Abbas 8ed - Imunologia Celular e Molecular

proteínas homólogas, chamadas de B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86). O papel essencial
de CD28 e B7-1 e B7-2 (frequentemente chamados coletivamente de B7) na ativação
da célula T foi estabelecido não apenas por experimentos com anticorpos de ligação
cruzada, mas também pela severa deficiência de células T causada por knockout de
genes que codificam essas proteínas em camundongos e pela habilidade de agentes
que se ligam e bloqueiam moléculas B7 para inibir uma variedade de respostas da
célula T em animais de uso experimental e em humanos. O desenvolvimento de
agentes terapêuticos com base nesses princípios será descrito adiante.
B7-1 e B7-2 são glicoproteínas de membrana integral e cadeia única,
estruturalmente semelhantes, cada uma contendo dois domínios extracelulares do
tipo imunoglobulina (Ig). CD28 é um homodímero ligado a pontes dissulfeto, e cada
subunidade possui um único domínio de Ig extracelular. Ele se expressa em mais de
90% das células T CD4 + e em 50% das células T CD8 + em humanos (e em todas as
células T imaturas de camundongos).
A expressão de coestimuladores B7 é regulada e garante que a resposta
por parte dos linfócitos T seja iniciada apenas quando necessário. As
moléculas B7 são expressas principalmente nas APCs, incluindo células dendríticas,
macrófagos e linfócitos B. Elas estão ausentes ou em níveis baixos nas APCs em
repouso e podem ser induzidas por vários estímulos, incluindo produtos de
microrganismos que se ligam a receptores do tipo Toll e a citocinas como interferon-γ
(IFN-γ), produzidos durante as reações imunes inatas a microrganismos. A indução
de coestimuladores por patógenos e pelas citocinas da imunidade inata promove
respostas das células T a antígenos de microrganismos. Esta é uma excelente
ilustração do papel da resposta imune inata na ampliação da imunidade adaptativa
(Cap. 4). Além disso, células T CD4 + ativadas aumentam a expressão dos
coestimuladores B7 nas APCs por uma via de sinalização dependente de CD40, que
será descrita adiante, providenciando uma alça de feedback que auxilia a
amplificação da resposta da célula T. De todas as APCs potenciais, células dendríticas
maduras expressam os maiores níveis de coestimuladores e, como resultado, são as
mais potentes estimuladoras de células T imaturas. Os padrões temporais da
expressão de B7-1 e B7-2 são expressos constitutivamente em baixos níveis e
induzidos rapidamente após ativação das APCs, enquanto B7-1 é induzido horas ou
dias depois.
No Capítulo 6, foi mencionado o papel essencial de adjuvantes na indução das
respostas primárias da célula T a antígenos proteicos como vacinas. Muitos
adjuvantes são produzidos por microrganismos ou mimetizam microrganismos, e
uma de suas funções mais importantes na ativação da célula T é estimular a
expressão de coestimuladores nas APCs.
Inativadas ou em repouso, as APCs de tecidos normais são capazes de
apresentar antígenos próprios para as células T, mas pelo fato de as APCs teciduais
expressarem apenas níveis baixos de coestimuladores, as células T potencialmente