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Braz J Periodontol - March 2012 - volume 22 - issue 01

DISFUNÇÃO ENDOTELIAL INDUZIDA PELA

PERIODONTITE: ENVOLVIMENTO DA COX-2

Endothelial dysfunction induced by periodontitis: role of COX-2

Reila Tainá Mendes 1 , Lorena Christine Wiecheteck de Brito 2 , Fábio André dos Santos 3 , Daniel Fernandes 4

1 Mestranda em Odontologia da Universidade Estadual de Ponta Grossa, Ponta Grossa,PR - Brasil

2 Mestranda em Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual de Ponta Grossa, Ponta Grossa, PR - Brasil

3 Doutor em Periodontia, Professor da Universidade Estadual de Ponta Grossa , Departamento de Odontologia, Ponta Grossa, PR - Brasil

4 Doutor em Farmacologia, Professor da Universidade Estadual de Ponta Grossa , Departamento de Ciências Farmacêuticas, Ponta Grossa, PR - Brasil

Recebimento: 05/08/11 - Correção: 18/11/11 - Aceite: 30/01/12

RESUMO

Estudos têm mostrado um aumento do risco de doenças cardiovasculares, principalmente aterosclerose e

hipertensão, entre indivíduos expostos à doença periodontal. Recentemente alguns trabalhos apontam para a presença

de disfunção endotelial em pacientes com periodontite. Os dados sugerem que a inflamação sistêmica induzida pela

microbiota presente na doença periodontal e a diminuição na biodisponibilidade do óxido nítrico podem ser a causa

da disfunção endotelial, que por sua vez leva a doenças cardiovasculares. Um aumento na expressão vascular da

ciclooxigenase-2 (COX-2) tem sido demonstrado em patologias que apresentam disfunção endotelial. A expressão

da COX-2 em células endoteliais pode representar uma importante contribuição para produção de prostacilina, um

derivado do ácido araquidônico com propriedades vasodilatadoras e antitrombóticas. Desta forma a indução da COX-

2 em células endoteliais pode contrabalancear a redução na produção de óxido nítrico, um mediador importante no

controle do tônus vascular e agregação plaquetária. Diante deste cenário, a inibição da COX-2 pode apresentar aspectos

cardiovasculares deletérios durante condições inflamatórias crônicas.

UNITERMOS: Periodontite, ciclooxigenase-2, endotélio vascular, doenças cardiovasculares. R Periodontia 2012;

22:16-25.

INTRODUÇÃO

Desde a introdução dos inibidores seletivos para

ciclooxigenase-2 (COX-2), há uma contínua discussão a

respeito de sua segurança e efeitos adversos cardiovasculares

(Funk & FitzGerald, 2007). Ensaios clínicos controlados têm

mostrado que estes fármacos podem causar complicações

cardiovasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular

cerebral, insuficiência cardíaca e trombose venosa)

afetando aproximadamente de 1% a 2% dos pacientes

por ano (FitzGerald, 2004). Estes dados levaram à retirada

do rofecoxib, valdecoxib e lumiracoxibe do mercado

(Resolução - RE nº 1.576, de 30 de setembro de 2004).

Atualmente no Brasil apenas o celecoxibe e o etoricoxibe

são comercializados 1* , ambos com retenção de receita

1 * O parecoxibe continua a ser usado no Brasil, mas com uso restrito a hospitais.

médica e com clara indicação dos riscos de complicações

cardiovasculares (Resolução - RDC nº 79, de 4 de novembro

de 2008).

A discussão sobre os efeitos adversos cardiovasculares é

baseada na observação de que, em condições patológicas,

a expressão da COX-2 é aumentada em células endoteliais

(Zembowicz et al, 1995; Topper et al, 1996) e lesões

ateroscleróticas (Baker et al, 1999; Schönbeck et al,

1999). Embora a expressão da COX-2 esteja geralmente

relacionada com a produção de PGE 2 , uma prostaglandina

que marcadamente contribui para o desenvolvimento de um

processo inflamatório, sua expressão em células endoteliais

representa uma importante contribuição para produção de

prostaciclina (PGI 2 ), um derivado do ácido araquidônico com

propriedades vasodilatadoras e antitrombóticas (Grosser et

al, 2010; Figura 1).

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Figura 1: Papel da Prostaciclina (PGI2) sobre a funcionalidade vascular.

A PGI 2 é produzida na célula endotelial vascular a partir da

enzima COX e também por ação da PGI sintetase. Em células

endoteliais saudáveis a PGI 2 é produzida principalmente pela

COX-1. A participação da COX-2 na produção de PGI 2 em

células endoteliais saudáveis não é claro, embora ela apresente

um papel importante em células endoteliais inflamadas. Além

de promover vasodilatação do músculo liso vascular, a PGI 2

previne adesão e migração de leucócitos na parede vascular,

proliferação de células do músculo liso e agregação e adesão

de plaquetas.

Acredita-se, portanto que a COX-2 nestas condições

possa apresentar um efeito protetor através da produção

de PGI 2 (FitzGerald & Patrono, 2001; Mukherjee et al, 2001).

Esta ideia foi inicialmente corroborada por um estudo

realizado por Muscará e colaboradores, os quais trataram

ratos com inibidor de COX-2, celecoxibe, e observaram um

aumento na pressão arterial e na aderência de leucócitos no

endotélio vascular (Muscará et al, 2000). Adicionalmente, foi

demonstrado que a PGI 2 derivada da COX-2, sob condições

patológicas, apresenta efeito cardioprotetor na circulação

coronária de cães sendo responsável pela vasodilatação

coronária que ocorre em resposta ao ácido araquidônico

(Hennan et al, 2001).

Em um estudo prévio com inibidor seletivo para COX-

2, rofecoxibe, nenhum efeito adverso foi observado na

vasodilatação dependente de endotélio na circulação do

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antebraço de humanos (Verma et al, 2001). Este estudo,

entretanto avaliou voluntários sadios. O efeito biológico de

prostaglandinas vasodilatadoras pode ser redundante em

indivíduos saudáveis, mas pode ter um importante papel em

condições patológicas que apresentam disfunção endotelial

com prejuízo na via do óxido nítrico (NO).

Recentes estudos observacionais (Hung et al, 2003;

Tonetti et al, 2007; Higashi et al, 2008), e contínuas metaanálises

(Janket et al, 2003; Khader et al, 2004; Bahekar et

al, 2007), têm mostrado um significativo aumento do risco

de doenças cardiovasculares, principalmente aterosclerose

e hipertensão, entre indivíduos com doença periodontal.

Embora o mecanismo relacionando doença periodontal e risco

cardiovascular não seja totalmente estabelecido (Demmer &

Desvarieux, 2006), vários trabalhos têm suportado a ideia

de que a inflamação sistêmica nestes pacientes seja o elo

entre estas patologias (Lalla et al, 2003; Lamster et al, 2008;

Ekuni et al, 2009). A inflamação sistêmica gera alterações

vasculares, principalmente nas células endoteliais. Suportando

esta ideia, foi demonstrada que a dilatação dependente de

endotélio da artéria braquial está diminuída em pacientes

com doença periodontal severa, situação que foi associada

a altos níveis de Proteina C Reativa (PCR) (Amar et al 2003;

Mercanoglu et al, 2004). A redução na reatividade vascular

dependente de endotélio caracteriza o quadro de disfunção

endotelial, atualmente considerado a primeira etapa para

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o desenvolvimento de doenças cardiovasculares como

hipertensão e aterosclerose (Sitia et al, 2010). Como descrito

acima, a enzima COX-2 tem a sua expressão aumentada

durante o processo inflamatório podendo desta forma,

participar da inflamação da célula endotelial. Frente a estes

fatos, o objetivo deste trabalho é apresentar uma revisão

da literatura a respeito da relação entre doença periodontal

e função endotelial discutindo também a participação da

enzima COX-2 neste processo.

REVISÃO DE LITERATURA

A doença periodontal inicia-se pela inflamação gengival,

conhecida como gengivite. Caracteriza-se pela alteração

na gengiva marginal e tem como principal fator etiológico

a presença do biofilme dental. Quando estruturas de

suporte dos dentes são envolvidas nessa inflamação, temse

a periodontite (Cochran, 2008). A doença periodontal

manifesta-se na sua forma moderada entre 44% a 57% dos

adultos, sendo que 10% deles, em países desenvolvidos, têm

periodontite avançada (Brown et al, 1996).

Sugere-se que a inflamação decorrente da doença

periodontal tenha repercussão sistêmica no organismo. O

conceito de infecção focal gerando alterações sistêmicas foi

formalizado por Biilings, em 1912 (Billings, 1912). Desde então,

surgiu o interesse a respeito da contribuição da infecção bucal

para desordens em tecidos e órgãos distantes. O estudo da

infecção/inflamação bucal como fator de risco para outras

doenças começou em 1989, com um artigo finlandês a

respeito da associação de doença dental e perda dentária

com doença cardiovascular (Mattila et al, 1989). Atualmente

está estabelecida a associação entre periodontite e doenças

cardíacas; a lacuna a ser preenchida, no entanto, é qual a

relevância bem como a natureza dessa associação (Demmer

& Desvarieux, 2006). Neste sentido, os trabalhos que têm

mostrado que a inflamação sistêmica gerada pela periodontite

pode conduzir a uma disfunção endotelial (Tonetti et al,

2007; Ekuni et al, 2009), que por sua vez é fator de risco para

doenças cardiovasculares, podem representar uma etapa

importante na compreensão desta relação entre periodontite

e complicações cardiovasculares.

Disfunção endotelial

Considerando que as células endoteliais cobrem a árvore

vascular de todos os órgãos e são as primeiras células a

entrar em contato com bactérias e produtos bacterianos

disseminados na corrente sanguínea, é fácil compreender

que estas células serão facilmente afetadas por um processo

infeccioso/inflamatório. É importante lembrar que as células

endoteliais superam em números todas as outras células em

cada órgão. Mais de 60 trilhões de células endoteliais formam

o maior órgão interconectado do corpo humano, com uma

massa de aproximadamente três quilogramas e cobrindo uma

extensão de quatro mil metros quadrados (Aird, 2007). Para

manter a homeostasia o endotélio produz componentes da

matriz extracelular como colágeno e uma grande variedade

de mediadores químicos regulatórios, como por exemplo,

NO, prostacilcina, endotelina 1 e angiotensina II (Quyyumi,

1998). Em condições fisiológicas há um balanço entre fatores

relaxantes derivados do endotélio, como o NO e fatores

constritores derivados do endotélio como a endotelina 1. Na

disfunção endotelial a biodisponibilidade do NO é reduzida

e este balanço é alterado, predispondo a complicações

cardiovasculares (Tan et al, 2002). Desta forma, o endotélio,

outrora considerado uma simples barreira com permeabilidade

seletiva entre o sangue e outras paredes vasculares, é

agora reconhecido como um órgão homeostático crucial,

fundamental para regulação do tônus e da estrutura vascular

(Versari et al, 2009).

Como dito acima, em condições fisiológicas as células

endoteliais produzem NO, que por sua vez se difunde para

o tecido circundante, exercendo uma atividade protetora

cardiovascular através do relaxamento de células de músculo

liso, prevenindo a adesão e migração de leucócitos na parede

vascular, a proliferação de células de músculo liso, agregação

e adesão de plaquetas e a expressão de moléculas de adesão

(Khan et al, 1996; Kawashima, 2004; Figura 2).

O NO é produzido na célula endotelial vascular a partir

do aminoácido L-arginina em um processo catalisado pela

enzima óxido nítrico sintetase (NOS). Além da clássica ação

vasodilatadora, o NO previne adesão e migração de leucócitos

na parede vascular, proliferação de células do músculo liso,

agregação e adesão de plaquetas e a expressão de moléculas

de adesão.

O NO é produzido por uma família de enzimas chamadas

de óxido nítrico sintetases (NOS). Existem pelo menos três

isoformas de óxido nítrico sintetases, a NOS-1, também

chamada de neuronal (nNOS), a NOS-2, também conhecida

como óxido nítrico sintetase induzida (iNOS) e finalmente a

NOS-3, também chamada de óxido nítrico sintetase endotelial

(eNOS) pela presença marcante nestas células (Furchgott

& Zawadzki, 1980). Em algumas condições patológicas,

incluindo a presença de fatores de risco cardiovasculares, o

endotélio sofre alterações funcionais e estruturais, perdendo

sua atividade protetora e favorecendo o surgimento de

complicações cardiovasculares. A principal característica desta

situação é um prejuízo na biodisponibilidade do NO. Isto pode

ser conseqüência tanto de uma redução na produção a partir

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Figura 2: Papel do óxido nítrico (NO) sobre a homeostase vascular.

Tabela 1

da NOS-3 como por um aumento na degradação do NO por

espécies reativas de oxigênio (Verma et al, 2003).

Entretanto é importante chamar atenção que embora

tradicionalmente a disfunção endotelial seja definida de

forma simplista como uma redução na produção e/ou

biodisponibilidade do NO, vários outros processos bioquímicos

e celulares acontecem paralelamente durante a inflamação

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EsTudos quE avaliaraM a função EndoTElial dE PaciEnTEs coM doEnça PEriodonTal.

Referência Objetivo n Achados clínicos

Amar et al, 2003

Avaliar a relação da DP com disfunção

endotelial e com inflamação sistêmica

55

DP severa está associada a disfunção endotelial

e a altos níveis de proteína C-reativa

Mercanoglu et al,

2004

Seinost et al, 2005

Blum et al, 2007

Tonetti et al, 2007

Higashi et al, 2008

Higashi et al, 2009

DAC: Doença Arterial Coronariana; DP: Doença Periodontal

Avaliar a possível relação entre DP e disfunção

endotelial

Avaliar a presença de disfunção endotelial na

DP

Determinar a associação entre DP e disfunção

endotelial; avaliar o impacto da terapia

periodontal sobre a função endotelial

Avaliar a função endotelial de pacientes com DP

e sob terapia periodontal

Avaliar a função endotelial de pacientes com

DP e sem riscos cardiovasculares, bem como de

pacientes com DP e hipertensos

Avaliar a função endotelial de pacientes com DP

e DAC

54

61

13

120

116

101

Pacientes com DP apresentam disfunção

endotelial antes mesmo de qualquer evidência

de aterosclerose

DP severa gera disfunção endotelial

O tratamento da DP melhora a função

endotelial

Pacientes com DP apresentaram severa

disfunção endotelial, que melhorou

significativamente após terapia periodontal

A terapia periodontal está associada à melhora

da função endotelial

A DP está associada à disfunção endotelial em

pacientes com ou sem riscos cardiovasculares

A DP aumenta a disfunção endotelial de

pacientes com DAC

A terapia periodontal melhora a função

endotelial de pacientes com DAC

da célula endotelial.

Periodontite e disfunção endotelial

Na última década, vários trabalhos têm mostrado

a presença de disfunção endotelial em pacientes com

periodontite (Amar et al, 2003; Mercanoglu et al, 2004; Seinost

et al, 2005; Blum et al, 2007; Higashi et al, 2008; Higashi et

al, 2009, Tabela 1).

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Esta disfunção estaria na gênese da relação entre doença

periodontal e problemas cardiovasculares (Paquette et al,

2007). A periodontite está associada à disfunção endotelial

em indivíduos sem riscos cardiovasculares, bem como em

pacientes hipertensos. Tanto a periodontite como a disfunção

endotelial, independente ou concomitantemente, levam à

aterosclerose, resultando em complicações cardiovasculares

(Higashi et al, 2008), sendo estas últimas uma das maiores

causas de morte no mundo (Dahlof, 2010).

Os mecanismos que conduzem o paciente com

periodontite a disfunção endotelial não são totalmente

esclarecidos, mas se acredita que a inflamação sistêmica

induzida pela microbiota presente na doença periodontal

contribui para ativação da célula endotelial comprometendo

sua função (Ekuni et al, 2009). É válido salientar que durante

a periodontite, há aumento de fibrinogênio e também de

mediadores inflamatórios na corrente sanguínea, como

TNF-α, IL-1 e IL-6 (Ramirez et al, 2011). Estes mediadores

podem orquestrar uma inflamação sistêmica que geralmente

inicia modificações na célula endotelial. A presença de

citocinas circulantes pode, por exemplo, aumentar a

expressão de moléculas de adesão na superfície da célula

endotelial, favorecendo desta forma, a interação entre

leucócitos e células endoteliais (Assinger et al, 2010). Os

leucócitos por sua vez, podem liberar enzimas proteolíticas

e produzir espécies reativas de oxigênio amplificando a

inflamação e o dano à célula endotelial. Neste sentido,

Eiserich e colaboradores (2002) mostraram que a injeção de

lipopolissacarídeo bacteriano, um componente da parede

celular de bactérias gram negativas, em camundongos gera

uma inflamação sistêmica com consequente degranulação

de neutrófilos e liberação de seu conteúdo, principalmente

a enzima mieloperoxidase, em torno das células endoteliais

(Eiserich et al, 2002). A mieloperoxidade é uma enzima

importante na defesa contra microorganismos, mas que pode

gerar dano tecidual devido a produção de espécies químicas

altamente reativas. Além disso, a atividade da mieloperoxidade

pode consumir o NO e gerar disfunção endotelial (Zhang et al,

2001; Vita et al, 2004). Interessantemente a mieloperoxidase

é apontada como marcador de risco cardiovascular (Karakas

et al, 2011).

Outro mediador inflamatório de grande relevância é a IL-

6. A IL-6 se associa a um aumento na expressão de PCR, que

por sua vez contribui positivamente para disfunção endotelial

(Loos et al, 2000; Forte et al, 2011) e risco cardiovascular (Amar

et al, 2003). Interessantemente, tanto a PCR como algumas

outras citocinas pró-inflamatórias reduzem a expressão de

NOS-3 (Verma et al, 2002; Ikeda et al, 2003); desta maneira,

há uma deficiência na produção de NO, o que é considerado

a principal característica da disfunção endotelial.

Em ensaio clínico randomizado, os autores mostraram

que o tratamento periodontal reduz o risco de danos

cardiovasculares bem como promove um decréscimo na

contagem de células CD34+ e CD4+, células essas que

são envolvidas na inflamação vascular (Li et al, 2011). Dessa

maneira, não somente a periodontite está associada à

disfunção endotelial, como esta última é restaurada com a

terapia periodontal (Seinost et al, 2005).

Os periodontopatógenos também apresentam um

papel crucial nessa relação. Alguns trabalhos mostram que

patógenos periodontais podem colonizar a parede vascular

(Chiu, 1999; Haraszthy et al, 2000; Taylor-Robinson et al,

2002). Genco e colcaboradores (2002) mostraram que a

presença de Tanerella forsythia e Porphyromonas gingivalis

aumenta a chance para infarto agudo do miocárdio em 2,99

e 2,52 vezes, respectivamente (Genco et al, 2002). Tais dados

corroboram com o estudo de Desvarieux e colaboradores

(2005), no qual os autores mostram que indivíduos com um

maior número de periodontopatópogenos apresentam maior

espessura da camada interna íntima da carótida, sendo a

infecção periodontal relacionada à aterosclerose subclínica

(Desvarieux et al, 2005). Portanto, não somente os mediadores

inflamatórios, mas também a presença da própria bactéria na

circulação pode gerar dano vascular e disfunção endotelial

(Andriankaja et al, 2011).

Papel da COX-2 na disfunção endotelial

Diante do prejuízo na biodiponibilidade do NO o

endotélio pode implementar vários mecanismos fisiológicos

na tentativa de compensar essa deficiência (Giachini et al,

2009). Neste sentido vários trabalhos relatam o aumento da

expressão de COX-2 em situações de inflamação sistêmica

com consequente disfunção endotelial (Foudi et al, 2009).

Desta forma, assim como acontece no diabetes e hipertensão

(Bulut et al, 2003; Nacci et al, 2009), a COX-2 pode ter um

papel vascular protetor na periodontite, contrabalanceando

a disfunção endotelial através da produção de PGI 2 (Figura 3).

A inflamação sistêmica induzida pela microbiota presente

na doença periodontal contribui para o desenvolvimento de

disfunção endotelial com consequente redução na produção

de óxido nítrico (NO). Entretanto a inflamação sistêmica

pode também levar ao aumento da produção de COX-2 na

célula endotelial. A COX-2 pode apresentar um importante

papel nesta situação, contrabalanceando a redução na

produção de NO através da produção de prostaciclina

(PGI 2 ), que também tem importante papel na vasodilatação

e inibição da agregação plaquetária. Diante desta visão

há questionamentos sobre os efeitos cardiovasculares de

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Figura 3: Impacto da inflamação sistêmica decorrente da periodontite sobre a célula endotelial.

inibidores seletivos da COX-2 na periodontite.

A PGI 2 é um dos principais prostanóides que regulam a

homeostase do sistema cardiovascular (Cheng et al, 2002;

Smyth & FitzGerald, 2002). A PGI 2 é um potente vasodilatador,

inibidor da agregação plaquetária, adesão de leucócitos e

proliferação de células musculares lisas (Morita, 2002; Hinz

& Brune, 2002; figura 1). As ações da PGI 2 são mediadas

principalmente através de um receptor de membrana

específico, conhecido como IP. Entretanto evidências têm

mostrado que alguns efeitos vasculares da PGI 2 podem ser

mediados por vias celulares alternativas (Lim & Dey, 2002).

A COX-1 é expressa constitutivamente, e por isso é

tradicionalmente considera como uma enzima envolvida

na homeostase. Contrariamente a COX-2, apesar de ser

expressa de forma constitutiva em alguns órgãos como

rins e sistema nervoso central (Bishop-Bailey, 2006), é uma

enzima de caráter marcadamente inflamatório e tem sua

expressão exacerbada em diversas patologias, assim como

na periodontite. Porém, a COX-2 contribui não apenas para

a síntese de prostanóides inflamatórios, mas também para a

síntese de PGI 2, que como dito anteriormente, é um potente

agente anti-aterogênico (Kawabe et al, 2010). Desta maneira,

a inibição seletiva da COX-2 pode desfazer o equilíbrio entre

fatores anti e pró-trombóticos e desencadear efeitos deletérios

cardiovasculares, assim como mostram vários ensaios clínicos

controlados (Grosser et al, 2006; Huber & Terezhalmy, 2006;

Shi & Klotz, 2008; Chan et al, 2009) sendo esta uma das

principais contraindicações da utilização destes fármacos,

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e motivo pelo qual a maioria dos inibidores seletivos para

COX-2 foram retirados do mercado logo após seu surgimento

(FitzGerald, 2004). Porém, apesar do risco apresentado, os

inibidores seletivos da COX-2 ainda têm suas indicações e

são largamente empregados na clínica.

Inibição da COX-2 durante a periodontite – implicações

cardiovasculares

Zhang e colaboradores (2003) mostraram que tanto

o mRNA como os níveis protéicos para COX-2, estão

significativamente aumentados no tecido gengival de

pacientes com periodontite crônica quando comparados a

pacientes saudáveis (Zhang et al, 2003; Noguchi & Ishikawa,

2007). Desta forma a COX-2 pode ser considerada um

biomarcador de inflamação gengival. Além disso, estudos

pré-clínicos têm mostrado que inibidores seletivos da COX-2

podem reduzir a inflamação e a perda óssea induzidas pela

doença periodontal (Holzhausen et al, 2005; Azoubel et al,

2007). Tendo em vista este importante papel da COX-2 sobre

os tecidos periodontais, essa enzima pode ser um alvo válido

para o tratamento da periodontite (Zhang et al, 2003). Todavia,

a inibição da COX-2 pode favorecer um perfil pró-trombótico

(Foudi et al, 2009), uma vez que inibe a produção de PGI 2 , que

como discutido anteriormente pode ter um importante papel

contrabalanceando a redução de NO durante a disfunção

endotelial.

Comprovadamente, os efeitos deletérios dos antiinflamatórios

tanto os seletivos (Shi & Klotz, 2008) como

os não seletivos para COX-2 (Graham et al, 1993) ficam

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mais evidentes diante do uso crônico (Shi & Klotz, 2008).

O aumento do risco de complicações cardiovasculares

com rofecoxibe, por exemplo, surge a partir de 18 meses

de tratamento (Bresalier et al, 2005). Entretanto, na clínica

odontológica, a posologia de fármacos – inclusive quando

associados à terapia periodontal – geralmente compreende

um curto período de tempo. A literatura mostra resultados

favoráveis da associação de coxibs à terapia periodontal

(Steffens et al, 2010). Assim o uso agudo apresenta benefícios

com baixo risco de complicações cardiovasculares.

Entretanto, alguns trabalhos têm demonstrado que

pacientes com artrite reumatóide ativa por longo período tem

um aumento significante na incidência de doença periodontal

quando comparado com indivíduos saudáveis (Mercado et al,

2001; Rosenstein et al, 2004; Pischon et al, 2008). Além disso,

pacientes com doença periodontal tem uma maior prevalência

de artrite reumatóide quando comparados a pacientes sem

doença periodontal (Georgiou et al, 2004; de Pablo et al,

2008). Desta forma, pacientes com periodontite se tornam

candidatos em potencial para utilização de inibidores seletivos

da COX-2, já que esta é uma classe de fármacos bastante

utilizada para pacientes com artrite.

Assim, talvez o maior nicho para utilização de inibidores

seletivos de COX-2 seja justamente em situações odontológicas,

em que o tratamento normalmente é agudo, não excedendo

alguns poucos dias. Este tratamento agudo, dificilmente gera

alterações na homeostasia vascular.

Por outro lado, as evidências indicadas neste trabalho

apontam que utilização crônica de um inibidor seletivo de COX-

2, seja para tratamento de alguma doença bucal, ou qualquer

outra doença inflamatória, em um paciente com periodontite

pode gerar uma quebra da homeostase vascular alcançada

devido a um aumento da expressão de COX-2, representando

um aumento do risco de complicações cardiovasculares.

CONCLUSÃO

Embora os mecanismos que relacionam a periodontite

com alterações cardiovasculares ainda não sejam totalmente

definidos, a disfunção endotelial parece ser um processo chave

nesta relação.

A disfunção endotelial é caracterizada por uma redução

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1- Funk CD, FitzGerald GA. COX-2 inhibitors and cardiovascular risk. J

Cardiovasc Pharmacol 2007; 50(5):470-479.

2- FitzGerald GA. Prostaglandins: modulators of inflammation and

na biodisponibilidade do NO, que por sua vez acarreta em um

estado pró-trombótico. Adicionalmente, alguns trabalhos têm

mostrado que a disfunção endotelial pode ser acompanhada

por um aumento na expressão de COX-2, com consequente

incremento na produção de PGI 2, que por sua vez pode suprir

a carência do NO, restabelecendo o equilíbrio trombótico.

Diante deste cenário, a utilização crônica de inibidores

seletivos para COX-2 pode desfazer este contrabalanço,

aumentando o risco de complicações cardiovasculares. Desta

forma, faz-se necessária a realização de estudos para uma

maior compreensão da relação entre periodontite, COX-2 e

complicações cardiovasculares.

Uma melhor clareza do papel da COX-2 na fisiopatologia

das alterações cardiovasculares induzidas pela periodontite

irá permitir uma abordagem terapêutica mais eficaz e segura

de doenças inflamatórias, em pacientes com periodontite.

ABSTRACT

Studies have shown an increased of cardiovascular

diseases, mainly atherosclerosis and hypertension among

subjects with periodontal disease. Recently, some works

have demonstrated the presence of endothelial dysfunction

in patients with periodontal disease. These data suggest the

systemic inflammation induced by periodontal microbiota

leads to a reduction of nitric oxide availability, the key

characteristic of endothelial dysfunction, which leads

to cardiovascular diseases. An increase in the vascular

expression of ciclooxygenase-2 (COX-2) has been reported

in some diseases that present endothelial dysfunction. Thus,

endothelial cells COX-2 expression may improve prostaciclin

production, an arachidonic acid derivative which has

vasodilator and antitrombotic properties. Therefore, COX-2derived

prostaciclin may counteract the reduction on nitric

oxide production, an important mediator on vascular tone

and platelets aggregation control. Though, COX-2 selective

inhibitors may be related to unexpected adverse effects in

patients with endothelial dysfunction, especially during a

chronic inflammatory process.

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Endereço para correspondência:

Daniel Fernandes

Universidade Estadual de Ponta Grossa

Campus Universitário, Bloco M, sala 13

Av. Carlos Cavalcanti, 4748 - Uvaranas

CEP: 84030-900 - Ponta Grossa – PR

E-mail: dfernandes@uepg.br

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