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Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

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de Citocinas<br />

Alguns pacientes com doença clinicamente idêntica à SCID ligada ao X- exibem uma<br />

herança autossômica recessiva. Estes pacientes apresentam mutações na cadeia α<br />

do receptor de IL-7 ou na quinase JAK3, que se associa à cadeia γc e é necessário<br />

para a sinalização por este receptor (Cap. 7). Os pacientes com mutações no gene<br />

que codifica a cadeia IL-7Rα exibem um defeito no desenvolvimento das células T,<br />

mas apresentam desenvolvimento normal das células NK, porque a sinalização via IL-<br />

15 não é afetada, e apresentam números normais de células B.<br />

Imunodeficiência Combinada Grave Causada por Defeitos<br />

na Recombinação V(D)J e Sinalização do Pré-TCR<br />

A ausência de recombinação V(D)J desencadeia uma falha na expressão do<br />

receptor de célula pré-T (TCR) e do receptor de célula pré-B (BCR), e um<br />

bloqueio no desenvolvimento das células T e B. Mutações nos genes RAG1 ou<br />

RAG2, cujos produtos proteicos são mediadores da etapa de clivagem durante a<br />

recombinação V(D)J, ou no gene ARTEMIS, que codifica uma endonuclease que<br />

elimina alças em formato de grampo de códigos terminais durante a recombinação<br />

V(D)J, resultam em defeitos na recombinação V(D)J. Estas doenças são raras, mas<br />

são responsáveis por uma grande porcentagem de formas autossômicas recessivas<br />

de SCID. As funções destes genes são discutidas no Capítulo 8. Em crianças com<br />

estas mutações, os linfócitos B e T estão ausentes e a imunidade gravemente<br />

comprometida. As mutações em genes que codificam proteínas envolvidas no reparo<br />

da quebra da cadeia dupla/junção terminal não homóloga do DNA também<br />

desencadeiam SCID causa de em função de defeitos na recombinação V(D)J.<br />

Mutações homozigotas no gene que codifica a subunidade catalítica da proteína<br />

quinase dependente de DNA (DNA-PK) e a DNA LIGASE 4 levam à SCID. Defeitos<br />

genéticos neste processo de junção final também resultam no aumento da<br />

sensibilidade celular à radiação e podem resultar em outras manifestações, como<br />

microcefalia, dismorfias faciais e o desenvolvimento dos dentes defeituosos.<br />

Mutações hipomórficas (que reduzem apenas parcialmente a função) nos genes<br />

RAG, ARTEMIS, ou no gene IL7RA são a causa de uma doença chamada síndrome<br />

de Omenn, caracterizada pela redução na geração de células T e B,<br />

imunodeficiência e manifestações autoimunes e alérgicas. A síndrome de Omenn é<br />

fenotipicamente diferente das doenças descritas anteriormente porque a<br />

imunodeficiência existe com ativação imune exagerada e autoimunidade. Isto pode<br />

ser causado pela proporção anormalmente baixa de células T reguladoras em<br />

relação à de células T efetoras, ou nos casos de diminuição da recombinação V(D)J,<br />

edição de receptor deficiente nas células B imaturas.<br />

Embora a maioria das formas autossômicas recessivas de SCID estejam ligadas a<br />

mutações em ADA, RAG1, RAG2 e ARTEMIS, outras formas desta síndrome são

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