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Polimorfismos do sistema renina-angiotensina-aldosteronaaldosterona em indivíduoshipertensos resistentes ao tratamento edesfechos cardiovasculares adversos:Estudo GENHART-RIORIOPaulo R. Benchimol Barbosa, Priscilla Campos, Ivan Cordovil, JoséBarbosa FilhoUniversidade Gama FilhoDepartamento de Hipertensão Arterial, INC-MS/RJSessão Ordinária de 13 de Outubro de 2011 – 18hAcademia Nacional de Medicina


Hipertensão Arterial no Brasil2008Óbitos, todas as causas: 1.029.530Doenças Cardiovasculares :Hipertensão:302.682 (29.4% do total)37.063 (3.6% do total)Doença Cérebro Vascular:80% (c/HA) HA: 77.420Hipertensão Arterial: Total = 150.72296.775 (9.4% do total)Doença Cardíaca Isquêmica: 90.597 (8.8% do total)40% (c/HA) HA: 36.239Secretaria de Vigilância em Saúde – Saúde Brasil 2008GENHART-RIO


Polimorfismos do SRAA Designam alterações na sequência de nucleotídeos do DNAem um(+)Gen(eses),determinandoexpressõesfenotípicasvariadas. Em particular, polimorfismos simples (SNP) resultamda substituição de um nucleotídeo na sequência de DNA,determinando alteração na sequência do polipeptídio traduzidoSistemarenina-angiotensina-aldosteronaaldosterona(SRAA)influencia o comportamento da pressão arterial nas 24h (Na + ) epode associar-sese tanto ao risco de hipertensão arterial quantoa desfechos cardiovasculares adversos. (Jeunemaitre, Cell, 1992;van der Kleij, Kidney Int, 1997; Staessen, J Hypert, 1997; Zafarmand, J Hypert,2008) GENHART-RIO


Hipertensão Arterial Resistenteao Tratamento (HART)É aquela em que os níveis tensionaispermanecem elevados a despeito douso regular de pelos menos trêsmedicamentos em doses adequadas,sendo um deles diurético Modelo para desenvolvimento delesão de órgãos alvo(JNC 7, Hypertension, 2003; VI Diretriz Brasileira de HA, 2010)GENHART-RIO


ObjetivosInvestigar em sujeitos com HART:1. Relação com desfechos cardiovascularesadversos (definidos como AVE e/ou IAMfatais e não-fatais).2. Associação entre polimorfismos do SRAAe desfechos cardiovasculares.GENHART-RIO


MétodosDepartamento de HAS – INC• 212 sujeitosencaminhados peloatendimentoprimário, semcontroleadequadodosníveistensionais, entre 2001 e 2006, correspondendo a0,5% de todos os atendimentos (18casos novos porano).• Idade : 57±10anos, 66% mulheres.• Tempo de HAS declarado: 16,5±8,1 anoso Tempo de HAS Tempo desde o primeiro diagnósticode HAS declarado ou conhecido. Esquema terapêutico: Três ou mais medicações anti-hipertensivas, sendo um diurético. A critério do médico assistente. Intenção de tratar:hidroclorotiazida, enalapril, atenolol.GENHART-RIO


MétodosDelineamento:EstudoLongitudinal – sujeitosavaliados prospectivamente desde admissão. Foirealizada avaliação retrospectiva de eventos.Desfechos:• Primáriorimário: ocorrência de AVE fatal e não fatal;• Composto: ocorrência de AVE e/ou IAM fatais efatais.não os defechos foram avaliados por busca ativa, por contatocom pacientes e familiares, e revisão de prontuário médico. Polimorfismos: Angiotensinogênio (M235T), receptor 1 daagiontensina II (A1166C), renina (G10511051A) A), aldosterona sintetase(C344T), ECA (I/D), receptor mineralocorticoide (G3514C).Equilíbrio de Hardy-Weinbergfoi avaliado na amostra pelo teste doQui-quadradocom 1 G.L.GENHART-RIO


MétodosAs variáveis numéricas foram analisadas pelo teste t deStudent não-emparelhadoe as categóricas, pelo teste Qui-quadrado (tendência) e estimação do risco relativo (RR).A análise prognóstica foi realizada empregando o modelode risco proporcional de Cox, considerando as variáveis:tempo de HA conhecida, presença de HART e polimorfismodo SRAA.Análise genética – 88 sujeitos tiveram os polimorfismosSRAA avaliados no Laboratório de Genética FIOCRUZDesenvolvimento de sistema de classificação poligênico: baseados nosriscoassociado aosalelos(zero [baixorisco,homozigose],1[heterozigose] e 2 [alto risco, homozigose]),e somados.Validação dos resultados por técnica bootstrap.O erro alfa


Fluxograma do EstudoCritério de Inclusão, Avaliação inicial, seguimento, desfechosEncaminhados pelo atendimento primário(postos de saúde ou referência):HAS de difícil controleVariables RSAH p-RSAH pN 57 31Age 53±10 57±9 0.06Gender (F/M) 38/19 20/11 0.92BMI (kg/m²) 30±4 32±5 0.03Avaliação diagnósticaBioquímica, EAS, ECG 12 derivações,Ecocardiograma, Raio X, PA consult.Início de tratamentoanti-hipertensivo monitorado(setor de Farmácia - INC)(3+ med: 1IECA, 1BB, 1 diuretico)Critério de exclusão:-Causas secundáriasHBT (years)* 24.4±6.1 25.1±6.4 0.58Framinghamrisk**14±1 11±7 0.21LV mass (g) 329±102 325±110 0.86Identificação de indivíduos elegíveisReavaliação em quatro semenasMAPA 24h,Genotipagem SRAA (N=88)Creatinine Cl.(ml/min)***Serum potassium(mEq/ml)95±37 101±34 0.454.2±0.6 4.3±0.4 0.61Grupos Alvo (Classificação)HA resistente verdadeira(HART, N=57)SeguimentoHA pseudo-resistente(p-HART, N=31)•Ambulatorial: consultas a cada três a seis meses•Revisão de prontuário, busca ativa de pacientes e familiares24hSBP(mmHg)****24hDBP(mmHg)****SBP nocturnal fall(%)Keith-WagenerClass II/III155±20 117±9


ResultadosTempo médio de HAS: 24,6 anosDesfecho Primário: 28 AVEs(8,5‰ano - ¹)Desfecho Composto: 40 (16‰ano - ¹)(IAM: 15 [5,5‰ano - ¹])• Tempo médio até desfecho primário: 20,4 anos.• Tempo médio até desfecho composto: 20,8 anos.• Tempo médio até IAM: 20,1 anosForam registrados 11 óbitos: 10 com HART e 1pseudo-HART(Tempo médio de HAS: 23,8 anos.[3,8‰·ano- ¹]).¹]). GENHART-RIO


Desfechos AdversosDesfecho PrimárioHART x p-HARTDesfecho CompostoPercentagem de eventos80706050403020100NãoSimPercentagem de eventos706050403020100NãoSimO desfecho primário foi observado em39% HART e 23% p-HART (RR da HART:1,7 IC95% [0,8-3,6]; p=0,19)O desfecho composto foi observado em57% HART e 29% pseudo-HART(RR daHART: 2,0 IC9595% [1,1-3,6]; p=0,0101).GENHART-RIO


Distribuições dos Polimorfismos80%do SRAATeste do Equilíbrio de Hardy-Weinberg – p-HARTAGT REN ECA AGTR1 AS MRG19% 31% 18% 83% 28% 18%49% 49% 49% 16% 50% 49%32% 19% 33% 1% 22% 33%χ² 1 =0,02; p=0,88 χ² 1 =1,3; p=0,25 χ² 1 =0,12; p=0,73 χ² 1 =0,53; p=0,47 χ² 1 =0,06; p=0,80 χ² 1 =2,06; p=0,1190% AAPercentual de sujeitos70%60%50%40%30%20%TTMTMMGAAAGGIIIDDDACCCCCTCTTGGGCCC10%0%AGT REN ECA AGTR1 AS MRGGENHART-RIO


Distribuições dos Polimorfismosdo SRAAComparação com Distribuição HART (Teste χ² 1 )AGT REN ECA AGTR1 AS MRGp=0,16 p=0,10 p=0,89 p=0,99 p=0,23 p=0,49Percentual de sujeitos70%60%50%40%30%20%10%TTMTMMGGAAGAIIIDDDAAACCCCCTCTTCCGCGG0%AGT REN ECA AGTR1 AS MRGGENHART-RIO


Desfechos AdversosPolimorfismo renina (G1051A)Desfecho PrimárioDesfecho CompostoRR(GG x AA)= 1,6; IC95%[0,5-4,9]; p=0,68Polimorfismos da renina associaram-sese a umamaior incidênciade desfechoscompostos(GG=71,4%; GA=45,4% e AA=2727,3%; RR[GGxAA] = 2,3 IC9595% [1,0-5,4]; p=0,0202).GENHART-RIO


Resultados(Desfecho composto)HR(HART x p-HART)2,08; IC 95%[0,9-4,9]; p=0,08HR(GG x AA)1,9; IC95%[1,0-3,7]; p=0,04Teste da hipótese de risco proporcional:Correlação entre resíduos Schoenfeld e tempo (km):ρ=-0.08;χ²=0,12; ; p=0,73*Tempo de seguimento após admissãoGENHART-RIO


Sistema de ClassificaçãoPoligênicoPontuaçãoagtTT 2MT 1MM 0renGG 2GA 1AA 0HistogramaAnálise da Curva ROC3Polygenic Score > 3sensibilidade:90%especificidade: 40%AUC: 0.66; p=0.006agtra1CC 0AC 1AA 2aldsTT 2TC 1CC 00% 0% 14% 23% 60% 50% 54% 60% 100%Distribuição de desfechos (compostos)p tendência:0.006Soma das pontuações Classificação de 0 a 8Agt: TT mais frequente em HAS (yeeyee-HowSay, BMC, 2005)Ren: G maior atividade de renina plamática (Hamisu, Hypertension, 2003)Agtra1: AA mais frequente em HAS (Freitas, BJMBR, 2007)Alds: TT maior pressão diastólica (J Hypertension, 2002)GENHART-RIO


Curvas Kaplan-MeiersDesfecho composto - (Modelo Cox)HR:2,3; 95%CI[1,1-4,9]; p=0,03HR:3,4; 95%CI[1,2-9,5]; p=0,02variável Beta HR P IC 95%HART -0,8 2,3 0,027 1,1 - 4,9Escore 1,2 3,4 0,020 1,2 - 9,5Escoremantivesignificância nomodelodeCox,napresençadasvariáveis“confundidoras” etnia, risco de Framingham e IMC.Modelo Cox: Escore HR=2,9 [p=0,0404]; HART HR=2,2 [p=0,0404]; p=NS para as demais.Em 1.000repetições bootstrap, a razão de risco HR para HART e classificaçãopoligênica foram, respectivamente, 2,2±0,2 e 3,2±0,2 (ambos p


ResumoInvestigação a longo prazo de um modelo de HART sobmaior risco de desenvolvimento de AVE+IAM fatais enão-fataise análise de polimorfismos do SRAAHART e polimorfismo da renina são preditores deAVE+IAM fatais e não-fatais.Desenvolvimentodeum sistemapoligênico baseado no SRAAdeclassificaçãoIdentificou independentemente indivíduos em maiorriscode desenvolvimentodedesfechoscardiovasculares adversos.GENHART-RIO


ConclusãoA presença de hipertensão arterial resistente ao Tratamentodetermina risco cardiovascular aumentado para o desfechocomposto de AVE e/ou IAM fatais ou não fatais.Polimorfismos do SRAA associam-sese a desfechos adversosnesta população:• O genótipo GG da renina confere um risco adicional de90% para o desenvolvimento do desfecho composto,AVE e/ouIAMfataisou nãofatais,em relaçãoaogenótipo AA.• Sistema de classificação poligênico baseado no SRAAidentifica independentementehipertensossobmaiorriscopara desenvolvereventoscardiovascularesadversosGENHART-RIO


Agradecimentos e Créditos Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq) - 136783/2010-4 Direção do INC Universidade Gama FilhoServiço Social INC – Sra. Ana Beatriz LimaServiço de Nutrição INC – Sr. Marcelo BarrosServiço de Ecocardiografia INC – Dr. Cesar NascimentoServiço de Ecocardiografia INC – Fábio VidalServiço de Enfermagem INC – Enf. Sueli CamposLaboratório de Genética FIOCRUZ – Dra. Silvia FreitasServiço de Farmácia INCMédicos do Departamento de HA INCGENHART-RIO


Paz e bem!!!ecgar@yahoo.comGENHART-RIO


Limitações• Estudo unicêntrico, com número limitado desujeitos• O esquema terapêutico padronizado, definidopelo médico assistente• Infarto do miocárdio – não houve confirmaçãopor coronariografica da artéria lesada em todosos pacientes• AVE – não houve confirmação por TC crânio emtodos os casos• Não foi avaliada a atividade de renina plasmática


Publicações prévias• Freitas SR, Cabello PH, Moura-Neto RS, Dolinsky LC, Lima AB,Barros M, Bittencourt I, Cordovil IL. Analysis of renin-angiotensinaldosteronesystem gene polymorphisms in resistanthypertension. Braz J Med Biol Res. 2007;40:309-316.• Carvalho PC, Freitas SS, Lima AB, Barros M, Bittencourt I,Degrave W, Cordovil I, Fonseca R, Carvalho MG, Moura Neto RS,Cabello PH. Personalized diagnosis by cached solutions withhypertension as a study model. Genet Mol Res. 2006;5:856-867.• Benchimol-Barbosa PR, Silva PC, Barbosa-Filho J, Cordovil I.Renin-angiotensin-aldosterone system polymorphisms in resistanthypertension and adverse cardiovascular events: GENHART-RIOStudy Eur Heart J. 2010;31(Suppl 1):243


P


p=NSp=NSp=0,045


p=0,90p=0,003p=0,01


Introdução (1/3)


SumárioEm 25 slides apresentaremos: Introdução: 5 Objetivos: 1 Métodos: 4 Resultados:7 Resumo:1 Conclusão:1

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