases

SILVIA NARIKAWA 1 , MARIÂNGELA ESTHER ALENCAR MARQUES 2 , SILVANA ARTIOLI SCHELLINI 3

RESUMO

O retinoblastoma pode acometer um ou os dois olhos, ocorrendo de forma hereditária

ou esporádica. O portador dessa doença pode desenvolver, a longo prazo, outros

tipos de tumores não oculares. Relatamos dois pacientes: o filho, portador de

cavidade anoftálmica bilateral após remoção dos olhos devido ao retinoblastoma,

que apresentou segundo tumor palpebral unilateral, afetando a pálpebra superior;

e o pai, portador de cavidade anoftálmica unilateral também por remoção de

retinoblastoma e que apresentou tumoração de crescimento rápido na pálpebra

superior ipsilateral ao olho enucleado. O exame imuno-histoquímico de ambas as

lesões excisadas revelou que se tratava de carcinoma de glândulas sebáceas. Os

pacientes evoluíram bem após a remoção do tumor palpebral e, até o momento,

não apresentam sinais de recidiva ou metástase.

Descritores: Anoftalmia; Retinoblastoma; Adenocarcinoma sebáceo; Neoplasias palpebrais;

Relato de casos; Humanos; Masculino; Adulto; Meia-idade

ABSTRACT

Retinoblastoma is a unilateral or bilateral intraocular tumor, occurring as a hereditary or

sporadic tumor. Another not ocular lesion is a possibility for retinoblastoma carriers. The

authors report the cases of two patients: a son with bilateral anophthalmic socket due to

retinoblastoma, who presented unilateral upper eyelid tumor; and his father with unilateral

anophthalmic socket secondary to enucleation due to retinoblastoma and a tumor

growing fast in the upper eyelid at the same side of the anophthalmic cavity. Lesions were

diagnosed as sebaceous carcinoma confirmed by immunohistochemical exam. Both

patients had the eyelid tumors removed, with good resolution. None of them have

presented either signs of recurrence or metastasis.

Keywords: Anophthalmos; Retinoblastoma; Adenocarcinoma, sebaceous; Eyelid neoplasms;

Case reports; Humans; Male; Adult; Middle aged

INTRODUÇÃO

O retinoblastoma é a neoplasia intraocular mais comum na infância.

Ocorre de duas formas: esporádica ou hereditária, podendo

afetar um ou ambos os olhos (1) . Cerca de dois terços de todos os

casos são unilaterais e um terço, bilaterais (2) .

Crianças portadoras de retinoblastoma apresentam risco para

três condições que podem ameaçar a vida: metástase do retinoblastoma,

tumor intracraniano (retinoblastoma trilateral) e tumores secundários

não oculares (2) .

Indivíduos com retinoblastoma hereditário possuem aproximadamente

4% de chance de desenvolver um câncer secundário durante

os primeiros 10 anos de seguimento, 18% durante os primeiros

20 anos e 26% dentro de 30 anos (3) .

Crianças com mutação germinal no gene RB1 que sobreviveram

ao retinoblastoma hereditário, possuem alto risco de desenvolverem

outros tumores primários e também outras neoplasias não

oculares (4) .

Os tumores secundários mais frequentes nesses casos são o osteossarcoma,

hemangiopericitoma, condrossarcoma, rabdomiossarcoma,

neuroblastoma, glioma, leucemia, carcinoma de glândula sebácea,

carcinoma espinocelular e melanoma (2) .

O retinoblastoma deve ser visto não apenas como um câncer

intraocular, mas também como um protótipo de câncer hereditário

em humanos (4) .

Este relato de caso está sendo feito por estarmos acompanhando

dois portadores de cavidade anoftálmica após remoção do olho

devido ao retinoblastoma e que apresentaram carcinoma sebáceo

palpebral como segundo tumor. O fato mais sui generis destes dois

casos é que se trata de pai e filho.

RELATO DE CASOS

CASO 1

RTK, masculino, 31 anos, descendente de japoneses, natural de

Mirandópolis - SP. Portador de cavidade anoftálmica bilateral desde

os três anos de idade, secundária a enucleação devido a retinoblastoma

bilateral. Este é o único filho de mãe sadia e pai que teve

retinoblastoma unilateral. Em outubro de 2007 foi atendido no

serviço de Plástica Ocular da Faculdade de Medicina de Botucatu -

UNESP, com queixa de lesão na pálpebra superior do olho esquerdo,

em crescimento há um ano. No exame o paciente apresentava

extensa lesão elevada, acometendo toda a placa tarsal da pálpebra

superior, de cor amarelada, sem sinais flogísticos e com cílios palpebrais

normais, endurecida à palpação (Figura 1). Foi feita a hipótese

diagnóstica de carcinoma sebáceo, diagnóstico confirmado por

exame citológico por raspado da lesão tarsal, que foi positivo para

neoplasia, sugestivo de carcinoma. O paciente foi então submetido

à cirurgia para exérese do tumor com ampla margem de seguran-

Submitted for publication: January 26, 2011


Study carried out at the Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP.

1

Physician, Ophthalmology Department, Otorrinolaringologia e Cabeça e Pescoço, Faculdade de

Medicina, Universidade Estadual Paulista - UNESP - Botucatu (SP), Brazil.

2

Physician, Pathology Department, Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP - Botucatu (SP),

Brazil.

3

Professor, Ophthalmology Department, Otorrinolaringologia e Cabeça e Pescoço, Faculdade de

Medicina, Universidade Estadual Paulista - UNESP - Botucatu (SP), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: S.Narikawa, None; M.E.A.Marques, None; S.A.Schellini,

None.

Correspondence address: Silvana Artioli Schellini. Depto de OFT/ORL/CCP - Faculdade de Medicina

de Botucatu - UNESP - Campus Universitário Botucatu - (SP) - 18609-970 - Brazil

E-mail: sartioli@fmb.unesp.br


365

CARCINOMA DE MEIBÔMIO COMO SEGUNDO TUMOR EM PORTADORES DE RETINOBASTOMA: RELATO DE DOIS CASOS

ça, seguida de reconstrução total da pálpebra superior do olho esquerdo

usando retalhos e enxertos. O exame anatomopatológico

da lesão excisada foi compatível com neoplasia maligna pouco

diferenciada, de células epitelióides, com margens livres. O estudo

imuno-histoquímico foi positivo para os anticorpos AE1/AE3, EMA,

CD 15, Breast - 2 e p 63 (Figuras 2 e 4), definindo o diagnóstico de

carcinoma de glândulas sebáceas.

CASO 2

SK, masculino, descendente de japoneses, natural de Mirandópolis

- SP, 63 anos, pai do paciente descrito no caso 1. Também

portador de cavidade anoftálmica à esquerda, devido à remoção

do olho por retinoblastoma. Em março de 2009 foi atendido com

queixa de surgimento de nódulo na pálpebra superior esquerda há

três meses. No exame, apresentava lesão endurecida, sem sinais

flogísticos, localizada na placa tarsal da pálpebra superior esquerda.

Foi feita a hipótese diagnóstica de carcinoma sebáceo e submetido

à cirurgia para exérese do tumor (Figura 3, A e B).

Foi feita a exérese do tumor com reconstrução da pálpebra

superior esquerda. O anatomopatológico da lesão excisada foi

compatível com carcinoma sebáceo, com margens livres. O estudo

imuno-histoquímico foi positivo para os anticorpos EMA, CEA, CD

15 e Breast - 2 (Figuras 2 e 4).

DISCUSSÃO

O retinoblastoma atualmente possui prognóstico bom, com a

cura em cinco anos da maioria das crianças tratadas, desde que o

diagnóstico seja precoce e o tratamento efetivo. Com a sobrevida a

longo prazo, existe o risco de se desenvolver um segundo tumor

não ocular (1) , risco esse, aumentado pelo uso da radioterapia (5) .

Figura 1. Aspecto da lesão palpebral do paciente RTK.

A

B

Figura 2. Imagem do exame imuno-histoquímico, coloração para CD15, mostrando positividade difusa, com marcação de membrana nas células tumorais, tanto no paciente RTK (A),

como no SK (B). AB 400X.

A

B

Figura 3. A) Aspecto da lesão palpebral do paciente SK. B) Lesão do paciente SK imediatamente após exérese.


NARIKAWA S, ET AL.

A

B

Figura 4. Antígeno de membrana epitelial (EMA) fortemente positivo nas células tumorais. A) Paciente RTK, B) Paciente SK.ABC 200X.

Nos casos relatados, os portadores de cavidade anoftálmica

secundária ao retinoblastoma apresentaram, em idades diferentes,

um segundo tumor não ocular, provavelmente devido a sua associação

com a mutação no gene RB1. O tumor apresentado por esses

pacientes foi o carcinoma de glândulas sebáceas, localizado nas

pálpebras superiores, ambos com apresentação unilateral.

O carcinoma de glândulas sebáceas é uma neoplasia maligna

que apresenta agressividade local e pode evoluir com metástases

para linfonodos e órgãos distantes. Ocorre principalmente na pálpebra

superior e sua apresentação clínica mais comum é como um

nódulo solitário, firme, indolor e fixo ao tarso (6) . A conjuntiva tarsal é

acometida em 100% dos casos (7) .

O estudo imuno-histoquímico no carcinoma sebáceo é positivo

para o antígeno de membrana epitelial (EMA) (8) , o que ocorreu em

ambos os casos.

Como a maioria dos tumores palpebrais são benignos e o carcinoma

sebáceo pode mimetizar uma condição inflamatória local

como um calázio ou blefarite, muitos pacientes sofrem com a demora

no diagnóstico (7,8) , como ocorreu no caso 1 (RTK), que foi diagnosticado

após um ano do surgimento da lesão, apesar de ter sido

avaliado por vários especialistas, e nos chegou com lesão extensa,

acometendo toda a pálpebra superior e até parte da inferior.

O prognóstico do carcinoma sebáceo é similar ao do carcinoma

espinocelular da pele (9) . Felizmente, nos dois casos relatados, o diagnóstico

foi feito em tempo de se remover com sucesso toda a lesão.

Até o momento, ambos os pacientes não apresentaram sinais de

recidiva ou metástases para linfonodos locais.

CONCLUSÃO

Os casos relatados reforçam a conhecida tendência de apresentação

de segundo tumor em portadores de retinoblastoma. Ambos

tiveram a remoção do tumor na infância, sendo o filho portador de

lesão bilateral e o pai unilateral. Ambos tiveram carcinoma de

células sebáceas na pálpebra, com evolução favorável até o presente

momento.

REFERÊNCIAS

1. Schlienger P, Campana F, Vilcoq JR, Asselain B, Dendale R, Desjardins L, et al. Nonocular

second primary tumors after retinoblastoma: retrospective study of 111 patients treated

by electron beam radiotherapy with or without TEM. Am J Clin Oncol. 2004;27(4):411-9.

2. Shields CL, Shields JA. Basic understanding of current classification and management of

retinoblastoma. Cur Opin Ophthalmol. 2006;17(3):228-34.

3. Roarty JD, McLean IW, Zimmerman LE. Incidence of second neoplasms in patients with

bilateral retinoblastoma. Ophthalmology. 1998;9(11)5:1538-7.

4. Lyle CE, Rodriguez-Galindo C, Wilson MW. Tumores não oculares. In: Singh AD. Oncologia

oftalmológica clínica. Rio de Janeiro: Cultura Médica; 2009. p. 209.

5. Wong FL, Boice JD, Abramson DH, Tarone RE, Kleinerman RA, Stovall M, et al. Cancer

incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA. 1997;278(15): 1262-

7. Comment in: JAMA. 1997;278(15):1284-5.

6. Rosner M. Carcinoma glandular sebáceo. In: Singh AD. Oncologia oftalmológica clínica.

Rio de Janeiro: Cultura Médica; 2009. p.45.

7. Shields JA, Demirci H, Marr BP, Eagle RC Jr, Stefanyszyn M, Shields CL. Conjunctival

epithelial involvement by eyelid sebaceous carcinoma. The 2003 J. Howard Stokes lecture.

Ophthal Plast Reconstr Surg. 2005;21(2):92-6.

8. Deprez M, Uffer S. Clinicopathological features of eyelid skin tumors. A retrospective study

of 5504 cases and review of literature. Am J Dermatopathol. 2009;31(3):256-62.

9. Schlauder SM, Morgan MB. Cutaneous neoplasms with sebaceous differentiation: a review.

Pathology Case Reviews. 2007;12:79-85.


367

RELATO DE CASO | CASE R EPORT

Long term follow-up of acute multifocal hemorrhagic retinal vasculitis

(Blumenkranz syndrome): case report

Síndrome de vasculite retiniana hemorrágica multifocal aguda (síndrome de Blumenkranz)

com seguimento a longo prazo: relato de caso

MIGUEL HAGE AMARO 1 , AARON BROCK ROLLER 2 , CESAR TAVARES MOTTA 3 , MARIO MARTINS DOS SANTOS MOTTA 4

ABSTRACT

Purpose: To report a 16-year long-term follow-up of a patient with acute multifocal

hemorrhagic retinal vasculitis (Blumenkranz syndrome). A 21-year old male was seen

in 1994 with acute multifocal hemorrhagic retinal vasculitis (Blumenkranz syndrome),

first in the left eye, and later in the right eye. He was treated with retinal photocoagulation

in areas of retinal ischemia and oral steroids, followed by sequential annual

fundus examination and photography for 16 years. Vision improved to 20/25 in both

eyes after retinal ischemic areas photocoagulation and oral steroids, and his vision

has been maintained for 16 years. Photocoagulation of retinal ischemia and oral

steroids are effective for the treatment of acute multifocal hemorrhagic retinal

vasculitis (Blumenkranz syndrome).

Keywords: Purpura, Schoenlein-Henoch; Retinal vasculitis; Vasculitis; Light coagulation;

Retinal hemorrhage; Case report

RESUMO

Relato de caso com acompanhamento por 16 anos de um paciente com a vasculite

hemorrágica multifocal aguda (síndrome de Blumenkranz). Um paciente de 21 anos de

idade foi diagnosticado em 1994 com a vasculite hemorrágica multifocal aguda (síndrome

de Blumenkranz), primeiro no olho esquerdo e depois no olho direito. Foi tratado com

fotocoagulação retiniana nas áreas retinianas isquêmicas e corticosteroide oral e seguido

por exames complementares da retina por 16 anos. A visão melhorou para 20/25 em

ambos os olhos após a fotocoagulação retiniana nas áreas isquêmicas da retina e

corticosteroide oral permanecendo assim até o momento por 16 anos. A fotocoagulação

retiniana nas áreas isquêmicas e o uso de corticosteróide oral são tratamentos efetivos

para a vasculite hemorrágica multifocal aguda (síndrome de Blumenkranz).

Descritores: Púrpura de Schoenlein-Henoch; Vasculite retiniana; Vasculite; Fotocoagulação;

Hemorragia retiniana; Relato de caso

INTRODUCTION

Acute multifocal hemorrhagic retinal vasculitis (Blumenkranz syndrome)

is an uncommon disease that was first described in seven

patients over a 5-year period to 1988 (1) .

These patients have features including subtle hemorrhagic multifocal

retinal vasculitis, frequently in the posterior segment and predominantly

in men. The syndrome is bilateral, but with a degree of

asymmetric involvement that causes abrupt visual loss in the affected

eye without systemic symptoms or a proven systemic etiology.

Other signs of this disease are retinal hemorrhage that appears to

result from vasculitic occlusion of the retinal veins, papillitis, nonconfluent

posterior retinal infiltrates, vitreous cellular inflammation

and late complications such as secondary vitreous hemorrhage,

neovascularization, epiretinal membrane, rubeosis iridis, and neovascular

glaucoma.

These symptoms are similar to those in a variety of other disorders

such as Behçet’s disease (2,3) , ocular syphilis (4) , ocular toxoplasmosis

(5) , Eales’ disease (6) , sarcoidosis (7,8) and viral diseases (9-12) , but Blumenkranz

syndrome occurs in otherwise healthy patients.

Final visual acuity in patients with Blumenkranz syndrome ranges

from 20/20 to light perception. Seven of 14 eyes in the first

description of the disease had visual acuity of 20/40 or better.

The aim of this case report is to show the most long-term follow-up

of a patient with Blumenkranz syndrome, who was initially reported

in 1994 (13) .

CASE REPORT

A 21-year-old man was seen in 1994 and referred for further

evaluation after abrupt visual loss in the left eye. Examination at that

time demonstrated visual acuity of 20/400 in the left eye and 20/20

in the right. Slit-lamp examination demonstrated clear cornea with

1+ cell and flare in the anterior chamber of the right eye. No keratic

precipitates were seen, and intraocular pressure was 16 mmHg in

the left eye and 14 mmHg in the right. The left eye showed intraretinal

hemorrhages in the posterior pole. Fluorescein angiography

demonstrated a combination of blocked fluorescence and retinal

capillary non-perfusion in areas of hemorrhage (Figure 1). Fluorescein

angiography of the right eye was normal (Figure 2).

Laboratory evaluation included a normal leukocyte count and

hematocrit, Wintrobe’s sedimentation rate of 41, a non-reactive

rapid plasma reagin test and fluorescent antibody titer, and normal

SMA 6, chest X-ray, liver function tests, lumbar puncture, and electrocardiography.

The patient had negative IgG and IgM titers for

toxoplasmosis. Fluorescent antinuclear antibody and VDRL test were

negative for syphilis. Total T and B cell counts and helper/suppressor

cell ratio were within normal limits. Serum antibodies to herpes

simplex virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus were not found.

Results of serum immunoelectrophoresis were normal, and skin

biopsy after histamine administration was negative.

The patient was treated with oral prednisone (40 mg/day) and

acyclovir (400 mg every 8 h), but no visual improvement occurred.


Accepted for publication: February 18, 2011

Study carried out at Instituto de Olhos e Laser de Belém (PA), Brazil.

1

Physician, Instituto de Olhos e Laser de Belém (PA), Brazil.

2

Physician, Retina Service, University of Iowa, USA.

3

Physician, Universidade do Rio de Janeiro - UNIRIO - Rio de Janeiro (RJ), Brazil.

4

Professor, Universidade do Rio de Janeiro - UNIRIO - Rio de Janeiro (RJ), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: M.H.Amaro, None; A.B.Roller, None; C.T.Motta, None;

M.M.S.Motta, None.

Correspondence address: Miguel Hage Amaro. Rua Quintino Bocaiuva, 516 - Belém (PA) - 66053-

240 - Brazil - E-mail: miguelhamaro@yahoo.com.br


AMARO MH, ET AL.

Figure 1. Fluorescein angiography demonstrated a combination of blocked fluorescence

and retinal capillary non-perfusion in areas of hemorrhage due multiples hemorrhagic

vaso-occlusions.

Figure 3. Right eye 30 days after, the fluorescein angiography demonstrated a combination

of blocked fluorescence and retinal capillary non-perfusion in areas of hemorrhages

due multiple hemorrhagic retinal vaso-occlusions.

Figure 2. Fluorescein angiography of the right eye was normal.

Figure 4. Multiples laser scars after 16 years later in the left eye.

We decided to treat areas of retinal ischemia with photocoagulation

and to maintain therapy with oral steroids. After 1 month, the

final visual acuity in the left eye was 20/25. After 1 month of treatment,

a new subtle visual loss occurred in the right eye and visual

acuity was 20/400. Slit-lamp examination revealed the same clinical

findings as in the right eye: clear cornea, 1+ cell and flare in

the anterior chamber, no keratic precipitates, and intraocular pressure

of 15 mmHg in the right eye and 15 mmHg in the left. Intraretinal

hemorrhages were seen in the posterior pole. Fluorescein angiography

demonstrated a combination of blocked fluorescence and retinal

capillary non-perfusion in areas of hemorrhages (Figure 3).

We decide to treat the patient with oral prednisone (40 mg/day)

and areas of retinal ischemia with photocoagulation, resulting in

final visual acuity of 20/25 after 1 month. Figures 4, 5 and 6 show the

scars of retinal photocoagulation.

DISCUSSION

We present an unusual case of the most long-term follow-up of

16 years of a 21-year-old man with acute multifocal hemorrhagic

retinal vasculitis, after treatment with photocoagulation of retinal

ischemia and oral steroids.

In our patient, oral prednisone and retinal photocoagulation were

effective, but acyclovir was ineffective. This represents the best

model to treat the initial form of this disease. Final visual acuity

improved in both eyes to 20/25, and our results agree with those

obtained in 50% of the cases in the first description of this disease (1) .

The clinical features of this disease resemble the ocular findings

of several other diseases, including Behcet’s disease, Eales’ disease,

sarcoidosis, syphilis, toxoplasmosis, and herpes simplex and other

viral diseases. However, laboratory results for this patient were negative

at initial presentation and remained so at follow-up, indicating

that he was otherwise healthy and had no other ocular or systemic

involvement.

If our patient had Behçet’s disease, his clinical and systemic findings

failed to satisfy the diagnostic criteria. The cause of Behçet’s

disease is unknown. Numerous causes have been proposed, including

infection, toxins, and genetic factors. No virus has been isolated

to date. An autoimmune and genetic cause has gained acceptance.


369

LONG TERM FOLLOW-UP OF ACUTE MULTIFOCAL HEMORRHAGIC RETINAL VASCULITIS (BLUMENKRANZ SYNDROME): CASE REPORT

Behçet’s disease have been used, and this lack of agreement has

hindered the interpretation of different studies. A new international

study group (14) has agreed upon diagnostic criteria for Behçet’s

disease. These criteria require the presence of oral ulceration plus

any two of the following: genital ulceration, typical eye and skin

lesions, a positive skin test for pathergy. None of these was present

in our patient. Moreover, if this was a viral disease, the failure of

acyclovir was contradictory.

Blumenkranz syndrome appears to be a specific disease with

unknown etiology that responds well to photocoagulation of retinal

ischemia and oral steroids.

The present case with long-term follow-up of Blumenkranz

syndrome has helped us to establish until now the best model for

initial treatment and supports the conclusions of those who first

described this illness.

Figure 5. Multiples laser scars 16 years later in the left eye.

ACKNOWLEDGEMENTS

Lawrence Yannuzzi, MD saw the complete pictures of this case

and Mark Blumenkranz, MD saw the initial pictures sent by letter in

1994 and the final pictures sent by e-mail in the 2010.

Figure 6. Multiples laser scars 16 years later in the right eye.

There is no specific diagnostic test for Behçet’s disease, and its

diagnosis is based on features that are present during history taking

and examination. Five different sets of criteria for the diagnosis of

REFERENCES

1. Blumenkranz MS, Kaplan HJ, Clarkson JG, Culbertson WW, Williams GA, Kleiner RC,

Meissner RH. Acute multifocal hemorrhagic retinal vasculitis. Ophthalmology. 1988;

95(12):1663-72.

2. Colvard DM, Robertson DM, O’Duffy JD. The ocular manifestations of Behçet’s disease.

Arch Ophthalmol. 1977; 95(10):1813-7.

3. James DG, Spiteri MA. Behçet’s disease. Ophthalmology. 1982;89(11):1279-84.

4. Lobes LA Jr, Folk JC. Syphilitic phlebitis simulating branch vein occlusion. Ann Ophthalmol.

1981;13(7):825-7.

5. Gaynon MW, Boldrey EE, Strahlman ER, Fine SL. Retinal neovascularization and ocular

toxoplasmosis. Am J Ophthalmol. 1984;98(5):585-9.

6. Sptiznas M, Meyer-Schwickerath G, Stephan B.The clinical picture of Eales’ disease.

Albrecht Von Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.1975;194(2):73-85.

7. Chumbley LC, Kearns TP. Retinopathy of sarcoidosis. Am J Ophthalmol. 1972;73(1):123-31.

8. Sanders MD, Shilling JS. Retinal, choroidal, and optic disc involvement in sarcoidosis.

Trans Ophthalmol Soc UK. 1976;96(1):140-4.

9. Willerson D Jr, Aaberg TM, Reeser FH. Necrotizing vaso-occlusive retinitis. Am J Ophthalmol.

1977;84(2):209-19.

10. Grutzmacher RD, Henderson D, McDonald PJ, Coster DJ. Herpes simplex chorioretinitis

in a healthy adult. Am J Ophthalmol. 1983;96(6):788-96.

11. Aaberg TM, Cesarz TJ, Rytel MW. Correlation of virology and clinical course of cytomegalovirus

retinitis. Am J Ophthalmol. 1972;74(3):407-15.

12. Wong KW, D’Amico DJ, Hedges TR 3rd, Soong HK, Schooley RT, Kenyon KR. Ocular involvement

associated with chronic Epstein-Barr virus disease. Arch Ophthalmol. 1987;105(6):

788-92.

13. Amaro MH, Barja JL. Síndrome de vasculite retiniana hemorrágica multifocal aguda; relato

de um caso. Rev Bras Oftalmol. 1994;53(3):65-8.

14. Criteria for diagnosis of Behçet’s disease. International Study Group for Behcet’s Disease.

Lancet. 1990;335(8697):1078-80. Review.


RELATO DE CASO | CASE REPORT

Terapia antiangiogênica associada à fotocoagulação a laser no tratamento

de membrana neovascular sub-retiniana: relato de caso

Anti-angiogenic therapy associated with laser photocoagulation in the treatment

of subretinal neovascular membrane: case report

JOSÉ ALEXANDRE BASTOS PEREIRA 1 , ISABELA SOUTELLO CAMAROTA 2

RESUMO

O objetivo deste relato é descrever um caso de degeneração macular relacionada à

idade com presença de membrana neovascular sub-retiniana (MNVSR) justafoveal,

tratada inicialmente com bevacizumab (Avastin ® ) intravítrea e posteriormente com

terapia de fotocoagulação focal (TFC) com laser. A eficácia do tratamento inicial e

complementar foi avaliada pela medida da acuidade visual e por exames complementares

(angiografia fluoresceínica e tomografia de coerência óptica). Após três

injeções intravítreas de bevacizumab ocorreu a redução excêntrica da MNVSR,

alterando sua classificação para extrafoveal, o que permitiu o tratamento subsequente

com TFC.

Descritores: Degeneração macular; Neovascularização coroidal; Inibidores de angiogênese/uso

terapêutico; Angiofluoresceinografia; Tomografia de coerência óptica;

Relato de caso

ABSTRACT

The aim of this report is to describe a case of age-related macular degeneration with

juxtafoveal subretinal neovascular membrane, initially treated with intravitreal bevacizumab

(Avastin ® ) and afterwards with focal photocoagulation laser therapy. The efficacy

of the initial and complementary treatment was evaluated through the visual acuity

measurement and complementary exams (fluorescein angiography and optical coherence

tomography). After three bevacizumab intravitreal injections , it has occurred the eccentric

reduction of the neovascular subretinal membrane, changing its classification to extrafoveal,

what allowed the subsequent treatment with focal photocoagulation laser

therapy.

Keywords: Macular degeneration; Choroidal neovascularization; Angiogenesis inhibitors/

therapeutic use; Angiofluoresceinography; Tomography, optical coherence; Case report

INTRODUÇÃO

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença

degenerativa da retina que leva à perda da visão central, sendo

a principal causa de cegueira irreversível nos pacientes com mais

de 65 anos nos países desenvolvidos (1) . Essa patologia é dividida em

forma não exsudativa e exsudativa. A forma seca ou não-exsudativa é

caracterizada pela presença de lesão atrófica de contornos geográficos

na região macular e ausência de membrana neovascular coroidal

(MNVC). Ocorre na grande maioria dos casos e apresenta uma

evolução lenta. A forma exsudativa é caracterizada pela formação

de membrana neovascular sub-retiniana. Esta forma, embora tenha

prevalência menor que a forma seca, é responsável por cerca de

80% dos casos de cegueira legal devido à degeneração macular

relacionada à idade (2) . O fator de crescimento endotelial (VEGF)

constitui o principal estímulo angiogênico para a neovascularização

na DMRI (3) . O bevacizumab (Avastin ® , Genentech Inc) um anticorpo

monoclonal humanizado que se liga ao VEGF, atualmente vem

sendo usado na inibição do VEGF apresentando bons resultados

anatômicos e clínicos, inclusive com possibilidade de ganho de

linhas de visão, mesmo em pacientes com membrana neovascular

sub-retiniana (MNVSR) ocultas (4-7) . A terapia de fotocoagulação (TFC)

focal com laser para tratamento da DMRI foi testada antes da década

de 2000. Apesar dos resultados positivos iniciais para o tratamento

de neovascularização justafoveal clássica, houve tendência à recorrência

da lesão após o tratamento e prognóstico visual final pobre (8) .

Este estudo objetiva demonstrar a eficácia do tratamento com bevacizumab

(Avastin ® ) intravítrea associado à terapia de fotocoagulação

(TFC) focal num caso de MNSR secundária a DMRI.

RELATO DE CASO

R.B.S., 70 anos de idade, sexo masculino, branco, natural e procedente

do Rio de Janeiro, referindo diminuição da acuidade visual e

metamorfopsia no olho esquerdo (OE) há cerca de 2 meses, sem

outros sintomas associados. Portador de hipertensão arterial sistêmica,

controlada clinicamente com uso de anti-hipertensivo oral,

negava uso de outras medicações. Negava doenças oftalmológicas

prévias. Ao exame oftalmológico apresentava acuidade visual (AV)

com melhor correção óptica de 0,8 no olho direito (OD) e 0,1 no OE.

A biomicroscopia de segmento anterior evidenciava catarata nuclear

incipiente em ambos os olhos. A pressão intraocular era de 13

e 15 mmHg às 13 horas. Ao exame fundoscópico do OD, foi evidenciado

disco óptico de contornos nítidos e coloração normal, escavação

fisiológica, presença de drusas duras no polo posterior, sem

demais alterações. OE apresentava disco óptico de contornos nítidos

e coloração normal, escavação fisiológica, área elevada de

limites bem definidos no polo posterior, associada à presença de

hemorragias e exsudatos sub-retinianos na borda, além de drusas

no polo posterior. A angiografia fluoresceínica revelou em ambos

os olhos presença de drusas hiperfluorescentes nas fases circulatórias,

congruentes na região macular. OD apresentava área de dege-

Submitted for publication: August 8, 2009


Study carried out at Clínica Suporte Diagnóstico em Oftalmologia - Rio de Janeiro (RJ), Brazil.

1

Physician, Clínica Suporte Diagnóstico em Oftalmologia - Rio de Janeiro (RJ), Brazil.

2

Physcian, Serviço de Oftalmologia, Hospital dos Servidores do Estado - Rio de Janeiro (RJ), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: J.A.B.Pereira, None; I.S.Camarota, None.

Correspondence address: Isabela Soutello Camarota. Rua Sambaíba, 587 - Ap. 202 - Rio de Janeiro

(RJ) - 22450-140 - Brazil- E-mail: belacamarota@hotmail.com


371

TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA ASSOCIADA À FOTOCOAGULAÇÃO A LASER NO TRATAMENTO DE MEMBRANA NEOVASCULAR SUB-RETINIANA: RELATO DE CASO

neração epitelial, proporcionando hiperfluorescência por defeito

“em janela” nas fases circulatórias, em quadro de DMRI. No OE observou-se

descolamento seroso em região macular e hemorragias subretinianas

hipofluorescentes em todas as fases do exame, provenientes

de MNSR do tipo clássica, justafoveal, gerando hiperfluorescência

progressiva em intensidade e extensão. Procedeu-se ao

estudo com a tomografia de coerência óptica (OCT) onde foi encontrada

em OE presença de MNSR com área bem delimitada de elevação

do epitélio pigmentário da retina nasal à fóvea e fluido subsensorial

ao redor da lesão (Figura 1A). O OD apresentava perfil macular

de contorno e espessura normais. O paciente foi orientado sobre

riscos e benefícios da terapia com bevacizumab, e optou-se pelo

tratamento. Foi aplicada injeção intravítrea de 1,25 mg de bevacizumab

(Avastin ® ) no OE sem nenhuma intercorrência. Após um mês

do procedimento, o paciente apresentava acuidade visual de 0,5 e

os exames complementares (angiografia fluoresceínica e OCT) demonstravam

presença de MNSR ainda em atividade. Foram realizadas

mais duas aplicações da terapia antiangiogênica, no período de

dois meses, devido à persistência do edema macular e atividade da

membrana neovascular. Quatro dias após a 3ª injeção, a membrana

neovascular sub-retiniana apresentava-se como um remanescente

extrafoveal (Figura 1B). A OCT revelava presença de elevação do

epitélio pigmentário da retina nasal à fóvea, e fluido subsensorial.

AV era de 0,6. Foi então realizada terapia de fotocoagulação focal

com laser na membrana extrafoveal. Os exames evidenciavam

MNSR sem sinais de atividade, e redução significativa do edema

macular, comparado aos exames anteriores (Figura 2). AV foi a 0,8.

Dois anos após a última intervenção o paciente segue sem queixas e

mantêm a AV de 0,8 no olho esquerdo.

DISCUSSÃO

O desenvolvimento de uma terapêutica efetiva e duradoura para

o tratamento de DMRI persiste sendo um grande desafio para os

oftalmologistas na atualidade. O tratamento com injeções intravítreas

de agentes antiangiogênicos trouxe novas perspectivas para o

manejo da forma exsudativa da doença. Embora estudos tenham

demonstrado o ganho de mais de uma a duas linhas de AV e preservação

visual em comparação a valores basais pré-tratamento (9) , seu

sucesso exige diversas aplicações; o que aumenta o risco global do

tratamento, eleva seu custo e pode levar à perda da sua eficácia a

longo prazo (10) . A TFC aplicada no presente caso agiu como importante

fator adjuvante no controle da doença. Por ser uma doença de

grande complexidade, a DMRI requer a abordagem individualizada

A

B

Figura 1. A) 24/11/06 - Apresentação inicial (AV 0,1 em OE); B) 15/05/07 - Após 3ª injeção de bevacizumab (AV 0,6 em OE).

Figura 2. 13/08/07 - Após fotocoagulação focal (AV 0,8 em OE).


PEREIRA JAB, CAMAROTA IS

de cada paciente para que seja obtido o melhor resultado clínico

possível.

REFERÉNCIAS

1. Clemons TE, Milton RC, Klein R, Seddon JM, Ferris FL 3 rd ; Age-Related Eye Disease Study

Research Group. Risk factors for the incidence of Advanced Age-Related Macular Degeneration

in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS report nº.19. Ophthalmology.

2005;112(4):533-9.

2. Guyer DR, Yannuzzi LA, Slakter JS, Sorenson JA, Hanutsaha P, Spaide RF, et al. Classification

of choroidal neovascularization by digital indocyanine green videoangiography. Ophthalmology.1996;103(12):2054-60.

3. Verteporfin Roundtable Participants. Guidelines for using verteporfin (Visudyne) in photodynamic

therapy for choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration

and other causes: update. Retina. 2005;25(2):119-34.

4. Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir MA, Giust MJ. Intravitreal bevacizumab

(Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006;

113(3):363-72.e5. Comment in: Ophthalmology. 2007;114(2):400; author reply 400-1.

5. Spaide RF, Laud K, Fine HF, Klancnik JM Jr, Meyerle CB, Yannuzzi LA, et al. Intravitreal

bevacizumab treatment of choroidal neovascularization secondary to age-related macular

degeneration. Retina. 2006;26(4):383-90.

6. Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, Marcus EN, Venkatraman AS. Systemic bevacizumab

(Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration

twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology. 2005;

112(6):1035-47.

7. Bom Aggio F, Eid Farah M, Melo GB. Intravitreal bevacizumab for occult choroidal neovascularization

with pigment epithelium detachment in age-related macular degeneration.

Acta Ophthalmol Scand. 2006;84(5):713-4.

8. Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions of age-related macular degeneration.

Updated findings from two clinical trials. Macular Photocoagulation Study

Group. Arch Ophthalmol. 1993;111(9):1200-9. Comment in: Arch Ophthalmol. 1994;

112(7):874-5.

9. Liew G, Mitchell P. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration N Engl

J Med. 2007;356(7):747-8; author reply 749-50. Comment on N Engl J Med. 2006;355(14):1432-

44. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-31.

10. Forooghian F, Cukras C, Meyerle CB, Chew EY, Wong WT. Tachyphylaxis after intravitreal

bevacizumab for exudative age-related degeneration. Retina. 2009;29(6):723-31.

35º Simpósio Internacional

Moacyr Álvaro - SIMASP

08 a 10 de março de 2012

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373

RELATO DE CASO | CASE R EPORT

Primary localized amyloidosis presenting as diffuse amorphous calcified

mass in both orbits: case report

Amiloidose primária localizada se apresentando como massa tumoral amorfa e calcificada

em ambas as órbitas: relato de caso

ALLAN CHRISTIAN PIERONI GONÇALVES 1 , RODRIGO BERNAL DA COSTA MORITZ 1 , MÁRIO LUIZ RIBEIRO MONTEIRO 2

ABSTRACT

Primary localized amyloidosis is rare in the orbit. We report the case of a 63-year-old

woman that presented with bilateral proptosis and ophthalmoplegia. A computed

tomography scan revealed an infiltrative amorphous and markedly calcified mass in

both orbits while a magnetic resonance scan showed a heterogeneous hypointense

signal on T2-weighted images. A biopsy was performed through an anterior orbitotomy.

Microscopy revealed extracellular amorphous and eosinophilic hyaline material

which stained pink with Congo red and displayed green birefringence on polarized

microscopy, leading to a diagnosis of amyloidosis. The results of the systemic workup

were completely normal. A two-year follow-up period without any treatment disclosed

no worsening of the condition. While calcification of nonvascular orbital lesions has

often been regarded as suggestive of malignant disease, our case is a reminder that

it can also be a characteristic presenting sign of orbital amyloidosis.

Keywords: Amyloidosis; Orbit diseases/diagnosis; Exophthalmos; Magnetic resonance

imaging; Ophthalmoplegia; Humans; Female; Middle aged; Case report

RESUMO

Amiloidose primária e localizada na órbita é rara. Relatamos o caso de paciente do sexo

feminino, 63 anos que se apresentou com proptose bilateral e oftalmoplegia. A tomografia

computadorizada mostrou uma massa infiltrativa amorfa e calcificada em ambas as

órbitas enquanto que a imagem por ressonância magnética mostrou imagem heterogênea

hipointensa ponderada em T2. Uma biópsia foi realizada por orbitotomia anterior.

A microscopia revelou um material extracelular amorfo, hialino e eosinofílico que corou

com vermelho Congo e mostrou cor verde birrefringente à microscopia com luz polarizada,

levando ao diagnóstico de amiloidose. O resultado da investigação sistêmica foi

inteiramente negativo. Um período de seguimento de dois anos sem qualquer tratamento

não evidenciou piora da condição. Enquanto que a presença de calcificação de

lesão não vascular da órbita frequentemente é considerada sugestiva de doença maligna,

o nosso caso serve para lembrar que pode também ser um sinal característico de amiloidose

orbitária.

Descritores: Amiloidose; Doenças orbitárias/diagnóstico; Exoftalmo; Imagem por ressonância

magnética; Oftalmoplegia; Humanos; Feminino; Meia-idade; Relato de caso

INTRODUCTION

Primary localized amyloidosis is an uncommon condition of the

orbit with only 40 cases previously reported, 33 of which unilateral

(1-6) . Most cases presented as isolated extraocular muscle enlargement

or as a mass in the area of the lacrimal gland or elsewhere in

the orbit, usually in the upper part of the anterior orbit (1,2,6) . The purpose

of the present report was to document a patient with a unique

presentation of primary localized amyloidosis characterized by a

diffuse and densely calcified mass in both orbits. We emphasize the

importance of including amyloidosis in the differential diagnosis of

calcified lesions in the orbit.

CASE REPORT

A 63-year-old woman with an otherwise unremarkable medical

history reported painless progressive swelling of her left upper lid

for 2 years and of both lower lids for 10 months. The external examination

showed bilateral swelling of the lower eyelids and a palpable

fibrous mass in both anterior orbits. Visual acuity and visual field

measurements, pupillary reaction, intraocular pressure measurements

and fundus examination were normal. Exophthalmometry

measured 18 mm in each side. A marked limitation of eye movements

was observed for all gaze positions . A slit-lamp evaluation revealed

previous uncomplicated cataract surgery with intraocular lens

implants in both eyes. Orbital computed tomography (CT) scans

showed diffuse anterior and deep orbital amorphous fat infiltration

with several foci of calcification (Figure 1). T1 and T2-weighted magnetic

resonance images showed a heterogeneously hypointense

diffuse mass infiltrating the orbital fat, with mild enhancement on

T1-weighted fat-suppressed images following gadolinium injection

(Figure 1). The results of a comprehensive workup for systemic and

neoplastic disease were completely normal. A biopsy specimen

was obtained via left anterior orbitotomy.

Microscopy revealed extracellular amorphous and eosinophilic

hyaline material which stained pink with Congo red (Figure 2) and

displayed green birefringence under polarizing microscopy. The

histopathological diagnosis was amyloidosis. The clinical findings

have remained unchanged over the past two years of follow-up without

treatment.

DISCUSSION

The amyloidosis comprises a diverse and heterogeneous group

of disorders characterized by the common finding of pathologic

Submitted for publication: July 6, 2010

Accepted for publication: February 7, 2011

Study carried out at the Orbital Service, Division of Ophthalmology, University of São Paulo Medical

School - São Paulo (SP), Brazil

1

Physician, Department of Ophthalmology, Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP),

Brazil.

2

Professor, Department of Ophthalmology, Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: A.C.P.Gonçalves, None; R.B.C.Moritz, None; M.L.R.Monteiro,

None.

Correspondence address: Mário L. R. Monteiro. Av. Angélica, 1.757 - Conj 61 - São Paulo - SP -

01227-200 - Brazil - E-mail: mrlmonteiro@terra.com.br


GONÇALVES ACP, ET AL.

A

B

C

D

Figure 1. Above, computed tomography scan of patient with primary localized amyloidosis: (A) Axial cut and coronal cut (B) showing intraconal diffuse and

ill-defined lesion with a large area of calcification in both orbits. Below, magnetic resonance scan showing a diffuse mass infiltrating the orbital fat,

heterogeneously hypointense on both T1-weighted coronal cut (C) and T2-weighted axial images (D).

A

B

Figure 2. Histopathologic study of patient with primary localized amyloidosis. A) Extracellular amorphous and eosinophilic hyaline material in fibroadipose

tissue with calcification foci (arrow) (H&E, x40 magnification). B) Congo red staining disclosing extracellular material (x40 magnification).

proteinaceous intercellular substance deposits, the amyloid, in various

tissues and organs. It can be classified according to its distribution,

the presence or absence of underlying chronic disease, and

its immunocytochemical nature (7) . Clinically, amyloidosis is categorized

into two main forms, systemic and localized. Localized amyloidosis

is an extremely rare condition generally occurring in the

head and neck. Only 4% of such cases occur in the orbital region,

mostly in the eyelid and conjunctiva (1,2) . The clinical picture can be

quite variable with possible involvement of the lacrimal gland, the

extraocular muscles, the anterior orbit (localized mass) and the

retrobulbar space (diffuse process). While orbital amyloidosis can

cause mild proptosis, ocular motility restriction, secondary glaucoma

and optic neuropathy, it usually has a benign course (1,4) . CT findings

include orbital mass infiltration which may be diffuse in the soft

tissues, involve the lacrimal gland or be restricted to the extraocular

muscles. In the few published reports of orbital amyloidosis which

provide magnetic resonance imaging (MRI) findings, including the

present case, amyloid deposition appears hypointense on T1 and

T2-weighted images. This finding helps differentiate orbital amyloidosis

from neoplasms, which generally have a more fluid structure

that tends to brighten on T2-weighted images (2) .

The imaging appearance of amyloidosis lesions is fairly non-descriptive

but the presence of calcification on CT scan can be of great

help in the differential diagnosis. Calcification of orbital lesions extrinsic

to the lacrimal gland fossa are most likely associated with

vascular lesions such as cavernous hemangioma, lymphangioma,

varices and hemangiopericytoma (8) . On the other hand, calcified

lesions within the lacrimal gland fossa usually portend malignant

disease. Metastatic tumors of the orbit, meningioma, teratoma, neurofibroma,

sclerosing angioma and chondrosarcoma should also be


375

PRIMARY LOCALIZED AMYLOIDOSIS PRESENTING AS DIFFUSE AMORPHOUS CALCIFIED MASS IN BOTH ORBITS: CASE REPORT

included in the differential diagnosis of calcified orbital lesions (9) .

Although previous reports have documented calcification in

amyloidosis, our case is interesting because of the magnitude of the

calcified lesions in the orbit, exceeding that of any previously described

case.

A complete workup for systemic disease is required to correctly

classify the type of amyloid deposition. Systemic amyloid deposition

is usually secondary to benign, low-grade, light chain-producing

monoclonal gammopathy, resulting in widespread organ deposition

and dysfunction. In contrast, reactive systemic amyloidosis

affects patients with chronic inflammatory conditions in whom an

acute response with production of serum amyloid-A protein causes

hepatosplenomegaly and renal dysfunction. In our patient, the

results of the systemic workup were normal and a two-year followup

revealed no condition other than orbital deposition. The treatment

of localized orbital amyloidosis is relief of symptoms, restoration

of function and prevention of ocular morbidity. Surgical

removal is often the treatment of choice in localized cases (2) In our

.

case, surgical debulking would carry a significant risk of morbidity

and the stability of the clinical course suggested a conservative

approach.

In conclusion, we report a case of localized amyloidosis presenting

with diffuse, densely calcified orbital mass in both orbits. The

authors stress the importance of including amyloidosis in the differential

diagnosis of calcified orbital lesions, particularly when bilateral

and associated with slow disease progression.

REFERENCES

1. Taban M, Piva A, See RF, Sadun AA, Quiros PA. Review: orbital amyloidosis. Ophthal Plast

Reconstr Surg. 2004;20(2):162-5.

2. Leibovitch I, Selva D, Goldberg RA, Sullivan TJ, Saeed P, Davis G, et al. Periocular and

orbital amyloidosis: clinical characteristics, management, and outcome. Ophthalmology.

2006;113(9):1657-64.

3. Cheng JY, Fong KS, Cheah ES, Choo CT. Lacrimal gland amyloidosis. Ophthal Plast Reconstr

Surg. 2006;22(4):306-8.

4. Oishi A, Miyamoto K, Yoshimura N. Orbital amyloidosis-induced compressive optic neuropathy

accompanied by characteristic eyelid pigmentation. Ophthal Plast Reconstr

Surg. 2006;22(6):485-7.

5. Holmstrom GE, Nyman KG. Primary orbital amyloidosis localised to an extraocular muscle.

Br J Ophthalmol. 1987;71(1):32-3.

6. Murdoch IE, Sullivan TJ, Moseley I, Hawkins PN, Pepys MB, Tan SY, et al. Primary localised

amyloidosis of the orbit. Br J Ophthalmol. 1996;80(12):1083-6.

7. Gean-Marton AD, Kirsch CF, Vezina LG, Weber AL. Focal amyloidosis of the head and neck:

evaluation with CT and MR imaging. Radiology. 1991;181(2):521-5.

8. Froula PD, Bartley GB, Garrity JA, Forbes G. The differential diagnosis of orbital calcification

as detected on computed tomographic scans. Mayo Clin Proc. 1993;68(3):256-61.

9. Angotti-Neto H, Cunha LP, Oliveira AV, Monteiro ML. Mesenchymal chondrosarcoma of

the orbit. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2006;22(5):378-82.

9º Curso Internacional de Glaucoma

da UNICAMP

18 e 19 de maio de 2012

Maksoud Plaza Hotel

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ARTIGO DE REVISÃO | REVIEW ARTICLE

Ocular surface adverse effects of ambient levels of air pollution

Efeitos adversos na superfície ocular relacionados à poluição ambiental

ANDRÉ AUGUSTO MIRANDA TORRICELLI 1 , PRISCILA NOVAES 1 , MONIQUE MATSUDA 1 , MILTON RUIZ ALVES 1 , MÁRIO LUIZ RIBEIRO MONTEIRO 1

ABSTRACT

It is widely recognized today that outdoor air pollution can affect human health.

Various chemical components that are present in ambient pollution may have an

irritant effect on the mucous membranes of the body, particularly those of the

respiratory tract. Much less attention has been focused on the adverse effect on the

ocular surface, despite the fact that this structure is even more exposed to air

pollution than the respiratory mucosa since only a very thin tear film separates the

corneal and conjunctival epithelia from the air pollutants. So far, clinical data are the

more widespread tools used by ophthalmologists for assessing possible aggression

to the ocular surface; however, clinical findings alone appears not to correlate

properly with the complaints presented by the patients pointing out the need for

further clinical and laboratory studies on the subject. The purpose of this study is to

review signs and symptoms associated with chronic long-term exposure to

environmental air pollutants on the ocular structures currently defined as the ocular

surface and to review clinical and laboratory tests used to investigate the adverse

effects of air pollutants on such structures. We also review previous studies that

investigated the adverse effects of air pollution on the ocular surface and discuss the

need for further investigation on the subject.

Keywords: Air pollutants/adverse effects; Environmental exposure; Eye manifestations;

Cornea; Conjunctiva; Irritants/toxicity; Air pollution; Climate; Flourescent dyes/

diagnostic use

RESUMO

Sabe-se hoje que a poluição ambiental pode afetar a saúde humana. Vários componentes

químicos presentes na poluição atmosférica podem acarretar uma irritação nas

mucosas, particularmente no trato respiratório. Pouca ênfase tem sido dada à superfície

ocular, embora esta estrutura seja até mais exposta à poluição ambiental do que o trato

respiratório visto que apenas uma fina camada de filme lacrimal separa a córnea e a

conjuntiva dos poluentes presentes no ar. Até o momento, a avaliação clínica é o método

mais utilizado pelos oftalmologistas para se detectar uma possível agressão à superfície

ocular; entretanto esta avaliação apenas não parece correlacionar-se com as queixas e

sinais apresentados pelos pacientes demonstrando a necessidade de mais estudos clínicos

e laboratoriais sobre o assunto. O objetivo deste estudo é revisar os sinais e sintomas

associados à exposição crônica aos poluentes ambientais no ar nas estruturas oculares

definidas atualmente como superfície ocular e revisar os testes clínicos e laboratoriais

usados para investigar os efeitos adversos dos poluentes em tais estruturas. Também

revisamos estudos prévios que analisaram os efeitos adversos da poluição do ar na

superfície ocular e discutimos a necessidade de mais estudos sobre o assunto.

Descritores: Poluentes do ar/efeitos adverso; Exposição ambiental; Manifestações oculares;

Córnea; Conjuntiva; Irritantes/toxicidade; Poluição do ar; Clima; Corantes fluorescentes/uso

diagnóstico

INTRODUCTION

Air pollution is a complex mixture of solid and liquid particles

suspended in the air (the so called particulate matter) that vary in

size, composition and origin, and different types of gases such as

ozone (O 3

), nitrogen oxides (NO 2

), volatile organic carbons, and carbon

monoxide (CO) (1,2) . In the recent years there has been considerable

interest on the long and short-term effects of exposure to air

pollution on human health. The growing industrialization and the

progressive increase in the number of motor vehicles in large urban

centers are the main causes of atmospheric pollution.

Previous studies have indicated that the short-time increase in

pollutants levels, particularly of particulate material, have generally

increased the mortality rate both in the USA (2,3) and in Europe (4) . Two

prospective cohort studies have also reported that the mortality

risk was 26% greater for persons living in cities with elevated levels

of air pollution (2,5) . An important increase on the prevalence of asthma

and other respiratory symptoms has been attributed to such environmental

abnormalities (6,7) .

The adverse effects of particulate matter and other environmental

pollutants are therefore well known and their effects on the

respiratory and circulatory systems have generally been stressed (8,9) .

However, only a few studies have systematically approached the

effects of air pollution on the ocular system (10-13) . The purpose of this

study is to review signs and symptoms associated to chronic longterm

exposure to environmental air pollutants on the ocular structures

currently defined as the ocular surface and to review clinical

and laboratory tests used to investigate the adverse effects of air

pollutants on such structures. We also review previous studies that

investigated the adverse effects of air pollution on the ocular surface

and discuss the need for further investigation on the subject.

AIR POLLUTION

Air pollution is the contamination of the indoor or outdoor environment

by any chemical, physical or biological agent that modifies

the natural characteristics of the atmosphere. Household combustion

devices, motor vehicles, industrial facilities and forest fires are

common sources of air pollution. Pollutants of major public health

concern include particulate matter (PM), CO, O 3

, NO 2

and sulfur dioxide

according to the World Health Organization (WHO) (14) .

The WHO Air Quality Guidelines (AQG) are an international

reference on the adverse effects of exposure to air pollutants on

human health. WHO summarized the scientific knowledge on health

Submitted for publication: August 2, 2011

Accepted for publication: October 16, 2011

1

Physician, Division of Ophthalmology and the Laboratory for Investigation in Ophthalmology (LIM-33),

Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: A.A.M.Torricelli, None; P.Novaes, None; M.Matsuda,

None; M.R.Alves, None; M.L.R.Monteiro, None.

Correspondence address: André A. M. Torricelli. Av. Vereador Jose Diniz, 3300, conjunto 208 - São

Paulo - SP - 04604-006 - Brazil - E-mail: andre_torri39@yahoo.com.br


377

OCULAR SURFACE ADVERSE EFFECTS OF AMBIENT LEVELS OF AIR POLLUTION

hazards related to air pollutants, providing risk estimates for exposure

to air pollutants and recommending air quality guidelines.

The latest global updated version of the WHO AQG was published in

2006 (14,15) . In this guideline, the goals for controlling air pollution in

order to protect human health are: PM less than 10 μm in aerodynamic

diameter (PM 10

) levels lower than 25 μg/m 3 in 24 hours and lower

than10 μg/m 3 in 1 year averaging time; NO 2

lower than 100 μg/m 3

in 24 hours and lower than 40 μg/m 3 in 1 year averaging time and

SO 2

level lower than 20 μg/m 3 in 24 hours and lower than 500 μg/m 3

in 10 minutes averaging time.

The WHO has also summarized the annual average concentrations

of PM 10

, NO 2

and SO 2

(14)

in different areas of the world (Table 1).

In most European and North American cities, the PM 10

annual average

concentration levels are generally lower than 50 μg/m 3 . The highest

levels of PM 10

are found in Asia, Africa and Latin America. In Asia, PM

is still the major and most important air pollutant, though in some

large cities in China, a slight decrease in PM 10

levels has been noted

during the economic development that took place over the last few

decades (16) . SO 2

levels have been decreasing in most parts of the

world, particularly in the United States and in Europe. In some Asian

cities, (e.g., Bangkok, New Delhi, and Jakarta), the ambient SO 2

levels

are low due to the low sulfur content of the fuel used there. On the

other hand, in Chinese cities, although SO 2

level has declined quite

substantially, it is still relatively high. In larger cities in Latin America

and Africa, there has also been a moderate decline in SO 2

levels (14) . On

the other hand, such a tendency has not been observed for trafficrelated

air pollutants, i.e., NO 2

and O 3

. On the contrary, in developing

countries, levels of NO 2

and O 3

tend to increase due to the increased

number of motor vehicles. Megacities where annual average NO 2

exceeded the WHO air quality criteria of 40 μg/m 3 were Beijing,

Shanghai, Tokyo, Osaka, New York, Los Angeles, Sao Paulo and Mexico,

while in New Delhi, Mumbai and Calcutta the annual average NO 2

concentrations were lower than 40 μg/m 3(15) (Table 1).

Many time-series studies have explored the acute health effects

associated with short-term exposure to airborne particulates (17) . In

a meta-analysis, an increase of 10 μg/m 3 PM 10

was associated with an

increase in all-cause mortality of 0.46% in the United States (30 city

studies), 0.62% in Europe (21 city studies), and 0.49% in Asia (4 city

studies) (15) . The European APHEA-1 (Air Pollution and Health, a European

Approach) study found a 1.3% increase in daily deaths (95%

CI 0.9-1.8) per 50 μg/m 3 increase of NO 2

(18)

. The effect remained

statistically significant after adjusting for black smoke. Combined

evidence from time-series studies show positive associations

between daily mortality and ozone levels, independent of the

effects of particulate matter. And finally, a meta-analysis on 95

United States urban communities studies showed that a 20 μg/m 3

increase in ozone was associated with a 0.52% increase in total

mortality and a 0.64% increase in cardiovascular and respiratory

mortality (19) .

EFFECTS OF AIR POLLUTION ON THE OCULAR SURFACE

The ocular surface is composed of the surface and glandular

epithelia of the cornea, conjunctiva, lacrimal gland, accessory lacrimal

glands and meibomian gland, the eyelashes with the glands of

Moll and Zeiss and the nasolacrimal duct. Each of these structures is

in constant contact with the air pollution and can be affected leading

to a large variety of clinical signs and symptoms (20,21) . It is widely

recognized today that outdoor air pollution can affect human health.

Various chemical components present in ambient pollution may

have an irritant effect on the mucous membranes, particularly those

of the respiratory tract. Less attention has been focused on the

ocular surface, although this structure is even more exposed to air

pollution than the respiratory mucosa since only a very thin tear

film separates the corneal and conjunctival epithelia from the air

pollutants (22-24) .

Dysfunction of any component of the ocular surface system can

lead to ocular symptoms through two interrelated mechanisms of

abnormality: the hyper-osmolarity and the instability of the lacrimal

film (25) . Lacrimal hyper-osmolarity may cause lesions on the

epithelial surface by activating a series of inflammatory events on the

ocular surface, which lead to the production of inflammatory mediators

in the lacrimal film. Subsequent damage to the epithelium

induces cell death due to apoptosis, loss of goblets cells and

disorder of mucin expression, resulting in instability of the lacrimal

film. This instability, on its hand, exacerbates the hyper-osmolarity

of the eye surface forming a vicious cycle. This sequence of events is

represented in figure 1 (26) .

CLINICAL EVALUATION OF THE OCULAR SURFACE:

SIGNS AND SYMPTOMS

Traditionally, a combination of diagnostic tests has been used

for assessing the degree of ocular symptoms and signs associated

with ambient air pollution (Table 2). Along with the clinical history,

the use of validated questionnaires for ocular symptoms is very

helpful (27,28) . There are several questionnaires available for grading

symptoms severity, impact on daily activities and in quality of life.

Such tools vary in size, reason for application, way of delivering

(self-applied or through an interviewer), and extent of validation.

The most commonly used questionnaires are: Ocular Surface Disease

Index (OSDI), Canadian Dry Eye Epidemiology Study (CANDEES),

Impact of Dry Eye on Everyday Life (IDEEL), National Eye-Institute-

Visual Function Questionnaire (NEI-VFQ) e Women’s Health Study

Questionnaire (26) .

On examination, elements used for ocular surface evaluation

include: visual acuity assessment, external eye examination and slit

lamp biomicroscopy. Additionally, diagnostic tests for evaluating

instability of the lacrimal film, lesions of the ocular surface, and the

flow of the watery tear portion are also carried out (Table 2). The

instability of the lacrimal film is evaluated through the duration of

tear break-up test (TBUT), a widespread method that involves the

instillation of fluorescein dye in the eye and measuring the time

Table 1. Ranges of annual average concentrations of particulate

matter less than 10 μm in aerodynamic diameter (PM 10

), nitrogen

dioxide (NO 2

), sulfur dioxide (SO 2

) in different areas of the world

(in μg/m 3 ) based on the World Health Organization 14

Annual average concentrations

Region PM 10

Nitrogen dioxide Sulfur dioxide

Africa 40-150 35-65 10-100

Asia 35-200 20-75 6-65

Canada/United States 20-60 35-70 9-35

Europe 20-70 18-57 8-36

Latin America 30-129 30-82 40-70

LF= lacrimal film.

Figure 1. Inflammatory cycle of the ocular surface, modified from Dry Eye Work Shop.


TORRICELLI AAM, ET AL.

elapsed from the blinking until the tear film breaks up (26,29) . Values

below 10 seconds are considered abnormal (30) . More recently, values of

less than five seconds have been considered abnormal by some

authors who suggest lower cut points when a smaller volume of

fluorescein is instilled (5 micro-litres of fluorescein at 2%) (31) . Choosing

lower values decreases the test sensibility and increases its specificity.

Others tests to evaluate the tear film stability are: the interferometry,

that measures the central precorneal tear film thickness noninvasively

using an interference thin-film thickness measurement device (32-34) and

the meibomiometry, that uses a new laser meibometer to measure

meibomian lipid levels on the lid margin by blotting meibomian

gland oil into a piece of plastic and monitoring its transparency in

order to calculate the amount of oil and its rate of delivery (35) . These

tools are not commonly used in daily routine.

The lesions on the ocular surface are normally evaluated through

staining with vital dyes such as: rose Bengal (Figure 2), green lissamine,

and fluorescein. Abnormal patterns of cornea or conjunctiva

Table 2. Diagnostic procedures for assessing the ocular surface

1. Questionnaires

2. Visual acuity assessment

3. External eye examination

2. Slip lamp biomicroscopy

3.1. Eyelids

3.2. Cilia

3.3. Meibomian glands

3.4. Conjuntiva

3.5. Cornea

3.6. Menisco tear

3.7. Lacrimal Film

3 Tests to evaluate tear film stability

Tear break-up test (TBUT)

Interferometry

Meibomiometry

4. Vital Dyes

Fluorescein

Rose Bengal

Green lissamine

5. Quantitative diagnostic test of tear

Schirmer test

Red Phenol Test

7. Qualitative diagnostic test of tear

Ferning test

Osmolarity

8. Impression cytology

Figure 2. Ocular surface lesion staining with rose Bengal.

staining are observed at slit lamp examination. The fluorescein dye is

well tolerated. The results of such test may be variable. Testing with

rose Bengal dye reveals more consistent results although it causes

greater ocular discomfort when compared to green lissamine, which

presents a staining pattern similar to rose Bengal and it is as well

tolerated as fluorescein (26,36,37) . Three systems for the quantification of

the impregnation patterns are currently in use: the Van Bijsterveld

system (38) , the Oxford system (39) and the system developed by the CLEK

study (40) . The Oxford and CLEK studies use a more detailed quantification

than the van Bijsterveld system, allowing for a more accurate

detection of ocular surface abnormalities. No previous study has

defined which is the best quantification system (26) .

As far as the aqueous portion is concerned, it is normally assessed

by the Schirmer’s test (26) . According to this test, when performed

without topical anesthesia, less than 10 mm after 5 minutes in at

least one eye is a criterion for diagnosing dry eye (41) . Many clinicians

regard the Schirmer test as unduly invasive and of little value for

mild to moderate dry eyes. Other less invasive methods to assess

the adequacy of tear production have been developed. The phenol

red thread test is one such test and is commercially available. A

cotton thread impregnated with phenol red dye is used. Phenol

red is pH sensitive and changes from yellow to red when wetted

by tears. The crimped end of a 70 mm long thread is placed in the

lower conjunctival fornix. After 15 seconds, the length of the color

change on the thread, indicating the length in millimeters of the

thread wetted by the tears. Normal measurements are between

9 mm and 20 mm (42) . Patients with dry eyes have wetting values of

less than 9 mm.

The tear ferning test reflects the tear composition and offers

another way to assess tear film integrity and quality. When mucus is

permitted to air dry on a microscope slide, a specific crystallization

and arborisation (fern) occurs, which has been termed “ferning”.

Rolando (43) identified differences among tear ferning patterns and

described a classification system that tear ferning became a useful

diagnostic tool. The author described four qualitative categories,

which depended on the presence, the size and density of the ferns

observed (Figure 3). Rolando found that normal tear films often

demonstrated a Type I or II pattern (with lots of ferning), whereas

patients with keratoconjunctivitis sicca (KCS) had Type III and IV

tear ferning patterns (in which there was scarce or absent ferning).

Although Rolando’s classification system (43,44) is subjective, it remains

simple, quick, repeatable and has a short learning curve.

An increase in tear osmolarity is a hallmark of dry eye disease

and is thought to be the central mechanism in the pathogenesis of

ocular surface damage, as noted in the Dry Eye WorkShop Report

(DEWS) (25) . Tear osmolarity has been reported to be the single best

marker for dry eye disease (25) . Successful measurement of tear osmolarity

was thought to necessitate collection of a large amount of

tears. With technological advances in its measurement, tear osmolarity

is now more feasible to use in assessing dry eye. Others

common extrinsic problems such as vitamin A deficiency and

allergies (25) or contact lens wear have also shown increased tear osmolarity

(45-47) .

Finally, impression cytology is a non-invasive laboratory method

for assessing the ocular surface, which includes the epithelium of

the conjunctiva and the cornea (48) . The filter paper, when applied on

the corneo-conjunctiva surface, removes samples that contain from

one to three layers of epithelial cells and preserves the morphological

characteristics of the collected cells (49) .

STUDIES INVESTIGATING OCULAR ADVERSE EFFECTS

OF AIR POLLUTION

In recent years, patients seeking ophthalmic examination with

subjective symptoms of eye irritation such as foreign body sensation,

burning, itching, photophobia and whimpering has become a

common occurrence. However, most often clinical examination

does not reveal a corresponding ocular abnormality (10) .


379


Figure 3. Tear crystallization test in patients with dry eye (left) and in normal volunteers (right). The greater the number of branches during

crystallization (ferning test) and more leafy, the better the quality of the tears (courtesy of Dr. Richard Hida and Dr. Ruth Santo).

Several studies have tried to relate these subjective symptoms

to a possible subclinical ocular inflammation and to a prolonged

exposition to air pollution (10,13,50) . Saxena et al., (13) compared two

groups of 500 healthy volunteers living in New Delhi and found

greater instability of the lacrimal film, as evaluated both by the

lacrimal film time of rupture test and the Schirmer’s test, in individuals

showing a daily routine of air pollution exposition. No significant

difference was found, however, when Rose Bengal staining was

evaluated (13) . According to this study, climatic conditions appear to

have a very significant effect on the ocular surface. High levels of

subclinical ocular surface abnormalities were found in persons

traveling in highly polluted areas. These high levels may represent

a reason for concern if they do reflect the ocular status of the general

populations living in large metropolis such as Delhi.

On the other hand, Versura et al., (10) through the analysis of 100

individuals exposed to different levels of environmental pollution,

did not find statistically significant difference in the lacrimal film

rupture tests and the Schirmer’s test in different groups of individuals.

On the contrary and in disagreement with the previously

mentioned study, the results of the tests were not significantly

related to high levels of pollution. However, in this study, the results

of impression cytology studies from the ocular surface documents

for the first time showed the occurrence of inflammation and indicated

that it may be greater in individuals who are more exposed to

the pollution. This finding is quite remarkable in that it shows the

importance of cytological analysis in those cases where the clinical

observation does not lead to a diagnosis, in addition it suggests

that one should not rely solely on clinical signs only, at least in cases

of questionable etiology.

It is known from the literature that direct exposition of the ocular

surface to various irritant substances causes neurogenic conjunctive

vasodilatation and immediate whimpering (51) . Chemical substances

may solubilize in lacrimal film and, possibly, sensitize specific

lymphocytes subpopulations, as it was already shown with the SO 2

in the bronchial mucous membrane, producing a chronic inflammation

after a prolonged exposition. The inflammation seems to

influence the epithelial differentiation and the density of the globets

cells through an yet unknown mechanism (52) .

According to the last global definition dry eye is a multifactorial

disease of tears and ocular surface that results in symptoms of

discomfort, visual disturbance, and tear film instability with potential

damage to the ocular surface. It is accompanied by increased

osmolarity of the tear film and inflammation of the ocular surface (25) .

Various factors may work independently or interact with each

other, as a consequence, complementary diagnostic test are usually

performed, to evaluate beyond the clinical picture.

Hyperplasia of the goblets cells in response to increased levels

of air pollution levels has already been described in literature.

Novaes et al., (12) evaluated the effects of the atmospheric pollution

on the ocular surface, by comparing individuals exposed to different

levels of environmental pollution. Twenty-nine volunteers

were recruited from two distinct places: São Paulo, the capital and

most industrialized city in the State São Paulo and Divinolândia, a

small town from the São Paulo State countryside where half of the

population lives in the rural area. NO 2

was used as an indicator of

exposition to environmental pollution. Individual measurement of

exposition to the different levels of NO 2

was obtained during seven

days. The study showed that the subjects living in the city of São

Paulo were exposed to significantly greater doses of NO 2

(mean

32.47 μg/m 3 , SD 9.83) than those from Divinolândia (mean 19.33 μg/m 3 ,

SD 5.24) and the amount of goblets cells showed an increase proportional

to the NO 2

exposition with a dose-response pattern (11) . In

this study a positive and significant association between exposure

to air pollution and goblet cell hyperplasia in human conjunctiva

was observed (Figure 4); the combination of simple measurements

of exposure and impression cytology was shown to be an effective

and non-invasive approach to characterize human response to

ambient levels of air pollution.

In another study, the same group evaluated 55 healthy volunteers

recruited among the staff of the General Clinics Hospital of the

University of São Paulo Medical School. The purpose of this study was

to evaluate the effects of exposure to air pollution produced by

traffic sources on the ocular surface, by comparing subjective ocular

complains and results of routine clinical tests with individual measures

of exposure to air pollution and also evaluate the importance

of these measures as potential bioindicators of air pollution. This

was the first study that has associated subjective measurements of

ocular symptoms and disease specific quality of life and clinical

assessment to individual measures of exposure to ambient air

pollution. The clinical questionnaires were computed across quartiles

of NO 2

exposure into four quartiles (Q1: 9.9-20.0 μg/m 3 ; Q2: 20.1-

26.0 μg/m 3 ; Q3: 26.1-35.0 μg/m 3 ; Q4: >35 μg/m 3 ), a clear doseresponse

pattern was detected; besides a significant correlation

between NO 2

quartiles and ocular irritation was observed (12) .

All these results serve as a basis for the hypothesis that the exposition

to air pollution induces alterations on the ocular surface

secondary to an environmental aggression. However, although many

individuals have relevant clinical symptoms due to air pollution, it

must be stressed that some people cohabit adequately with such

pollution, presenting few symptoms or even none before such very

same aggression. Therefore it is possible that these individuals have

adaptation mechanisms that sufficed for defense or even for the


TORRICELLI AAM, ET AL.

Figure 4. Impression cytology samples showing cellular hyperplasia response to air

pollution.

functional recovery when submitted to elevated levels of environmental

pollution.

So far, clinical data are the more widespread tools used by ophthalmologists

for assessing a possible aggression to the ocular surface;

however, this evaluation alone seems not to correlate with the complaints

and signs presented by the patients. Therefore, more objective

data, such as the evaluation of the goblets cells or other objective

inflammation measurements for the evaluation of the ocular surface

seem necessary.

The role and the exact mechanism through which the environmental

pollution contributes to the several ocular complaints seem

yet to be a large field for study and research.

FINAL CONSIDERATIONS

In recent years, a dramatic increase in atmospheric pollution in large

cities throughout the world has led to an increased concern regarding

its adverse effects on health. As the eye is constantly exposed to the

external environment individuals living in areas with high concentrations

of pollutants frequently have ocular complaints related to

tear film abnormalities and ocular surface pathology with symptoms

such as watering, burning and redness of the eyes. However,

the ocular mechanisms involved in chronic long-term exposure to a

high degree of environmental pollution are still largely unclear.

As pointed out in this review while many studies have been

performed investigating air pollution adverse effects towards the

circulatory and respiratory system, similar studies directed to understanding

the effect on the ocular surface are very scarce. The

marked advances in understanding the physiology and in the methods

of assessing the ocular surface in recent years are therefore in

striking contrast with the lack of studies investigating air pollution

effect on ocular surface both of healthy subjects as well as diseased

patients. We hope that in the near future studies can be performed

to clarify such issues, to better understand the clinical and

laboratorial abnormalities of the ocular surface, the relationship

between ocular and systemic effects as well as possible mechanism

of adaptations involved in the important subject of adverse effects of

air pollution in the ocular surface.

REFERENCES

1. Perez L, Rapp R, Kunzli N. The Year of the Lung: outdoor air pollution and lung health. Swiss

Med Wkly. 2010;140:w13129.

2. Dockery DW, Pope CA 3 rd , Xu X, Spengler JD, Ware JH, Fay ME, et al. An association between

air pollution and mortality in six U.S. cities. N Engl J Med. 1993;329(24):1753-9. Comment in:

N Engl J Med. 1993;329(24):1807-8. N Engl J Med. 2004;350(2):198-9. N Engl J Med. 1994;330(17):

1237-8.

3. Pope CA 3 rd , Schwartz J, Ransom MR. Daily mortality and PM10 pollution in Utah Valley. Arch

Environ Health. 1992;47(3):211-7.

4. Katsouyanni K, Touloumi G, Spix C, Schwartz J, Balducci F, Medina S, et al. Short-term effects

of ambient sulphur dioxide and particulate matter on mortality in 12 European cities: results

from time series data from the APHEA project. Air Pollution and Health: a European

Approach. BMJ. 1997;314(7095):1658-63. Comment in: BMJ. 1998;316(149):1982.

5. Pope CA 3 rd , Thun MJ, Namboodiri MM, Dockery DM, Evans JS, Speizer FE, et al. Particulate

air pollution as a predictor of mortality in a prospective study of U.S. adults. Am J Respir Crit

Care Med. 1995;151(3 Pt 1):669-74.

6. Bucchieri F, Puddicombe SM, Lordan JL, Richter A, Buchanan D, WIlson SJ, et al. Asthmatic

bronchial epithelium is more susceptible to oxidant-induced apoptosis. Am J Respir Cell Mol

Biol. 2002;27(2):179-85.

7. Leitte AM, Schlink U, Herbarth O, Wiedensohler A, Pan XC, Hu M, et al. Size segregated particle

number concentrations and respiratory emergency room visits in Beijing, China. Environ

Health Perspect. 2011;119(4):508-13,

8. Barnett AG, Williams GM, Schwartz J, Best TL, Neller AH, Petroeschevsky AL, et al. The effects of

air pollution on hospitalizations for cardiovascular disease in elderly people in Australian and

New Zealand cities. Environ Health Perspect. 2006;114(7):1018-23.

9. Pope CA 3 rd , Burnett RT, Thun MJ, Calle EE, Krewski D, Ito K, et al. Lung cancer, cardiopulmonary

mortality, and long-term exposure to fine particulate air pollution. JAMA. 2002;287(9): 1132-41.

Comment in: JAMA. 2002;288(7):830; author reply 830.

10. Versura P, Profazio V, Cellini M, Torreggiani A, Caramazza R. Eye discomfort and air pollution.

Ophthalmologica. 1999;213(2):103-9.

11. Novaes P, do Nascimento Saldiva PH, Kara-Jose N, Macchione M, Matsuda M, Racca L, et al.

Ambient levels of air pollution induce goblet-cell hyperplasia in human conjunctival

epithelium. Environ Health Perspect. 2007;115(12):1753-6.

12. Novaes P, Saldiva PH, Matsuda M, Macchione M, Rangel MP, Kara-José N, et al. The effects of

chronic exposure to traffic derived air pollution on the ocular surface. Environ Res. 2010 ;

110(4):372-4.

13. Saxena R, Srivastava S, Trivedi D, Anand E, Joshi S, Gupta SK. Impact of environmental pollution

on the eye. Acta Ophthalmol Scand. 2003;81(5):491-4.

14. WHO’s global air-quality guidelines. Lancet. 2006;368(9544):1302.

15. Chen B, Kan H. Air pollution and population health: a global challenge. Environ Health Prev

Med. 2008;13(2):94-101.

16. Hao J, Wang L. Improving urban air quality in China: Beijing case study. J Air Waste Manag

Assoc. 2005;55(9):1298-305.

17. Brunekreef B, Holgate ST. Air pollution and health. Lancet. 2002;360(9341):1233-42.

18. Touloumi G, Katsouyanni K, Zmirou D, Schwartz J, Spix C, de Leon AP, et al. Short-term effects

of ambient oxidant exposure on mortality: a combined analysis within the APHEA project. Air

Pollution and Health: a European Approach. Am J Epidemiol. 1997;146(2):177-85.

19. Bell ML, McDermott A, Zeger SL, Samet JM, Dominici F. Ozone and short-term mortality in 95

US urban communities, 1987-2000. JAMA. 2004;292(19):2372-8.

20. Gipson IK. The ocular surface: the challenge to enable and protect vision: the Friedenwald

lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(10):4390; 4391-8.

21. Argueso P, Balaram M, Spurr-Michaud S, Keutmann HT, Dana MR, Gipson IK. Decreased levels

of the goblet cell mucin MUC5AC in tears of patients with Sjogren syndrome. Invest Ophthalmol

Vis Sci. 2002;43(4):1004-11.

22. Altshuller AP. Eye irritation as an effect of photochemical air pollution. J Air Pollut Control

Assoc. 1977;27(11):1125-6.

23. Klopfer J. Effects of environmental air pollution on the eye. J Am Optom Assoc. 1989;60(10):

773-8.

24. Okawada N, Mizoguchi I, Ishiguro T. Effects of photochemical air pollution on the human eyeconcerning

eye irritation, tear lysozyme and tear pH. Nagoya J Med Sci. 1979;41(1-4):9-20.

25. The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification

Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5(2):75-92.

26. Methodologies to diagnose and monitor dry eye disease: report of the Diagnostic Methodology

Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5(2):

108-52.

27. Perry HD. Dry eye disease: pathophysiology, classification, and diagnosis. Am J Manag Care.

2008;14(3 Suppl):S79-87.

28. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the

International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5(2):93-107.

29. Lemp MA. Report of the National Eye Institute/Industry workshop on Clinical Trials in Dry Eyes.

CLAO J. 1995;21(4):221-32.

30. Lemp MA, Hamill JR Jr. Factors affecting tear film break-up in normal eyes. Arch Ophthalmol.

1973;89(2):103-5.

31. Abelson MB, Ousler GW 3 rd , Nally LA, Welch D, Krenzer K. Alternative reference values for tear film

break up time in normal and dry eye populations. Adv Exp Med Biol. 2002;506(Pt B):1121-5.

32. Norn MS. Semiquantitative interference study of fatty layer of precorneal film. Acta Ophthalmol

(Copenh). 1979;57(5):766-74.

33. Mengher LS, Bron AJ, Tonge SR, Gilbert DJ. A non-invasive instrument for clinical assessment

of the pre-corneal tear film stability. Curr Eye Res. 1985;4(1):1-7.

34. Goto E, Dogru M, Kojima T, Tsubota K. Computer-synthesis of an interference color chart of human

tear lipid layer, by a colorimetric approach. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44(11):4693-7.

35. Komuro A, Yokoi N, Kinoshita S, Tiffany JM, Bron AJ, Suzuki T. Assessment of meibomian gland

function by a newly-developed laser meibometer. Adv Exp Med Biol. 2002;506(Pt A): 517-20.

36. Gendler SJ, Spicer AP. Epithelial mucin genes. Annu Rev Physiol. 1995;57:607-34.

37. Singh PK, Hollingsworth MA. Cell surface-associated mucins in signal transduction. Trends Cell

Biol. 2006;16(9):467-76.

38. van Bijsterveld OP. Diagnostic tests in the Sicca syndrome. Arch Ophthalmol. 1969;82(1):10-4.

39. Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of

other dry eye tests. Cornea. 2003;22(7):640-50.

40. Nichols KK, Mitchell GL, Zadnik K. The repeatability of clinical measurements of dry eye. Cornea.

2004;23(3):272-85.

41. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Daniels TE, Fox

PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer SR, Talal N, Weisman MH; European Study Group on Classifica-


381


tion Criteria for Sjögren’s Syndromeet al. Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised

version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann

Rheum Dis. 2002;61(6):554-8.

42. Hida RY, Nishiwaki-Dantas MC, Hida MM, Tsubota K. [Quantitative tear study using the red

phenol test in the Brazilian population]. Arq Bras Oftalmol. 2005;68(4):433-7. Portuguese.

43. Rolando M, Baldi F, Calabria G. Tear mucus crystallization in children with cystic fibrosis.

Ophthalmologica. 1988;197(4):202-6.

44. Felberg S, Cordeiro H, Sato EH, Martini Filho D, Nishiwaki-Dantas MC, Endo RM, et al.

[Reproducibility of the classification of ocular ferning patterns in Sjogren’s syndrome patients].

Arq Bras Oftalmol. 2008;71(2):228-33. Portuguese.

45. Martin DK. Osmolality of the tear fluid in the contralateral eye during monocular contact lens

wear. Acta Ophthalmol (Copenh). 1987;65(5):551-5.

46. Farris RL. Tear analysis in contact lens wearers. CLAO J. 1986;12(2):106-11.

47. Iskeleli G, Karakoc Y, Aydin O, Yetik H, Uslu H, Kizilkaya M. Comparison of tear-film osmolarity

in different types of contact lenses. CLAO J. 2002;28(4):174-6.

48. Martinez AJ, Mills MB, Jaceldo KB, Tio Fo, Aigbivbalu IB, Hilsenbeck SB, et al. Standardization

of conjunctival impression cytology. Cornea. 1995;14(5):515-22.

49. Dart J. Impression cytology of the ocular surface-research tool or routine clinical investigation?

Br J Ophthalmol. 1997;81(11):930. Comment on: Br J Ophthalmol. 1997;81(11):984-8.

50. Paschides CA, Stefaniotou M, Papageorgiou J, Skourtis P, Psilas K. Ocular surface and environmental

changes. Acta Ophthalmol Scand. 1998;76(1):74-7.

51. Kjaergaard S. Assessment of eye irritation in humans. Ann N Y Acad Sci. 1992;641:187-98.

52. Tseng SC, Hirst LW, Maumenee AE, Kenyon KR, Sun TT, Green WR. Possible mechanisms for the

loss of goblet cells in mucin-deficient disorders. Ophthalmology. 1984;91(6):545-52.

CARTAS AO EDITOR | LETTERS TO THE EDITOR

Horizontal effect of the surgical weakening of the oblique muscles

Efeito horizontal do debilitamento cirúrgico dos músculos oblíquos

CARLOS SOUZA-DIAS

Dear Editor

I ask you the kindness of correcting a mistake in my article that

was published in the last number of the Arquivos Brasileiros de

Oftalmologia. 2011;74(3):181-182

In the tables 1 and 2 (pages 181 and 182), in the bottom lines,

there are the values of p. Please correct:

Table 1: p=1.6 to p=0.000000016; p=1.36 to p=0.000136; p=1.46

to p=0.00000146

Table 2: p=1.32 to p= 0.0000132; p=1.37 to p=0.000137; p=1.44

to p=0.00044

Thank you.



1

Physician, Department of Ophthalmology, Santa Casa de Misericórdia de São Paulo - São Paulo

(SP), Brazil.


Disclosure of potential conflicts of interest: C.R.Souza-Dias, None.


INSTRUÇÕES PARA AUTORES | INSTRUCTIONS TO AUTHORS

O ARQUIVOS BRASILEIROS DE OFTALMOLOGIA (ABO, ISSN 0004-

2749 - versão impressa e ISSN 1678-2925 - versão eletrônica), publicação

bimestral oficial do Conselho Brasileiro de Oftalmologia, objetiva

divulgar estudos científicos em Oftalmologia, Ciências Visuais e

Saúde Pública, fomentando a pesquisa, o aperfeiçoamento e a atualização

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de novas hipóteses propostas com base no conhecimento existente

na literatura.

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metodologia adequada.

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metodologia adequada.

3. Repetição de informação existente na literatura e já comprovada

regionalmente, desde que baseada em estudo com metodologia

adequada.

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com metodologia inadequada.

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fisiopatológica de alguma doença (limites máximos: 1.000

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Brasileiros de Oftalmologia, não sendo permitido envio simultâneo

a outro periódico, nem sua reprodução total ou parcial, ou

tradução para publicação em outro idioma, sem autorização dos

editores.


383

AUTORIA

Os critérios para autoria de manuscritos em periódicos médicos

está bem estabelecido. O crédito de autoria deve ser baseado

em indivíduos que tenham contribuído de maneira concreta nas

seguintes três fases do manuscrito:

I. Concepção e delineamento do estudo, coleta dos dados ou

análise e interpretação dos dados.

II. Redação do manuscrito ou revisão crítica do manuscrito com

relação ao seu conteúdo intelectual.

III. Aprovação final da versão do manuscrito a ser publicada.

O ABO requer que os autores garantam que todos os autores

preenchem os critérios acima e que nenhuma pessoa que preencha

esses critérios seja preterida da autoria. Apenas a posição de chefia

de qualquer indivíduo não atribui a este o papel de autor, o ABO

não aceita a participação de autores honorários.

É necessário que o autor correspondente preencha e envie o

formulário de Declaração de Contribuição dos Autores como documento

suplementar.

PREPARAÇÃO DO ARTIGO

Os artigos devem ser enviados exclusivamente de forma eletrônica,

pela Internet, na interface apropriada do ABO. As normas que se

seguem foram baseadas no formato proposto pelo International

Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) e publicadas no artigo:

Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals.

O respeito às instruções é condição obrigatória para que o trabalho

seja considerado para análise.

O texto deve ser enviado em formato digital, sendo aceitos

apenas os formatos .doc. ou .rtf. O corpo do texto deve ser digitado

em espaço duplo, fonte tamanho 12, com páginas numeradas em

algarismos arábicos, iniciando-se cada seção em uma nova página.

As seções devem se apresentar na sequência: Página de Rosto,

Abstract e Keywords, Resumo e Descritores, Introdução, Métodos,

Resultados, Discussão Agradecimentos (eventuais), Referências, Tabelas

(opcionais) e Figuras (opcionais) com legenda.

1. Página de Rosto. Deve conter: a) título em inglês (máximo de

135 caracteres, incluindo espaços); b) título em português ou

espanhol (máximo de 135 caracteres, incluindo espaços); c) título

resumido para cabeçalho (máximo 60 caracteres, incluindo os

espaços); d) nome científico de cada autor; e) titulação de cada

autor (área de atuação profissional*, cidade, estado, país e, quando

houver, departamento, escola, Universidade); f) nome, endereço,

telefone e e-mail do autor correspondente; g) fontes de auxilio

à pesquisa (se houver); h) número do projeto e instituição responsável

pelo parecer do Comitê de Ética em Pesquisa; i) declaração dos

conflitos de interesses de todos os autores; j) número do registro

dos ensaios clínicos em uma base de acesso público.

*Médico, estatístico, enfermeiro, ortoptista, fisioterapeuta, estudante etc.

Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa. Todos os estudos

que envolvam coleta de dados primários ou relatos clínico-cirúrgicos,

sejam retrospectivos, transversais ou prospectivos, devem

indicar, na página de rosto, o número do projeto e nome da

Instituição que forneceu o parecer do Comitê de Ética em Pesquisa.

As pesquisas em seres humanos devem seguir a Declaração

de Helsinque, enquanto as pesquisas envolvendo animais devem

seguir os princípios propostos pela Association for Research in Vision

and Ophthalmology (ARVO).

É necessário que o autor correspondente envie, como documento

suplementar, a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa ou seu

parecer dispensando da avaliação do projeto pelo Comitê. Não cabe

ao autor a decisão sobre a necessidade de avaliação pelo Comitê de

Ética em Pesquisa.

Declaração de Conflito de Interesses. A página de rosto deve

conter a declaração de conflitos de interesse de todos os autores

(mesmo que esta seja inexistente). Para maiores informações sobre

os potenciais conflitos de interesse acesse: Chamon W, Melo LA Jr,

Paranhos A Jr. Declaração de conflito de interesse em apresentações

e publicações científicas. Arq Bras Oftalmol. 2010;73(2):107-9.

É necessário que todos os autores enviem os Formulários para Declaração

de Conflitos de Interesse como documentos suplementares.

Ensaios Clínicos. Todos os Ensaios Clínicos devem indicar, na página

de rosto, número de registro em uma base internacional de registro

que permita o acesso livre a consulta (exemplos: U.S. National

Institutes of Health, Australian and New Zealand Clinical Trials

Registry, International Standard Randomised Controlled Trial Number

- ISRCTN, University Hospital Medical Information Network

Clinical Trials Registry - UMIN CTR, Nederlands Trial Register).

2. Abstract e Keywords. Resumo estruturado (Purpose, Methods,

Results, Conclusions) com, no máximo, 300 palavras. Resumo não

estruturado com, no máximo, 150 palavras. Citar cinco descritores

em inglês, listados pela National Library of Medicine (MeSH - Medical

Subject Headings).

3. Resumo e Descritores. Resumo estruturado (Objetivos, Métodos,

Resultados, Conclusões) com, no máximo 300 palavras. Resumo

não estruturado com, no máximo, 150 palavras. Citar cinco descritores,

em português listados pela BIREME (DeCS - Descritores

em Ciências da Saúde).

4. Introdução, Métodos, Resultados e Discussão. As citações no

texto devem ser numeradas sequencialmente, em números arábicos

sobrescritos e entre parênteses. É desaconselhada a citação

nominal dos autores.

5. Agradecimentos. Colaborações de pessoas que mereçam reconhecimento,

mas que não justificam suas inclusões como autores,

devem ser citadas nessa seção. Estatísticos e editores médicos

podem preencher os critérios de autoria e, neste caso, devem

ser reconhecidos como tal. Quando não preencherem os critérios

de autoria, eles deverão, obrigatoriamente, ser citados nesta

seção. Não são aceitos escritores não identificados no manuscrito,

portanto, escritores profissionais devem ser reconhecidos

nesta seção.

6. Referências. A citação (referência) dos autores no texto deve

ser numérica e sequencial, na mesma ordem que foram citadas e

identificadas por algarismos arábicos sobrescritos. A apresentação

deve estar baseada no formato proposto pelo International

Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), conforme os exemplos

que se seguem.

Os títulos de periódicos devem ser abreviados de acordo com o

estilo apresentado pela List of Journal Indexed in Index Medicus, da

National Library of Medicine.

Para todas as referências, cite todos os autores, até seis. Nos trabalhos

com sete ou mais autores, cite apenas os seis primeiros,

seguidos da expressão et al.

Exemplos de referências:

Artigos de Periódicos

Costa VP, Vasconcellos JP, Comegno PEC, José NK. O uso da

mitomicina C em cirurgia combinada. Arq Bras Oftalmol. 1999;

62(5):577-80.

Livros

Bicas HEA. Oftalmologia: fundamentos. São Paulo: Contexto; 1991.


Capítulos de livros

Gómez de Liaño F, Gómez de Liaño P, Gómez de Liaño R. Exploración

del niño estrábico. In: Horta-Barbosa P, editor. Estrabismo. Rio de

Janeiro: Cultura Médica; 1997. p. 47-72.

Anais

Höfling-Lima AL, Belfort R Jr. Infecção herpética do recém-nascido.

In: IV Congresso Brasileiro de Prevenção da Cegueira; 1980 Jul 28-30,

Belo Horizonte, Brasil. Anais. Belo Horizonte; 1980. v.2. p. 205-12.

Teses

Schor P. Idealização, desenho, construção e teste de um ceratômetro

cirúrgico quantitativo [tese]. São Paulo: Universidade Federal

de São Paulo; 1997.

Documentos Eletrônicos

Monteiro MLR, Scapolan HB. Constrição campimétrica causada por

vigabatrin. Arq Bras Oftalmol. [periódico na Internet]. 2000 [citado

2005 Jan 31]; 63(5): [cerca de 4 p.]. Disponível em:http://www.scielo.

br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-274920000005000

12&lng=pt&nrm=iso

7. Tabelas. A numeração das tabelas deve ser sequencial, em algarismos

arábicos, na ordem em que foram citadas no texto. Todas as

tabelas devem ter título e cabeçalho para todas as colunas e

serem apresentadas em formatação simples, sem linhas verticais ou

preenchimentos de fundo. No rodapé da tabela deve constar

legenda para todas as abreviaturas (mesmo que definidas previamente

no texto) e testes estatísticos utilizados, além da fonte

bibliográfica quando extraída de outro trabalho. Todas as tabelas

devem estar contidas no documento principal do manuscrito após

as referências bibliográficas, além de serem enviadas como documento

suplementar.

8. Figuras (gráficos, fotografias, ilustrações, quadros). A numeração

das figuras deve ser sequencial, em algarismos arábicos,

na ordem em que foram citadas no texto. O ABO publicará as

figuras em preto e branco sem custos para os autores. Os manuscritos

com figuras coloridas apenas serão publicados após o

pagamento da respectiva taxa de publicação de R$ 500,00 por

manuscrito.

Os gráficos devem ser, preferencialmente, em tons de cinza, com

fundo branco e sem recursos que simulem 3 dimensões ou profundidade.

Gráficos do tipo torta são dispensáveis e devem ser substituídos

por tabelas ou as informações serem descritas no texto.

Fotografias e ilustrações devem ter resolução mínima de 300 DPI

para o tamanho final da publicação (cerca de 2.500 x 3.300 pixels,

para página inteira). A qualidade das imagens é considerada na

avaliação do manuscrito.

Todas as figuras devem estar contidas no documento principal do

manuscrito após as tabelas (se houver) ou após as referências bibliográficas,

além de serem enviadas como documento suplementar.

No documento principal, cada figura deve vir acompanhada de sua

respectiva legenda em espaço duplo e numerada em algarismo

arábico.

Os arquivos suplementares enviados podem ter as seguintes extensões:

JPG, BMP, TIF, GIF, EPS, PSD, WMF, EMF ou PDF, e devem

ser nomeados conforme a identificação das figuras, por exemplo:

“grafico_1.jpg” ou “figura_1A.bmp”.

9. Abreviaturas e Siglas. Quando presentes, devem ser precedidas

do nome correspondente completo ao qual se referem, quando

citadas pela primeira vez, e nas legendas das tabelas e figuras

(mesmo que tenham citadas abreviadas anteriormente no texto).

Não devem ser usadas no título e no resumo.

10. Unidades: Valores de grandezas físicas devem ser referidos de

acordo com os padrões do Sistema Internacional de Unidades.

11. Linguagem. A clareza do texto deve ser adequada a uma

publicação científica. Opte por sentenças curtas na forma direta e

ativa. Quando o uso de uma palavra estrangeira for absolutamente

necessário, ela deve aparecer com formatação itálica. Agentes

terapêuticos devem ser indicados pelos seus nomes genéricos

seguidos, entre parênteses, pelo nome comercial, fabricante, cidade,

estado e país de origem. Todos os instrumentos ou aparelhos

de fabricação utilizados devem ser citados com o seu nome

comercial, fabricante, cidade, estado e país de origem. É necessária

a colocação do símbolo (sobrescrito) de marca registrada ® ou

em todos os nomes de instrumentos ou apresentações comerciais

de drogas. Em situações de dúvidas em relação a estilo, terminologia,

medidas e assuntos correlatos, o AMA Manual of Style 10th

edition deverá ser consultado.

12. Documentos Originais. Os autores correspondentes devem ter

sob sua guarda os documentos originais como a carta de aprovação

do comitê de ética institucional para estudos com humanos ou

animais; o termo de consentimento informado assinado por todos

os pacientes envolvidos, a declaração de concordância com o conteúdo

completo do trabalho assinada por todos os autores e declaração

de conflito de interesse de todos os autores, além dos registros

dos dados colhidos para os resultados do trabalho.

13. Correções e Retratações. Erros podem ser percebidos após a

publicação de um manuscrito que requeiram a publicação de

uma correção. No entanto, alguns erros, apontados por qualquer

leitor, podem invalidar os resultados ou a autoria do manuscrito.

Se alguma dúvida concreta a respeito da honestidade ou fidedignidade

de um manuscrito enviado para publicação for levantada,

é obrigação do editor excluir a possibilidade de fraude. Nestas

situações o editor comunicará as instituições envolvidas e as agências

financiadoras a respeito da suspeita e aguardará a decisão

final desses órgãos. Se houver a confirmação de uma publicação

fraudulenta no ABO, o editor seguirá os protocolos sugeridos pela

International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) e pelo

Committee on Publication Ethics (COPE).

LISTA DE PENDÊNCIAS

Antes de iniciar o envio do seu manuscrito o autor deve confirmar

que todos os itens abaixo estão disponíveis:

Manuscrito formatado de acordo com as instruções aos autores.

Limites de palavras, tabelas, figuras e referências adequados

para o tipo de manuscrito.

Todas as figuras e tabelas inseridas no documento principal

do manuscrito.

Todas as figuras e tabelas na sua forma digital para serem

enviadas separadamente como documentos suplementares.

Formulário de Declaração da Participação dos Autores

preenchido e salvo digitalmente, para ser enviado como

documento suplementar.

Formulários de Declarações de Conflitos de Interesses de

todos os autores preenchidos e salvos digitalmente, para

serem enviados como documentos suplementares.

Número do registro na base de dados que contem o protocolo

do ensaio clínico constando na folha de rosto.

Versão digital do parecer do Comitê de Ética em Pesquisa

com a aprovação do projeto, para ser enviado como documento

suplementar.


385

LISTA DE SÍTIOS DA INTERNET

Interface de envio de artigos do ABO

http://www.scielo.br/ABO

Formulário de Declaração de Contribuição dos Autores

http://www.cbo.com.br/site/files/Formulario Contribuicao dos

Autores.pdf

International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)

http://www.icmje.org/

Uniform requirements for manuscripts submitted

to biomedical journals

http://www.icmje.org/urm_full.pdf

Declaração de Helsinque

http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html

Princípios da Association for Research in

Vision and Ophthalmology (ARVO)

http://www.arvo.org/eweb/dynamicpage.aspx?site=arvo2&

webcode=AnimalsResearch

Chamon W, Melo LA Jr, Paranhos A Jr. Declaração de conflito de

interesse em apresentações e publicações científicas.


http://www.scielo.br/pdf/abo/v73n2/v73n2a01.pdf

Princípios de Autoria segundo ICMJE

http://www.icmje.org/ethical_1author.html

Formulários para Declaração de Conflitos de Interesse

http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf

U.S. National Institutes of Health

http://www.clinicaltrials.gov

Australian and New Zealand Clinical Trials Registry

http://www.anzctr.org.au

International Standard Randomised Controlled

Trial Number - ISRCTN

http://isrctn.org/

University Hospital Medical Information Network

Clinical Trials Registry - UMIN CTR

http://www.umin.ac.jp/ctr/index/htm

Nederlands Trial Register

http://www.trialregister.nl/trialreg/index.asp

MeSH - Medical Subject Headings

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=mesh&term=

DeCS - Descritores em Ciências da Saúde

http://decs.bvs.br/

Formatação proposta pela International Committee

of Medical Journal Editors (ICMJE)

http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html

List of Journal Indexed in Index Medicus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/journals

AMA Manual of Style 10th edition

http://www.amamanualofstyle.com/

Protocolos da International Committee of

Medical Journal Editors (ICMJE)

http://www.icmje.org/publishing_2corrections.html

Protocolos da Committee on Publication Ethics (COPE)

http://publicationethics.org/flowcharts

Editada por

IPSIS GRÁFICA E EDITORA S.A.

Rua Vereador José Nanci, 151 - Parque Jaçatuba

CEP 09290-415 - Santo André - SP

Fone: (0xx11) 2172-0511 - Fax (0xx11) 2273-1557

Diretor-Presidente: Fernando Steven Ullmann;

Diretora Comercial: Helen Suzana Perlmann; Diretora de Arte: Elza Rudolf;

Editoração Eletrônica, CTP e Impressão: Ipsis Gráfica e Editora S.A.

Periodicidade: Bimestral; Tiragem: 7.900 exemplares

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CONSELHO BRASILEIRO DE

OFTALMOLOGIA

R. Casa do Ator, 1.117 - 2º andar - Vila Olímpia -

São Paulo - SP - CEP 04546-004

Contato: Fabrício Lacerda

Fone: (5511) 3266-4000 - Fax: (5511) 3171-0953

E-mail: assessoria@cbo.com.br


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