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oxcarbazepinaFORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕESComprimidos revestidos de 300mg e comprimidos revestidos divisíveis de 600 mg.Embalagens com 10, 20, 30 ou 60 comprimidos.USO ADULTO - USO ORALCOMPOSIÇÃOCada comprimido revestido de 300 mg contém:oxcarbazepina .............................................................................................. 300 mgexcipientes q.s.p. ................................................................................... 1 comprimido(álcool polivinílico, celulose microcristalina, dióxido de titânio, dióxido de silício coloidal,estearato de magnésio, macrogol, óxido de ferro amarelo, povidona, talco).Cada comprimido revestido de 600 mg contém:oxcarbazepina .............................................................................................. 600 mgexcipientes q.s.p. ................................................................................... 1 comprimido(álcool polivinílico, celulose microcristalina, dióxido de titânio, dióxido de silício coloidal,estearato de magnésio, macrogol, óxido de ferro amarelo, povidona, talco).INFORMAÇÕES AO PACIENTE• Ação esperada do medicamento: oxcarbazepina é um medicamento com açãoantiepiléptica.• Cuidados de armazenamento: conservar o produto em temperatura ambiente(entre 15 e 30 0 C).• Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagemexterna do produto. Não utilize o medicamento se o prazo de validade estiver vencido.Pode ser prejudicial a sua saúde.• Gravidez e lactação: informe ao seu médico a ocorrência de gravidez durante otratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se estiver amamentando.Recomenda-se não amamentar enquanto estiver em tratamento com oxcarbazepina.• Cuidados de administração: os comprimidos de oxcarbazepina devem ser ingeridoscom auxílio de líquidos, excluindo-se bebidas alcoólicas. Siga a orientação do seu médico,respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.• Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimentodo seu médico. Assim como com outras drogas antiepilépticas, o tratamento comoxcarbazepina não deve ser interrompido repentinamente e só deverá ser suspensocom orientação médica.• Reações adversas: informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reaçãodesagradável. Durante o tratamento com oxcarbazepina, poderão ocorrer reaçõesdesagradáveis leves e passageiras, geralmente no início do tratamento, como fadiga,tontura, sonolência, dor de cabeça, náusea, vômito e diplopia."TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS."• Ingestão concomitante com outras substâncias: oxcarbazepina pode seradministrada com ou sem alimento. Deve ser evitada a ingestão de álcool durante otratamento.• Contra-indicações e Precauções: o médico deve ser informado se o pacientetiver doença de fígado, dos rins ou do coração.• Habilidade para dirigir e/ou operar máquinas: uma vez que oxcarbazepinaapresenta efeito sedativo, pode afetar a habilidade do paciente para dirigir veículos e/ouoperar máquinas.Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículo ou operar máquinas, pois suahabilidade e atenção podem ser prejudicadas.Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do inícioou durante o tratamento."NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSOPARA A SAÚDE."INFORMAÇÕES TÉCNICASFarmacodinâmicaClasse terapêutica: agente antiepiléptico.A atividade farmacológica de oxcarbazepina é primariamente manifestada através dometabólito MHD (monohidróxi derivado) da oxcarbazepina (veja Farmacocinética -biotransformação). Acredita-se que o mecanismo de ação da oxcarbazepina e MHDseja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes,resultando então na estabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição dadescarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos.Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e modulação de canais de cálciovoltagem-dependentes ativados pode também contribuir para os efeitosanticonvulsivantes das drogas. Não foram encontradas interações significantes comneurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores.A oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazesem animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e,em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a freqüência de crisesparciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesus com implantes de alumínio.Nenhuma tolerância foi observada (por ex.: atenuação de atividade anticonvulsivante)nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados diariamentepor 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com oxcarbazepina ou MHD.Estudos clínicosTêm-se dados de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvantee 8 em monoterapia que foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quaisincluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram paracrises com generalização secundária. Todos os estudos comparativos também incluírampacientes com crises tônico-clônicas generalizadas. Dois estudos bem controlados desubstituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de drogasantiepilépticas (DAEs) que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoínae valproato, confirmaram eficácia quando essas DAEs foram substituídas poroxcarbazepina. Dois estudos foram conduzidos em crianças, um em terapia adjuvanteversus placebo, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína. A eficáciafoi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2400 mg/dia em todos os parâmetros deeficácia primária, os quais incluíram mudança na média de freqüência de crise a partirdo basal e menor tempo para se obter critérios de efeito preestabelecidos, e a eficáciacomo monoterapia, foi demonstrada pela porcentagem de pacientes que preencheramos critérios de eficácia. Demonstrou-se que oxcarbazepina tem eficácia semelhante aoutras drogas antiepilépticas de primeira linha (por ex.: ácido valpróico, fenitoína ecarbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína,em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção depacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com oxcarbazepina.Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas,que foram tratados com oxcarbazepina, não apresentaram crises por mais de 12 mesesde tratamento durante estes estudos.Farmacocinética• AbsorçãoApós a administração oral deste medicamento, a oxcarbazepina é completamenteabsorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo(10-monohidróxi derivado, MHD).Após a administração de uma dose única de 600 mg de oxcarbazepina em voluntáriossadios do sexo masculino sob condições aceleradas, a média do valor de Cmax de MHDfoi 34 mcmol/L, o que corresponde ao tmax igual a 4,5 horas. Em um estudo de balançode massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma foi devido àoxcarbazepina inalterada, aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescentefoi atribuído aos metabólitos secundários menores, os quais foram rapidamenteeliminados.A alimentação não tem nenhum efeito na proporção e extensão da absorção daoxcarbazepina, portanto, este medicamento pode ser administrado com ou semalimentação.• DistribuiçãoOs picos de concentração plasmática são obtidos num período de 4 horas.O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros. Aproximadamente 40% deMHD liga-se à proteínas séricas, predominantemente à albumina. A ligação foiindependente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante.A oxcarbazepina e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida.• BiotransformaçãoA oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citosólicas no fígado emMHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico deste medicamento.MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido glicurônico.Quantidades menores (4% da dose) são oxidadas para o metabólito farmacologicamenteinativo (derivado 10,11-dihidróxi, DHD).• EliminaçãoA oxcarbazepina é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos,os quais são principalmente excretados pelos rins. Mais de 95% da dose aparece naurina, com menos de 1% como oxcarbazepina inalterada. A quantidade excretada nasfezes representa menos de 4% da dose administrada. Aproximadamente 80% da doseé excretada na urina também como glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHDinalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito DHD inativo é aproximadamente3% e a quantidade de conjugados da oxcarbazepina é 13% da dose. Aoxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma com valor aparente de meiavidaplasmática entre 1,3 e 2,3 horas. Por outro lado, a meia-vida plasmática médiaaparente do MHD é 9,3 ± 1,8 h.Proporcionalidade da doseQuando oxcarbazepina é administrada duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticasde steady-state (estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2-3 dias. Nosteady-state (estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstrauma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2400 mg/dia.Populações especiais de pacientes- CriançasApós a administração de dose única de 5 ou 15 mg/kg, o valor de AUC dose ajustadade MHD foi 30% mais baixo em crianças com idade de 2-5 anos do que em criançascom idade de 6-12 anos. Em geral, em crianças com função renal normal, o clearance(depuração) renal de MHD para um peso corpóreo normal é mais alto do que emadultos. Em crianças, foi observada uma redução de 10% a 50% da meia-vida deeliminação de MHD (5 a 9 horas) quando comparada com os adultos (10 horas).- SexoNão têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo em crianças,adultos ou idosos.- IdososApós a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) deoxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentraçõesplasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que emvoluntários jovens (18-32 anos de idade). As comparações dos clearances (depurações)de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude dasreduções relacionadas à idade no clearance (depuração) de creatinina. Não é necessárianenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas sãoindividualmente ajustadas.- Insuficiência hepáticaA farmacocinética e o metabolismo da oxcarbazepina e MHD foram avaliados emvoluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática após dose oral de 900 mg.Insuficiência hepática leve a moderada não afetou a farmacocinética da oxcarbazepinae MHD. A oxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepáticagrave.- Insuficiência renalHá uma correlação linear entre o clearance (depuração) de creatinina e o clearance(depuração) renal de MHD. Quando a oxcarbazepina é administrada como uma dose únicade 300 mg, em pacientes com disfunção renal (clearance de creatinina < 30 mL/min), ameia-vida de eliminação de MHD é prolongada por 60-90% (16 a 19 horas) com odobro do aumento na AUC correspondente (10 horas).Dados de segurança pré-clínicosDados de estudos pré-clínicos não demonstraram nenhum risco especial para humanos,baseados em estudos de toxicidade após doses repetidas, segurança, farmacologia egenotoxicidade com oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo,monohidróxi derivado (MHD).Evidências de nefrotoxicidade foram notadas em estudo de toxicidade após dosesrepetidas com ratos, mas não em estudos com cães ou camundongos. Não há relatosde alterações semelhantes em pacientes, a relevância clínica destas descobertas emratos permanece desconhecida. Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraramque MHD (e a oxcarbazepina em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidadetardia.Estudos em animais revelaram efeitos semelhantes aos aumentos na incidência demortalidade embrionária e retardo no crescimento pré-natal e/ou pós-natal para níveisde doses maternalmente tóxicas. Nestes estava um aumento nas malformações fetaisem ratos em um dos oito estudos de toxicidade embrionária, que foram conduzidostanto com oxcarbazepina como com o metabólito farmacologicamente ativo (MHD), ecom uma dose que também mostrou toxicidade materna (veja Gravidez e lactação).Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos ecamundongos) e tumores testiculares (ratos) em animais tratados. A ocorrência detumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas; umefeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientestratados com oxcarbazepina. Tumores testiculares podem ter sido induzidos porconcentrações elevadas de hormônio luteinizante. Devido à ausência de tal aumentoem humanos, estes tumores são considerados sem relevância clínica. Um pequenoaumento no número de tumores de células granulosas do trato genital feminino foinotado em um estudo em ratos. O significado clínico desses tumores observados navagina e colo de ratas é, até o presente, desconhecido. Foi proposto que esses sãoestrógeno-dependentes, específicos para ratos e irrelevantes para o uso clínico deoxcarbazepina. Estudos para investigar o mecanismo proposto estão sendo iniciados.INDICAÇÕESEste medicamento é indicado para o tratamento de crises parciais (as quais envolvemos subtipos simples, complexas e crises parciais evoluindo para crises com generalizaçãosecundária) e crises tônico-clônicas generalizadas, em adultos. Este medicamento éindicado como uma droga antiepiléptica de primeira linha para uso como monoterapiaou terapia adjuvante.A oxcarbazepina pode substituir outras drogas antiepilépticas quando o tratamentousado não for suficiente para o controle da crise (veja Farmacodinâmica).CONTRA-INDICAÇÕESHipersensibilidade conhecida à oxcarbazepina ou a qualquer outrocomponente presente nas formulações.PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIASPacientes que demonstraram reações de hipersensibilidade à carbamazepinadevem ser informados que aproximadamente 25-30% desses pacientespodem apresentar reações de hipersensibilidade com oxcarbazepina (vejaReações adversas).Reações de hipersensibilidade podem também ocorrer em pacientes comhistória de hipersensibilidade à carbamazepina. Em geral, se ocorrerem sinaise sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade (veja Reaçõesadversas), este medicamento deve ser imediatamente descontinuado.Tem sido observado níveis séricos de sódio abaixo de 125 mmol/L, usualmenteassintomático e que não requer ajuste da terapia, em até 2,7% dos pacientestratados com oxcarbazepina. A experiência de estudos clínicos mostra queníveis séricos de sódio retornaram ao normal quando a dose de oxcarbazepinafoi reduzida, descontinuada ou quando os pacientes foram tratadosconservadoramente (p. ex.: restrição hídrica). Os níveis séricos de sódio devemser medidos antes do início da terapia em pacientes com patologias renaispreexistentes associadas a baixos níveis séricos de sódio preexistentes ouem pacientes tratados com drogas depletoras de sódio (por ex.: diuréticos,drogas associadas à secreção inapropriada da secreção de ADH). Depoisdisso, os níveis séricos de sódio devem ser medidos após aproximadamente2 semanas e a seguir a intervalos mensais durante os primeiros 3 meses deterapia, ou conforme necessário. Estes fatores de risco devem serespecialmente aplicados aos pacientes idosos.Para pacientes em terapia com oxcarbazepina ao iniciar o uso de drogasdepletoras de sódio, o mesmo processo de acompanhamento dos níveis desódio deve ser seguido. Em geral, se sintomas clínicos sugestivos dehiponatremia ocorrerem durante o tratamento com oxcarbazepina (vejaReações adversas), a medição dos níveis de sódio deve ser considerada.Outros pacientes podem ter sódio sérico parcial ou inteiramente avaliadospor exames laboratoriais de rotina.Todos os pacientes com insuficiência cardíaca e falência cardíaca secundáriamostraram possuir pesos e medidas regulares para determinar a ocorrênciade retenção de líquidos. Em caso de retenção de líquidos ou piora da condiçãocardíaca, o nível sérico de sódio deve ser avaliado. Se for observadahiponatremia, a restrição de água é uma medida importante. Embora nãoexistam evidências comprovadas por ensaios clínicos sobre oxcarbazepinaassociada a distúrbios da condução cardíaca, pacientes com distúrbiospreexistentes da condução (por ex.: bloqueio atrioventricular, arritmia) devemser cuidadosamente acompanhados. Casos muito raros de hepatite foramrelatados, a maioria resolvidos favoravelmente. Quando há suspeitas de umevento hepático, a função hepática deve ser avaliada e a interrupção dotratamento com oxcarbazepina pode ser considerada. Mulheres em idadefértil devem ser advertidas de que o uso concomitante de oxcarbazepina econtraceptivos hormonais pode tornar os contraceptivos menos efetivos (vejaInterações medicamentosas). Recomenda-se o uso de métodoscontraceptivos adicionais, quando estiver sob tratamento com oxcarbazepina.Deve-se ter cuidado ao se fazer uso de álcool em combinação ao tratamentocom oxcarbazepina, pois pode ocasionar um efeito sedativo aditivo. Comocom todas as drogas antiepilépticas, oxcarbazepina deve ser descontinuadagradualmente para minimizar o potencial de aumento na freqüência das crises.Gravidez e lactaçãoDados sobre um limitado número de gestantes indicam que oxcarbazepinapode causar graves defeitos congênitos (por ex.: fenda palatina) quandoadministrada durante a gestação.205099


Se ocorrer gravidez durante o tratamento com oxcarbazepina ou se anecessidade de se iniciar o tratamento com oxcarbazepina surgir durante agravidez, o benefício potencial do fármaco deve ser cuidadosamente avaliadocontra seus riscos potenciais de malformações fetais. Esses sãoparticularmente importantes durante os três primeiros meses de gravidez.Doses efetivas mínimas devem ser oferecidas. Em mulheres em idade fértil,oxcarbazepina deve ser administrada como monoterapia, sempre quepossível. Pacientes devem ser aconselhadas a respeito da possibilidade deum aumento do risco de malformações e deve ser dada a oportunidade deavaliação pré-natal.Em estudos em animais, foram observadas mortalidade embrionáriaaumentada, retardo no crescimento e malformações em níveis de dosesmaternalmente tóxicas. Drogas antiepilépticas podem contribuir para adeficiência de ácido fólico, uma possível causa de contribuição àsanormalidades fetais. Suplementação de ácido fólico é recomendada antese durante a gravidez.Distúrbios hematológicos causados por agentes antiepilépticos têm sidorelatados. Por precaução, vitamina K1 pode ser administrada como umamedida preventiva durante as últimas semanas de gravidez e para os recémnascidos.A oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) atravessam aplacenta. Em um caso descrito, as concentrações plasmáticas de MHD dorecém-nascido e da mãe foram semelhantes. A oxcarbazepina e seumetabólito ativo são excretados no leite materno. A relação de concentraçãoleite materno/plasma foi de 0,5 para ambas as substâncias. Os efeitos daexposição do recém-nascido a oxcarbazepina por essa via não sãoconhecidos. Portanto, oxcarbazepina não deve ser administrada durante aamamentação.Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinasForam observadas tontura e sonolência com o uso de oxcarbazepina.Pacientes devem ser avisados de que suas habilidades físicas ou mentaisnecessárias para dirigir ou operar máquinas podem estar prejudicadas.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASInibição enzimáticaA oxcarbazepina foi avaliada em microssomos do fígado humano paradeterminar sua capacidade de inibição da maioria das enzimas citocromoP450 responsável pelo metabolismo de outras drogas. Os resultadosdemonstraram que a oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamenteativo (o monohidróxi derivado, MHD) inibe a CYP2C19. Portanto, surgiraminterações quando altas doses de oxcarbazepina foram administradas juntocom drogas que são metabolizadas pelo CYP2C19 (por ex.: fenobarbital,fenitoína). Em alguns pacientes tratados com oxcarbazepina e drogasmetabolizadas via CYP2C19, uma redução das drogas co-administradas podeser necessária. Em microssomos do fígado humano, oxcarbazepina e MHDtêm pequena ou nenhuma capacidade de inibir as funções das seguintesenzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 eCYPP4A11.Indução enzimáticaA oxcarbazepina e MHD induzem in vitro e in vivo, os citocromos CYP3A4 eCYP3A5 responsáveis pelo metabolismo de antagonistas de diidropiridinacálcica, contraceptivos orais e DAEs (por ex.: carbamazepina) resultandoem uma concentração plasmática reduzida destes fármacos (veja a seguir).In vitro, MHD é um fraco indutor da UDP-glucuronil transferase e, portanto,in vivo é improvável obter um efeito sobre drogas que são eliminadasprincipalmente por conjugação através das UDP-glucuronil transferases (porex.: ácido valpróico, lamotrigina).Em vista do fraco potencial de indução da oxcarbazepina e MHD, uma doseelevada de drogas concomitantemente usadas que são metabolizadas viaCYP3A4 ou via conjugação (UDPGT), pode ser necessária. No caso dedescontinuação do tratamento com oxcarbazepina, uma redução da dosedo medicamento concomitante pode ser necessária.Estudos de indução conduzidos com hepatócitos humanos confirmaram queoxcarbazepina e MHD são fracos indutores de isoenzimas das sub-famíliasCYP2B e 3A4. O potencial de indução da oxcarbazepina/MHD em outrasisoenzimas CYP não é conhecida.Drogas antiepilépticasO potencial de interações entre oxcarbazepina e outras drogas antiepilépticas(DAEs) foi avaliado em estudos clínicos. O efeito destas interações na AUCse Cmin estão resumidos na tabela abaixo:Resumo das interações de drogas antiepilépticas com oxcarbazepinaDAEco-administradasInfluência daoxcarbazepina naconcentração da DAEInfluência da DAE naconcentração do MHDcarbamazepina decréscimo de 0-22% decréscimo de 40%clobazam não estudada nenhuma influênciafelbamato não estudada nenhuma influênciafenobarbital aumento de 14-15% decréscimo de 30-31%fenitoína aumento de 0-40% decréscimo de 29-35%ácido valpróico nenhuma influência decréscimo de 0-18%In vivo, os níveis plasmáticos de fenitoína aumentaram para até 40% quandoa oxcarbazepina foi administrada em doses acima de 1200 mg/dia.Entretanto, a administração de doses de oxcarbazepina maiores do que1200 mg/dia durante terapia adjuvante pode requerer uma diminuição nadose de fenitoína. Entretanto, o aumento no nível de fenobarbital é pequeno(15%) quando administrado com oxcarbazepina.Indutores fortes de enzimas citocromo P450 (por ex.: carbamazepina,fenitoína e fenobarbital) têm mostrado diminuir o nível plasmático de MHD(29-40%). Não foi observada auto-indução com oxcarbazepina.Contraceptivos hormonaisA oxcarbazepina demonstrou ter uma influência nos dois componentes deum contraceptivo oral, etinilestradiol (EE) e levonorgestrel (LNG). As médiasdos valores de AUC de EE e LNG diminuíram para 48-52% e 32-52%,respectivamente. Não foram conduzidos estudos com outros contraceptivosorais ou implantes. Entretanto, o uso concomitante de oxcarbazepina comcontraceptivos hormonais pode tornar esses contraceptivos ineficazes (vejaPrecauções e Advertências).Antagonistas de CálcioApós uma co-administração repetida de oxcarbazepina, os valores defelodipino foram reduzidos em 28%. Entretanto, os níveis plasmáticospermaneceram na extensão da terapia recomendada. Por outro lado,verapamil produziu um decréscimo de 20% dos níveis plasmáticos de MHD.Este decréscimo nos níveis plasmáticos de MHD não é consideradoclinicamente relevante.Outras interações medicamentosasA cimetidina, eritromicina e dextropropoxifeno não tiveram efeito sobre afarmacocinética de MHD, enquanto viloxazina produziu mudanças mínimasno nível plasmático de MHD (cerca de 10% mais alto após co-administraçõesrepetidas). Resultados com varfarina não mostraram evidência de interaçõescom dose única nem com doses repetidas de oxcarbazepina. Teoricamente(com relação à estrutura de antidepressivos tricíclicos) não é recomendadoo uso de oxcarbazepina em combinação com inibidores da monoaminoxidase(IMAOs). Pacientes em terapia com antidepressivo tricíclico foram incluídosem estudos clínicos e nenhuma interação relevante tem sido observada. Acombinação de lítio e oxcarbazepina pode causar aumento daneurotoxicidade.REAÇÕES ADVERSASEm estudos clínicos, as reações adversas observadas foram geralmente levesa moderadas em gravidade, de natureza transitória e ocorreramprincipalmente no início do tratamento.A análise de perfil de reações adversas nos sistemas do organismo é baseadanas reações adversas provenientes de estudos clínicos que avaliaram aoxcarbazepina. Adicionalmente, relatórios clinicamente significantes naexperiência adversa de programas de pacientes e experiência póscomercializaçãoforam levados em consideração.Freqüência estimada:Muito comum: ≥ 10%Comum: ≥ 1% - < 10%Ocasional: ≥ 0,1% - < 1%Rara: ≥ 0,01% - < 0,1%Muito rara: < 0,01%.Organismo como um todoMuito comum: fadiga.Comum: astenia.Muito raras: angioedema e distúrbios de hipersensibilidade em múltiplosórgãos (caracterizados como rash (erupção), febre, linfadenopatia, testesde função hepática anormal, eosinofilia e artralgia).Sistema nervoso centralMuito comuns: tontura, dor de cabeça e sonolência.Comuns: agitação, amnésia, apatia, ataxia, concentração prejudicada,confusão, depressão, instabilidade emocional (por ex.: nervosismo), nistagmoe tremor.Sistema cardiovascularMuito rara: arritmia (por ex.: bloqueio atrioventricular).Sistema digestivoMuito comuns: náusea e vômito.Comuns: constipação, diarréia e dor abdominal.Reações hematológicasOcasional: leucopenia.Muito rara: trombocitopenia.FígadoOcasionais: enzimas hepáticas elevadas, como transaminases e/ou fosfatasealcalina.Muito rara: hepatite.Distúrbios nutricionais e metabólicosComum: hiponatremia.Muito raras: hiponatremia associada a sinais e sintomas tais comoconvulsões, confusão, percepção prejudicada, encefalopatia (veja tambémSistema nervoso central para outros eventos adversos), distúrbio de visão(por ex.: visão borrada), vômito e náusea.Pele e anexosComuns: acne, alopecia e rash (erupção).Ocasional: urticária.Muito raras: síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistêmico.Órgãos dos sentidosMuito comum: diplopia.Comuns: vertigem, distúrbios de visão (por ex.: visão borrada).POSOLOGIA E MODO DE USARA oxcarbazepina é indicada para uso em monoterapia ou em combinação com outrosfármacos antiepilépticos. Em monoterapia e em terapia adjuvante, o tratamento comoxcarbazepina deverá ser iniciado com a dose clinicamente efetiva administrada em duasdoses divididas (veja Farmacodinâmica). A dose pode ser aumentada dependendo daresposta clínica do paciente. Quando outras drogas antiepilépticas são substituídas poroxcarbazepina, a dose das drogas antiepilépticas concomitantes devem ser reduzidasgradualmente com o início do tratamento com oxcarbazepina. Na terapia adjuvante, comoo total de droga antiepiléptica é aumentado, a dose de drogas concomitantes pode serreduzida e/ou a dose de oxcarbazepina pode ser aumentada mais lentamente.Modo de administraçãoA oxcarbazepina pode ser administrada com ou sem alimentação.Os comprimidos devem ser tomados com líquido.As seguintes recomendações de dose são aplicáveis a todos os pacientes, na ausênciade função renal comprometida (veja Farmacocinética). Não é necessária a monitoraçãodo nível plasmático da droga.AdultosMonoterapia: a dose inicial deve ser de 600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia) divididos em duasdoses. O efeito terapêutico satisfatório é observado com 600 a 2400 mg/dia. Se clinicamenteindicada, a dose pode ser elevada através de aumentos de 600 mg/dia aproximadamenteem intervalos semanais da dose inicial para atingir a resposta clínica desejada. Nohospital, sob controle médico, têm sido atingidos aumentos de até 2400 mg/dia durante48 horas.Terapia adjuvante: a dose inicial deve ser de 600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia) divididos emduas doses. Se clinicamente indicada, a dose pode ser elevada através de aumentos de600 mg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial para atingir aresposta clínica desejada. Respostas terapêuticas foram observadas em dosagem entre600 mg/dia e 2400 mg/dia. Doses diárias de 600 a 2400 mg/dia mostraram ser efetivasem estudos controlados de terapia adjuvante, entretanto a maioria dos pacientes nãotolerou a dose de 2400 mg/dia sem a redução das outras drogas antiepilépticasconcomitantes, a maioria por causa de eventos adversos relacionados ao SistemaNervoso Central. Doses diárias acima de 2400 mg/dia não foram sistematicamenteestudadas em ensaios clínicos. Há experiência limitada com doses até 4200 mg/dia.Pacientes com insuficiência hepáticaNão é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve amoderada. A oxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepáticagrave (veja Farmacocinética).Pacientes com insuficiência renalEm pacientes com função renal comprometida (clearance de creatinina menor que30 mL/min) a terapia com oxcarbazepina deve ser iniciada com a metade da doseusual de início, ou seja, 300 mg/dia e aumentada lentamente para atingir a respostaclínica necessária (veja Farmacodinâmica). Aumento da dose em pacientes cominsuficiência renal requer observação mais cuidadosa.SUPERDOSETêm sido relatados casos isolados de superdose. A dose máxima ingerida foiaproximadamente 24000 mg. Todos os pacientes foram restabelecidos com tratamentosintomático. Os sintomas de superdose incluíram sonolência, tontura, náusea, vômito,hipercinesia, hiponatremia, ataxia e nistagmo. Não há antídoto específico. Deve seradministrado tratamento sintomático e de suporte, caso seja apropriado. Deve serconsiderada a remoção da droga por lavagem gástrica e/ou inativação pela administraçãode carvão ativado.PACIENTES IDOSOSApós a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) deoxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade), as concentraçõesplasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que emvoluntários jovens (18 - 32 anos de idade). As comparações dos clearances (depurações)de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude dasreduções relacionadas à idade no clearance (depuração) de creatinina. Não é necessárianenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas sãoindividualmente ajustadas.VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA“SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA”Data de fabricação, prazo de validade e nº do lote: Vide cartucho.Farm. Resp.: Dra. Miriam Onoda Fujisawa - CRF-SP nº 10.640MS - 1.0181.0511Medley S.A. Indústria FarmacêuticaRua Macedo Costa, 55 - Campinas - SPCNPJ 50.929.710/0001-79 - Indústria Brasileira205099

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