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Viveiros aquáticos: a

Viveiros aquáticos: a diversidade transgénica. Peixe-zebra: a transparência de um modelo. que estes módulos interajam com ele, controlando a transcrição dos genes. Mas, à frente do promotor, e de forma que consigamos acompanhar visualmente a expressão do gene, usamos um gene que codifica uma proteína fluorescente. Introduzimos esta construção de ADN no genoma do peixe-zebra e geramos um peixe-zebra transgénico”. Se o módulo em causa está ativo, o resultado será o aparecimento de células com a proteína fluorescente. Existe, por exemplo, a possibilidade de observar uma sequência que esteja ativa no pâncreas e, caso seja gerada uma mutação que afete a atividade desse módulo, a fluorescência deixa de se observar. Pode-se, pois, monitorizar quais as mutações geradas em zonas não codificantes que têm impacto na expressão dos genes e onde se verificam. Mas, realça José Bessa, “precisamos de um animal que seja transparente”. PEIXE-ZEBRA COMO MODELO O peixe-zebra é um relativo recém-chegado ao i3S, e é um “modelo” importado de Sevilha, do Centro Andaluz da Biologia do Desenvolvimento, onde José Bessa realizou estudos de pós-doutoramento. Para além da sua transparência, é um vertebrado com que é relativamente fácil de lidar, reproduzindo-se rapidamente e em grande quantidade. Por outro lado, nota o investigador, “o pâncreas do peixe-zebra é muito parecido com o pâncreas humano em termos de funcionamento e estrutura anatómica. Encontramos nele o mesmo tipo de células – produtoras de insulina, de glucagon ou de somatostatina – do pâncreas endócrino humano. Pretende então o grupo de Desenvolvimento e Regeneração de Vertebrados encontrar no peixe-zebra os “pontos quentes do genoma” e trasladar essa informação para o genoma humano, uma tarefa que não é particularmente fácil porque só 10 a 20% das sequências não codificantes com atividade na regulação dos genes estão “conservadas”, ou seja, mantêm-se similares nas duas espécies. José Bessa elucida: “Analisando as sequências genéticas do peixe-zebra, podemos alinhá- A investigação genética do grupo de José Bessa é realizada no i3S. -las com o genoma humano e descobrir onde é que as sequências correspondentes se encontram. Isto só é possível caso as sequências estejam conservadas. Caso contrário, temos outras estratégias: através da identidade bioquímica dessas sequências, ou seja, pelas suas marcas epigenéticas e pela combinação de proteínas a que elas se associam podemos estabelecer uma ligação que não depende diretamente da sequência em si: se essas marcas e combinações forem muito semelhantes em sequências não conservadas no genoma humano e no peixe-zebra, temos a indicação de uma possível ligação funcional entre essas zonas, ou módulos”. Resta aos investigadores gerar mutações nos módulos identificados, provocando o aparecimento de uma patologia ou de outra alteração detetável que possa confirmar a sua função. COMPLEXIDADE MODULAR “Uma coisa de que temos a certeza é que não existe – ou será muito pouco frequente – um gene responsável por uma atividade biológica específica numa única célula. O que acontece é que temos genes que são usados e reusados dependendo do contexto celular. Os mesmos genes são expressos em muitos tecidos, mas de forma diferente, e essa expressão específica será controlada por estes módulos. Embora não o possa afirmar de forma absoluta” – avança prudentemente José Bessa –, “sabemos que a expressão total de um gene é controlada por vários módulos e cada um desses módulos regula essa expressão maioritariamente em tecidos diferentes”. Se a atividade de transcrição passasse exclusivamente pelo promotor da expressão dos genes codificantes, isso significava que este teria de possuir um nível de complexidade que lhe permitisse compreender códigos diferentes de fatores específicos das células, conforme a transcrição fosse realizada, por exemplo, nas células do olho, do cérebro ou do pâncreas. A possibilidade de serem os módulos diversos que conferem especificidade aos tecidos ganha, por isso, relevância. ciência&tecnologia Texto Paulo Gusmão Guedes / Júlio Borlido Santos Fotos Egídio Santos 20 Campus UP 0.indd 20 06/01/17 16:02

i3S: investigação genómica. Esclarecer o mecanismo pelo qual isto se realiza é particularmente complexo, até porque, no quadro do genoma, a relação poderá não ser bidimensional: “Os módulos podem regular o gene que está mais perto, é verdade, mas provavelmente existem módulos que regulam genes que estão bastante mais afastados. Há evidências que sugerem que múltiplos genes podem ser regulados através de um módulo. Esta regulação à distância não é improvável porque, apesar da nossa perceção do ADN como estático e linear, ele tem uma estrutura tridimensional: dentro da célula, está dobrado, tem uma arquitetura. Existe uma topologia do genoma, com pontos de interação – zonas onde o ADN tem uma maior propensão para interagir do que o ADN situado noutros locais, sendo esta interação mediada por proteínas”. As patologias de base genética serão fundamentais para o conhecimento dos mecanismos de regulação, como sucede no caso dos supressores tumorais. Os genes associados a esta função de proteção celular são expressos numa grande parte das células do nosso corpo. “Se esta expressão for modulada em tecidos diferentes por módulos diferentes – e essa é uma das coisas que estamos a tentar compreender – existirão variações no genoma não codificante associadas à perda da expressão deste gene em tecidos específicos. E, claro, a perda de alguns desses supressores tumorais terá como consequência uma maior incidência de cancro nessas células”. Poderão, ainda, existir reguladores que só se tornam ativos em determinadas circunstâncias: “Por exemplo, as mutações no gene p53 estão associadas ao desenvolvimento de muitos tumores. Este gene é importante para a destruição de células quando estas entram em stress. Quando existem mutações neste gene, as células disfuncionais podem tornar-se viáveis e dar origem a um tumor: o gene p53 tem como função ‘limpar’ estas células. Mas existirão módulos que respondem ao stress celular, sendo eles os responsáveis pela ativação da transcrição desse gene? E existirão módulos com uma ação mais predominante em determinados tecidos do que em outros, podendo assim predispor para a falta de resposta desse gene nestes últimos tecidos?”. A INVESTIGAÇÃO DO GRUPO SITUA-SE A UM NÍVEL FUNDAMENTAL, AINDA AFASTADA DA SUA PREVISÍVEL APLICAÇÃO EM SAÚDE, MAS O CONSELHO EUROPEU DE INVESTIGAÇÃO PERCEBEU A IMPORTÂNCIA DO ESCLARECIMENTO DAS QUESTÕES LIGADAS À REGULAÇÃO GÉNICA... APLICAÇÕES DA INVESTIGAÇÃO A investigação do grupo situa-se a um nível fundamental, ainda afastada da sua previsível aplicação em saúde, mas o Conselho Europeu de Investigação percebeu a importância do esclarecimento das questões ligadas à regulação génica, neste caso especificamente dirigida para o estudo do pâncreas, financiando com um milhão e meio de euros um trabalho de cinco anos que tentará, através de mutações no genoma não codificante do peixe-zebra, provocar o aparecimento de condições semelhantes à da diabetes tipo 2. Mas outras aplicações poderão ser, no futuro, resultado do trabalho do grupo. Com uma ação contrária aos supressores tumorais, alguns genes – apelidados de oncogenes – estão diretamente relacionados com o surgimento de cancro, seja pela ocorrência de mutações, seja pelo facto de serem “sobre expressos”, o que significa que proteínas que estes genes codificam são produzidas em maior quantidade. “Se nós conseguirmos encontrar os módulos de regulação desses oncogenes, isolá-los e formar um peixe-zebra que nos permita monitorizar a atividade destes módulos, podemos tentar utilizar fármacos para diminuir a sua atividade, deste modo diminuindo a transcrição do gene num tecido específico”. Sendo certo que, no i3S, se estão a desenvolver meios que permitirão a triagem automatizada de um elevado número de drogas, tornando possível testar o efeito de fármacos na atividade de regulação da transcrição através de módulos, e assim abrindo o caminho à intervenção terapêutica, José Bessa sumaria primordialmente uma não pequena ambição: “Queremos construir um atlas de modificadores, ou seja, de ‘pontos quentes’ no genoma humano cujas mutações possam estar associadas a determinadas patologias – em particular à diabetes e ao cancro pancreático – e que possam contribuir para a avaliação do seu risco ao longo da vida de cada indivíduo”. 21 campus 000 Campus UP 0.indd 21 06/01/17 16:02

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