Stavros Tsihlis, Mihai Isvoranu - Stomatologie

MEDICINĂ GENERALĂ
15
ASPECTE HISTOPATOLOGICE ÎN CARCINOMUL
MAMAR DUCTAL INVAZIV
Histopathological aspects în invasive ductal carcinoma
Dr. Stavros Tsihlis, Prof. Dr. Mihai Isvoranu
Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“, Bucure¿ti
REZUMAT
Carcinomul ductal infi ltrativ clasic (NOS – not otherwise specifi ed) este o tumoră epitelială malignă rezultată din
proliferarea epiteliului ductal din glanda mamară. Aranjamentul celulelor tumorale se face sub formă de cordoane,
placarde, trabecule sau glande, dar se pot întâlni şi tumori caracterizate printr-un pattern predominant solid. Celulele
carcinomatoase sunt mari, polimorfe, rotunde sau ovoide, cu raportul nucleo/citoplasmatic modifi cat în favoarea
nucleului: nucleii pleomorfi cu nucleoli proeminenţi, adesea multipli şi numeroase mitoze atipice. Componenta
stromală a prezentat aspecte variabile, de la aspecte înalt celularizate la aspecte intens hialine sau sclero-hialine.
Caracterul infi ltrativ decurge din distrugerea membranei bazale a ductului cu infi ltrarea ţesuturilor învecinate: ţesut
adipos, muşchi striat, piele. Celulele tumorale induc o stromă desmoplazică abundentă (fi broasă, bogată în fi bre de
colagen). Infi ltrarea canalelor galactofore determină retracţia mamelonului. Emboliile tumorale în vasele limfatice duc
la blocarea acestora, cu apariţia limfedemului cutanat – aspect de „coajă de portocală“ al pielii. (Hematoxilina-eozina,
ob. x20)
Cuvinte cheie: carcinom ductal, stromă
ABSTRACT
Classic invasive ductal carcinoma (NOS – Not Otherwise Specifi ed) is a malignant epithelial tumor arising from
the proliferation of ductal epithelium from mammary gland. Arrangement of tumor cells is in the form of beads,
posters, trabeculae or glands, but there are aslo tumors characterized by a predominantly solid pattern.
Carcinoma cells are large, polymorphic, round or ovoid, with the nucleotide / cytoplasmic ratio modifi ed for
nucleus: pleomorphic nuclei with prominent nucleoli, often multiple and numerous atypical mitoses. Stromal
component presented various aspects, from high celularised points to intense sclero-hyaline or hyaline
aspects.
Invasive nature results from destruction of the basement membrane of the duct, with the infi ltration of surrounding
tissues: adipose tissue, striated muscle, skin. Tumor cells induce desmoplasic abundant stroma (fi brous, rich in
collagen fi bers). Infi ltration of galactophore chanels causes nipple retraction. Tumor embolism in lymphatic
vessels lead their block, with lymphedema skin appearance – the appearance of „orange peel“ skin. (Hematoxylineosin,
ob. X20)
În cadrul studiului realizat pe un număr de 230 de
cazuri de carcinom mamar ductal invaziv au fost
analizaţi parametri morfologici, macroscopici şi microscopici
care au urmărit încadrarea carcinoa melor
mamare ductale invazive într-una dintre cate goriile
pTNM, precum şi unele criterii morfologice care
infl uenţează prognosticul pacientelor.
Parametrii macroscopici au fost reprezentaţi de
dimensiunea tumorală şi multicentricitate, iar cei
Key words: ductal carinoma, stroma
histopatologici au inclus tipul histopatologic, gradul
histologic, metastazele limfatice ganglionare, invaziile
vasculare şi perineurale.
Invazia carcinomului ductal tip NOS a fost evi dentă,
în special pe piesele de rezecţie limitată sau largă. Invazia
locală a fost evidenţiată atât în pro funzime – teaca
conjunctivă al muşchiului subiacent, muşchiul striat şi
ţesutul adipos, cât şi în suprafaţă, la nivelul tegumentului
supraadiacent, cu ulceraţia şi atrofi a acestuia.
Adresă de corespondenţă:
Prof. Dr. Mihai Isvoranu, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Str. Dionisie Lupu Nr. 37, Bucureşti
REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVIII, NR. 4, AN 2012 291

292
În funcţie de dimensiunea tumorală, cele mai
numeroase cazuri s-au încadrat în intervalul 2-5
cm, categoria T2, care a înregistrat un număr de 96
de cazuri, urmată de categoria T1, cu un număr de
78 de cazuri. Categoria T4 a înregistrat o incidenţă
mai scăzută, cu 34 de cazuri, iar cele mai puţine
cazuri au fost înregistrate în categoria T3, cu 22 de
cazuri.
Analiza histopatologică a celor 230 de cazuri de
carcinoame mamare a permis aprecierea gradului
tumoral şi nuclear, precum şi aprecierea activităţii
mitotice, pe baza cărora am realizat gradarea histopatologică
a cazurilor studiate, în funcţie de sistemul
de gradare Nottingham.
METODA HISTOPATOLOGICĂ
Piesele au fost fi xate în formol 10%, neutralizarea
pH-ului făcându-se cu carbonat de calciu; timpul
de fi xare a variat între 24-48 de ore, în funcţie de
di mensiunile piesei recoltate, la temperatura mediului
extern. Tehnica de prelucrare la parafi nă a presupus
parcurgerea următoarelor etape: deshidratarea
fragmentelor tisulare în băi succesive de alcool etilic:
alcool etilic 80% – 1 baie, timp de 2 ore, alcool
etilic 95% – 4 băi, 30 de minute/baie, alcool etilic
absolut – 3 băi a câte 30 de minute (trecerea sucesivă
a piesei prin 3 băi de alcool etilic 96% şi 3 băi de
alcool absolut); clarifi carea prin 3 băi succesive de
xilen, 30 de minute/baie; parafi nare, imbibarea
frag mentelor tisulare cu parafi nă prin trecerea succesivă
a acestora prin 3 băi de parafi nă histologică
topită la 56 de grade Celsius; includere la parafi nă
cu obţinerea blocurilor, utilizând mulaje de dimensiuni
corespunzătoare fragmentelor tisulare.
Sec ţionarea s-a realizat cu ajutorul microtomului,
obţinându-se secţiuni seriate cu o grosime de 3-5
microni, iar lamele cu secţiunile histologice au fost
colorate prin tehnica uzuală hematoxilină-eozină,
şi Giemsa (pentru aprecierea metastazelor) cu ajutorul
kit-urilor de colorare.
Pentru gradarea tumorilor mamare luate în studiu
am folosit sistemul de gradare numit Nottingham
modifi cation of the Scarf Bloom Richardson
system.
Carcinomul mamar ductal invaziv de tip NOS a
fost caracterizat de prezenţa unor structuri epiteliale
maligne cu dispoziţie dezordonată, dispuse sub
formă de plaje sinciţiale, cordoane, trabecule, în
alte cazuri prezentând un caracter infi ltrativ difuz.
În cazul preparatelor histopatologice examinate,
formaţiunile tubulare au fost bine reprezentate, focale
sau absente, iar celulele mioepiteliale au lipsit.
Aspectul histologic a variat considerabil în funcţie
REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVIII, NR. 4, AN 2012
de intercalarea dintre componenta stromală şi cea
epitelială, neputându-se stabili o constantă a trăsăturilor
acestora.
Aspectul celulelor maligne a fost variabil, unele
tumori prezentând pleomorfi sm nuclear şi celular
atenuat, în timp ce în altele pleomorfi smul a fost
marcat, uneori cu apariţia de celule gigante multinucleate.
Gradul activităţii mitotice a fost, de asemenea,
variabil. Gradarea histopatologică a carcinomului
mamar ductal invaziv am realizat-o
fo lo sind sistemul de gradare Nottingham, evaluând
for marea de tubuli, ca expresie a diferenţierii glandulare,
pleomorfi smul nuclear şi activitatea mitotică.
În cazul carcinomului ductal invaziv tip NOS, în
studiul nostru cele mai numeroase au fost cazurile
slab diferenţiate, G3, cu un număr de 152 de cazuri,
urmate de cele moderat diferenţiate, G2, cu un număr
de 72 de cazuri, iar cea mai slabă reprezentare
au avut-o cazurile bine diferenţiate, G1, cu doar 6
cazuri.
În cazul formelor bine diferenţiate, formarea de
tubuli a fost apreciată la peste 75% din masa tu morală,
celulele tumorale au prezentat nuclei cu va riaţie
minimă de mărime şi formă, iar numărul de mitoze
pe 10 câmpuri microscopice examinate cu obiectiv
de 40X nu a depăşit 9 mitoze la 10 câm puri.
FIGURA 1. Carcinom mamar ductal invaziv G1, Col HE,
Ob 40X
FIGURA 2. Carcinom mamar ductal invaziv G1, Col HE,
Ob 100X

REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVIII, NR. 4, AN 2012 293
Pleomorfi smul nuclear a fost evaluat prin raportare
la aspectul normal al celulelor epiteliale din
ţesutul mamar adiacent, urmărind regularitatea,
dimensiunea şi forma nucleară. Creşterea neregulari
tăţii conturului nuclear, a numărului şi dimen siunilor
nucleolilor au fost trăsături morfologice utile
în alocarea scorului pentru pleomorfi sm.
Astfel, la nivelul componenetei epiteliale tumorale
am constatat prezenţa unor nuclei cu variaţie
minimă de formă şi mărime, consideraţi ca nuclei
de grad 1 prezenţi în cazurile tumorilor ductal invazive
bine diferenţiate.
FIGURA 3. Carcinom mamar ductal invaziv G1, nuclei
de grad 1, Col HE, Ob 100X
În cazurile de carcinom mamar ductal invaziv
G2, componenta epitelială a prezentat celule cu
nuclei cu variaţie moderată de mărime şi formă,
consideraţi nuclei de grad 2.
FIGURA 4. Carcinom mamar ductal invaziv G2, nuclei
de grad 2, Col HE, Ob 200X
Formele slab diferenţiate au prezentat tubuli sub
10% din masa tumorală, nuclei cu variaţie marcată
de formă şi mărime, înregistrând peste 20 de mitoze
la 10 câmpuri cu obiectiv de 40X.
Carcinoamele mamare ductal invazive G3 au
prezentat în cea mai mare parte nuclei cu variaţie
marcată de mărime şi formă, încadrate ca nuclei de
grad 3.
Pentru cazurile studiate, stroma a fost variabilă,
atat sub aspect cantitativ, cât şi în ceea ce priveşte
compoziţia, variind de la proliferare fi broblastică
FIGURA 5. Carcinoame mamare ductal invaziv G3,
Col HE, Ob100X
FIGURA 6. Carcinom mamar ductal invaziv G3, nuclei
de grad 3, Col HE, Ob X 200
dens celulară la dens hialină, cu cantitate variabilă
de colagen, cu mucus extracelular şi cu prezenţa de
ţesut elastic. Am întâlnit focare de elastoză, în special
cu distribuţie periductală şi perivasculară.
Unele tumori au prezentat stroma uniform distribuită,
în timp ce altele au evidenţiat un centru tumoral
fi brotic, relativ acelular, elementele epiteliale
fi ind distribuite, în special, în periferia acestuia.
FIGURA 7.
Carcinom
mamar
ductal
invaziv G3
stromă dens
hialină, Col
HE, Ob 100X

294
FIGURA 8. Carcinom mamar ductal invaziv G3, stromă
laxă, mixoidă, Col HE, Ob 100X
FIGURA 9. Carcinom mamar ductal invaziv G3, stromă
fi broasă, redusă, Col HE, Ob 100X
41% dintre carcinoamele mamare ductal invazive
au prezentat necroză, întâlnită în special în cazurile
cu pattern de creştere solid, cu celule maligne
dispuse sub formă de plaje largi. Ocazional, necroza
a fost extensivă, marcată, conţinând pseudochisturi.
Un număr important de tumori au prezentat calcifi
cări, prezente atât în stromă cât şi în interiorul
com ponentei epiteliale.
FIGURA 10. Carcinom mamar ductal invaziv G3 cu arii
de necroză Col HE, Ob 40X
Un aspect frecvent întâlnit pe piesele de exereză
chirurgicală a fost reacţia limfoplasmocitară, prezentă
în cantitate variabilă, de la minimă la marcată,
atat peri-, cât şi intratumoral.
Un alt parametru histopatologic luat în calcul cu
scopul aprecierii prognosticului a fost reprezentat
de invazia vasculară. În studiul nostru, 67 de cazuri
au asociat invazie vasculară. Determinarea invaziei
REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVIII, NR. 4, AN 2012
FIGURA 13. Carcinom mamar ductal invaziv G3,
infl amaţie intratumorală, Col HE, Ob 100X.
vasculare a fost urmărită în special în ţesutul adiacent
masei tumorale şi nu în interiorul acesteia.
Em bolii tumorali luaţi în calcul au fost situaţi în
spaţii clar delimitate de celule endoteliale, de obicei
situate în ţesutul conjunctiv mamar dintre elementele
lobulare (stroma interlobulară) şi de multe ori au
fost adiacente unor vase sangvine mici cu perete
mus cular. Embolii vasculari au fost întâlniţi în 94
de cazuri de carcinoame mamare cu grad înalt de
diferenţiere G3 şi în 19 cazuri cu grad moderat de
diferenţiere G2. Niciun caz tumoral bine diferenţiat
nu a asociat emboli vasculari.
FIGURA 14. Carcinom ductal invaziv G3 – invazie
tumorală perinervoasă (HE x 4)
FIGURA 15. Carcinom ductal invaziv G2 – embolie
tumorală în vas limfatic (HE x 20)
Invazia tumorală perineurală şi emboliile tumorale
în vasele limfatice sau sanguine au fost elemente

REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVIII, NR. 4, AN 2012 295
frecvent întâlnite fi ind consideraţi importanţi factori
de prognostic.
Invazia carcinomului ductal NOS a fost evidentă,
în special pe piesele de rezecţie limitată sau largă.
Invazia locală a fost evidenţiată atât în profunzime
– teaca conjunctivă a muşchiului subiacent, muşchiul
striat şi ţesutul adipos, cât şi în suprafaţă, la
nivelul tegumentului supraadiacent cu ulceraţia şi
atrofi a acestuia.
FIGURA 16. Carcinom ductal invaziv G2 – embolie
tumorala în vas sanguin (Van Giesen x 10)
•
•
•
CONCLUZII
Distribuţia cazurilor pe ani calendaristici a
arătat o incidenţă în creştere a acestui tip de
patologie.
Această formă tumorală a fost întâlnită la
vârste foarte variate, cuprinse între 27 şi 83
de ani. Cele mai numeroase cazuri au fost
înregistrate în intervalul 51-60 de ani.
Cele mai numeroase cazuri s-au încadrat în
intervalul 2-5 cm, categoria T2, care a înre-
BIBLIOGRAFIE
1. Goldberg J.I., Borgen P.I. – Breast cancer susceptibility testing: past,
present and future, Expert Rev Anticancer Ther. 2006
2. Allred D.C., Mohsin S.K., Fuqua S.A. – Histological and biological
evolution of human premalignant breast disease. Endocr Relat Canc,
2001.
3. Antoniu A.C., Easton D.F. – Models of genetic susceptibility to breast
cancer. Oncogene, 2006
•
•
•
•
gistrat un număr de 96 de cazuri, urmată de
categoria T1 cu un număr de 78 de cazuri.
Cate goria T4 a înregistrat o incidenţă mai
scăzută, cu 34 de cazuri, iar cele mai puţine
cazuri au fost înregistrate în categoria T3 cu
22 de cazuri.
La examinarea macroscopică a pieselor de
rezecţie chirurgicală, un procent de 6,28%
din cazurile incluse în studiu au fost tumori
multicentrice.
Din punct de vedere al gradului histopatologic,
în studiul nostru cele mai numeroase au fost
cazurile slab diferenţiate, G3, cu un număr de
152 de cazuri, urmate de cele moderat diferenţiate,
G2, cu un număr de 72 de cazuri, iar
cea mai slabă reprezentare au avut-o cazurile
bine diferenţiate, G1, cu doar 6 cazuri.
21 cazuri au prezentat metastaze la distanţă
în momentul dignosticului, 10 cazuri având
metastaze osoase, 3 cazuri au prezentat metas
taze pulmonare, 4 cazuri prezentând metas
taze ovariene, 3 cazuri având determinări
secundare hepatice şi 1 caz metastaze cerebrale.
Cele mai multe paciente s-au adresat medi-
cului în stadii avansate de boală, 112 ca zuri
fi ind încadrate în stadiul III faţă de 34 de
cazuri diagnosticate în stadiul I. Stadiul bolii
a prezentat o corelaţie înalt semnifi cativă cu
vârsta, dimensiunea tumorală, cu pre zenţa
metastazelor şi cu invaziile vasculară, perineu
rală şi la nivelul tegumentului.
4. Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. et al. – Race, breast cancer
subtypes and survival în the Carolina Breast Cancer Study. JAMA, 2006,
5. Dixon J.M. – Breast cancer: diagnosis and management. Elsevier
Science, London, 2000.
6. Pasqualini R.J. – Breast cancer – prognosis, treatment and prevention.
Marcel Dekker, Inc, New York – Basel, 2002.