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R. Periodontia - Dezembro 2010 - Volume 20 - Número 04

ABORDAGEM ATUAL PARA MATRIZ DERIVADA DO

ESMALTE NO TRATAMENTO PERIODONTAL

Current approach to enamel matrix derivative in the periodontal treatment

Lauro Garrastazu Ayub 1 , Arthur Belém Novaes Júnior 2 , Márcio Fernando de Moraes Grisi 2 , Sérgio Luís Scombatti de Souza 2 ,

Mário Taba Júnior 2 , Daniela Bazan Palioto 2

RESUMO

O tratamento periodontal ideal visa à regeneração das

estruturas periodontais - cemento, ligamento periodontal e

osso alveolar. Apesar de resultados clínicos favoráveis não

refletirem, necessariamente, a regeneração periodontal,

diversos estudos in vitro e in vivo com análises histológicas

indicam que a matriz derivada do esmalte (MDE) pode

promover neoformação dos tecidos periodontais por meio

de biomodificação e estimulação das células do periodonto.

Para que se obtenham resultados previsíveis é importante

compreender o mecanismo de ação desse biomaterial.

Além disso, suas indicações devem basear-se nas evidências

apresentadas pela literatura. Atualmente, ainda não existe

consenso sobre o potencial regenerativo da MDE em todas

as indicações em que esta vem sendo aplicada.

Assim, esta revisão buscou avaliar os resultados

obtidos pela MDE nos diferentes modelos experimentais

apresentados na literatura e, com isso, propor em quais

situações a MDE está melhor indicada.

UNITERMOS: proteínas do esmalte dentário,defeitos

de furca, retração gengival, perda óssea alveolar.

R Periodontia 2010; 20:30-37.

1

Especialista e Mestrando em Periodontia da FORP – USP

2

Professor de Periodontia do Departamento de CTBMF e Periodontia da FORP – USP

Recebimento: 06/10/10 - Correção: 08/11/10 - Aceite: 01/12/10

INTRODUÇÃO

O uso de proteínas derivadas da matriz do esmalte

(PDME) para estimular a regeneração periodontal

está baseado no conceito de que as amelogeninas

secretadas durante a formação dentária participam

da cementogênese (Slavkin & Boyde, 1974). A

partir disso, uma série de estudos foi publicada

em 1997 analisando o potencial regenerador da

matriz derivada do esmalte (MDE) e o papel dessas

proteínas na diferenciação e regeneração do cemento

acelular de fibras extrínsecas pôde ser demonstrado

(Hammarstrom 1997). A aplicação da MDE permite

a recolonização de células do ligamento periodontal

(LP). Foi observado aumento na proliferação de células

do LP, muito embora a MDE não tenha demonstrado

efeito na migração, adesão e distribuição das mesmas

(Gestrelius et al., 1997a). Por meio de análise histológica

foi possível se observar regeneração periodontal de 60

a 80% de defeito ósseo experimental tipo deiscência,

incluindo cemento acelular, LP e osso alveolar após

8 semanas do tratamento com MDE em modelo

animal (Hammarström et al., 1997). A partir desses

resultados promissores, o mesmo estudo foi realizado

em humano. Após 4 meses, a análise microscópica

revelou formação de novo cemento em 73% do

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defeito original, LP com fibras funcionalmente orientadas e

novo osso alveolar em 65% da altura pré-cirúrgica (Heijl, 1997).

Assim, um estudo clínico placebo controlado, randomizado

multicentro foi desenvolvido para analisar o uso da MDE no

tratamento cirúrgico de defeitos infra-ósseos. O grupo tratado

com a MDE como adjuvante a terapia cirúrgica apresentou

maior preenchimento radiográfico do defeito e maior ganho

de inserção clínica em análises aos 8, 16 e 36 meses quando

comparado ao grupo controle.

Em 1996 a Academia Americana de Periodontologia

(AAP) realizou um simpósio onde se estabeleceu que uma

técnica ou material devesse preencher os seguintes critérios

para serem classificados como “promotores de regeneração”

(World Workshop in Periodontology 1996): 1) estudos in

vitro que confirmem o mecanismo de ação; 2) estudos em

animais com análise histológica que demonstrem formação

de novo cemento, LP e osso alveolar; 3) biópsias em humanos

que mostrem formação de cemento, LP e osso alveolar em

superfícies radiculares anteriormente infectadas; 4) estudos

clínicos controlados que provem ganho de inserção clínico e

preenchimento ósseo radiográfico do defeito.

Esta revisão buscou analisar se a MDE vem apresentando

evidências que atendam aos requisitos para ser considerada

“promotora de regeneração” nas diferentes indicações em

que foi testada.

REVISÃO DA LITERATURA

Estudos In Vitro

O mecanismo de atuação da MDE no LP, fibroblastos

gengivais e células ósseas tem sido alvo de inúmeras pesquisas

in vitro. O efeito da MDE na proliferação, adesão, migração,

expressão, diferenciação e viabilidade dessas células são

características intensamente investigadas.

O potencial inibitório da MDE sobre as células epiteliais

humanas foi demonstrado (Lyngstadaas et al., 2001) e

parece contribuir com a ideia de exclusão celular propiciando

regeneração do periodonto. No entanto, outros trabalhos são

necessários para corroborar esse conceito.

A MDE mostrou-se capaz de aumentar a diferenciação

de células do LP humano e a produção de osteoprotegerina

(proteína inibidora da osteoclastogênese) (Lossdörfer et al.,

2007). Além disso, a MDE induziu alterações morfológicas

em fibroblastos do LP humano tornando-os mais similares

aos cementoblastos do que aos fibroblastos (Cattaneo et al.,

2003). Outro estudo avaliou o efeito da MDE, IGF-1 (insulinlike

growth factor-1) e combinação de ambos, na proliferação,

adesão, migração e expressão do colágeno tipo I em células

do LP. A MDE e a associação promoveram significativa

proliferação das células do LP logo após 24 horas, enquanto

estudos anteriores relataram este fato apenas após 7 dias

(Gestrelius et al., 1997b). Contudo, a adesão e migração não

foram afetadas (Palioto et al., 2004). Este mesmo protocolo

foi testado em outro estudo, porém substituindo o IGF-1

pelo TGF-β1 (transforming growth factor- β1) onde relatou-se

indução pela MDE na proliferação, migração, síntese protéica,

atividade da fosfatase alcalina (ALP) e mineralização. O TGF-β1

aumentou a adesão celular, contudo, a associação não

beneficiou o comportamento celular (Rodrigues et al. 2007).

A utilização de MDE, TGF-β1 e a combinação de ambos

os fatores em subculturas de células da linhagem osteoblástica

derivadas de osso do processo alveolar humano resultou em

aumento da proliferação celular e redução da atividade de ALP

e, consequentemente, da formação de matriz mineralizada.

Os resultados desse estudo sugerem que a MDE, o TGF-β1 e

a combinação de ambos afetam os eventos celulares iniciais de

subculturas dessas células enquanto parâmetros que indicam

a diferenciação osteoblástica, incluindo ALP e formação de

matriz mineralizada foram diminuídas pela presença da MDE

ou do TGF-β1 (Palioto, 2007).

Determinados estudos têm associado à MDE um efeito

angiogênico que parece acelerar a cicatrização (Bertl et al.,

2009). Este processo pode ser explicado pela estimulação

de células endoteliais e aumento na produção de fatores

angiogênicos por células do LP (Schlueter et al., 2007).

Algumas pesquisas, também, relatam propriedades

antiinflamatórias da MDE como abrandamento da liberação

TNF-α e IL-8 (citocinas pró-inflamatórias) no sangue humano

(Myhre et al., 2006). Um estudo semelhante encontrou

diminuição na expressão de TNF-α (tumor necrosis factor-α)

e aumento de PGE 2

(prostaglandina E 2

) por monócitos de

ratos cultivados (Sato et al. 2008).

É importante mencionar os efeitos antibacterianos e

na adesão de bactérias relatados por influência da MDE.

Esta matriz se mostrou capaz de inibir o crescimento de

periodontopatógenos após 24 horas de sua aplicação e não

demonstrou efeitos negativos sobre bactérias Gram-positivas

(Spahr et al. 2001).

Análises Histológicas em Modelo Animal

Estudos com análises histológicas confirmaram que a

aplicação de MDE limita a proliferação do epitélio gengival,

o que poderia conduzir a regeneração do periodonto

(Hammarström et al., 1997).

Em estudo experimental com cães foi demonstrado

que a aplicação da MDE em defeitos infra-ósseos estimulou

significativamente a proliferação de células do LP. Contudo,

esse efeito pode ser observado apenas nas primeiras 4

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semanas, indicando que a atuação principal está limitada ao

estágio precoce de cicatrização (Onodera et al., 2005).

Quando a MDE foi comparada ou associada a

Regenaração Tecidual Guiada (RTG) em macacos, tendo

como controle apenas o acesso cirúrgico para debridamento,

os resultados mostraram formação de novo cemento com

fibras colágenas inseridas e novo osso alveolar para todos

os grupos teste (MDE, RTG ou MDE + RTG), enquanto o

grupo controle caracterizou-se por limitada regeneração com

formação de epitélio juncional longo em defeitos infra-ósseos

experimentais (Sculean et al., 2000). Resultados semelhantes

foram relatados em defeitos tipo deiscência em cães (Sallum et

al., 2004). Outro estudo em cães demonstrou que associação

de MDE + RTG proporcionou resultados inferiores do que

apenas a MDE na regeneração de lesões de bifurcação grau II,

principalmente relacionados à neoformação óssea (Regazzini

et al., 2004).

Além disso, os achados de um estudo mais recente

com defeitos tipo deiscência em cães corroboram a idéia de

que a MDE é capaz de promover neoformação dos tecidos

periodontais, enquanto apenas o debridamento conduz ao

reparo dos tecidos (Alhezaimi et al., 2009).

Estudos com Biópsia em Humanos

Os primeiros resultados da utilização da MDE em humanos,

através de análise histológica, demonstraram a capacidade

regeneradora desse biomaterial (Heijl, 1997). Posteriormente,

em estudo clínico e histológico comparativo, pesquisadores

encontraram resultados similares de regeneração do cemento,

LP e osso alveolar entre o grupo teste, tratado com MDE, e o

grupo controle, onde foi utilizada membrana biodegradável,

em defeitos infra-ósseos. Em apenas uma biópsia do grupo

teste houve cicatrização com formação de epitélio juncional

longo. Assim, os autores concluíram que a MDE promove

regeneração periodontal em humanos comparável com os

resultados histológicos oferecidos pela RTG (Sculean et al.,

1999). Esses achados foram confirmados posteriormente em

estudos com retrações gengivais (McGuire & Cochran, 2003).

Bosshardt et al. (2005) observaram a formação de

tecido mineralizado, semelhante ao tecido ósseo, aderido

às superfícies radiculares tratadas com MDE após raspagem

com acesso cirúrgico. O tecido formado foi comparado ao

cemento celular de fibras intrínsecas.

Cicatrização Tecidual

A possível influência da MDE na cicatrização tecidual

precoce foi testada por alguns pesquisadores. Em estudo

placebo controlado, randomizado, duplo cego, de boca

dividida, em 28 pacientes com periodontite crônica avançada,

ambos os lados foram tratados com raspagem e alisamento

radicular (RAR) em campo fechado e a parede da bolsa

periodontal foi curetada visando remover o epitélio e tecido

de granulação. O lado teste recebeu aplicação de MDE,

enquanto o controle apenas o veículo (PGA). Os sítios

foram examinados clinicamente após 1, 2 e 3 semanas e

os resultados indicaram que a MDE, aplicada topicamente,

melhorou significativamente a cicatrização nas primeiras 2

semanas e o desconforto pós-terapia, porém com 3 semanas

nenhuma diferença pôde ser observada entre teste e controle.

Portanto, o benefício proporcionado pela MDE parece ocorrer

na fase inicial da cicatrização (Wennström & Lindhe 2002).

Por outro lado, um estudo paralelo com análises similares

(parâmetros clínicos e de desconforto) não encontrou

diferenças entre os grupos após tratamento periodontal

cirúrgico (Hagenaars et al., 2004).

Terapia Periodontal não-Cirúrgica

A utilização da MDE como um adjuvante ao tratamento

periodontal não-cirúrgico também foi analisada e os

pesquisadores não encontraram diferenças entre o lado

onde foi aplicado o biomaterial após RAR e o lado controle

(apenas RAR) após 3 meses (Gutierrez et al. 2003). Além disso,

a MDE também não foi capaz de atuar como substituto

da administração sistêmica de antibióticos e não produziu

melhores resultados do que aqueles observados nos sítios

onde não ela foi aplicada (Mombelli et al., 2005).

Defeitos Infra-Ósseos

Os defeitos infra-ósseos são consequência natural da

evolução da doença periodontal. O tratamento dessas lesões

visa a interrupção desse processo, garantindo, com isso, a

estabilidade dentária. Um estudo placebo controlado, duplo

cego, randomizado, de boca dividida foi realizado com 16

pacientes com diagnóstico de periodontite crônica. Exames

clínicos e radiográficos foram coletados previamente e após

6 e 12 meses aos procedimentos cirúrgicos. Os autores

não encontraram diferenças estatisticamente significantes

tanto nos parâmetros clínicos como radiográficos (Rösing

et al., 2005). Outro estudo com características semelhantes

buscou avaliar se a MDE poderia aprimorar os resultados

clínicos e radiográficos obtidos com tratamento convencional

por meio de abordagem micro cirúrgica. A combinação

de microcirurgia e MDE mostraram-se estatisticamente

superiores a terapia cirúrgica convencional para os parâmetros

clínicos e radiográficos após 12 meses de acompanhamento

(Fickl et al., 2009).

Inúmeros estudos comparativos entre MDE e RTG

(membranas) foram realizados com o intuito de verificar

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se a MDE pode ser vista como alternativa a utilização de

membranas. Em estudo com análise de até 3 anos, o

tratamento de defeitos infra-ósseos com MDE ou RTG

(membranas não-biodegradáveis) mostrou uma leve

superioridade clínica e radiográfica para o grupo tratado com

MDE (Crea et al., 2008). Entretanto, os autores salientam para

a impossibilidade de se definir a qualidade do tecido formado.

Ao mesmo tempo, uma publicação com os resultados de 10

anos de acompanhamento dessa metodologia comparativa

demonstrou que MDE, RTG e associação de ambas obtiveram

resultados similares que puderam ser mantidos por esse

período. Além disso, essas 3 modalidades de tratamento

resultaram em melhora clínica superior a terapia cirúrgica

convencional (Sculean et al., 2008).

Recentemente, a MDE foi comparada com a RTG

(membrana não-biodegradável com reforço de titânio) no

tratamento de defeitos infra-ósseos não-contidos em estudo

paralelo, duplo cego, controlado, randomizado (Siciliano et

al., 2010). Embora o estudo não tenha incluído controle

negativo, a aplicação da MDE conduziu a menor ganho clínico

de inserção e menor redução na profundidade de sondagem

comparada com a terapia de RTG.

Retrações Gengivais

Inúmeros procedimentos cirúrgicos têm se mostrado

eficientes no recobrimento de superfícies radiculares expostas.

Apesar disso, os pesquisadores continuam testando novas

abordagens em busca de melhores resultados. A aplicação

de MDE foi associada às técnicas convencionais para analisar

se seu potencial regenerador poderia aprimorá-las. Assim, o

procedimento de retalho posicionado coronalmente (RPC)

associado a MDE foi comparado à técnica de enxerto de

tecido conjuntivo subepitelial (ETCS) ou a procedimentos

controle (sem enxerto). O ETCS se mostrou superior ao RPC

associado a MDE tanto no percentual de recobrimento,

quanto no aumento da faixa de tecido queratinizado após 2

anos de acompanhamento. A menor morbidade relacionada

à utilização da MDE pode ser vista como uma vantagem

desta técnica (Moses et al., 2006). Além disso, os autores

indicam a técnica com aplicação da MDE como alternativa ao

ETCS, em função dos resultados clínicos serem satisfatórios.

Quando a associação com MDE foi comparada apenas com

a técnica controle (RPC), os dados apresentados na literatura

são inconclusivos. Embora alguns trabalhos mostrem taxas

de recobrimento superiores em curto (Pilloni et al., 2006)

ou longo prazo (Spahr et al., 2005) para MDE, existem

também achados que não justificam seu uso para obtenção

de benefício clínico. Assim, a indicação de MDE pode estar

relacionada a tentativa de regeneração periodontal ao invés

do reparo (Del Pizzo et al., 2005).

Recentemente, um estudo comparando a técnica de túnel

associada ao ETCS com ou sem aplicação de MDE também

não encontrou diferenças significativas no tratamento de

retrações gengivais classe III múltiplas (Aroca et al., 2010).

Lesões de Bifurcação

O tratamento de defeitos de bifurcação representa um

dos maiores desafios para os periodontistas. Pacientes que

apresentam essas lesões, muitas vezes, ficam prejudicados

já que esses sítios respondem de forma menos favorável ao

tratamento convencional. Em função disso, muitas técnicas

associadas a biomateriais têm sido propostas na tentativa de

contornar esse fato.

A RTG é o tratamento regenerativo encarado como

padrão-ouro pela literatura. Por isso, é natural que a maioria

dos trabalhos compare a MDE com a utilização de membranas.

Assim, quando se avaliou a redução do componente

horizontal de defeitos grau II e morbidade pós-operatória

proporcionada pelas diferentes técnicas, a MDE mostrouse

superior nesses quesitos apesar de ambas fornecerem

melhora clínica significativa (Jepsen et al., 2004). Em outra

publicação esse mesmo grupo de autores não encontrou

diferenças significativas entre as técnicas ao analisar mudanças

na anatomia da crista óssea vestibular, por meio de medidas

do componente vertical. Os resultados equivalentes foram

obtidos através de reentrada cirúrgica após 14 meses. Além

disso, em ambas as abordagens ocorreram leves retrações da

margem gengival, sendo menores nos sítios com aplicação

da MDE (Meyle et al., 2004). Outros autores encontraram

melhora estatisticamente significantes tanto para a técnica de

RTG (membrana não-biodegradável) como para a utilização da

MDE, na redução da profundidade de sondagem, ganho de

nível clínico de inserção relativo e resolução do defeito ósseo

vertical e horizontal. No entanto, não houve diferença entre

os grupos. A RTG alcançou melhores resultados numéricos,

vistos pelos autores como leve vantagem no tratamento de

defeitos de bifurcação grau II, contudo, ambas as terapias

foram recomendadas (Barros et al., 2005).

Recentemente, um estudo comparou a aplicação de MDE

após condicionamento com EDTA gel ao condicionamento

apenas em cirurgias para tratamento de defeitos proximais

grau II. Após 24 meses de acompanhamento, não houve

diferenças significativas nos parâmetros clínicos adotados,

porém a MDE promoveu redução no número de lesões de

bifurcação com diagnóstico de grau II quando comparado

aos sítios onde houve apenas condicionamento com EDTA

(Casarin et al., 2010).

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DISCUSSÃO

O objetivo principal deste trabalho foi avaliar os resultados

clínicos atuais obtidos pela MDE após sua utilização em

diversas indicações. O entendimento do mecanismo de ação

desse biomaterial está baseado em estudos in vitro e in vivo

com análise histológica. Apesar de não serem conclusivas as

hipóteses pelas quais a MDE exerce sua função, parece que

o mecanismo de regulação via TGF-β seja o mais provável

(Palioto, 2007). A MDE age favoravelmente na diferenciação

de células do LP e cementoblastos. Contudo, apesar de

existirem evidências de atuação em diferentes tipos celulares,

os resultados não são conclusivos e entende-se que seus

efeitos podem ser consideravelmente influenciados pela

concentração utilizada, tempo de observação, tipos celulares,

diferentes sistemas e condições experimentais in vitro e

diferentes sítios in vivo. Assim como o TGF-β in vitro, a MDE

parece promover menor deposição de matriz mineralizada

por células osteoblásticas (Palioto, 2007). Apesar disso,

muitas informações biológicas sustentam sua indicação

para regeneração periodontal. Esses subsídios baseiam-se

nos efeitos na adesão, distribuição, quimiotaxia, viabilidade,

expressão molecular e, principalmente, proliferação celular

estimulados pela aplicação da MDE (Bosshardt, 2008). O

Consenso sobre regeneração periodontal proposto pelo Sexto

Simpósio Europeu de Periodontologia concluiu que a MDE

aumenta a proliferação de fibroblastos gengivais e do LP e

células da linhagem osteoblástica e de condrócitos (Palmer

& Cortellini, 2008).

Estudos recentes evidenciam efeito significante da

MDE em parâmetros clínicos como ganho no nível clínico

de inserção e redução da profundidade de sondagem

quando comparado ao tratamento cirúrgico convencional.

Por outro lado, conclusões gerais sobre a relevância clínica

de sua utilização são limitadas pela heterogeneidade

metodológica das pesquisas. Além disso, alguns estudos

falharam em demonstrar efeito adicional promovido pela

MDE. A combinação de MDE com RTG (membranas) não

proporcionou vantagem clínica adicional quando comparada

a MDE ou RTG. Ao mesmo tempo, os resultados clínicos

alcançados pela MDE podem ser mantidos em longo prazo

(Trombelli & Farina, 2008).

No tratamento cirúrgico dos defeitos infra-ósseos, a

MDE e RTG vêm apresentando resultados similares quanto

aos parâmetros clínicos e radiográficos, sendo ambas

superiores ao tratamento cirúrgico apenas. A MDE, contudo,

apresenta menos complicações pós-operatórias relacionadas

à morbidade ou exposição da membrana (Sculean et al.,

2007). O tratamento das retrações gengivais classe I ou II

com ETCS ou MDE em conjunto ao RPC estão relacionados

com maior probabilidade em se obter recobrimento radicular

completo. Enquanto o ETCS parece promover maior faixa de

tecido queratinizado, a MDE oferece menor morbidade, uma

vez que, não necessita de segunda área cirúrgica (Cairo et

al., 2008). Uma revisão sistemática mais recente relatou que

o ETCS está associado a resultados superiores a MDE em

conjunto ao RPC. No entanto, MDE + RPC parece promover

maior ganho de tecido queratinizado do que o RPC apenas

(Chambrone et al. 2010). Os dados disponíveis relativos

ao tratamento de lesões de bifurcação grau II são bastante

heterogêneos para determinar o efeito adjunto da MDE sobre

o debridamento cirúrgico apenas (Trombelli & Farina, 2008).

É interessante salientar que esta revisão não analisou

os resultados de estudos com associações da MDE e

materiais particulados (substitutos ósseos). Estas associações

podem ser benéficas, principalmente, no tratamento de

defeitos ósseos largos ou não-contidos, uma vez que,

evitam o colabamento dos retalhos além de somarem suas

características terapêuticas, como a osteocondução, as da

MDE.

CONCLUSÕES

Baseadas nas evidências apresentadas às seguintes

conclusões podem ser propostas:

• Estudos in vitro indicam que a MDE biomodifica e

estimula células do periodonto, contudo, os mecanismos de

ação ainda não foram totalmente compreendidos.

• Apesar de não existir previsibilidade quantitativa,

estudos em animais demonstram neoformação de cemento,

LP e osso alveolar.

• Análises histológicas de material humano indicam

regeneração em defeitos infra-ósseos e retrações gengivais.

A despeito de existir tendência semelhante, a falta de dados

não permite as mesmas conclusões para lesões de bifurcação.

• As informações não justificam a utilização da MDE para

promover cicatrização precoce ou no tratamento periodontal

não-cirúrgico.

• A MDE e RTG proporcionam resultados similares que

podem ser mantidos em longo prazo.

ABSTRACT

The ideal approach of periodontal treatment is to

regenerate periodontal structures - cementum, periodontal

ligament and alveolar bone. Despite favorable clinical outcomes

not necessarily reflected on periodontal regeneration,

several studies in vitro and in vivo with histological analysis

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indicate that enamel matrix derivative (EMD) can promote

neoformation of periodontal tissues through biomodification

and stimulation of periodontal cells. To obtain predictable

results is important to understand the mechanism of action of

this biomaterial. Furthermore, the indications must be based

on evidence presented by the literature. Currently, there is

still no consensus on the regenerative potential of EMD in all

indications that this in being applied.

Thus, this review sought to evaluate the results obtained

by EMD in different experimental models presented in the

literature and thus, to propose in which situations the EMD

is better indicated.

UNITERMS: dental enamel proteins, furcation defects,

gingival recession, alveolar bone loss.

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Endereço para correspondência:

Daniela Bazan Palioto

Av. do Café s/n, Departamento de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-

Facial e Periodontia – Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto

Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto

CEP: 14040-904 – São Paulo - Brasil

E-mail: dpalioto@forp.usp.br

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